CN111892606B - 1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮及1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮合成方法 - Google Patents

1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮及1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111892606B
CN111892606B CN202010812563.6A CN202010812563A CN111892606B CN 111892606 B CN111892606 B CN 111892606B CN 202010812563 A CN202010812563 A CN 202010812563A CN 111892606 B CN111892606 B CN 111892606B
Authority
CN
China
Prior art keywords
triazacyclononane
reaction
synthesizing
thioketone
ketone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010812563.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111892606A (zh
Inventor
邹从伟
张燕
李付
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yangzhou Rongjing Industrial Additives Co ltd
Original Assignee
Yangzhou Rongjing Industrial Additives Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yangzhou Rongjing Industrial Additives Co ltd filed Critical Yangzhou Rongjing Industrial Additives Co ltd
Priority to CN202010812563.6A priority Critical patent/CN111892606B/zh
Publication of CN111892606A publication Critical patent/CN111892606A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111892606B publication Critical patent/CN111892606B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提出1,4,7‑三氮环壬烷‑1,4‑酮及1,4,7‑三氮环壬烷‑1,4‑硫酮合成方法。1,4,7‑三氮环壬烷‑1,4‑酮及1,4,7‑三氮环壬烷‑1,4‑硫酮是新的化合物，可以用作1,4,7‑三氮环壬烷及其衍生物的重要合成中间体。本发明以1‑(2‑氨乙基)‑2‑咪唑啉酮类化合物与1，2‑二卤代乙烷化合物进行缩合反应得到产物，即1,4,7‑三氮环壬烷‑1,4‑酮及1,4,7‑三氮环壬烷‑1,4‑硫酮。本发明工艺具有原材料成本低、转化率高、反应条件温和、反应过程简单易控、最终产品纯度高等优点。

Description

1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮及1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮合 成方法
技术领域
本发明提出1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮及1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮合成方法。
背景技术
1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮及1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮是新的化合物，可以用作1,4,7-三氮环壬烷及其衍生物的重要合成中间体。目前还没有公开文献报道这类化合物及其合成方法。
1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮及1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮的分子结构式为：
Figure 379543DEST_PATH_IMAGE001
发明内容
本发明的目的是提供一种1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮及1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮合成方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的，一种1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮及1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮合成方法，
其分子结构式如下:
Figure 234367DEST_PATH_IMAGE002
其特征在于，所述合成方法分为一步缩合反应：
1-(2-氨乙基)-2-咪唑啉酮类化合物与1，2-二卤代乙烷化合物进行缩合反应得到产物，即1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮及1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮；
所述合成方法的化学反应式如下：
Figure 14104DEST_PATH_IMAGE003
美国专利US2613212给出了1-(2-氨乙基)-2-咪唑啉酮类化合物的合成方法，其用二乙烯三胺分别与尿素、硫脲合成出1-(2-氨乙基)-2-咪唑啉酮及1-(2-氨乙基)-2-咪唑啉硫酮。化学反应式如下：
Figure 338207DEST_PATH_IMAGE004
本发明重复美国专利US2613212，得到1-(2-氨乙基)-2-咪唑啉酮及1-(2-氨乙基)-2-咪唑啉硫酮，以此为反应底物与1，2-二卤代乙烷类化合物在碱性条件下进行缩合反应得到产物。反应机理如下：
Figure 152580DEST_PATH_IMAGE005
由上述反应机理可知，缩合反应是亲核取代反应，反应实际是分两步反应进行。首先，咪唑啉酮类化合物中的3位氮原子由于和羰基相连形成仲胺，咪唑啉酮类化合物中的3位氮原子带上孤对电子，其亲核性大大加强，极易和卤代烃发生亲核取代。上述反应机理中的第1步取代在室温下即可完成。
上述反应机理中的第2步亲核取代反应也就是关环反应，是关系到反应收率、产品纯度的关键。
选择非质子极性溶剂有利于亲核取代反应的反应平衡向右移动。本发明选择乙腈、N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂。
反应温度越高，反应的转化率越高，本发明选择0-150℃为反应温度区间。
反应时间越长，反应的转化率越高，本发明选择反应时间为1-264小时。
反应物的摩尔比直接决定了反应的选择性高低。当咪唑啉酮类化合物和二卤代乙烷类化合物的摩尔比大于1时，会发生如下副反应：
Figure 912725DEST_PATH_IMAGE006
本发明选择咪唑啉酮类化合物和二卤代乙烷类化合物的摩尔比为(0.5-1):1。
在反应体系中加入碱性物质作为缚酸剂可以与副产氢卤酸生成盐，促使反应进行。当选择的碱性物质是醇钠、醇钾、酚钠、酚钾时，其本身的烷氧基负离子、芳基氧基负离子具有很强的亲核性，会和二卤代乙烷发生缩合副反应，故而本发明选择碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、对二甲氨基吡啶作为缚酸剂。
本发明选择碘化钾、碘化钠作为催化剂，可以增加二卤代乙烷类化合物中的卤原子的离去能力，进而达到催化反应的效果。
根据本发明上述机理的分析后，选择合适的反应温度、时间、摩尔比、缚酸剂和催化剂后，本发明最高以93.86%的收率得到了液相色谱含量99.10%的产物。
具体实施方式
反应底物按美国专利US2613212实施例1、2操作，分别得到纯度为97%的1-(2-氨乙基)-2-咪唑啉酮和纯度为99%的1-(2-氨乙基)-2-咪唑啉硫酮。1-(2-氨乙基)-2-咪唑啉酮为黄色粘稠状液体，置于冰箱2天后，变为黄色结晶状固体；1-(2-氨乙基)-2-咪唑啉硫酮为浅黄色片状结晶粉末。
本发明实际操作时，首先将计量好的咪唑啉酮类化合物、1，2-二卤代乙烷类化合物、催化剂及溶剂投入到反应瓶中，升温到一定温度后保温反应一段时间。反应结束后，除掉副产形成的盐，滤液经真空减压蒸馏以去溶剂及未反应完全的催化剂，所得残留物为黄色粘稠液体，用甲醇重结晶即为1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮及1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮。
1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮的合成具体参见以下实例：
实例1：
在装有机械搅拌器、回流冷凝器和温度计的1000ml四口烧瓶中，依次加入1-(2-氨乙基)-2-咪唑啉酮25.8g（0.2mol）、1，2-二溴乙烷37.5g(0.2mol)、无水碳酸钾70g(0.5mol)及600ml乙腈。加料结束后，室温搅拌12小时。
随后油浴加热至回流，回流温度为85℃，回流保温144小时。
保温结束后，冷却至室温。过滤，滤饼为反应副产物溴化钾及过量的碳酸钾。用100ml新鲜的乙腈淋洗滤饼，合并滤液和洗液。用旋转蒸发器减压旋蒸掉乙腈，所得桔红色油状液体加入100ml甲醇加热至沸，放入冰箱冷藏过夜析出白色片状晶体。过滤，滤饼真空干燥得15g白色结晶粉末。气相色谱测得含量为99.87%，摩尔收率为48.39%。
实例2：
在装有机械搅拌器、恒压滴液漏斗、回流冷凝器和温度计的1000ml四口烧瓶中，依次加入600mlN,N-二甲基甲酰胺，N,N-二异丙基乙胺56g(0.43mol)，1-(2-氨乙基)-2-咪唑啉酮25.8g（0.2mol）、1，2-二溴乙烷37.5g(0.2mol)。加料结束后，室温搅拌12小时。
随后油浴加热至100度保温，保温48小时。
保温结束后，反应液转移至旋转蒸发器并减压旋蒸，蒸尽溶剂后，瓶内残留物加500ml二氯甲烷、100ml水搅拌10分钟，分去水层，油层再加100ml水洗两次。水洗后的油层经无水硫酸钠干燥后，蒸净二氯甲烷得浅黄色固体。用100ml甲醇重结晶，得到27g白色结晶粉末。气相色谱测得含量为99.21%，摩尔收率为87.09%。
1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮的合成具体参见以下实例：
实例3：
在装有机械搅拌器、回流冷凝器和温度计的1000ml四口烧瓶中，依次加入1-(2-氨乙基)-2-咪唑啉硫酮29g（0.2mol）、1，2-二氯乙烷19.8g(0.2mol)、三乙胺50.5g(0.5mol)、碘化钾2.5g及600ml乙腈。加料结束后，室温搅拌72小时。
随后油浴加热至回流，回流温度为84℃，回流保温96小时。
保温结束后，反应液转移至旋转蒸发器并减压旋蒸，蒸尽溶剂后，瓶内残留物加500ml二氯甲烷、100ml水搅拌10分钟，分去水层，油层再加100ml水洗两次。水洗后的油层经无水硫酸钠干燥后，蒸净二氯甲烷得浅黄色固体。用100ml甲醇重结晶，得到25.6g白色结晶粉末。气相色谱测得含量为97.52%，摩尔收率为74.85%。
实例4：
在装有机械搅拌器、滴加漏斗、冰盐浴和温度计的1000ml四口烧瓶中，依次加入1-(2-氨乙基)-2-咪唑啉硫酮29g（0.2mol）、碳酸铯180g(0.55mol)、碘化钾2.5g及400ml乙腈。冰盐浴冷却到0度以下，从滴加漏斗中滴加1，2-二碘乙烷56g(0.199mol)和200ml乙腈的混合溶液，控制调节温度使得滴加过程体系温度不超过0度。滴加结束后，0度以下搅拌3小时。随后撤去冰盐浴，让体系自然升至室温。室温下搅拌反应48小时。
反应结束后，过滤。用100ml新鲜的乙腈淋洗滤饼，合并滤液和洗液。用旋转蒸发器减压旋蒸掉乙腈，所得白色块状固体加入100ml甲醇加热至沸，放入冰箱冷藏过夜析出白色片状晶体。过滤，滤饼真空干燥得32.1g白色结晶粉末。气相色谱测得含量为99.10%，摩尔收率为93.86%。

Claims (6)

1.一种1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮或1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮的合成方法，其分子结构式如下:
Figure 316494DEST_PATH_IMAGE001
其特征在于，以1-(2-氨乙基)-2-咪唑啉酮类化合物与1，2-二卤代乙烷化合物为底物进行缩合反应得到产物，即1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮及1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮；
所述合成方法的化学反应式如下：
Figure 702476DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的一种1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮或1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮的合成方法，其特征在于，所述反应中，咪唑啉酮类化合物和二卤代乙烷类化合物的摩尔比为(0.5-1):1。；
3.根据权利要求1所述的一种1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮或1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮的合成方法，其特征在于，所述反应中，乙腈或N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂。
4.根据权利要求1所述的一种1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮或1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮的合成方法，其特征在于，所述反应中，反应温度在0-150℃之间，反应时间在1-264小时之间。
5.根据权利要求1所述的一种1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮或1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮的合成方法，其特征在于，所述反应中，缚酸剂选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或对二甲氨基吡啶。
6.根据权利要求1所述的一种1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮或1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮的合成方法，其特征在于，所述反应中，催化剂选用碘化钾或碘化钠。
CN202010812563.6A 2020-08-13 2020-08-13 1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮及1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮合成方法 Active CN111892606B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010812563.6A CN111892606B (zh) 2020-08-13 2020-08-13 1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮及1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010812563.6A CN111892606B (zh) 2020-08-13 2020-08-13 1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮及1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111892606A CN111892606A (zh) 2020-11-06
CN111892606B true CN111892606B (zh) 2022-03-18

Family

ID=73229608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010812563.6A Active CN111892606B (zh) 2020-08-13 2020-08-13 1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮及1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111892606B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102212076A (zh) * 2011-04-13 2011-10-12 南京工业大学 一种合成四氢-［1,3,4］噻二唑并［3,4-α］哒嗪-1,3-二酮的方法
CN102746294A (zh) * 2011-10-12 2012-10-24 郭峰 (s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法
CN104961737A (zh) * 2015-06-29 2015-10-07 山西新天源医药化工有限公司 一种合成8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的方法
CN109384738A (zh) * 2017-08-04 2019-02-26 新发药业有限公司 一种高纯度4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法
CN109970722A (zh) * 2019-05-06 2019-07-05 长沙鑫本药业有限公司 一种苯醚甲环唑的合成工艺

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102212076A (zh) * 2011-04-13 2011-10-12 南京工业大学 一种合成四氢-［1,3,4］噻二唑并［3,4-α］哒嗪-1,3-二酮的方法
CN102746294A (zh) * 2011-10-12 2012-10-24 郭峰 (s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法
CN104961737A (zh) * 2015-06-29 2015-10-07 山西新天源医药化工有限公司 一种合成8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的方法
CN109384738A (zh) * 2017-08-04 2019-02-26 新发药业有限公司 一种高纯度4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法
CN109970722A (zh) * 2019-05-06 2019-07-05 长沙鑫本药业有限公司 一种苯醚甲环唑的合成工艺

Also Published As

Publication number Publication date
CN111892606A (zh) 2020-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101355577B1 (ko) 메틸렌디술포네이트 화합물의 제조방법
CA2698245C (en) Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
EP0744400A2 (en) Process for producing 4-trifluoromethylnicotinic acid
TWI508956B (zh) Preparation method of methylene disulfonate compound
EP2066623B1 (en) Process for producing 1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-octylbiguanide or a salt thereof
CN111892606B (zh) 1,4,7-三氮环壬烷-1,4-酮及1,4,7-三氮环壬烷-1,4-硫酮合成方法
EA036663B1 (ru) Способ получения азоксистробина
CN112028874B (zh) 艾立替尼的合成方法
JPH11228540A (ja) ２−（４−ピリジル）エタンチオールの製造方法
US4231962A (en) 3-Phenoxybenzylideneamines and 3-benzylbenzylideneamines
CN111187197B (zh) 一种Tezacaftor中间体的合成方法
RU2333908C1 (ru) Способ получения 2-этил-3,5-диметилпиридина
KR880001850B1 (ko) 5-플루오로 피리돈 유도체의 제조방법
JP5205971B2 (ja) テトラヒドロピラン化合物の製造方法
EP0347866B1 (en) Anilinopyrimidine derivatives
EP0353944A2 (en) Aminocarbonyl-substituted pyridinesulfinic acid or salts thereof
DK171253B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 5-Q-[3,4-bipyri din]-6(1H)-on
JP4568824B2 (ja) ジアリールスルホン酸誘導体の製造方法
JPS6210500B2 (zh)
JP4752121B2 (ja) ニトリル誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法
JP4402951B2 (ja) エリスロマイシン化合物の製造方法
JPH09263584A (ja) ７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド ［２，３−ｄ］ ピリミジン及びその製造法
CN102731497B (zh) 一种制备哌虫啶的方法
SU288701A1 (ru) Способ получения органосилоксицианоалкил-соединений
CN113735852A (zh) 一种便捷的咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的Michal加成反应

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Zou Congwei

Inventor after: Zhang Yan

Inventor after: Li Fu

Inventor before: Zhang Yan

Inventor before: Zou Congwei

Inventor before: Li Fu

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant