KR101251741B1

KR101251741B1 - 칸데사르탄실렉세틸의 개선된 제조방법

Info

Publication number: KR101251741B1
Application number: KR1020100129430A
Authority: KR
Inventors: 오윤석; 임재경; 최정욱; 권오진; 이준상
Original assignee: 동화약품주식회사
Priority date: 2010-12-16
Filing date: 2010-12-16
Publication date: 2013-04-05
Also published as: KR20120067819A; JP2012126719A

Abstract

본 발명은 칸데사르탄실렉세틸의 개선된 제조방법에 관한 것으로서, 트리틸칸데사르탄실렉세틸 화합물인 (± )-1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸-2-에톡시-1-[[2′-(N-트리페닐메틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트의 트리페닐메탄 보호기를 제거하는 방법으로 알코올에 아세틸클로라이드를 첨가한 용액을 사용하여 트리페닐메탄 보호기를 제거함으로써 칸데사르탄실렉세틸을 제조하는 것이다.
본 발명에 따른 칸데사르탄실렉세틸의 제조방법은 유기용매에서 긴 시간 동안 환류교반이 필요치 않고, 염화수소 가스를 사용하지 않아 위험하지 않고, 전체적인 반응공정이 온화한 조건에서 단순화되어 대량생산에 적합하다. 특히 제조수율도 크게 향상되면서 아주 높은 순도의 칸데사르탄실렉세틸을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

칸데사르탄실렉세틸의 개선된 제조방법{An improved process for preparing candesartan cilexetil}

본 발명은 고혈압 치료제(angiotensin Ⅱ receptor antagonist)로 사용되고 있는 칸데사르탄실렉세틸의 개선된 제조방법에 관한 것이다.

칸데사르탄실렉세틸(Candesartan Cilexetil)은 하기 화학식 1로 표시된다.

<화학식 1>

종래, 칸데사르탄실렉세틸의 제조방법으로 하기 화학식 2 화합물에 포함되어 있는 트리페닐메탄 보호기를 탈보호화하여 목적화합물인 칸데사르탄실렉세틸을 제조하는 방법이 이용되었다.

<화학식 2>

즉, 하기 반응식 1과 같이, 화학식 2 화합물인 트리틸칸데사르탄실렉세틸 화합물인 (± )-1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸-2-에톡시-1-[[2′-(N-트리페닐메틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트의 트리페닐메탄 보호기를 탈보호화하여 칸데사르탄실렉세틸을 제조하였다.

<반응식 1>

상기 반응식 1과 같이, 칸데사르탄실렉세틸을 제조하는 방법이 유럽특허공보 제459,136호, 미국특허공보 제5,578,733호 및 미국공개특허공보 제2005/0250827호에 공지되어 있다.

유럽특허공보 제459,136호에 공지된 제조방법은 상기 반응식 1에 있어서, 트리페닐메탄 보호기를 제거하기 위하여 1N-HCl을 사용하여 실온에서 1시간 교반 후 work-up한 다음 실리카겔칼럼크로마토그래피를 사용하여 칸데사르탄실렉세틸을 분리하는 것을 특징으로 한다.

그런데, 상기 종래기술은 염산을 과량(2.7 당량) 사용하고, 수율이 낮은(트리틸칸데사르탄으로부터 47%의 두 단계 수율) 큰 단점을 가지고 있으며, 칼럼크로마토그래피를 사용하기 때문에 대량생산에는 적합하지 않다.

미국특허공보 제5,578,733호는 유럽특허공보 제459,136호의 개선된 방법으로 트리페닐메탄 보호기를 제거하기 위하여 메탄올에 녹아 있는 염화수소를 사용하여 5℃에서 3.5시간 교반하여 칸데사르탄실렉세틸을 제조하는 것을 특징으로 한다.

그런데, 상기 종래기술은 트리페닐메탄 보호기를 제거하기 위하여 알코올에 녹아 있는 염화수소의 사용으로 인하여 하기 화학식 3으로 표시되는 부산물인 칸데사르탄실렉세틸 케톤 화합물이 1.0% 정도로 높게 나오는 단점이 있으며, 염화수소 가스의 사용은 제조공정의 위험성을 초래하고, 제조공정이 길어 대량생산에 적합하지 않다.

<화학식 3>

미국공개특허공보 제2005/0250827호에서는 트리틸칸데사르탄실렉세틸 화합물을 물과 메탄올을 사용하여 16.5시간 동안 환류교반하여 탈보호한 후 메탄올로 정제하여 칸데사르탄실렉세틸의 59.73%의 수율과 99.82%의 HPLC 순도로 제조하거나, 톨루엔, 포름산과 메탄올을 사용하여 10시간 동안 환류교반하여 탈보호한 후 메탄올로 정제하여 칸데사르탄실렉세틸의 66.02%의 수율과 99.83%의 HPLC 순도로 제조하는 것을 특징으로 한다.

그런데, 상기 제조방법은 트리페닐메탄 보호기를 제거하기 위하여 10~16.5시간 동안의 긴 시간 동안 환류교반해야 하는 단점이 있고, 수율이 59.73%와 66.02%로 매우 낮아 대량생산 방법으로 적당하지 않다.

그러므로 상기 반응식 1에 의한 칸데사르탄실렉세틸의 종래 제조방법은 화학식 2 화합물을 탈보호화 하는 단계에서 긴 시간의 반응시간을 필요로 하거나, 반응 완결 후 긴 제조공정을 거치거나, 실리카겔칼럼크로마토그래피로 분리하여야 하는 등 제조공정이 복잡하여 대량생산 방법으로 적합하지 않다.

따라서, 본 발명자들은 상기 반응식 1에서 트리페닐메탄 보호기를 제거하고 칸데사르탄실렉세틸을 높은 순도와 수율로 얻기 위한 제조방법을 연구하던 중에 알코올에 아세틸클로라이드를 첨가한 용액을 사용하여 트리페닐메탄 보호기를 제거하고 칸데사르탄실렉세틸을 제조함으로써 칸데사르탄실렉세틸의 대량생산에 적합하고 특히 고순도 및 고수율로 제조할 수 있는 개선된 제조방법을 완성하였다.

본 발명은 (± )-1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2′-(N-트리페닐메틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 화합물로부터 트리페닐메탄 보호기를 제거하고 높은 수율과 높은 순도로 목적 화합물인 칸데사르탄실렉세틸의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 2 화합물인 (± )-1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2′-(N-트리페닐메틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트로부터 트리페닐메탄 보호기를 제거하여 하기 화학식 1 화합물인 칸데사르탄실렉세틸의 제조방법에 있어서,

⒜ 화학식 2 화합물을 디클로로메탄 용액에 용해시키는 단계;

⒝ 상기 디클로로메탄 용액에 알코올과 아세틸클로라이드 혼합용액을 첨가하여 반응시켜 트리페닐메탄 보호기를 제거하고 화학식 1 화합물을 생성시키는 단계;

⒞ 에틸아세테이트와 n-헥산 혼합용매를 첨가하여 화학식 1 화합물의 결정을 석출시키는 단계;

를 포함하는 하기 화학식 1 화합물인 칸데사르탄실렉세틸의 제조방법을 제공한다.

<화학식 1>

<화학식 2>

본 발명은 종래기술에서 언급한 하기 반응식 1에 의한 방법과 같이, 트리페닐메탄 보호기를 제거하여 화학식 1 화합물인 칸데사르탄실렉세틸을 제조하는 것이다.

<반응식 1>

본 발명은 화학식 2 화합물에 포함되어 있는 트리페닐메탄 보호기를 탈보호화하기 위하여 화학식 2 화합물을 디클로로메탄 용액에 용해시킨 다음, 상기 디클로로메탄 용액에 알코올과 아세틸클로라이드 혼합용액을 첨가하여 반응시켜 트리페닐메탄 보호기를 제거하고 화학식 1 화합물을 생성시키는 것이다.

본 발명에서 화학식 2 화합물을 탈보호화 하기 위한 반응 온도는 저온에서 반응시키는 것이 좋으며, 바람직하게는 -25℃ 내지 25℃ 범위를 유지하는 것이 좋고, 더욱 바람직하기로는 -10℃ 내지 10℃ 범위를 유지하는 것이 좋다.

또한, 본 발명은 화학식 2 화합물의 트리페닐메탄 보호기를 탈보호화하여 화학식 1 화합물인 칸데사르탄실렉세틸을 생성시킴에 있어서, 알코올과 아세틸클로라이드가 혼합된 용액을 첨가하여 반응시킴으로써 화학식 2 화합물의 트리페닐메탄 보호기를 탈보호화 하여 화학식 1 화합물인 칸데사르탄실렉세틸을 생성할 수 있다.

본 발명에서 화학식 2 화합물의 트리페닐메탄 보호기를 탈보호화 하여 화학식 1 화합물인 칸데사르탄실렉세틸을 생성시키는데 사용되는 알코올과 아세틸클로라이드 혼합용액은 아세틸클로라이드가 알코올과 반응하여 염화수소와 알킬아세테이트로 되어 반응용매 속에서 염화수소를 생성시켜 트리페닐메탄 보호기를 제거하는데 작용하는 것이므로 종래기술과 같이 염화수소 가스를 별도로 주입할 필요가 없어 제조공정이 안전하며, 화학식 2 화합물을 기준으로 알코올은 3배량을 사용하며 아세틸클로라이드는 1.6당량을 사용하는 것이 반응시간, 순도 및 수율을 최적화할 수 있다.

또한, 본 발명에서 화학식 2 화합물을 탈보호화 하기 위해 사용되는 알코올 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 또는 이들 혼합용매를 사용할 수 있다.

본 발명은 상기 화학식 2 화합물의 트리페닐메탄 보호기를 탈보호화 하여 화학식 1 화합물인 칸데사르탄실렉세틸을 생성시키는 반응이 완결되면 알코올과 디클로로메탄의 반응 혼합물(생성물을 포함)에 정제수를 첨가한 후 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 중성으로 조절하여 층 분리를 시켜 생성물을 포함하고 있는 유기층(하층)을 얻은 다음 유기층의 용매를 증류로 제거한 후에 에틸아세테이트와 n-헥산을 첨가하여 화학식 1 화합물인 칸데사르탄실렉세틸 결정을 석출시켜 얻을 수 있다.

이 때, 결정을 석출시키기 위해 첨가되는 에틸아세테이트와 n-헥산의 비율은 가장 바람직하게는 화학식 2 화합물 사용량을 기준으로 에틸아세테이트는 3~7배(v/w)이고, n-헥산은 8~12배(v/w) 혼합용매를 사용할 때, 높은 수율과 높은 순도로 목적 화합물인 화학식 1 화합물을 얻을 수 있다.

본 발명은 석출된 화학식 1 화합물인 칸데사르탄실렉세틸 결정을 공지된 방법으로 알코올 용매를 사용하여 정제할 수 있으며, 알코올 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 또는 이들 혼합용매를 사용할 수 있다.

본 발명은 화학식 2 화합물에 포함되어 있는 트리페닐메탄 보호기를 제거시켜 칸데사르탄실렉세틸을 제조하는 데 있어서, 알코올에 아세틸클로라이드를 첨가한 혼합용액을 사용하여 트리페닐메탄 보호기를 제거시켜 칸데사르탄실렉세틸을 생성시킨 것으로 유기용매에서 긴 시간 동안 환류교반이 필요치 않고, 염화수소 가스를 사용하지 않아 위험하지 않고, 전체적인 반응공정이 온화한 조건에서 단순화되어 대량생산에 적합할 뿐만 아니라, 특히 제조수율을 크게 향상시킬 수 있으며(반응수율은 95.1%), 높은 순도(HPLC 순도; 99.9% 이상)의 칸데사르탄실렉세틸을 제조하는데 유용하게 이용될 수 있다.

상기한 바와 같은 본 발명의 제조방법은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

< 참고실험예 1> 본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 결정석출 용매 비율 실험

첫 번째로, n-헥산의 양을 정하기 위해서 화학식 2 화합물의 사용량을 기준으로 에틸아세테이트를 5배로 고정하고 n-헥산 양을 6, 8, 12, 14배로 변화하여 하기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 얻어진 화학식 1 화합물에 대한 수율 및 결정상태는 하기 표 1과 같다.

상기 표 1에서와 같이 n-헥산 6배를 사용한 경우 목적 화합물인 화학식 1 화합물의 수율이 89.1%로 비교적 낮았고, 14배를 사용한 경우는 결정상태가 불량하여 본 발명에서 목적하는 화학식 1 화합물을 고수율로 제조하기 위해서는 화학식 2 화합물의 사용량을 기준으로 에틸아세테이트를 5배로 할 때, n-헥산의 양을 8~12배로 하였다.

두 번째로, 에틸아세테이트의 양을 정하기 위해서 화학식 2 화합물의 사용량을 기준으로 n-헥산을 10배로 고정하고 에틸아세테이트의 양을 1, 3, 7, 9배로 변화하여 하기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 얻어진 화학식 1 화합물에 대한 수율 및 결정상태는 하기 표 2와 같다.

상기 표 2에서와 같이 에틸아세테이트 1배를 사용한 경우 목적 화합물인 화학식 1 화합물을 제조하기 위한 결정상태가 불량하였으며, 9배를 사용한 경우는 수율이 88.2%로 낮아 본 발명에서 목적하는 화학식 1 화합물을 고수율로 제조하기 위해서는 화학식 2 화합물의 사용량을 기준으로 n-헥산을 10배로 할 때, 에틸아세테이트의 양을 3~7배로 하였다.

그러므로 본 발명에 따른 목적 화합물인 화학식 1 화합물을 제조하기 위한 결정석출 용매는 화학식 2 화합물의 사용량을 기준으로 에틸아세테이트 3~7배와 n-헥산 8~12배의 혼합용매에서 석출, 여과하여 조 칸데사르탄실렉세틸을 얻은 후 이소프로판올로 정제하여 95.1%의 높은 수율과 높은 순도(HPLC 순도; 99.9% 이상)로 목적 화합물인 화학식 1 화합물을 얻을 수 있다.

< 실시예 1> 칸데사르탄실렉세틸(화학식 1)의 제조

메탄올 30ml에 5~10℃에서 아세틸클로라이드 1.33ml를 넣고 1시간 동안 교반하여 혼합용액을 제조하였다. 디클로로메탄 50ml에 (± )-1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸-2-에톡시-1-[[2′-(N-트리페닐메틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 10g을 넣고 교반하면서 -10~10℃로 냉각한 후 상기에서 제조한 혼합용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10~10℃에서 1 시간정도 교반한 후 정제수 40ml를 첨가한 다음 10~15℃에서 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 6.8 정도로 조절하고 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리한 후 진공증류하였다. 증류액에 에틸아세테이트 50ml와 n-헥산 100ml를 첨가하여 20~25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 조 칸데사르탄실렉세틸을 얻은 후 이소프로판올 55ml를 첨가하여 38~42℃에서 24시간 동안 가열 교반하였다. 반응혼합물을 20~25℃로 냉각한 후 여과, 세척, 건조하여 칸데사르탄실렉세틸 6.81g을 얻었다(수율 95.1%).

m/e 610.7(parent ion); ¹H NMR(DMSO-d₆) δ1.18(m, 1H), 1.26(m, 2H), 1.33(m, 2H), 1.37(t, 3H), 1.38(d, 3H), 1.43(m, 1H), 1.60(m, 2H), 1.79(m, 2H), 4.53(m, 1H), 4.57(q, 2H), 5.47(dd, 2H), 6.75(q, 1H), 6.86(d, 2H), 6.96(d, 2H), 7.18(dd, 1H), 7.42(bd, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.51(ddd, 1H), 7.59(1H), 7.60(1H), 7.70(dd, 1H)

< 실시예 2> 칸데사르탄실렉세틸(화학식 1)의 제조

메탄올 30ml에 5~10℃에서 아세틸클로라이드 1.33ml를 넣고 1시간 동안 교반하여 혼합용액을 제조하였다. 디클로로메탄 50ml에 (± )-1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸-2-에톡시-1-[[2′-(N-트리페닐메틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 10g을 넣고 교반하면서 -10~10℃로 냉각한 후 상기에서 제조한 혼합용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10~10℃에서 1 시간정도 교반한 후 정제수 40ml를 첨가한 다음 10~15℃에서 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 6.9 정도로 조절하고 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리한 후 진공증류하였다. 증류액에 에틸아세테이트 50ml와 n-헥산 120ml를 첨가하여 20~25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 조 칸데사르탄실렉세틸을 얻은 후 이소프로판올 55ml를 첨가하여 38~42℃에서 24시간 동안 가열 교반하였다. 반응혼합물을 20~25℃로 냉각하여 여과, 세척, 건조하여 칸데사르탄실렉세틸 6.86g을 얻었다(수율 95.8%).

< 실시예 3> 칸데사르탄실렉세틸(화학식 1)의 제조

에탄올 30ml에 5~10℃에서 아세틸클로라이드 1.33ml를 넣고 1시간 동안 교반하여 혼합용액을 제조하였다. 디클로로메탄 50ml에 (±)-1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸-2-에톡시-1-[[2′-(N-트리페닐메틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 10g을 넣고 교반하면서 -10~10℃로 냉각한 후 상기에서 제조한 혼합용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10~10℃에서 1 시간정도 교반한 후 정제수 40ml를 첨가한 다음 10~15℃에서 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 6.9 정도로 조절하고 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리한 후 진공증류하였다. 증류액에 에틸아세테이트 50ml와 n-헥산 100ml를 첨가하여 20~25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 조 칸데사르탄실렉세틸을 얻은 후 이소프로판올 55ml를 첨가하여 38~42℃에서 24시간 동안 가열 교반하였다. 반응혼합물을 20~25℃로 냉각하여 여과, 세척, 건조하여 칸데사르탄실렉세틸 6.77g을 얻었다(수율 94.6%).

Claims

하기 화학식 2 화합물인 (± )-1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸-2-에톡시-1-[[2′-(N-트리페닐메틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트로부터 트리페닐메탄 보호기를 제거하여 하기 화학식 1 화합물인 칸데사르탄실렉세틸의 제조방법에 있어서,
⒜ 화학식 2 화합물을 디클로로메탄 용액에 용해시키는 단계;
⒝ 상기 디클로로메탄 용액에 알코올과 아세틸클로라이드 혼합용액을 첨가하여 탈보호 반응시켜 트리페닐메탄 보호기를 제거하고 화학식 1 화합물을 생성시키는 단계; 및
⒞ 에틸아세테이트와 n-헥산을 첨가하여 화학식 1 화합물의 결정을 석출시키는 단계;
를 포함하는 하기 화학식 1 화합물인 칸데사르탄실렉세틸의 제조방법.
<화학식 1>

<화학식 2>
제 1 항에 있어서, ⒝ 단계에서 아세틸클로라이드와 혼합되는 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 또는 이들 혼합액 중에서 선택됨을 특징으로 하는 화학식 1 화합물인 칸데사르탄실렉세틸의 제조방법.
제 1 항에 있어서, ⒝ 단계에서 탈보호반응은 -25에서 25℃에서 반응시킴을 특징으로 하는 화학식 1 화합물인 칸데사르탄실렉세틸의 제조방법.
제 1 항에 있어서, ⒞ 단계의 결정석출 용매는 화학식 2 화합물을 기준으로 에틸아세테이트 3~7배(v/w), n-헥산 8~12배(v/w)의 혼합용매에서 결정을 석출시키는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물인 칸데사르탄실렉세틸의 제조방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, ⒝ 단계에서 생성된 화학식 1 화합물을 정제수를 첨가한 후 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 중성으로 조절한 다음 생성물을 포함하고 있는 유기층을 분리시키는 단계를 더 포함함을 특징으로 하는 화학식 1 화합물인 칸데사르탄실렉세틸의 제조방법.