KR100809159B1

KR100809159B1 - 로사탄의 개선된 제조방법

Info

Publication number: KR100809159B1
Application number: KR1020060043306A
Authority: KR
Inventors: 장선영; 김성범; 윤상민; 김한경; 서귀현
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2006-05-15
Filing date: 2006-05-15
Publication date: 2008-02-29
Also published as: WO2007133040A1; KR20070110617A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 2의 니트릴 화합물을 유기용매 중에서 트리에틸아민 염산염 및 아지드화나트륨과 반응시킨 후, 반응액으로부터 하기 화학식 1의 로사탄을 직접 결정화시킴으로써, 고순도의 로사탄을 고수율로 간편하게 제조하는 방법에 관한 것이다.

<화학식 1>

<화학식 2>

Description

로사탄의 개선된 제조방법 {IMPROVED METHOD FOR PREPARING LOSARTAN}

본 발명은 로사탄(losartan)을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.

화학식 1로 표시되는 로사탄, 즉 2-n-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸-1-[[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]이미다졸은 미국 특허 제5,138,069호에 최초로 개시되었으며, 안지오텐신 II 수용체 차단제(angiotensin II receptor blocker)로서 임상에서 이의 칼륨염 형태로 고혈압 치료에 사용되는 물질이다.

미국 특허 제5,138,069호, 제4,820,843호, 제5,155,118호 및 제5,130,439호, 국제특허공개 제WO 95/17396호 및 제WO 2005/23758호 등에는 로사탄을 제조하는 몇몇 방법들이 개시되어 있으며, 로사탄의 제조 방법에 있어서 가장 중요한 기술 중 의 하나는 로사탄 분자 내에 존재하는 테트라졸기의 도입에 관한 것이다. 현재 공업적으로 이용할 수 있는 로사탄의 제조 방법으로는 미국 특허 제5,155,118호 등에 개시된 바와 같이, 하기 화학식 2의 니트릴 화합물을 아지도트리알킬틴(azidotrialkyltin)과 반응시키거나 아지드화나트륨(sodium azide) 및 클로로트리알킬틴(chlorotrialkyltin)과 반응시켜 트리알킬틴기로 보호된 테트라졸 유도체를 수득한 후, 이를 연속적으로 트리틸 클로라이드(trityl chloride, Ph₃C-Cl)와 반응시켜 트리틸기로 보호된 테트라졸 유도체를 제조하고, 이를 정제한 후 탈트리틸화 반응을 수행하여 제조하는 방법이 있다.

로사탄의 또 다른 제조방법으로는 미국 특허 제4,820,843호 등에 개시된 바와 같이, 하기 화학식 3의 니트릴 화합물을 상기와 같은 방식으로 아지도트리알킬틴 또는 아지드화나트륨 및 클로로트리부틸틴과 반응시키고, 연속적으로 트리틸 클로라이드와 반응시켜 수득한 트리틸기로 보호된 테트라졸 유도체를 이용하여, 일련의 다단계 후속반응을 수행하여 제조하는 방법이 있다.

그러나 ,상기의 방법들은 독성이 매우 강한 아지도트리부틸틴을 사용해야 할 뿐만 아니라, 특히 화학식 2의 화합물로부터 제조된 경우 로사탄에 독성이 강한 주석 산화물이 잔류할 수 있고, 화학식 3의 화합물로부터 제조된 경우 불가피하게 반응단계가 늘어나게 되어 효율적인 방법이라 할 수 없다.

니트릴 화합물로부터 테트라졸 화합물을 직접 제조하는 고전적인 방법으로는 약 120℃의 N,N-다이메틸포름아마이드 중에서 염화리튬 또는 염화암모늄의 존재 하에 니트릴 화합물을 아지드화나트륨과 반응시키는 방법이 있다 (참조: Finnegan 등, J. Am, Chem, Soc., 1958, 80, 3908-3911). 미국 특허 제5,138,069호 및 국제특허공개 제WO 95/17396호에는 이와 유사한 반응조건을 이용하여 상기 화학식 2의 화합물로부터 로사탄을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이러한 방법은 과량의 아지드화나트륨을 사용하고 10일 이상 반응을 수행하였음에도 불구하고 로사탄이 매우 낮은 수율로 수득될 뿐만 아니라 수득물이 매우 불순하여 공업적으로 적용하기 어렵다. 또한, 이러한 종래의 반응조건에서는 다수의 부산물이 생성되며, 반응 중에 생성되는 승화성의 아지드화암모늄(ammonium azide)에 의한 폭발의 위험성 마저 있는 것으로 알려져 있다.

한편, 벤슈타인(Bernstein) 등은 몇몇 간단한 니트릴 화합물에 대하여 N-메 틸-2-피롤리딘온(N-methyl-2-pyrrolidinone) 중에서 트리에틸아민 염산염 및 아지드화나트륨과 더 높은 온도인 약 150℃에서 반응시킬 경우 비교적 높은 수율로 테트라졸 화합물을 제조할 수 있다고 보고한 바 있다 (참조: Bernstein 등, Synthesis, 1987, 1133-1134). 그러나, 반응성의 히드록시기를 가지면서 비교적 복잡한 구조인 화학식 2의 니트릴 화합물도 벤슈타인 등의 고온 반응조건에서 테트라졸 화합물로 효과적으로 제조될 수 있는지의 여부에 대해서는 지금까지 알려진 바가 없다.

이에, 본 발명자들은 로사탄의 제조방법에 대한 지속적인 연구를 수행한 결과, 비교적 온화한 조건에서 종래의 아지드화나트륨을 이용하여 화학식 2의 니트릴 화합물로부터 고순도의 로사탄을 고수율로 간편하게 직접 제조할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 화학식 2의 니트릴 화합물로부터 고순도의 로사탄을 고수율로 직접 제조하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위해 본 발명에서는,

i) 하기 화학식 2의 니트릴 화합물을, N,N-다이메틸포름아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸-2-피롤리딘온 및 다이메틸술폭시드로 구성된 군에서 선택된 유기용매 중에서, 트리에틸아민 염산염 및 아지드화나트륨과 105℃ 내지 135℃에서 반응시키는 단계; 및

ii) 수득된 반응액에 물과 아세톤을 가하고 염산으로 상기 반응액의 pH를 2 내지 5로 조정하여 결정화를 수행하는 것을 포함하는, 화학식 1의 로사탄 제조 방법을 제공한다:

<화학식 1>

<화학식 2>

본 발명에 따른 상기 화학식 1의 로사탄을 제조하는 방법을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에서 로사탄을 제조하기 위한 출발물질로서 사용되는 화학식 2의 니트릴 화합물은 미국 특허 제5,138,069호에 개시된 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명의 방법에서는 반응용매로서 유기용매, 바람직하게는 N,N-다이메틸포 름아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸-2-피롤리딘온 및 다이메틸술폭시드를 사용하며, 그 사용량은 화학식 2의 니트릴 화합물 1g 중량에 대하여 2 내지 6 ㎖가 바람직하다.

또한, 본 발명에서, 아지드화나트륨은 화학식 2의 니트릴 화합물 1 몰 당량에 대하여 1 내지 5몰 당량의 양으로, 트리에틸아민 염산염은 아지드화나트륨의 1 몰 당량에 대하여 1 내지 1.5 몰 당량의 양으로 사용하는 것이 좋다. 반응시간은 사용하는 유기용매, 트리에틸아민 염산염 및 아지드화나트륨의 양, 그리고 반응온도에 따라 다를 수 있으나, 대략 5 시간 내지 48 시간이면 충분하다.

본 발명의 방법에서, 로사탄의 생성 반응을 효과적으로 진행시키기 위해서는 반응온도가 최소한 105℃가 유지되어야 하고, 만일 온도가 135℃를 넘게 되면 부산물 생성과 함께 반응액 및 반응산물이 검게 착색되므로 바람직하지 않다.

이어서, 본 발명에서는 반응액으로부터 원하는 최종산물을 직접 결정화하기 위해, 반응 혼합물에 물과 아세톤을 가한 다음, 염산을 사용하여 반응액의 pH를 2 내지 5의 범위로 조정한다. 본 발명에 따라 화학식 2의 니트릴 화합물을 테트라졸 화합물로 전환시키는 반응 후에, 목적물인 로사탄은 트리에틸아민의 염으로서 반응액에 용해되어 있다. 따라서, 로사탄을 결정화시키기 위해서는 염기성의 반응액을 중화시켜 로사탄을 중성상태로 유리시키는 과정이 필요하며, 이를 위해 반응액에 적정량의 아세톤이 첨가되어야 한다. 만일 아세톤이 첨가되지 않으면, 반응액으로부터 로사탄이 결정화되지 않으므로 종래의 방법과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 이용한 다수의 추출과정을 통해 로사탄을 추출하고 추출액으로부터 로사탄 을 결정화시키는 공정이 필요하다.

본 발명에 따라 반응액으로부터 로사탄을 유리시켜 직접 결정화기 위해 첨가하는 아세톤은 유기용매 1㎖에 대하여 0.5 내지 3.5 ㎖의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 만약, 아세톤 함량이 0.5 ㎖ 미만인 경우에는 수득물이 엉기면서 온전하게 결정화가 이루어지지 않으므로 최종산물의 순도가 낮아질 수 있으며, 아세톤의 함량이 3.5 ㎖를 초과하게 되면 수율이 감소하게 된다.

또한, 물은 테트라졸 제조단계에서 사용한 미반응의 트리에틸아민 염산염 및 아지드화나트륨을 용해시키기 위하여 첨가되는 것이며, 반응액에 가하지는 물의 양은 유기용매 1㎖에 대하여 1.5 내지 3.5 ㎖가 바람직하다.

이와 같이, 화학식 2의 니트릴 화합물을 유기용매 중에서 트리에틸아민 염산염 및 아지드화나트륨과 반응시킨 후, 수득된 반응액으로부터 로사탄을 직접 결정화시키는 일련의 공정은, 예컨대 반응용매로서 수혼화성 극성용매를 사용함에 따라 수층에 용해되어 있던 목적물을 회수하기 위해 유기용매를 이용하여 반응액을 추출하고, 추출액을 농축한 후, 다시 유기용매를 이용하여 농축잔사로부터 목적물을 결정화하는 등, 니트릴 화합물로부터 테트라졸 화합물을 제조하는 종래의 방법에서 불가피 했던 다단계 후속작업의 불편함을 해소할 수 있으며, 과량의 추출용매 사용으로 인한 환경문제도 방지할 수 있다.

아울러, 본 발명에 따른 방법은, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 중에서 트리에틸아민 염산염과 아지드화나트륨을 이용하여 몇몇 니트릴 화합물로부터 테트라졸 화합물을 제조하는 방법(참조: Koguro 등, Synthesis, 1998, 910-914)과도 매우 차이가 있다. 예를 들어, 본 발명자들이 확인해 본 바에 따르면, 상기 방법의 반응조건을 이용하여 화학식 2의 니트릴 화합물로 테트라졸 화합물인 로사탄으로 전환시킬 경우, 반응속도가 매우 느리고 검은 타르(tar) 형태의 불용물질이 생성되는 등 반응상태가 매우 불량할 뿐만 아니라, 반응액으로부터 직접 로사탄 결정을 생성시킬 수 없다. 이는 비교적 간단한 니트릴 화합물로부터 테트라졸 화합물을 제조하는 종래의 반응조건이 반응성의 히드록시기를 가지면서 비교적 복잡한 분자인 화학식 2의 니트릴 화합물에 대해서는 잘 적용되지 않는다는 것을 의미하며, 따라서, 본 발명의 방법은 화학식 2의 니트릴 화합물로부터 로사탄을 제조하는 데에 내포된 문제점을 해소한 방법이라 할 수 있다.

추가로, 본 발명에서는 염산으로 반응액의 pH를 조정할 때 결정생성을 보다 효율적으로 유도하기 위하여 소량의 로사탄을 시딩(seeding)할 수도 있다. 또한, 필요한 경우, 최종 생성물의 순도를 높이기 위해 적당한 용매 중에서의 활성탄 처리 또는 추가 재결정을 추가로 수행할 수 있다.

상술한 바와 같은 본 발명에 따르면, 비교적 낮은 온도에서 반응성의 히드록시기를 보유하면서 비교적 복잡한 구조인 화학식 2의 니트릴로부터 고순도의 로사탄을 고수율로 간편하게 제조할 수 있다. 예컨대, 본 발명에 따라 제조된 로사탄을 HPLC로 분석하였을 때 최소 95% 이상의 고순도인 로사탄을 70% 이상의 수율로 수득하게 된다.

이렇게 제조된 로사탄은 통상의 방법에 따라 로사탄 칼륨염으로 전환하여 고혈압 치료용 조성물의 제조에 이용할 수 있다.

이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.

참조예 : 2-n-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸-1-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]이미다졸(화학식 2 화합물)의 제조

미국특허 제 4,355,040 호의 방법에 따라 수득한 2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카복스알데히드로부터 다음과 같이 제조하였다.

N,N-다이메틸아세트아마이드 4,800 ㎖ 에 2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카복스알데히드 600 g과 4'-브로모메틸-2-비페닐카보니트릴 858 g을 가하고, 5 내지 10℃에서 탄산칼륨 457 g을 소량씩 첨가한 다음 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물에 메탄올 1,800 ㎖를 가하고 다시 혼합액의 온도를 5℃로 냉각한 다음 10℃를 넘지 않도록 냉각하면서 수소화붕소나트륨 47.1 g을 소량씩 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 6,000 ㎖를 소량씩 적가하였다. 생성된 고체를 여과하고 물과 메탄올의 혼합액으로 세척한 다음, 40℃에서 건조하여 백색의 결정성 분말로 표제화합물 1,110 g을 수득하였다.

융점: 158 내지 161℃

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): δ 7.8 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.5 (4H, m), 7.1 (2H, d), 5.3 (2H, s), 4.6 (2H, s), 2.7 (1H, br), 2.6 (2H, m), 1.7 (2H, m), 1.4 (2H, m), 0.9 (3H, t).

실시예 1: 로사탄(화학식 1 화합물)의 제조

상기 참조예에서 제조한 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-시아노비펜-4-일)메틸]이미다졸-5-메탄올 100.0 g (263 mmol), 트리에틸아민 염산염 72.4 g (526 mmol, 2몰 당량) 및 아지드화나트륨 34.2 g (526 mmol, 2몰 당량)을 차례로 N-메틸-2-피롤리딘온 300 ㎖에 가하고, 혼합액을 가온하여 120℃에서 12시간 동안 반응시킨 후, 80℃로 냉각하였다. 반응액에 정제수 600 ㎖와 아세톤 600 ㎖를 가하고 50℃에서 6N HCl 을 적가하여 용액의 pH를 4.0으로 조정한 다음, 로사탄 100 mg을 시딩하고 실온으로 서서히 냉각하면서 6시간 동안 교반하였다. 실온에서 고체가 생성된 현탁액에 6N HCl 을 더 적가하여 용액의 pH를 3.5로 조정한 다음, 내용물의 온도를 5 ℃로 냉각하고 3시간 동안 더 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과하고, 정제수 300 ㎖와 아세톤 100 ㎖의 혼합액으로 세척한 후, 45℃에서 건조하여 82.5 g (수율 76%)의 미황색의 고체로서 표제화합물을 수득하였다.

융점: 185℃ 내지 187℃.

순도: 97.0% (HPLC).

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): δ 7.65 (2H, m), 7.5 (2H, m), 7.0 (4H, m), 5.2 (2H, s), 4.3 (2H, s), 2.4 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.2 (2H, m), 0.8 (3H, t).

실시예 2 내지 15 : 로사탄(화학식 1 화합물)의 제조

실시예 1과 유사하게 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-시아노비펜-4-일)메틸]이미다졸-5-메탄올 100.0 g (260 mmol)을 하기 표 1에 기재된 조건으로 아지드화나트륨의 양, 트리에틸아민 염산염의 양, 용매, 반응온도 및 반응시간 등을 변화시키면서 각각 반응을 수행하고 로사탄을 수득하였다 (실시예 2 내지 실시예 15).

실시예 16: 로사탄 칼륨 (화학식 1 화합물의 칼륨 염)의 제조

로사탄 85 g을 이소프로판올 250 ㎖에 현탁시킨 후, 실온에서 수산화칼륨 12.1 g을 메탄올 85 ㎖에 녹인 용액을 천천히 적가하고 30 분간 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 가온하여 환류시키면서 시클로헥산 1,000 ㎖를 1시간 동안 적가하였다. 이후 용매 340 ㎖를 증류해내고 고체가 생성된 잔류액을 서서히 실온으로 냉각하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과하고 이소프로판올과 시클로헥산의 혼합용매로 세척한 다음 45℃에서 건조하여 표제화합물 87.3 g (수율 90%)을 수득하였다.

융점: 269℃ 내지 274℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 7.65 (1H, m), 7.4 (2H, m), 7.3 (1H, m), 7.15 (2H, d), 6.95 (2H, d), 5.45 (1H, br), 5.3 (2H, s), 4.4 (2H, s), 2.54 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.31 (2H, m), 0.9 (3H, t).

본 발명의 방법에 따르면, 비교적 온화한 조건에서 종래의 아지드화나트륨을 이용하여 화학식 2의 니트릴 화합물로부터 직접 고순도의 로사탄을 고수율로 간편하게 제조할 수 있다.

Claims

i) 하기 화학식 2의 니트릴 화합물을, N,N-다이메틸포름아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸-2-피롤리딘온 및 다이메틸술폭시드로 구성된 군에서 선택된 유기용매 중에서, 트리에틸아민 염산염 및 아지드화나트륨과 105℃ 내지 135℃에서 반응시시키는 단계; 및

ii) 수득된 반응액에 물과 아세톤을 가하고 염산으로 상기 반응액의 pH를 2 내지 5로 조정하여 결정화를 수행하는 것을 포함하는, 화학식 1의 로사탄 제조 방법:

<화학식 1>

<화학식 2>
제 1 항에 있어서,

유기용매가 화학식 2의 니트릴 화합물 1g 중량에 대하여 2 내지 6 ㎖의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

아지드화나트륨이 화학식 2의 니트릴 화합물 1 몰 당량에 대하여 1 내지 5몰 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

트리에틸아민 염산염이 아지드화나트륨의 1 몰 당량에 대하여 1 내지 1.5 몰 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

물이 유기용매 1 ㎖ 부피에 대하여 1.5 내지 3.5 ㎖의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

아세톤이 유기용매 1 ㎖ 부피에 대하여 0.5 내지 3.5 ㎖ 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.