KR20070087764A - 로사탄의 제조방법 - Google Patents

로사탄의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1-메틸-2-피롤리디논 중에서, 2-n-부틸-4-클로로-1-[(2-시아노비페닐-4-일)메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올과 나트륨 아지드를 R1R2R3-아민 염산염(상기 R1, R2, 및 R3 는 독립적으로 C1∼C5 알킬이다) 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 로사탄의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법은 반응시간을 10일 이상에서 12시간으로 획기적으로 단축시킬 수 있고, 독성이 큰 틴 화합물을 사용하지 않을 뿐 아니라, 테트라졸 기의 보호 단계도 필요 없으므로, 반응 단계를 줄일 수 있고 정제가 간단하다. 또한, 본 발명의 제조방법은 안전하고 간단한 공정으로 높은 수율 및 순도로 로사탄을 제조할 수 있다.
로사탄, 나트륨 아지드, 1-메틸-2-피롤리디논

Description

로사탄의 제조방법{A process for preparing losartan}
본 발명은 고혈압 치료제로서 알려져 있는 하기 화학식 1의 로사탄의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112005063619217-PAT00001
미국특허 제5,138,069호(대한민국 특허등록 제37,180호)는 이미다졸의 5번 위치에 메톡시메틸기를 갖는 유도체의 제조방법을 개시하고 있다. 즉, 니트릴 기를 갖는 이미다졸 유도체를 나트륨 아지드와 암모늄 클로라이드를 반응시켜 니트릴기를 테트라졸기로 변환시키는 방법을 개시하고 있다 (반응식 1).
Figure 112005063619217-PAT00002
그러나, 상기 반응식 1에 따른 제조방법은 반응 시간이 매우 길 뿐 아니라(약 11 ∼ 12 일), 수율도 약 43% 정도로 매우 낮다. 또한, 반응 중에 폭발성이 있는 암모늄 아지드가 승화되어 콘덴서나 반응기에 침착(deposition)되어 공업적인 생산에 적용하기에 적합하지 않다.
또한, 미국특허 제4,820,843호(대한민국 특허등록 제107,764호)는 로사탄의 중간체로서 사용될 수 있는 중간체 즉, 5-[2-(4'-메틸비페닐)]-1H-테트라졸의 제조방법을 개시하고 있다. 즉, 2-(4-메틸페닐)벤조니트릴에 트리메틸틴 아지드(trimethyltin azide) 등을 반응시켜 5-[2-(4'-메틸비페닐)]-1H-테트라졸을 제조하는 방법을 개시하고 있다 (반응식 2).
Figure 112005063619217-PAT00003
상기 반응식 2에 따른 제조방법은 총 수율이 여전히 낮고(약 78%), 두 단계이 반응을 수행하여야 한다. 더욱이, 과량으로 사용된 트리메틸틴 아지드는 트리메틸틴 테트라졸 화합물을 오염시킬 수 있다. 또한, 트리메틸틴 테트라졸 화합물이 가수분해될 때, 상기 트리메틸틴 아지드가 분해되어 독성의 폭발성 하이드로겐 아지드가 발생할 수도 있다.
또한, 미국특허 제5,484,955호 및 미국특허 제5,999,943호는 2-(4-메틸페닐)벤조니트릴에 트리옥틸틴 아지드(trioctyltin azide) 등을 반응시켜 5-[2-(4'-메틸비페닐)]-1H-테트라졸을 제조하는 방법을 개시하고 있다 (반응식 3a). 상기 특허들은 또한 2-n-부틸-4-클로로-1-[(2-시아노비페닐-4-일)메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올에 트리옥틸틴 아지드(trioctyltin azide)을 반응시켜 로사탄을 제조하는 방법을 개시하고 있다 (반응식 3b).
Figure 112005063619217-PAT00004
Figure 112005063619217-PAT00005
상기 반응식 3a 및 3b에 따른 제조방법은 수율은 높으나, 독성이 강한 틴(tin) 화합물을 사용하고 있으므로 정제과정을 매우 엄격히 수행하여야 하거나 여러번 수행하여야 한다. 또한, 매우 고가인 트리옥틸틴 아지드를 과량(약 4.5 당량)으로 사용하므로, 경제적인 측면에서 바람직하지 않다.
또한, 미국특허 제6,326,498호는 2-플루오로벤조니트릴에 나트륨 아지드 및 트리에틸아민 염산염 등의 아민 염을 톨루엔, 벤젠 등의 용매 중에서 반응시켜 로사탄의 제조 중간체로서 유용한 5-(2-플루오로페닐)-1H-테트라졸의 제조방법을 개시한 바 있다(반응식 4).
Figure 112005063619217-PAT00006
상기 반응식 4에 따른 제조방법은 틴 화합물 사용에 따른 문제점을 해결할 수 있고, 반응시간을 단축할 수 있다. 그러나, 미국특허 제6,326,498호는 로사탄의 합성 중간체로서 2-n-부틸-4-클로로-1-[(2-시아노비페닐-4-일)메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올을 사용하는 경우에 대해서는 전혀 개시하고 있지 않다. 더욱이, 2-n-부틸-4-클로로-1-[(2-시아노비페닐-4-일)메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올을 출발물질로 하여 반응을 수행할 경우, 톨루엔 또는 벤젠에 대한 용해도가 현저히 떨어지기 때문에 얻어지는 생성물인 로사탄의 수율이 약 10% ∼ 20% 정도로 매우 낮아 실제 산업현장에서 적용하기가 곤란하다.
P.R. Bernstein 및 E.P. Vacek은 촉매로서 트리에틸아민 염산염 및 용매로서 1-메틸-2-피롤리디논을 사용하여 니트릴과 나트륨 아지드를 반응시켜 테트라졸을 제조하는 방법을 개시한 바 있다(Synthesis, 1987, 1133-1134). 그러나, 상기 논문에는 로사탄의 합성 중간체로서 2-n-부틸-4-클로로-1-[(2-시아노비페닐-4-일)메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올을 사용하는 경우에 대해서는 전혀 개시하고 있지 않다. 더욱이, 얻어지는 생성물의 수율이 반응물의 기질에 따라 43% ∼ 76%로 매우 큰 편차를 보이고 있어 실제로 산업적으로 응용이 가능한지 여부가 불분명하다. 또한, 상 기 수율의 평균치(약 60%)를 감안할 경우, 2-n-부틸-4-클로로-1-[(2-시아노비페닐-4-일)메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올과 같이 니트릴기 이외에 매우 큰 모이어티(bulky moiety)를 갖는 화합물의 경우에는 입체장애성(steric hiderance)로 인하여 일반적으로 수율이 더욱 감소할 것이라 예상된다.
이에, 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점들을 극복할 수 있는 로사탄의 제조방법을 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 1-메틸-2-피롤리디논 중에서, 2-n-부틸-4-클로로-1-[(2-시아노비페닐-4-일)메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올과 나트륨 아지드를 알킬아민 염산염 존재하에서 반응시킬 경우, 반응시간을 약 12 시간 이내로 크게 단축시킬 수 있을 뿐만 아니라, 높은 수율 및 순도로 로사탄을 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 2-n-부틸-4-클로로-1-[(2-시아노비페닐-4-일)메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올로부터 로사탄을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 1-메틸-2-피롤리디논 중에서, 2-n-부틸-4-클로로-1-[(2-시아노비페닐-4-일)메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올과 나트륨 아지드를 R1R2R3-아민 염산염(상기 R1, R2, 및 R3 는 독립적으로 C1∼C5 알킬이다) 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 로사탄의 제조방법이 제공되며, 이를 반응식으로 나타내면 하기 반응식 5와 같다.
Figure 112005063619217-PAT00007
본 발명의 제조방법은 용매로서 1-메틸-2-피롤리디논을 사용하고, 비-방향족의 알킬아민 염산염을 사용함으로써, 다른 유기용매 및/또는 방향족 모이어티(moiety)를 갖는 아민를 사용한 경우에 비하여 수율을 약 2 배 이상 높일 수 있다. 또한, 종래기술(미국특허 제5,138,069호 및/또는 제5,484,955호)에 따른 제조방법의 문제점들, 즉, 긴 반응시간(10 일 이상), 암모늄 아지드로 인한 폭발 위험성, 틴 화합물 사용으로 인한 독성 문제 및 정제의 곤란, 테트라졸기의 보호 단계 수행으로 인한 반응단계의 복잡성, 고가의 시약(트리옥틸 틴 클로라이드 또는 트리옥틸 틴 아지드 등) 사용으로 인한 비경제성 등의 모든 문제점을 해결할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 용매로서 1-메틸-2-피롤리디논을 사용하며, 다른 유기용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 벤젠 등을 사용한 경우에 비하여 수율을 약 2.5 배 이상 높일 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 나트륨 아지드의 사용량은 출발물질인 2-n-부틸-4-클로로-1-[(2-시아노비페닐-4-일)메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올 1 당량에 대하여 4 ∼ 6 당량이 바람직하다.
본 발명의 제조방법은 촉매로서 비-방향족 모이어티(moiety)를 갖는 R1R2R3-아민 염산염을 사용한다. 아민 염산염이 방향족 모이어티를 가질 경우 수율이 낮아지게 된다. 상기 R1R2R3-아민 염산염은 하기 화학식 2로 표시되며, 여기서 R1, R2, 및 R3 는 독립적으로 C1∼C5 알킬이다.
Figure 112005063619217-PAT00008
상기 R1R2R3-아민 염산염 중에서 트리에틸아민 염산염, 트리부틸아민 염산염, 또는 디이소프로필에틸아민 염산염이 바람직하게 사용될 수 있으며, 트리에틸아민 염산염이 더욱 바람직하게 사용될 수 있다. 상기 R1R2R3-아민 염산염의 사용량은 2-n-부틸-4-클로로-1-[(2-시아노비페닐-4-일)메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올 1 당량에 대하여 4 ∼ 6 당량이 바람직하다.
본 발명의 제조방법은 바람직하게는 120 ℃ ∼ 150 ℃에서, 더욱 바람직하게는 약 130 ℃에서 수행될 수 있으며, 반응온도가 120 ℃ 보다 낮거나 150 ℃를 초과하는 경우, 반응이 진행되지 않거나 부반응물이 생성되어 수율이 현저히 떨어진다. 반응시간은 약 8 ∼ 15 시간이며, 더욱 바람직하게는 약 12 시간이다.
상기와 같이 제조된 로사탄은 통상의 방법에 따라 원하는 염 형태(예를 들어, 알칼리 금속염 형태)로 제조할 수 있다. 예를 들어, 로사탄과 수산화칼륨을 반 응시켜 로사탄 칼륨염을 99.9% 이상의 고순도로 제조할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1.
2-n-부틸-4-클로로-1-[(2-시아노비페닐-4-일)메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올 500 g(1.32 mol, 1.0 eq.), 나트륨 아지드 342.7 g(5.23 mol, 4.0 eq.), 및 트리에틸아민 염산염 724.8 g(5.23 mol, 4.0 eq.)를 1-메틸-2-피롤리디논 3 L 중에서 130 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 정제수 3 L 및 에틸 아세테이트 3 L를 가하고, 층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 탈수시키고 여과한 후, 감압농축하여 황색 오일상의 생성물을 얻었다. 얻어진 생성물에 아세토니트릴 2 L를 가하여 결정화시키고, 여과하여 백색 고체상의 로사탄 487 g을 제조하였다 (수율: 87.5 %)
m.p. : 188.5∼189.0 ℃
NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 7.51~7.70(m, 4H), 7.07(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.02(d, 2H, J=8.3 Hz), 5.23(s, 2H), 4.31(s, 2H), 2.45(t, 2H, J=7.71 Hz), 1.44(t of t, 2H, J=7.7 Hz), 1.22(t of q, 2H, J=7.7 Hz), 0.79(t, 3H, J=7.30 Hz).
실시예 2.
2-n-부틸-4-클로로-1-[(2-시아노비페닐-4-일)메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올 50.0 g(0.132 mol, 1.0 eq.), 나트륨 아지드 34.3 g(0.523 mol, 4.0 eq.), 및 트리부틸아민 염산염 117 g(0.523 mol, 4.0 eq.)를 1-메틸-2-피롤리디논 0.3 L 중에서 130 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 정제수 0.5 L 및 에틸 아세테이트 0.5 L를 가하고, 층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 탈수시키고 여과한 후, 감압농축하여 황색 오일상의 생성물을 얻었다. 얻어진 생성물에 아세토니트릴 0.4 L를 가하여 결정화시키고, 여과하여 백색 고체상의 로사탄 44.7 g을 제조하였다 (수율: 80.3 %).
m.p. : 188.5∼189.0 ℃
NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 7.51~7.70(m, 4H), 7.07(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.02(d, 2H, J=8.3 Hz), 5.23(s, 2H), 4.31(s, 2H), 2.45(t, 2H, J=7.71 Hz), 1.44(t of t, 2H, J=7.7 Hz), 1.22(t of q, 2H, J=7.7 Hz), 0.79(t, 3H, J=7.30 Hz).
실시예 3.
2-n-부틸-4-클로로-1-[(2-시아노비페닐-4-일)메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올 50.0 g(0.132 mol, 1.0 eq.), 나트륨 아지드 34.3 g(0.523 mol, 4.0 eq.), 및 디이소프로필에틸아민 염산염 87.0 g(0.523 mol, 4.0 eq.)를 1-메틸-2-피롤리디논 0.3 L 중에서 130 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 정제수 0.5 L 및 에틸 아세테이트 0.5 L를 가하고, 층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 탈수시키고 여과한 후, 감압농축하여 황색 오일상의 생성물을 얻었다. 얻어진 생성물에 아세토니트릴 0.4 L를 가하여 결정화시키고, 여과하여 백색 고체상 의 로사탄 46.6 g을 제조하였다 (수율: 83.7 %)
m.p. : 188.5~189.0 ℃
NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 7.51~7.70(m, 4H), 7.07(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.02(d, 2H, J=8.3 Hz), 5.23(s, 2H), 4.31(s, 2H), 2.45(t, 2H, J=7.71 Hz), 1.44(t of t, 2H, J=7.7 Hz), 1.22(t of q, 2H, J=7.7 Hz), 0.79(t, 3H, J=7.30 Hz).
실시예 4.
실시예 1에서 제조한 로사탄 200 g(0.47 mol, 1.0 eq.), 수산화칼륨 26.6 g(0.47 mol, 1.0 eq.)을 정제수 600 ml 에 용해시키고, 여과하여 불용물을 제거한 다음, 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 테트라히드로퓨란 400 ml를 가하여 결정화시키고, 여과하여 로사탄 칼륨염 186 g을 제조하였다 (수율: 85.5 %).
함량: 99.9% (HPLC 분석)
DSC 241.0, 273.0 ℃
NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 7.52~7.55(m, 1H), 7.34~7.37(m, 2H), 7.29~7.32(m, 1H), 7.09(d, 2H, J=7.7 Hz), 6.90(d, 2H, J=8.0 Hz), 5.21(s, 2H), 4.31(s, 2H), 1.45(t of t, 2H, J=7.4 Hz), 1.25(t of q, 2H, J=7.4 Hz), 0.81(t, 3H, J=7.2 Hz).
비교예 1.
2-n-부틸-4-클로로-1-[(2-시아노비페닐-4-일)메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올 500 g(1.32 mol, 1.0 eq.), 나트륨 아지드 342.7 g(5.23 mol, 4.0 eq.), 및 트리에 틸아민 염산염 724.8 g(5.23 mol, 4.0 eq.)를 N,N-디메틸포름아미드 3 L 중에서 130 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 정제수 3 L 및 에틸 아세테이트 3 L를 가하고, 층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 탈수시키고 여과한 후, 감압농축하여 황색 오일상의 생성물을 얻었다. 얻어진 생성물에 아세토니트릴 2 L를 가하여 결정화시키고, 여과하여 백색 고체상의 로사탄 191 g을 제조하였다 (수율: 34.4 %)
비교예 2.
N,N-디메틸포름아미드 대신 톨루엔 3 L를 사용한 것을 제외하고는, 비교예 1과 동일한 방법으로 반응시켜, 로사탄 107 g을 제조하였다 (수율: 19.25 %).
비교예 3.
N,N-디메틸포름아미드 대신 벤젠 3 L를 사용한 것을 제외하고는, 비교예 1과 동일한 방법으로 반응시켜, 로사탄 85 g을 제조하였다 (수율: 15.35 %).
비교예 4.
2-n-부틸-4-클로로-1-[(2-시아노비페닐-4-일)메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올 500 g(1.32 mol, 1.0 eq.), 나트륨 아지드 342.7 g(5.23 mol, 4.0 eq.), 및 벤질아민 염산염 751 g(5.23 mol, 4.0 eq.)를 1-메틸-2-피롤리디논 3 L 중에서 130 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 정제수 3 L 및 에틸 아세테이트 3 L를 가하고, 층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 탈수시키고 여과한 후, 감압농축하여 황색 오일상의 생성물을 얻었다. 얻어진 생성물에 아세토니트릴 2 L를 가하여 결정화시키고, 여과하여 백색 고체상의 로사탄 196 g을 제조하 였다 (수율: 35.2 %)
m.p. : 188.5~189.0 ℃
NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 7.51~7.70(m, 4H), 7.07(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.02(d, 2H, J=8.3 Hz), 5.23(s, 2H), 4.31(s, 2H), 2.45(t, 2H, J=7.71 Hz), 1.44(t of t, 2H, J=7.7 Hz), 1.22(t of q, 2H, J=7.7 Hz), 0.79(t, 3H, J=7.30 Hz).
비교예 5.
130 ℃ 대신 80 ℃에서 반응시키는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜, 로사탄 168 g을 제조하였다 (수율: 30.2 %).
비교예 6.
130 ℃ 대신 160 ℃에서 반응시키는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜, 로사탄 91.8 g을 제조하였다 (수율: 16.5 %).
본 발명의 제조방법은 반응시간을 10일 이상에서 12시간으로 획기적으로 단축시킬 수 있고, 독성이 큰 틴 화합물을 사용하지 않을 뿐 아니라, 테트라졸 기의 보호 단계도 필요 없으므로, 반응 단계를 줄일 수 있고 정제가 간단하다. 또한, 본 발명의 제조방법은 안전하고 간단한 공정으로 높은 수율 및 순도로 로사탄을 제조할 수 있다.

Claims (5)

1-메틸-2-피롤리디논 중에서, 2-n-부틸-4-클로로-1-[(2-시아노비페닐-4-일)메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올과 나트륨 아지드를 R1R2R3-아민 염산염(상기 R1, R2, 및 R3 는 독립적으로 C1∼C5 알킬이다) 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 로사탄의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 R1R2R3-아민 염산염이 트리에틸아민 염산염, 트리부틸아민 염산염, 또는 디이소프로필에틸아민 염산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 반응이 120 ∼ 150 ℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 나트륨 아지드의 사용량이 상기 2-n-부틸-4-클로로-1-[(2-시아노비페닐-4-일)메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올 1 당량에 대하여 4 ∼ 6 당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 R1R2R3-아민 염산염의 사용량이 상기 2-n-부틸-4-클로 로-1-[(2-시아노비페닐-4-일)메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올 1 당량에 대하여 4 ∼ 6 당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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