CN111187197B - 一种Tezacaftor中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种Tezacaftor中间体的合成方法,所述方法包括,在有机溶剂中,化合物a在催化剂1的作用下反应得到式Ⅰ化合物,所述催化剂1包括路易斯酸;反应路线如下:其中,R1选自‑NO2、‑NH2和‑NHR6;R2为R3选自‑CH2OBn、‑CO2R7、‑CH2OH、‑CH2OPMB、‑CH2Ot‑Bu、‑CH2OCPh3、‑CH2OCH3、‑CH2OCH2OCH3、‑CH2OSi(CH3)3、‑CH2OSiMe2(t‑Bu)、‑CH2OTHP、‑CH2OCOCH3、‑CH2OCOt‑Bu、‑CH2OCOPh;R4、R5、R6各自独立地选自氢、‑CH2Ph、‑PMB、‑t‑Bu、‑CPh3、‑CH3、‑CH2OCH3、‑Si(CH3)3、‑SiMe2(t‑Bu)、‑THP、‑COCH3、‑COt‑Bu和‑COPh;R7选自C1‑6烷基和‑Bn。所述方法反应收率高,不需要使用钯试剂催化,生产成本低,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体涉及一种Tezacaftor中间体的合成方法。
背景技术
具有如下结构通式的化合物是合成Tezacaftor关键中间体,其中,R1为-NO2、-NH2和-NHR6;R2为氢和 R3、R4、R5、R6为氢、-CH2Ph、-PMB、-t-Bu、-CPh3、-CH3、-CH2OCH3、-Si(CH3)3、 -SiMe2(t-Bu)、-THP、-COCH3、-COt-Bu、-COPh。用Reaxys文献查询上述结构通式的化合物,结果显示均需要通过Pd催化合成得到。Pd试剂的使用增加了产品成本,不利于工业化放大生产,同时增加API中元素杂质残留的风险。
专利CN103038214A,公开了关于化合物4的合成方法,反应过程如下:
该专利文献报道的技术方案中,以化合物1和化合物2为起始原料,通过两步一锅法合成该化合物,两步反应都使用钯试剂,造成了生产成本较高,同时上述两步反应收率较低,不适于工业化生产。
由于现有技术中制备Tezacaftor关键中间体的方法,反应收率低,且制备方法需通过 Pd催化合成得到中间体,Pd试剂的使用增加了产品成本,不利于工业化放大生产,同时增加API中元素杂质残留的风险。因此,现有技术中缺少能够适用于工业化生产的制备Tezacaftor中间体的方法。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述技术问题,本发明提供一种反应收率高、不需要使用钯试剂、反应成本低、对药物质量不会产生影响、能用于工业化生产的制备Tezacaftor中间体的方法。
用于解决问题的方案
为了解决上述技术问题,本发明提供了一种式Ⅰ化合物的制备方法,所述方法包括,在有机溶剂中,化合物a在催化剂1的作用下反应得到式Ⅰ化合物,其特征在于,所述催化剂1包括路易斯酸;
反应路线如下:
其中,
R1选自-NO2、-NH2和-NHR6;
R3选自-CH2OBn、-CO2R7、-CH2OH、-CH2OPMB、-CH2Ot-Bu、-CH2OCPh3、 -CH2OCH3、-CH2OCH2OCH3、-CH2OSi(CH3)3、-CH2OSiMe2(t-Bu)、-CH2OTHP、 -CH2OCOCH3、-CH2OCOt-Bu、-CH2OCOPh;
R4、R5、R6各自独立地选自氢、-CH2Ph、-PMB、-t-Bu、-CPh3、-CH3、 -CH2OCH3、-Si(CH3)3、-SiMe2(t-Bu)、-THP、-COCH3、-COt-Bu和-COPh;
R7选自C1-6烷基和-Bn。
优选的,所述催化剂1为锌盐和任选的无机碱和/或NMP。所述锌盐为 ZnCl2或ZnBr2;所述无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种。
更优选的,所述催化剂1为ZnBr2、NaOH和任选的NMP,所述ZnBr2、NaOH 和NMP的摩尔比为1:0.1-1:5-20。
优选的,所述的有机溶剂为选自苯、甲苯、氯苯、DMF、二氧六环和乙腈中的一种或多种,优选为氯苯。
优选的,所述方法还包括制备化合物a的步骤,所述步骤为化合物b和化合物c在催化剂2的作用下反应得到化合物a,
反应路线为:
其中,X为氯、溴或碘。
优选的,所述催化剂2包括醋酸钯。
优选的,所述R1选自-NO2和-NH2;
R3为-CH2OBn;
R4为氢;
R5为Bn。
发明的效果
本发明的方法通过使用含溴化锌的催化剂,避免了在反应过程中加入钯试剂,大大降低了生产成本,避免了因金属残留对药物质量产生影响。同时,本发明的生产工艺,反应收率大幅提升,偶联反应和环合反应两步反应总收率可达到90%以上,产品的纯度也可以达到99%以上。
具体实施方式
本发明提供了一种式Ⅰ化合物的制备方法,所述方法包括,在有机溶剂中,化合物a在催化剂1的作用下反应得到式Ⅰ化合物,所述催化剂1包括路易斯酸;
反应路线如下:
其中,
R1选自-NO2、-NH2和-NHR6;
R3选自-CH2OBn、-CO2R7、-CH2OH、-CH2OPMB、-CH2Ot-Bu、-CH2OCPh3、-CH2OCH3、 -CH2OCH2OCH3、-CH2OSi(CH3)3、-CH2OSiMe2(t-Bu)、-CH2OTHP、-CH2OCOCH3、 -CH2OCOt-Bu、-CH2OCOPh;
R4、R5、R6各自独立地选自氢、-CH2Ph、-PMB、-t-Bu、-CPh3、-CH3、-CH2OCH3、 -Si(CH3)3、-SiMe2(t-Bu)、-THP、-COCH3、-COt-Bu和-COPh;
R7选自C1-6烷基和-Bn。所述C1-6烷基是指单独或者以组合方式表示包含1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链的烷基,包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3- 甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、 4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。优选地,“C1-6烷基”是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基中的任一种。
在一项优选的实施方案中,所述路易斯酸包括锌盐、锡盐或铝盐等。优选的,所述催化剂1为锌盐和任选的无机碱和/或NMP。所述锌盐和任选的无机碱和/或NMP,是指锌盐或锌盐和无机碱和/或NMP,所述锌盐和无机碱和/或NMP是指锌盐和无机碱,锌盐和 NMP,以及锌盐、无机碱和NMP,所述锌盐包括锌的卤化物,锌的醋酸盐,更优选为ZnCl2或ZnBr2,所述锌盐的用量为0.1eq~1.0eq;所述NMP为N-甲基吡咯烷酮;所述无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等中的一种或多种。
在一项更优选的实施方案中,所述催化剂1为ZnBr2、NaOH和任选的NMP,所述ZnBr2、NaOH和NMP的摩尔比为1:0.1-1:5-20。
在一项优选的实施方案中,所述有机溶剂为本领域常见的有机溶剂,例如选自苯、甲苯、氯苯、DMF、二氧六环和乙腈中等的一种或多种,优选为氯苯。
在一项优选的实施方案中,所述方法还包括制备化合物a的步骤,所述步骤为化合物 b和化合物c在催化剂2的作用下反应得到化合物a,
反应路线为:
其中,X为氯、溴或碘,所述催化剂2为本领域常见的偶联反应的催化剂,优选包括醋酸钯。
在一项更优选的实施方案中,所述R1选自-NO2和-NH2;
R3为-CH2OBn;
R4为氢;
R5为Bn。
在一项更优选的实施方案中,
反应的路线为:
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述,然而,这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
方法和材料:
化合物1从苏州旺山旺水生物医药有限公司购买。化合物2从苏州旺山旺水生物医药有限公司购买。
实施例1
化合物3的合成
将化合物1(300.0g),化合物2(136.0g),NaOH(55.0g),dppb(7.0g), CuI(6.0g),醋酸钯(3.0g)分别加入到反应瓶中,加入3L乙腈溶解,氮气置换3次后,升温至回流反应,反应过夜。次日进行后处理:冷却反应液,过滤(硅藻土助滤)反应液,少量乙腈洗涤滤饼,滤液浓缩。向浓缩液中加入乙酸乙酯溶解,用水洗3次,有机相浓缩290.4g化合物3粗品,直接用于下一步反应。
实施例2
化合物4的合成
将上述化合物3粗品(29.0g),ZnBr2(2.5g,0.2eq),NMP(10.8g,2.0eq), NaOH(0.1g,0.05eq)和氯苯(250mL)分别加入到反应瓶中,升温至回流,反应约24h。后处理,体系降温至室温,硅藻土助滤,滤饼用氯苯洗涤,滤液依次用氯化铵溶液、盐水、水洗涤。有机相浓缩得化合物4粗品,用乙酸乙酯/石油醚过柱纯化,得到化合物4(23.8g,收率90.1%,纯度99%)。
实施例3
将上述化合物3粗品(29.0g),ZnBr2(2.5g,0.2eq),NaOH(0.1g,0.05eq) 和氯苯(250mL)分别加入到反应瓶中,升温至回流,反应约24h。进行后处理,体系降温至室温,硅藻土助滤,滤饼用氯苯洗涤,滤液依次用氯化铵溶液、盐水、水洗涤。有机相浓缩得化合物4粗品,用乙酸乙酯/正庚烷过柱纯化,得到化合物4(11.5g,收率43.6%,纯度99%)。
实施例4
将上述化合物3粗品(29.0g),ZnBr2(2.5g,0.2eq),NMP(10.8g,2.0eq), NaOH(0.1g,0.05eq)和甲苯(250mL)分别加入到反应瓶中,升温至回流,反应约24h。后处理,体系降温至室温,硅藻土助滤,滤饼用甲苯洗涤,滤液依次用氯化铵溶液、盐水、水洗涤。有机相浓缩得化合物4粗品,用乙酸乙酯/正庚烷过柱纯化,得到化合物4(13.9g,收率52.6%,纯度99%)。
Claims (3)
1.一种式Ⅰ化合物的制备方法,所述方法包括,在有机溶剂中,化合物a在催化剂1的作用下反应得到式Ⅰ化合物,其特征在于,所述催化剂1为ZnBr2、NaOH和NMP;
反应路线如下:
其中,
R1选自-NO2、-NH2和-NHR6;
R3选自-CH2OBn、-CO2R7、-CH2OH、-CH2OPMB、-CH2Ot-Bu、-CH2OCPh3、-CH2OCH3、-CH2OCH2OCH3、-CH2OSi(CH3)3、-CH2OSiMe2(t-Bu)、-CH2OTHP、-CH2OCOCH3、-CH2OCOt-Bu、-CH2OCOPh;
R4、R5、R6各自独立地选自氢、-CH2Ph、-PMB、-t-Bu、-CPh3、-CH3、-CH2OCH3、-Si(CH3)3、-SiMe2(t-Bu)、-THP、-COCH3、-COt-Bu和-COPh;
R7选自C1-6烷基和-Bn;
所述ZnBr2的用量为0.1eq~1.0eq,所述ZnBr2、NaOH和NMP的摩尔比为1:0.1-1:5-20;
所述的有机溶剂为氯苯。
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