RU2719590C2 - Способ получения антагонистов андрогенного рецептора и их промежуточных соединений - Google Patents

Способ получения антагонистов андрогенного рецептора и их промежуточных соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2719590C2
RU2719590C2 RU2017134662A RU2017134662A RU2719590C2 RU 2719590 C2 RU2719590 C2 RU 2719590C2 RU 2017134662 A RU2017134662 A RU 2017134662A RU 2017134662 A RU2017134662 A RU 2017134662A RU 2719590 C2 RU2719590 C2 RU 2719590C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
mixture
base
iii
Prior art date
Application number
RU2017134662A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017134662A3 (ru
RU2017134662A (ru
Inventor
Оскари КАРЬЯЛАЙНЕН
Ильпо ЛАЙТИНЕН
Original Assignee
Орион Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55802393&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2719590(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Орион Корпорейшн filed Critical Орион Корпорейшн
Publication of RU2017134662A publication Critical patent/RU2017134662A/ru
Publication of RU2017134662A3 publication Critical patent/RU2017134662A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2719590C2 publication Critical patent/RU2719590C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения карбоксамид-структурированных антагонистов андрогенного рецептора (АР), таких как N-(()-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1H-пиразол-1-ил)-пропан-2-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (1A), и их ключевых промежуточных соединений, таких как 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрил (V). Антагонисты АР полезны при лечении рака, в частности рака предстательной железы, и других заболеваний, при которых желателен АР-антагонизм. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 7 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения карбоксамид-структурированных антагонистов андрогенного рецептора, таких как N-((S)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1H-пиразол-1-ил)-пропан-2-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (1A), и их ключевых промежуточных соединений, таких как 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрил (V).
Предпосылки создания изобретения
Соединение N-((S)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1H-пиразол-1-ил)-пропан-2-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-1H-пиразол-3-карбоксамид формулы (1A) и его производные раскрыты в WO 2011/051540, Соединение формулы (1A) и его производные являются сильными антагонистами андрогенного рецептора (АР), которые полезны в лечении рака, в частности, рака предстательной железы, и других заболеваний, при которых желателен АР-антагонизм.
Figure 00000001
WO 2011/051540 раскрывает способ получения соединения формулы (1A) через 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрильное промежуточное соединение формулы (V). Промежуточное соединение формулы (V) было получено, как показано на Схеме I:
Figure 00000002
Этот способ включает взаимодействие пинаколового эфира 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-бороновой кислоты (I) с 4-бром-2-хлорбензонитрилом (II) в реакции Сузуки с получением 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил) бензонитрила формулы (III). Реакцию Сузуки осуществляли в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид, и основания, такого как карбонат натрия, в растворителе THF-вода. После завершения реакции растворители отгоняли практически досуха и добавляли воду для осаждения соединения формулы (III). Выделенное соединение формулы (III) далее обрабатывали 10% раствором HCl в этаноле с получением соли 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрил гидрохлорида формулы (IV), которую выделяли. В конце, получали 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрил формулы (V) путем обработки соединения формулы (IV) гидроксидом натрия в растворителе вода-метанол.
Аналогичный способ получения соединения формулы (V) раскрыт в WO 2012/143599. Реакцию Сузуки осуществляли в растворителе THF-толуол-вода и также использовали катализатор фазового переноса (TBAB). Выделение соединения формулы (III) осуществляли добавлением воды и дистилляцией выделенной органической фазы практически досуха, с последующим добавлением этанола и фильтрованием кристаллического продукта. Выделенное соединение формулы (III) обрабатывали 10% раствором HCl в этаноле с получением соединения формулы (IV). Это соединение растворяли в метаноле для обработки активированным углем и целитом. Часть метанола отгоняли и добавляли воду и 50% раствор NaOH. После завершения реакции метанол отгоняли и добавляли воду для осаждения соединения формулы (V). Суммарный выход от всех трех стадий составил 84,5%.
Указанные выше способы имеют несколько недостатков. Количество дорогостоящего катализатора бис(трифенил фосфин)палладий(II) хлорида, необходимого для эффективного осуществления реакции Сузуки, очень высокое около 5 моль-%. Использование этанольного раствора HCl является нецелесообразным, и обработка для выделения продукта в этом способе является очень сложной из-за множества дистилляций досуха, поскольку такие процедуры трудно осуществлять в больших масштабах. Более того, несколько выделений делают процесс трудоемким и снижают выход.
Таким образом, существует потребность в более практичном и экономичном способе, который подходит для получения промежуточных соединений, таких как соединение формулы (V), в большом масштабе.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что соединение формулы (V) может быть получено с использованием более практичного и экономичного способа и пригодного для использования в больших масштабах. В частности, можно значительно уменьшить количество дорогостоящего палладиевого катализатора и избежать трудоемких стадий дистилляции, а также использования этанольного раствора HCl. Кроме того, уменьшается количество стадий выделения, что даст более высокий выход. Также существенно снижены уровни палладиевых остатков, обнаруженных в конечном продукте.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способ получения 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрила формулы (V),
Figure 00000003
включающий стадии
a) взаимодействия 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола формулы (I)
Figure 00000004
с 4-бром-2-хлорбензонитрилом формулы (II)
Figure 00000005
при повышенной температуре в присутствии Pd(OAc)2, трифенилфосфина и основания в растворителе ацетонитрил-вода с образованием 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)
Figure 00000006
b) обработки соединения формулы (III) каталитическим количеством HCl в метанольном растворителе;
c) добавления основания для нейтрализации смеси; и
d) выделения соединения формулы (V).
В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способ получения 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрила формулы (V)
Figure 00000007
,
включающий стадии
a) взаимодействия 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола формулы (I)
Figure 00000008
с 4-бром-2-хлорбензонитрилом формулы (II)
Figure 00000009
при повышенной температуре в присутствии Pd(OAc)2, трифенилфосфина и основания в растворителе ацетонитрил-вода;
b) выделения ацетонитрильной фазы;
c) добавления воды к охлажденной ацетонитрильной фазе;
d) выделения осажденного 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)
Figure 00000010
e) обработки соединения формулы (III) каталитическим количеством HCl в метанольном растворителе;
f) добавления основания для нейтрализации смеси;
g) добавления воды к смеси; и
h) выделения осажденного соединения формулы (V).
В еще одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способ получения 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрила формулы (V)
Figure 00000011
,
включающий стадии
a) обработки 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)
Figure 00000012
каталитическим количеством HCl в метанольном растворителе;
b) добавления основания для нейтрализации смеси;
c) выделения осажденного соединения формулы (V).
В еще одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способ получения 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрила формулы (V)
Figure 00000013
,
включающий стадии
a) обработки 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)
Figure 00000014
каталитическим количеством HCl в метанольном растворителе;
b) добавления основания для нейтрализации смеси;
c) добавления воды к смеси; и
d) выделения осажденного соединения формулы (V).
В еще одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (V) в получении соединения формулы (1A), где соединение формулы (V) получают в соответствии с любым из способов, описанных выше.
В еще одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способ получения 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)
Figure 00000015
,
включающий стадии
a) взаимодействия 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола формулы (I)
Figure 00000016
с 4-бром-2-хлорбензонитрилом формулы (II)
Figure 00000017
при повышенной температуре в присутствии Pd(OAc)2, трифенилфосфина и основания в растворителе ацетонитрил-вода.
В еще одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способ получения 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)
Figure 00000018
,
включающий стадии
a) взаимодействия 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола формулы (I)
Figure 00000019
с 4-бром-2-хлорбензонитрилом формулы (II)
Figure 00000020
при повышенной температуре в присутствии Pd(OAc)2, трифенилфосфина и основания в растворителе ацетонитрил-вода;
b)выделения ацетонитрильной фазы;
c) добавления воды к охлажденной ацетонитрильной фазе;
d) выделения осажденного соединения формулы (III).
В еще одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (III) в получении соединения формулы (1A), где соединение формулы (III) получают в соответствии с любым из способов, описанных выше.
Подробное описание изобретения
Термин ʺмоль-% Pd(OAc)2ʺ, используемый в настоящей заявке, относится к указанному в процентах количеству катализатора Pd(OAc)2 (в молях), используемому на стадии реакции, по отношению к количеству исходного соединения (в молях). Например, если 0,005 моль Pd(OAc)2 используют на 1 моль бром-2-хлорбензонитрила на стадии реакция a), то моль-% Pd(OAc)2, используемого на стадии a), составляет (0,005/1) × 100 моль-%=0,5 моль-%.
Таутомерия: Поскольку атом водорода пиразольного кольца может существовать в таутомерном равновесии между 1- и 2-положением, специалисту в данной области будет понятно, что формулы и химические названия, раскрытые в настоящей заявке, включающие атом водорода в пиразольном кольце, включают таутомер соответствующего соединения. Например, химическое название, такое как ʺ2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрилʺ, и соответствующая формула (V) включает таутомер соединения, а именно ʺ2-хлор-4-(1H-пиразол-5-ил)бензонитрилʺ.
В соответствии с настоящим изобретением, 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрил формулы (V)
Figure 00000021
получают путем
a) взаимодействия 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола формулы (I)
Figure 00000022
с 4-бром-2-хлорбензонитрилом формулы (II)
Figure 00000023
при повышенной температуре в присутствии Pd(OAc)2, трифенилфосфина и основания в растворителе ацетонитрил-вода с образованием 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)
Figure 00000024
b) обработки соединения формулы (III) каталитическим количеством HCl в метанольном растворителе;
c) добавления основания для нейтрализации смеси; и
d) выделения соединения формулы (V).
В соответствии с настоящим изобретением, в частности, 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил) бензонитрил формулы (V)
Figure 00000025
получают путем
a) взаимодействия 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола формулы (I)
Figure 00000026
с 4-бром-2-хлорбензонитрилом формулы (II)
Figure 00000027
при повышенной температуре в присутствии Pd(OAc)2, трифенилфосфина и основания в растворителе ацетонитрил-вода;
b) выделения ацетонитрильной фазы;
c) добавления воды к охлажденной ацетонитрильной фазе;
d) выделения осажденного 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)
Figure 00000028
e) обработки соединения формулы (III) каталитическим количеством HCl в метанольном растворителе;
f) добавления основания для нейтрализации смеси;
g) добавления воды к смеси; и
h) выделения осажденного соединения формулы (V).
Было обнаружено, что при замене растворителя на стадии a) на смесь ацетонитрил-вода и катализатора на Pd(OAc)2 и трифенилфосфин количество дорогостоящего Pd катализатора может быть существенно уменьшено. В частности, количество Pd(OAc)2 на количество 4-бром-2-хлорбензонитрила формулы (II), которое необходимо для эффективного осуществления реакция Сузуки, составляет всего лишь от около 0,5 до около 2 моль-%, предпочтительно от около 0,6 до около 0,8 моль-%. Кроме того, после завершения реакции Сузуки растворитель ацетонитрил-вода образует две отдельные жидкие фазы, и выделение соединения формулы (III) из ацетонитрильной фазы происходит легко без необходимости каких-либо стадий дистилляции.
Соединения формулы (I) и (II) являются коммерчески доступными, или они могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области техники.
Для осуществления реакции Сузуки смесь ацетонитрила, воды, основания и 4-бром-2-хлорбензонитрила формулы (II) сначала можно кипятить с обратным холодильником в атмосфере азота в течение примерно 15-60 минут, например, около 30 минут. Реакцию предпочтительно осуществляют под потокои азота. Таким образом, воздух удаляют, например, путем кипячения с обратным холодильником, и заменяют азотом. В растворителе ацетонитрил-вода отношение ацетонитрила к воде обычно составляет от около 25:75 до около 75:25, предпочтительно от около 35:65 до около 65:35, более предпочтительно от около 40:60 до около 60:40, например, 50:50, по объему. Основание представляет собой подходящее неорганическое основание, предпочтительно карбонат калия.
Смесь затем соответствующим образом охлаждают до 60-70°C и добавляют Pd(OAc)2 и трифенилфосфин. Молярное отношение Pd(OAc)2 к трифенилфосфину для использования в этом споосбе составляет, соответственно, примерно 1:3. Количество Pd(OAc)2 в расчете на количества 4-бром-2-хлорбензонитрила формулы (II) обычно составляет от около 0,5 до около 2 моль-%, предпочтительно от около 0,6 до около 0,8 моль-%. Соединение формулы (I) можно растворить в ацетонитриле и медленно, например, в течение 0,5 часа добавлять к смеси. Реакционную смесь затем перемешивают при температуре от около 60 до около 75°C, предпочтительно при 70±3°C, в течение периода времени, достаточного для завершения реакции, обычно от около 1 до около 5 часов, например, в течение 2 часов. Образуются отдельные фазы воды и ацетонитрила, и водную фазу можно удалить из смеси соответствующим образом при температуре 65-70°C. На этой стадии к выделенной ацетонитрильной фазе можно добавить основание, такое как аммиачная вода (25%), для предотвращения возможного отсоединения тетрагидропиранильного кольца от соединения формулы (III). Затем можно осуществить осаждение соединения формулы (III) путем охлаждения смеси, например, до 20±5°C, и постепенного добавления воды к охлажденной смеси. Количество добавляемой воды составляет, соответственно, около 80-120%, например, около 100%, в расчете на объем ацетонитрильного растворителя. Смесь перемешивают при 20±5°C в течение некоторого периода времени для полного осаждения соединения формулы (III), например, в течение примерно 6-24 часов. Можно осуществить выделение осажденного продукта, например, путем фильтрования и промывку смесью ацетонитрил-вода и сушку, например, при пониженном давлении при около 50-60°C.
Кроме того, было обнаружено, что преобразование соединения формулы (III) в соединение формулы (V) можно осуществлять в одном реакторе без выделения соединения формулы (IV). Нет необходимости в стадиях дистилляции, и способ может быть осуществлен с использованием только каталитического количества 30% водного раствора HCl, что намного более практично, чем использование этанольного раствора HCl. Выделение соединения формулы (V) является простым, и способ в целом обеспечивает улучшенный выход.
Преобразование соединения формулы (III) в соединение формулы (V) можно осуществить путем смешивания соединения формулы (III), метанола и небольшого количества 30% раствора HCl (водный раствор) соответствующим образом при пониженной температуре, такой как 0-15°C, например 10±3°C. Количество HCl может составлять от около 0,05 до около 0,1, например, 0,08 мольных эквивалентов на один моль соединения формулы (III). Смесь перемешивают при вышеуказанной температуре в течение периода времени, необходимого для того, чтобы произошло отсоединение тетрагидропиранильного кольца, такого как 0,5-5 часов, например, в течение 2 часов. Затем к смеси добавляют основание, например, аммиачную воду (25%) при вышеуказанной температуре. После этого постепенно добавляют воду, например, при 10-20°C и смесь перемешивают, например, в течение 6-24 часов. Количество добавляемой воды подходяще составляет около 30-50%, например, 35-40% в расчете на объем метанольного растворителя. Осаждение соединения формулы (V) можно осуществить путем охлаждения смеси, например, до около 0-5°C и перемешивания при этой температуре в течение времени, достаточного для завершения осаждения, подходяще от около 1 до около 8 часов, например, от около 3 до около 5 часов. Осажденный продукт можно выделить, например, путем фильтрации с промывкой смесью 3:1 холодная вода:метанол и сушкой, например, при пониженном давлении при температуре 50-60°C.
Соединение формулы (1A) можно получить из соединения формулы (V), например, с использованием способов, описанных в WO 2011/051540 и WO 2012/143599. Например, в соответствии с одним вариантом осуществления, способ получения соединения формулы (1A) включает стадии
i) взаимодействия соединения формулы (V)
Figure 00000029
с соединением формулы (VI)
Figure 00000030
с получением соединения формулы (VII);
Figure 00000031
j) взаимодействия соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII)
Figure 00000032
с получением соединения формулы (IX); и
Figure 00000033
k) восстановления соединения формулы (IX) с получением соединения формулы (1A).
Реакцию на стадии i) можно осуществить, например, с использованием условий реакции Мицунобу, например, при комнатной температуре в присутствии трифенилфосфина и DIAD (диизопропил азодикарбоксилата) в подходящем растворителе, например, THF или EtOAc, с последующим снятием Boc защиты путем обработки при помощи HCl и в конце основанием, таким как NaOH.
Реакцию стадии j) можно осуществить при комнатной температуре в присутствии подходящей системы активирующего и связывающего вещества, такой как комбинация DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин), EDCI (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид) и безводного HOBt (1-гидрокси-бензотриазол) в подходящем растворителе, например, DCM. В качестве альтернативы, можно использовать HOBt, HBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N´,N´-тетраметилуроний гексафторфосфат). Альтернативно, комбинацию DIPEA и T3P (циклический ангидрид 1-пропанофосфоновой кислоты) можно использовать в качестве системы активирующего и связывающего вещества.
Реакцию стадии k) можно осуществить при комнатной температуре путем обработки соединения формулы (IX) восстановителем, например, борогидридом натрия в подходящем растворителе, например, этаноле, с последующей обработкой смеси водным раствором HCl.
Изобретение далее проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.
Пример 1. Получение 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола формулы (I)
1-(Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол (5 кг), THF (7,0 л) и толуол (28 л) смешивали при комнатной температуре (комн.темп.) в атмосфере азота. Смесь охлаждали до 0°C, по каплям добавляли n-BuLi (17,9 кг, 1,42 M в гексане) при 0-5°C в течение 2-3 часов и смесь перемешивали при 0-5°C в течение 1 часа. По каплям добавляли триизопропилборат (6,8 кг) при 0-5°C в течение 45 минут. Смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 1-2 часов. В смесь при комнатной температуре порциями добавляли пинакол (3,88 кг) в течение 20-30 минут, с последующим перемешиванием в течение 45 минут. Смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли уксусную кислоту (3,9 кг) в течение 30 минут при 0-5°C. Смесь доводили до комнатной температуры и поддерживали при этой температуре в течение 12-14 часов. Смесь затем охлаждали до 0°C и по каплям добавляли воду (20 л) при 0-5°C в течение 30 минут. Смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Водный слой отделяли и экстрагировали толуолом (20 л). Объединенный органический слой промывали 10% раствором NaHCO3 (22 л), затем водой (20 л). Органический слой концентрировали при пониженном давлении при температуре ниже 60°C. Полученное неочищенное соединение затем подвергали перегонке с гептаном (7 л). К полученному остатку добавляли гептан (5 л) и смесь перемешивали при 0-5°C в течение 1-2 часов. Твердое вещество затем фильтровали, промывали холодным гептаном (5 л) и сушили при 25-30°C в течение 2-3 часов. Выход 6,2 кг (67.8%), ВЭЖХ чистота 99,8.
Пример 2. Получение 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила (III)
Загружали ацетонитрил (50 мл), воду (50 мл), карбонат калия * H2O (21,7 г, 2,07 экв.) и 4-бром-2-хлорбензонитрил (II) (14,0 г, 1,00 экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение примерно 0,5 часа. Смесь охлаждали до 60-70°C в защитной атмосфере азота. Под защитным слоем азота добавляли ацетат палладия(II) Pd(OAc)2 (0,10 г, 0,007 экв.) и трифенилфосфин (0,40 г, 0024 экв.). 1-(Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (I) (21.0 г, 1.17 экв.) растворяли в ацетонитриле (30 мл). Воздух откачивали под вакуумом и заменяли азотом. Этот раствор добавляли к реакционной смеси в течение примерно 0,5 часа при 70±3°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 70±3°C. Водную фазу отделяли и удаляли из реакционной смеси при 65-70°C. К реакционной смеси добавляли 2 мл аммиачной воды (25%) и смесь затем охлаждали до 20±5°C. Постепенно добавляли воду (80 мл) при 20±5°C. Смесь перемешивали в течение ночи при 20±5°C. Кристаллический продукт фильтровали и промывали дважды смесью ацетонитрил:вода 1:1 (20 мл). Продукт сушили при пониженном давлении при 50-60°C. Выход 17,18 г (92,3%). ВЭЖХ-чистота 99,8%.
Пример 3. Получение 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрила (V)
Загружали 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрил (III) (10,0 г, 1,00 экв.) и метанол (40 мл). Добавляли 30% раствор HCl (0,3 мл, 0,08 экв.) при 10±3°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 10±3°C. Добавляли аммиачную воду (25%) (3,0 мл, 1,1 экв.) при 10±5°C. Постепенно добавляли воду (15 мл) при 10-20°C. Смесь перемешивали в течение ночи при 20±5°C. Смесь затем охлаждали до 0-5°C и перемешивали в течение 4 часов при 0-5°C. Кристаллический продукт фильтровали и промывали смесью холодная вода:метанол 3:1 (30 мл) и сушили при 50-60°C. Выход 6,78 г (95,8%). ВЭЖХ-чистота 99,7%.
Пример 4. Получение (S)-4-(1-(2-аминопропил)-1H-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (VII)
15 г (73,7 ммоль) 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрила (V), 26,5 г (151 ммоль) (S)-трет-бутил-1-гидрокси пропан-2-илкарбамата (VI), трифенилфосфин (39,6 г, 151 ммоль) и 84 мл EtOAc помещали в реакционный сосуд в атмосфере азота. Смесь охлаждали до 10±5°C. Добавляли DIAD (29,7 мл, 151 ммоль) равномерно в течение 4 часов при перемешивании, поддерживая температуру при 10±10°C. Смесь нагревали до 20±5°C и перемешивали в течение ночи. Добавляли по каплям концентрированную HCl (31,1 мл, 295 ммоль) в течение 10-30 минут при перемешивании, поддерживая температуру при 30±5°C. Смесь перемешивали при 45±5°C до завершения реакции. Добавляли воду (82,5 мл) и температуру доводили до 35±5°C. Затем добавляли DCM (105 мл) и смесь энергично перемешивали в течение по меньшей мере 1 минуты и оставляли на 10 минут для разделения слоев. Органический слой выделяли и промывали 60 мл теплой воды. Водные фазы объединяли и промывали при помощи 75 мл DCM. После этого к водной фазе добавляли 75 мл DCM и 19,3 мл (125 ммоль) 25% раствора аммония (NH4OH). Уровень pH устанавливали выше 9 путем добавления 50% раствора NaOH и смесь перемешивали при 40±5°C до завершения реакции. Уровень pH устанавливали выше 9 путем добавления 50% раствора NaOH. Раствор фильтровали через целит при 35°C, слои разделяли и выделяли органическую фазу. DCM отгоняли при нормальном давлении до тех пор, пока не осталось 25 мл раствора. Добавляли 2-пропанол (4,65 мл) и температуру доводили до около 50°C. Затем добавляли 90 мл N-гептана в течение 1 часа. В раствор вносили затравку, когда было добавлено примерно 22 мл N-гептана. Смесь охлаждали до 0±5°C в течение 6 часов и затем перемешивали в течение ночи. Осажденный продукт выделяли путем фильтрации, промывали N-гептаном (30 мл) и сушили под вакуумом при 50°C. Выход 81,8%.
Пример 5. Получение 3-ацетил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (VIII)
3-Ацетил-1H-пиразол-5-карбоксилат (5 г, 29,7 ммоль), воду (30 мл) и гидроксид натрия 48% (2,83 мл, 52,0 ммоль) осторожно добавляли в реакционный сосуд. Смесь нагревали до 60-65°C и перемешивали до завершения реакции. Смесь затем охлаждали до 50°C. 30% Раствор HCl (2,83 мл, 26,8 ммоль) добавляли при 50°C в течение 1 часа и в смесь вносили затравку по завершении добавления HCl. Смесь перемешивали в течение 2 часов. Затем добавляли 30% раствор HCl (2,451 мл, 23,19 ммоль) при 50°C в течение 3 часов с последующим перемешиванием при 50°C в течение 30 минут. Осажденный продукт выделяли путем фильтрации, промывали водой (5 мл) и затем метанолом (2,5 мл) и сушили под вакуумом при 60°C. Выход 92,8%.
Пример 6. Получение (S)-5-ацетил-N-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида (IX)
6,80 г (44,1 ммоль) 3-ацетил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (VIII), DCM (76 мл), 10,33 г (38,3 ммоль) (S)-4-(1-(2-аминопропил)-1H-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (VII) и DIPEA (18,04 мл, 104 ммоль) помещали в реакционную колбу в атмосфере азота при около 20°C. Смесь охлаждали до 5°C. Затем добавляли в течение 2 часов 28,2 мл (49,9 ммоль) T3P (циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты) в EtOAc (50%) при энергичном перемешивании при около 10°C. Смесь перемешивали при 10±3°C в течение ночи. Затем к смеси добавляли этанол (30 мл). Примерно 70 мл DCM затем отгоняли при около 60°C и в смесь вносили затравку при около 60°C, с последующим перемешиванием в течение 30 минут при этой температуре. Смесь воды (40 мл), 0,75 мл 30% раствора HCl воде и этанола (10 мл) затем добавляли в течение примерно 2 часов с последующим перемешиванием при 60±5°C в течение примерно 2 часов. Смесь охлаждали до 5-10°C в течение 4 часов с последующим перемешиванием при этой температуре в течение ночи. Осажденный продукт выделяли путем фильтрации, промывали при помощи 2 × 30 мл воды и 1 × 20 мл этанола и сушили под вакуумом при 60°C в течение ночи. Выход 87,5%.
Пример 7. Получение N-((S)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1H-пиразол-1-ил)-пропан-2-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-1H-пиразол-3-карбоксамида (IA)
100 мг (0,25 ммоль) (S)-5-ацетил-N-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида (IX) и 5 мл EtOH помещали в реакционную колбу и медленно добавляли 19 мг (0,5 ммоль) боргидрида натрия в виде суспензии в EtOH. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи до завершения реакции. Добавляли по каплям 0,5 мл воды и 1 мл 0,5 M раствора HCl. Раствор упаривали досуха и добавляли 20 мл DCM. Смесь промывали при помощи 10 мл 1 M раствора NaHCO3 и 10 мл воды с последующей сушкой над Na2SO4. После фильтрации и упаривания получали 76 мг продукта. Выход 76%.

Claims (96)

1. Способ получения 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрила формулы (V)
Figure 00000034
,
включающий стадии
a) взаимодействия 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола формулы (I)
Figure 00000035
с 4-бром-2-хлорбензонитрилом формулы (II)
Figure 00000036
при повышенной температуре в присутствии Pd(OAc)2, трифенилфосфина и основания в растворителе ацетонитрил-вода с образованием 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)
Figure 00000037
b) обработки соединения формулы (III) в метанольном растворителе каталитическим количеством HCl;
c) добавления основания для нейтрализации смеси; и
d) выделения соединения формулы (V).
2. Способ по п.1, включающий стадии
a) взаимодействия 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола формулы (I)
Figure 00000038
с 4-бром-2-хлорбензонитрилом формулы (II)
Figure 00000039
при повышенной температуре в присутствии Pd(OAc)2, трифенилфосфина и основания в растворителе ацетонитрил-вода;
b) выделения ацетонитрильной фазы;
c) добавления воды к охлажденной ацетонитрильной фазе;
d) выделения осажденного 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)
Figure 00000040
e) обработки соединения формулы (III) в метанольном растворителе каталитическим количеством HCl;
f) добавления основания для нейтрализации смеси;
g) добавления воды к смеси; и
h) выделения осажденного соединения формулы (V).
3. Способ по п.1 или 2, в котором количество Pd(OAc)2, используемое в ресчете на количество соединения формулы (II), на стадии a) составляет от около 0,5 до около 2, предпочтительно от около 0,6 до около 0,8 мол.%.
4. Способ по пп.1, 2 или 3, в котором молярное отношение Pd(OAc)2 к трифенилфосфину составляет 1:3.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором основание представляет собой карбонат калия.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором температура реакции на стадии a) составляет от около 60 до около 75°C, предпочтительно 70±3°C.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию a) осуществляют под потоком азота.
8. Способ по любому из пп.2-7, в котором основание добавляют к выделенной ацетонитрильной фазе перед стадией c).
9. Способ по п.8, в котором основание представляет собой аммиачную воду.
10. Способ по любому из пп.2-9, в котором температура смеси после стадии c) составляет 10-40°C, предпочтительно 20±5°C.
11. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором время реакции на стадии a) составляет 1-8 часов, предпочтительно 2-4 часа.
12. Способ по любому из пп.2-11, в котором количество HCl, используемое в расчете на количество соединения формулы (III), на стадии e) составляет от около 0,05 до около 0,2, предпочтительно от около 0,07 до около 0,10 молярных эквивалентов.
13. Способ по любому из пп.2-12, в котором температура реакции на стадии e) составляет 0-20°C, предпочтительно 10±5°C.
14. Способ по любому из пп.2-13, в котором время реакции на стадии e) составляет 1-8 часов, предпочтительно 2-4 часа.
15. Способ по любому из пп.2-14, в котором используемое основание на стадии f) представляет собой аммиачную воду.
16. Способ по любому из пп.2-15, в котором температура смеси после стадии g) составляет 10-20°C.
17. Способ по любому из пп.2-16, в котором выделение на стадии h) осуществляют при температуре 0-5°C.
18. Способ получения 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрила формулы (V)
Figure 00000041
,
включающий стадии
a) обработки 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)
Figure 00000042
каталитическим количеством HCl в метанольном растворителе;
b) добавления основания для нейтрализации смеси;
c) выделения осажденного соединения формулы (V).
19. Способ по п.18, включающий стадии
a) обработки 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)
Figure 00000043
каталитическим количеством HCl в метанольном растворителе;
b) добавления основания для нейтрализации смеси;
c) добавления воды к смеси; и
d) выделения осажденного соединения формулы (V).
20. Способ получения 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)
Figure 00000044
,
включающий стадии
a) взаимодействия 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола формулы (I)
Figure 00000045
с 4-бром-2-хлорбензонитрилом формулы (II)
Figure 00000046
при повышенной температуре в присутствии Pd(OAc)2, трифенилфосфина и основания в растворителе ацетонитрил-вода.
21. Способ по п.20, включающий стадии
a) взаимодействия 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола формулы (I)
Figure 00000047
с 4-бром-2-хлорбензонитрилом формулы (II)
Figure 00000048
при повышенной температуре в присутствии Pd(OAc)2, трифенилфосфина и основания в растворителе ацетонитрил-вода;
b) выделения ацетонитрильной фазы;
c) добавления воды к охлажденной ацетонитрильной фазе;
d) выделения осажденного соединения формулы (III).
22. Способ получения соединения формулы (1A)
Figure 00000049
,
включающий стадии
a) взаимодействия 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола формулы (I)
Figure 00000035
с 4-бром-2-хлорбензонитрилом формулы (II)
Figure 00000036
при повышенной температуре в присутствии Pd(OAc)2, трифенилфосфина и основания в растворителе ацетонитрил-вода с образованием 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)
Figure 00000037
b) обработки соединения формулы (III) в метанольном растворителе каталитическим количеством HCl;
c) добавления основания для нейтрализации смеси;
d) выделения соединения формулы (V),
i) взаимодействия соединения формулы (V)
Figure 00000050
с соединением формулы (VI)
Figure 00000051
с получением соединения формулы (VII);
Figure 00000052
j) взаимодействия соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII)
Figure 00000053
с получением соединения формулы (IX); и
Figure 00000054
k) восстановления соединения формулы (IX) с получением соединения формулы (1A).
RU2017134662A 2015-04-09 2016-04-08 Способ получения антагонистов андрогенного рецептора и их промежуточных соединений RU2719590C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20150111 2015-04-09
FI20150111 2015-04-09
PCT/FI2016/050220 WO2016162604A1 (en) 2015-04-09 2016-04-08 Process for the preparation of androgen receptor antagonists and intermediates thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017134662A RU2017134662A (ru) 2019-04-04
RU2017134662A3 RU2017134662A3 (ru) 2019-07-25
RU2719590C2 true RU2719590C2 (ru) 2020-04-21

Family

ID=55802393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017134662A RU2719590C2 (ru) 2015-04-09 2016-04-08 Способ получения антагонистов андрогенного рецептора и их промежуточных соединений

Country Status (30)

Country Link
US (1) US10189789B2 (ru)
EP (1) EP3280710B1 (ru)
JP (1) JP6707560B2 (ru)
KR (1) KR102628078B1 (ru)
CN (1) CN107428695B (ru)
AU (1) AU2016245278B2 (ru)
BR (1) BR112017021636B1 (ru)
CA (1) CA2980965C (ru)
CL (2) CL2017002491A1 (ru)
CO (1) CO2017010052A2 (ru)
CY (1) CY1123105T1 (ru)
DK (1) DK3280710T3 (ru)
ES (1) ES2800828T3 (ru)
HK (1) HK1250710A1 (ru)
HR (1) HRP20200707T1 (ru)
HU (1) HUE049144T2 (ru)
IL (1) IL254629B (ru)
LT (1) LT3280710T (ru)
MX (1) MX2017012910A (ru)
MY (1) MY185488A (ru)
PE (1) PE20171738A1 (ru)
PL (1) PL3280710T3 (ru)
PT (1) PT3280710T (ru)
RS (1) RS60184B1 (ru)
RU (1) RU2719590C2 (ru)
SG (1) SG11201707959VA (ru)
SI (1) SI3280710T1 (ru)
UA (1) UA120777C2 (ru)
WO (1) WO2016162604A1 (ru)
ZA (1) ZA201706671B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021506962A (ja) * 2017-12-19 2021-02-22 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハーＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｖｅｔｍｅｄｉｃａ ＧｍｂＨ １−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼン、Ｌ−プロリンおよび水からなる１：１：１共結晶の合成
US11236070B2 (en) 2019-05-16 2022-02-01 Novartis Ag Chemical process
CN114144168A (zh) 2019-07-02 2022-03-04 奥赖恩公司 达鲁酰胺的药物组合物
CN110590668A (zh) * 2019-07-17 2019-12-20 江苏君若医药有限公司 N-[(1s)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1h-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)- 1h-吡唑-3-甲酰胺的制备方法
CN110483534B (zh) * 2019-07-23 2021-05-18 上海药明康德新药开发有限公司 一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法
CN111116476A (zh) * 2019-12-27 2020-05-08 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备抗肿瘤药物多拉米胺的方法
CN111116477B (zh) * 2019-12-27 2021-04-20 武汉九州钰民医药科技有限公司 多拉米胺的合成工艺
IL298047A (en) 2020-05-11 2023-01-01 Orion Corp A method for the preparation of androgen receptor antagonists and their intermediates
CN113527208A (zh) * 2021-08-31 2021-10-22 江西金丰药业有限公司 一步法制备2-氯-4-（1h-吡唑-3-基）苯甲腈的方法
CN113861115A (zh) * 2021-09-10 2021-12-31 浙江师范大学 一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201270597A1 (ru) * 2009-10-27 2012-10-30 Орион Корпорейшн Соединения, модулирующие андрогеновые рецепторы
EA201391560A1 (ru) * 2011-04-21 2014-02-28 Орион Корпорейшн Карбоксамиды, модулирующие андрогенные рецепторы

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012253760B2 (en) * 2011-05-06 2016-02-04 Zafgen, Inc. Tricyclic pyrazole sulfonamide compounds and methods of making and using same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201270597A1 (ru) * 2009-10-27 2012-10-30 Орион Корпорейшн Соединения, модулирующие андрогеновые рецепторы
EA201391560A1 (ru) * 2011-04-21 2014-02-28 Орион Корпорейшн Карбоксамиды, модулирующие андрогенные рецепторы

Also Published As

Publication number Publication date
CN107428695A (zh) 2017-12-01
EP3280710A1 (en) 2018-02-14
EP3280710B1 (en) 2020-02-26
CN107428695B (zh) 2021-03-16
JP6707560B2 (ja) 2020-06-10
PE20171738A1 (es) 2017-12-04
CO2017010052A2 (es) 2018-01-05
RU2017134662A3 (ru) 2019-07-25
ES2800828T3 (es) 2021-01-04
IL254629B (en) 2019-12-31
CY1123105T1 (el) 2021-10-29
SI3280710T1 (sl) 2020-04-30
LT3280710T (lt) 2020-04-10
CL2019000397A1 (es) 2019-05-10
US20180099938A1 (en) 2018-04-12
MX2017012910A (es) 2018-01-15
HUE049144T2 (hu) 2020-08-28
NZ736463A (en) 2023-09-29
UA120777C2 (uk) 2020-02-10
CL2017002491A1 (es) 2018-03-23
KR20170134734A (ko) 2017-12-06
IL254629A0 (en) 2017-11-30
RS60184B1 (sr) 2020-06-30
ZA201706671B (en) 2018-12-19
AU2016245278A1 (en) 2017-10-19
BR112017021636B1 (pt) 2023-01-24
SG11201707959VA (en) 2017-10-30
WO2016162604A1 (en) 2016-10-13
HK1250710A1 (zh) 2019-01-11
MY185488A (en) 2021-05-19
HRP20200707T1 (hr) 2020-07-24
CA2980965A1 (en) 2016-10-13
BR112017021636A2 (pt) 2018-07-10
RU2017134662A (ru) 2019-04-04
AU2016245278B2 (en) 2020-04-16
DK3280710T3 (da) 2020-05-04
KR102628078B1 (ko) 2024-01-25
PT3280710T (pt) 2020-05-08
US10189789B2 (en) 2019-01-29
CA2980965C (en) 2024-01-02
JP2018516857A (ja) 2018-06-28
PL3280710T3 (pl) 2020-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2719590C2 (ru) Способ получения антагонистов андрогенного рецептора и их промежуточных соединений
JP6216073B2 (ja) １ｈ−［１，２，３］トリアゾール及びその中間体１−ベンジル−１ｈ−［１，２，３］トリアゾールの大規模な製造方法
CN110590668A (zh) N-[(1s)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1h-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)- 1h-吡唑-3-甲酰胺的制备方法
WO2010140168A1 (en) Improved process for preparing temozolomide
KR20080046611A (ko) 개선된 로사르탄 제조 방법
EP1274702B1 (en) Process for the synthesis of a known tetrazol derivative
KR20070107802A (ko) 약제학적 활성 화합물（이르베사르탄） 및 이의 합성중간체의 제조방법
CN105272966A (zh) Alk抑制剂克唑替尼及其类似物或盐的制备方法
WO2014124594A1 (zh) 一种克里唑替尼的制备方法
KR100809159B1 (ko) 로사탄의 개선된 제조방법
NZ736463B2 (en) Process for the preparation of androgen receptor antagonists and intermediates thereof
JP2010538971A (ja) バルサルタンを製造するために有効なバルサルタン塩の製造方法
WO2007035003A1 (ja) 光学活性なピペラジン化合物の製造方法
JP2023528200A (ja) アンドロゲン受容体アンタゴニストおよびその中間体の製造方法
KR20060114985A (ko) 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘의 제조방법
KR101251741B1 (ko) 칸데사르탄실렉세틸의 개선된 제조방법
KR101325589B1 (ko) 1-알킬-2-(2-아미노에틸)피롤리딘의 제조방법
US20130281702A1 (en) Methods For Preparing Fentanyl And Fentanyl Intermediates
WO2019098551A1 (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
EP2152697A2 (en) Process for the preparation of alfuzosin and salts thereof
JP2016503068A (ja) パピローマウイルスの治療で用いることができるヒドラジンの合成方法
JP2011500804A (ja) グルココルチコイド受容体リガンドの製造方法
WO2010079405A2 (en) An improved process for preparing 1-(pentanoylamino)cyclopentanecarboxylic acid
KR20090076081A (ko) 트로스피움 클로라이드의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20191112

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20191112