JPH09263584A - ７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド ［２，３−ｄ］ ピリミジン及びその製造法 - Google Patents
７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド ［２，３−ｄ］ ピリミジン及びその製造法Info
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- JPH09263584A JPH09263584A JP8076744A JP7674496A JPH09263584A JP H09263584 A JPH09263584 A JP H09263584A JP 8076744 A JP8076744 A JP 8076744A JP 7674496 A JP7674496 A JP 7674496A JP H09263584 A JPH09263584 A JP H09263584A
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明は、蛍光ＤＮＡプロ−ブとして有用なオ
リゴまたはポリヌクレオチドを合成する際の、中間体で
ある３−β−Ｄ−デオキシリボフラノシル−２−オキソ
−７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド
[ ２，３−ｄ] ピリミジンの原料物質として有用な、新
規物質である７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−ピリド[ ２，３−ｄ] ピリミジン、およびその製造
方法を提供することを課題とする。 【解決手段】５−ホルミル−６−アミノ−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソピリミジンとシアノメチルホスホン酸
エステル類とを、塩基存在下、溶媒中で反応させて７−
アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド[ ２，
３−ｄ] ピリミジンを製造することにより課題を解決す
る。
リゴまたはポリヌクレオチドを合成する際の、中間体で
ある３−β−Ｄ−デオキシリボフラノシル−２−オキソ
−７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド
[ ２，３−ｄ] ピリミジンの原料物質として有用な、新
規物質である７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−ピリド[ ２，３−ｄ] ピリミジン、およびその製造
方法を提供することを課題とする。 【解決手段】５−ホルミル−６−アミノ−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソピリミジンとシアノメチルホスホン酸
エステル類とを、塩基存在下、溶媒中で反応させて７−
アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド[ ２，
３−ｄ] ピリミジンを製造することにより課題を解決す
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な７−アミノ
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド[ ２，３−
ｄ] ピリミジンおよびその製造法に関する。本発明の化
合物７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリ
ド[ ２，３−ｄ] ピリミジン〔以下化合物（Ｉ）ともい
う〕は、例えばケミストリ− レタ−ズ，１９８４，
５５７（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ．，１９
８４，５５７）、ケミストリ− レタ−ズ，１９７
８，６０５（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ．，
１９７８，６０５）にそれぞれ記載されている向山等の
方法に従い、３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−２−デオ
キシリボフラノ−スと反応させることにより容易にグル
コシル化され、式（ＩＶ）
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド[ ２，３−
ｄ] ピリミジンおよびその製造法に関する。本発明の化
合物７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリ
ド[ ２，３−ｄ] ピリミジン〔以下化合物（Ｉ）ともい
う〕は、例えばケミストリ− レタ−ズ，１９８４，
５５７（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ．，１９
８４，５５７）、ケミストリ− レタ−ズ，１９７
８，６０５（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ．，
１９７８，６０５）にそれぞれ記載されている向山等の
方法に従い、３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−２−デオ
キシリボフラノ−スと反応させることにより容易にグル
コシル化され、式（ＩＶ）
【０００２】
【化４】
【０００３】で表わされる３−β−Ｄ−デオキシリボフ
ラノシル−２−オキソ−７−アミノ−２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−ピリド[ ２，３−ｄ] ピリミジン〔以下
化合物（ＩＶ）または目的化合物ともいう〕（ＷＯ８７
／０１３７３号公報参照）に誘導され得る。
ラノシル−２−オキソ−７−アミノ−２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−ピリド[ ２，３−ｄ] ピリミジン〔以下
化合物（ＩＶ）または目的化合物ともいう〕（ＷＯ８７
／０１３７３号公報参照）に誘導され得る。
【０００４】化合物（ＩＶ）は、例えばＷＯ８７／０１
３７３号公報に記載されたように、塩基対形成能を有す
る蛍光ＤＮＡプロ−ブとして有用な、分子内または分子
末端にピリドピリミジンヌクレオチド誘導体単位を含有
するオリゴまたはポリヌクレオチドを合成する際の、中
間体として有用である。
３７３号公報に記載されたように、塩基対形成能を有す
る蛍光ＤＮＡプロ−ブとして有用な、分子内または分子
末端にピリドピリミジンヌクレオチド誘導体単位を含有
するオリゴまたはポリヌクレオチドを合成する際の、中
間体として有用である。
【０００５】
【従来の技術】従来、化合物（ＩＶ）は、例えばＷＯ８
７／０１３７３号公報に記載の反応式（１）
７／０１３７３号公報に記載の反応式（１）
【０００６】
【化５】
【０００７】で表わされるように以下の工程Ａ〜Ｄによ
って製造されていた。 工程Ａ：５−ヨ−ド−デオキシウリジンとアクリロニト
リルとを、Ｐｄ（Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3 ）とＰ（Ｃ6
Ｈ6 ）3 との存在下反応させて、５位にシアノビニル基
を導入した化合物（Ａ）を得る。 工程Ｂ：前記工程Ａで得られた化合物（Ａ）と無水酢酸
とを反応させて３’位と５’位の水酸基をアセチル化し
て化合物（Ｂ）を得る。 工程Ｃ：前記工程Ｂで得られた化合物（Ｂ）、オキシ塩
化リンとトリアゾ−ルとを反応させて６位をアミノ化
し、かつ３’位と５’位のアセチル基を除去した化合物
（Ｃ）を得る。 工程Ｄ：前記工程Ｃで得られたデオキシシチジ誘導体の
水溶液に、高圧水銀灯で６０分間光照射することにより
化合物（ＩＶ）を得る。
って製造されていた。 工程Ａ：５−ヨ−ド−デオキシウリジンとアクリロニト
リルとを、Ｐｄ（Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3 ）とＰ（Ｃ6
Ｈ6 ）3 との存在下反応させて、５位にシアノビニル基
を導入した化合物（Ａ）を得る。 工程Ｂ：前記工程Ａで得られた化合物（Ａ）と無水酢酸
とを反応させて３’位と５’位の水酸基をアセチル化し
て化合物（Ｂ）を得る。 工程Ｃ：前記工程Ｂで得られた化合物（Ｂ）、オキシ塩
化リンとトリアゾ−ルとを反応させて６位をアミノ化
し、かつ３’位と５’位のアセチル基を除去した化合物
（Ｃ）を得る。 工程Ｄ：前記工程Ｃで得られたデオキシシチジ誘導体の
水溶液に、高圧水銀灯で６０分間光照射することにより
化合物（ＩＶ）を得る。
【０００８】しかしながら、この方法は、工程数が多い
こと、出発物質として高価な５−ヨ−ド−デオキシウリ
ジンを用いる必要がある点で、工業的に満足する方法で
はなかった。
こと、出発物質として高価な５−ヨ−ド−デオキシウリ
ジンを用いる必要がある点で、工業的に満足する方法で
はなかった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、前記公
知の製法における問題点を解決すべく、３−β−Ｄ−デ
オキシリボフラノシル−２−オキソ−７−アミノ２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド[ ２，３−ｄ] ピリミ
ジンの製造方法を鋭意検討した結果、７−アミノ−２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド[ ２，３−ｄ] ピリ
ミジンを出発物質して用いれば、前記の向山等の文献記
載の方法に従い、工程数が少なく、高価な５−ヨ−ド−
デオキシウリジンを用いる必要がなく、目的化合物が製
造され得ることを見出した。
知の製法における問題点を解決すべく、３−β−Ｄ−デ
オキシリボフラノシル−２−オキソ−７−アミノ２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド[ ２，３−ｄ] ピリミ
ジンの製造方法を鋭意検討した結果、７−アミノ−２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド[ ２，３−ｄ] ピリ
ミジンを出発物質して用いれば、前記の向山等の文献記
載の方法に従い、工程数が少なく、高価な５−ヨ−ド−
デオキシウリジンを用いる必要がなく、目的化合物が製
造され得ることを見出した。
【００１０】従って、本発明は、１）７−アミノ−２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド[ ２，３−ｄ] ピリ
ミジン、２）５−ホルミル−６−アミノ−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソピリミジンとシアノメチルホスホン酸
エステル類とを、塩基存在下、溶媒中で反応させる７−
アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド[ ２，
３−ｄ] ピリミジンの製造方法を提供することを課題と
する。
３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド[ ２，３−ｄ] ピリ
ミジン、２）５−ホルミル−６−アミノ−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソピリミジンとシアノメチルホスホン酸
エステル類とを、塩基存在下、溶媒中で反応させる７−
アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド[ ２，
３−ｄ] ピリミジンの製造方法を提供することを課題と
する。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、 １． 式（Ｉ）
【００１２】
【化６】
【００１３】で表わされる７−アミノ−２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−ピリド[ ２，３−ｄ] ピリミジンに関
し、 ２．式（ＩＩ）
ロ−２−オキソ−ピリド[ ２，３−ｄ] ピリミジンに関
し、 ２．式（ＩＩ）
【００１４】
【化７】
【００１５】で表わされる５−ホルミル−６−アミノ−
２，３−ジヒドロ−２−オキソピリミジンと一般式（Ｉ
ＩＩ）
２，３−ジヒドロ−２−オキソピリミジンと一般式（Ｉ
ＩＩ）
【００１６】
【化８】
【００１７】（式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基を
示す。）で表わされるシアノメチルホスホン酸エステル
類とを、塩基存在下、溶媒中で反応させる７−アミノ−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド[ ２，３−ｄ]
ピリミジンの製造法に関する。
示す。）で表わされるシアノメチルホスホン酸エステル
類とを、塩基存在下、溶媒中で反応させる７−アミノ−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド[ ２，３−ｄ]
ピリミジンの製造法に関する。
【００１８】本発明の製法における反応は、例えば以下
に示すような反応式（２）
に示すような反応式（２）
【００１９】
【化９】
【００２０】で示すことができる。該反応式（２）は、
式（ＩＩ）で表わされる５−ホルミル−６−アミノ−
２，３−ジヒドロ−２−オキソピリミジン〔以下化合物
（ＩＩ）ともいう〕と、一般式（ＩＩＩ）で表わされる
シアノメチルホスホン酸エステル類〔以下化合物（ＩＩ
Ｉ）ともいう〕とを、塩基存在下、溶媒中で反応させる
式（Ｉ）で表わされる化合物（Ｉ）の製造法を表わす。
式（ＩＩ）で表わされる５−ホルミル−６−アミノ−
２，３−ジヒドロ−２−オキソピリミジン〔以下化合物
（ＩＩ）ともいう〕と、一般式（ＩＩＩ）で表わされる
シアノメチルホスホン酸エステル類〔以下化合物（ＩＩ
Ｉ）ともいう〕とを、塩基存在下、溶媒中で反応させる
式（Ｉ）で表わされる化合物（Ｉ）の製造法を表わす。
【００２１】本発明の製法において使用する、化合物
（ＩＩ）は、例えば、特開昭５８−１３４０８１号公報
及び特開昭５８−１３４０８２号公報に記載の方法に準
じて、例えば反応式（３）
（ＩＩ）は、例えば、特開昭５８−１３４０８１号公報
及び特開昭５８−１３４０８２号公報に記載の方法に準
じて、例えば反応式（３）
【００２２】
【化１０】
【００２３】〔式中、一般式（Ｖ）および（ＶＩ）にお
いては、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は、同一ま
たは異なって低級アルキル基を示し、またＲ1 およびＲ
2 、Ｒ 3 およびＲ4 は互いに結合して環を形成すること
もできる。〕に示すように、一般式（Ｖ）で表されるプ
ロパンニトリル誘導体〔以下化合物（Ｖ）ともいう〕ま
たは一般式（ＶＩ）で表されるプロパンニトリル誘導体
〔以下化合物（ＶＩ）ともいう〕と尿素とを、アルコ−
ル類やトルエン等の溶媒中〔化合物（Ｖ）または化合物
（ＶＩ）１モルに対して１００〜５０００ｍｌ使用〕
で、アルカリ金属アルコラ−ト等の塩基〔化合物（Ｖ）
または化合物（ＶＩ）１モルに対して等モル使用〕を加
え、０〜１５０℃の反応温度で反応させることによっ
て、式（ＶＩＩ）で表される５−ジアルコキシメチル−
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン〔以下化合
物（ＶＩＩ）ともいう〕を得ることができる。
いては、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は、同一ま
たは異なって低級アルキル基を示し、またＲ1 およびＲ
2 、Ｒ 3 およびＲ4 は互いに結合して環を形成すること
もできる。〕に示すように、一般式（Ｖ）で表されるプ
ロパンニトリル誘導体〔以下化合物（Ｖ）ともいう〕ま
たは一般式（ＶＩ）で表されるプロパンニトリル誘導体
〔以下化合物（ＶＩ）ともいう〕と尿素とを、アルコ−
ル類やトルエン等の溶媒中〔化合物（Ｖ）または化合物
（ＶＩ）１モルに対して１００〜５０００ｍｌ使用〕
で、アルカリ金属アルコラ−ト等の塩基〔化合物（Ｖ）
または化合物（ＶＩ）１モルに対して等モル使用〕を加
え、０〜１５０℃の反応温度で反応させることによっ
て、式（ＶＩＩ）で表される５−ジアルコキシメチル−
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン〔以下化合
物（ＶＩＩ）ともいう〕を得ることができる。
【００２４】得られた化合物（ＶＩＩ）を、塩酸、硫
酸、リン酸等の鉱酸類またはｐ−トルエンスルホン酸な
どの有機酸類〔化合物（ＶＩＩ）１モルに対して１〜２
００モル〕、室温〜１００℃の温度で加水分解すること
により、化合物（ＩＩ）を得ることができる。
酸、リン酸等の鉱酸類またはｐ−トルエンスルホン酸な
どの有機酸類〔化合物（ＶＩＩ）１モルに対して１〜２
００モル〕、室温〜１００℃の温度で加水分解すること
により、化合物（ＩＩ）を得ることができる。
【００２５】前記反応式（３）において使用される化合
物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）は、例えば以下のように
して得ることができる。 ．３−アルコキシ−２−プロペンニトリル類又は３，
３−ジアルコキシプロパンニトリル類とホルミル化剤
（例えばギ酸エステル、一酸化炭素等）とを、アルカリ
金属アルコラ−トの存在下、０〜１００℃で、反応させ
て、２−ヒドロキシメチレン−３，３−ジアルコキシプ
ロパンニトリルのアルカリ金属塩を得る。
物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）は、例えば以下のように
して得ることができる。 ．３−アルコキシ−２−プロペンニトリル類又は３，
３−ジアルコキシプロパンニトリル類とホルミル化剤
（例えばギ酸エステル、一酸化炭素等）とを、アルカリ
金属アルコラ−トの存在下、０〜１００℃で、反応させ
て、２−ヒドロキシメチレン−３，３−ジアルコキシプ
ロパンニトリルのアルカリ金属塩を得る。
【００２６】．得られた２−ヒドロキシメチレン−
３，３−ジアルコキシプロパンニトリルのアルカリ金属
塩を、ジアルキル硫酸、ハロゲン化アルキル等のアルキ
ル化剤と反応させるか、アルコ−ル中で中和量以上の鉱
酸と反応させることによって、化合物（Ｖ）および化合
物（ＶＩ）の混合物を得る。化合物（Ｖ）と化合物（Ｖ
Ｉ）とは、例えば蒸留などの通常の分離方法により、分
離することも可能である。分離した化合物（Ｖ）、化合
物（ＶＩ）を単独で反応（３）に使用することができる
が、化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）の混合物を分離
せずに、まま反応（３）に用いることもできる。
３，３−ジアルコキシプロパンニトリルのアルカリ金属
塩を、ジアルキル硫酸、ハロゲン化アルキル等のアルキ
ル化剤と反応させるか、アルコ−ル中で中和量以上の鉱
酸と反応させることによって、化合物（Ｖ）および化合
物（ＶＩ）の混合物を得る。化合物（Ｖ）と化合物（Ｖ
Ｉ）とは、例えば蒸留などの通常の分離方法により、分
離することも可能である。分離した化合物（Ｖ）、化合
物（ＶＩ）を単独で反応（３）に使用することができる
が、化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）の混合物を分離
せずに、まま反応（３）に用いることもできる。
【００２７】本発明の製法において使用する化合物（Ｉ
ＩＩ）は、その使用量が、化合物（ＩＩ）１モルに対し
て、通常は通常０．８〜１０倍モルの割合となる量が好
ましく、特に１．０〜５．０倍モルの割合となる量が好
ましい。
ＩＩ）は、その使用量が、化合物（ＩＩ）１モルに対し
て、通常は通常０．８〜１０倍モルの割合となる量が好
ましく、特に１．０〜５．０倍モルの割合となる量が好
ましい。
【００２８】本発明の製法において使用する、一般式
（ＩＩＩ）で表されるシアノメチルホスホン酸エステル
類の示すＲとしては、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、
ｎ−オクチル基、ｎ−ドデシル基のような直鎖もしくは
分枝状の炭素数１〜１２個を挙げることができ、好まし
くは直鎖または分枝状の炭素数１〜５個である。
（ＩＩＩ）で表されるシアノメチルホスホン酸エステル
類の示すＲとしては、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、
ｎ−オクチル基、ｎ−ドデシル基のような直鎖もしくは
分枝状の炭素数１〜１２個を挙げることができ、好まし
くは直鎖または分枝状の炭素数１〜５個である。
【００２９】本発明の製法で使用する塩基は、例えばナ
トリウムメチラ−ト、ナトリウムエチラ−ト、ナトリウ
ムプロピオラ−ト、ナトリウムブチラ−ト、カリウムメ
チラ−ト、カリウムエチラ−ト、カリウムプロピオラ−
ト、カリウムブチラ−トのようなアルカリ金属アルコラ
−ト、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカ
リ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミドなどを挙げることができ、好ま
しくはアルカリ金属水酸化物であり、更に好ましくは水
酸化ナトリウムである。
トリウムメチラ−ト、ナトリウムエチラ−ト、ナトリウ
ムプロピオラ−ト、ナトリウムブチラ−ト、カリウムメ
チラ−ト、カリウムエチラ−ト、カリウムプロピオラ−
ト、カリウムブチラ−トのようなアルカリ金属アルコラ
−ト、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカ
リ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミドなどを挙げることができ、好ま
しくはアルカリ金属水酸化物であり、更に好ましくは水
酸化ナトリウムである。
【００３０】本発明の製法で使用する塩基は、その使用
量が、化合物（ＩＩ）１モルに対して通常０．８ 〜３
倍モルの割合となる量が好ましく（下限値未満の使用量
では反応が十分に進行しないために収率が低下し、上限
値を超えて使用する場合には副反応が生じて収率が低下
する）、特に１．０〜２．５倍モルの割合となる量が好
ましい。
量が、化合物（ＩＩ）１モルに対して通常０．８ 〜３
倍モルの割合となる量が好ましく（下限値未満の使用量
では反応が十分に進行しないために収率が低下し、上限
値を超えて使用する場合には副反応が生じて収率が低下
する）、特に１．０〜２．５倍モルの割合となる量が好
ましい。
【００３１】本発明の製法で使用する溶媒は、反応に関
与しないものであればとくに限定されないが、水、有機
溶媒又は水＋有機溶媒を挙げることができる。有機溶媒
としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素系有機溶媒類、エチルエステル、ブチルエ
−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル系有機溶媒
類、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、イソプロ
パノ−ル、ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル等の脂肪族アル
コ−ル系有機溶媒類、塩化メチレン、１，２−ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素系有機溶媒類、アセトニ
トリル等のニトリル系有機溶媒類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極
性有機溶媒類を挙げることができる。好ましくは芳香族
炭化水素系有機溶媒類であり、特に好ましくはトルエン
である。
与しないものであればとくに限定されないが、水、有機
溶媒又は水＋有機溶媒を挙げることができる。有機溶媒
としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素系有機溶媒類、エチルエステル、ブチルエ
−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル系有機溶媒
類、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、イソプロ
パノ−ル、ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル等の脂肪族アル
コ−ル系有機溶媒類、塩化メチレン、１，２−ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素系有機溶媒類、アセトニ
トリル等のニトリル系有機溶媒類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極
性有機溶媒類を挙げることができる。好ましくは芳香族
炭化水素系有機溶媒類であり、特に好ましくはトルエン
である。
【００３２】本発明の製法で使用する溶媒は、その使用
量が、化合物（ＩＩ）１モルに対して通常２００〜５０
００ミリリットルの割合となる量が好ましく、特に好ま
しくは３００〜１５００ミリリットルの割合となる量で
ある。なお、水＋有機溶媒の混合溶媒を使用した場合の
混合比には、特に制限はない。
量が、化合物（ＩＩ）１モルに対して通常２００〜５０
００ミリリットルの割合となる量が好ましく、特に好ま
しくは３００〜１５００ミリリットルの割合となる量で
ある。なお、水＋有機溶媒の混合溶媒を使用した場合の
混合比には、特に制限はない。
【００３３】本発明の製法で使用する溶媒は、具体的に
は芳香族炭化水素系有機溶媒類と水との混合溶媒が好ま
しく、特に好ましくはトルエンと水との混合溶媒であ
る。
は芳香族炭化水素系有機溶媒類と水との混合溶媒が好ま
しく、特に好ましくはトルエンと水との混合溶媒であ
る。
【００３４】本発明の製法における反応温度は、特に限
定はされないが、好ましくは０〜使用する溶媒の沸点以
下の温度であり、特に好ましくは１０〜４０℃である。
定はされないが、好ましくは０〜使用する溶媒の沸点以
下の温度であり、特に好ましくは１０〜４０℃である。
【００３５】本発明の製法における反応時間は、前記の
各使用物質の使用量、使用濃度、反応温度などによって
変化するが、通常１〜１０時間が好ましい。
各使用物質の使用量、使用濃度、反応温度などによって
変化するが、通常１〜１０時間が好ましい。
【００３６】本発明の製法において、生成した化合物
（Ｉ）を含む反応混合物を得る方法は、通常の洗浄操
作、分離操作を組合わせて行えばよく、例えば反応液か
ら有機溶媒を除去し、水層に鉱酸を加え化合物（Ｉ）の
鉱酸塩として晶析させ取得できる。得られた化合物
（Ｉ）の鉱酸塩を中和し、濾過し、乾燥することにより
化合物（Ｉ）の粗成物が得られる。さらに精製する場合
には、例えばカラムクロマトグラフィ−、再結晶などの
公知の手段で精製すればよい。
（Ｉ）を含む反応混合物を得る方法は、通常の洗浄操
作、分離操作を組合わせて行えばよく、例えば反応液か
ら有機溶媒を除去し、水層に鉱酸を加え化合物（Ｉ）の
鉱酸塩として晶析させ取得できる。得られた化合物
（Ｉ）の鉱酸塩を中和し、濾過し、乾燥することにより
化合物（Ｉ）の粗成物が得られる。さらに精製する場合
には、例えばカラムクロマトグラフィ−、再結晶などの
公知の手段で精製すればよい。
【００３７】
【発明の効果】本発明によれば、前記式（ＩＩ）の５−
ホルミル−６−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ
ピリミジンと一般式（ＩＩＩ）のシアノメチルホスホン
酸エステル類とを、塩基存在下、溶媒中で反応させれ
ば、簡単に、７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−ピリド[ ２，３−ｄ] ピリミジンを製造することが
できる。
ホルミル−６−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ
ピリミジンと一般式（ＩＩＩ）のシアノメチルホスホン
酸エステル類とを、塩基存在下、溶媒中で反応させれ
ば、簡単に、７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−ピリド[ ２，３−ｄ] ピリミジンを製造することが
できる。
【００３８】
【実施例】以下に参考例および実施例を示す。
【００３９】参考例１：５−ホルミル−６−アミノ−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジン １０００ミリリットル容の４つ口フラスコ中に、トルエ
ン１００ミリリットルを加え、攪拌下、ナトリウムメチ
ラ−ト粉末２．３９ｇ（４４．４ミリモル）を添加して
懸濁させ、ナトリウムメチラ−トのトルエン懸濁液を得
た。得られたナトリウムメチラ−トのトルエン懸濁液
に、攪拌下室温で尿素２．６４ｇ（４４．４ミリモル）
および２−ｎ−ブトキシメチレン−３，３−ジ−ｎ−ブ
トキシプロパンニトリル１０ｇ（３７ミリモル）を含有
するｎ−ブタノ−ル溶液２０ｇを加えて、加熱し５時間
還流して反応させた。
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジン １０００ミリリットル容の４つ口フラスコ中に、トルエ
ン１００ミリリットルを加え、攪拌下、ナトリウムメチ
ラ−ト粉末２．３９ｇ（４４．４ミリモル）を添加して
懸濁させ、ナトリウムメチラ−トのトルエン懸濁液を得
た。得られたナトリウムメチラ−トのトルエン懸濁液
に、攪拌下室温で尿素２．６４ｇ（４４．４ミリモル）
および２−ｎ−ブトキシメチレン−３，３−ジ−ｎ−ブ
トキシプロパンニトリル１０ｇ（３７ミリモル）を含有
するｎ−ブタノ−ル溶液２０ｇを加えて、加熱し５時間
還流して反応させた。
【００４０】得られた反応溶液を、室温まで冷却した
後、１Ｎ−硫酸１５０ミリリットルを加え、上昇した液
温を５０〜５５℃に保ったまま２時間攪拌し酸性反応溶
液を得た。得られた酸性反応溶液を室温まで冷却した
後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和さ
せ、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水洗を
し、５０℃で真空乾燥をして白色結晶として５−ホルミ
ル−６−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリ
ミジン４．０５ｇ（２９．１ミリモル）を得た。〔２−
ｎ−ブトキシメチレン−３，３−ジ−ｎ−ブトキシプロ
パンニトリルに対する収率：７８．６％〕 ＭＳ（ｍ／ｅ）：１３９（Ｍ+ ）、１１１、９５、５９ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１６８０、１６４５
後、１Ｎ−硫酸１５０ミリリットルを加え、上昇した液
温を５０〜５５℃に保ったまま２時間攪拌し酸性反応溶
液を得た。得られた酸性反応溶液を室温まで冷却した
後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和さ
せ、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水洗を
し、５０℃で真空乾燥をして白色結晶として５−ホルミ
ル−６−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリ
ミジン４．０５ｇ（２９．１ミリモル）を得た。〔２−
ｎ−ブトキシメチレン−３，３−ジ−ｎ−ブトキシプロ
パンニトリルに対する収率：７８．６％〕 ＭＳ（ｍ／ｅ）：１３９（Ｍ+ ）、１１１、９５、５９ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１６８０、１６４５
【００４１】実施例１；７−アミノ−２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン 前記の参考例１で得られた５−ホルミル−６−アミノ−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジン２．４５ｇ
（１７．６ミリモル）を、水酸化ナトリウム１．４８ｇ
を含む水３０ミリリットルに溶解して５−ホルミル−６
−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジン
の水溶液を得た。得られた該水溶液にシアノメチルホス
ホン酸ジエチル６．２３ｇ（３５．２ミリモル）を含む
トルエン１０ミリリットルを室温でゆっくり滴下した
後、室温で５時間攪拌して反応させた。
−２−オキソ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン 前記の参考例１で得られた５−ホルミル−６−アミノ−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジン２．４５ｇ
（１７．６ミリモル）を、水酸化ナトリウム１．４８ｇ
を含む水３０ミリリットルに溶解して５−ホルミル−６
−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジン
の水溶液を得た。得られた該水溶液にシアノメチルホス
ホン酸ジエチル６．２３ｇ（３５．２ミリモル）を含む
トルエン１０ミリリットルを室温でゆっくり滴下した
後、室温で５時間攪拌して反応させた。
【００４２】得られた反応溶液を分液操作して、水層を
得た。得られた水層に３Ｎ−塩酸を加えてｐＨ１に調整
し、結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、更に水
１０ミリリットルに懸濁して懸濁液を得た。得られた懸
濁液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液加えて中和し、
固体を析出させ、固体を濾取した。得られた固体を濾取
し、減圧乾燥を行って黄色固体の７−アミノ−２，３−
ジヒドロ−２−オキソ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン４００ｍｇ（２．５ミリモル）を得た。〔５−ホルミ
ル−６−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリ
ミジンに対する収率：１４％〕 融点；３００℃以上 ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６２（Ｍ+ ）、１３４、１０７、８
０、６４、４３ ＰＭＲ（ＣＦ3 ＣＯＯＤ／Ｄ2 Ｏ，δ ） ：６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ） ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ） ８．７２（ｓ，１Ｈ）
得た。得られた水層に３Ｎ−塩酸を加えてｐＨ１に調整
し、結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、更に水
１０ミリリットルに懸濁して懸濁液を得た。得られた懸
濁液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液加えて中和し、
固体を析出させ、固体を濾取した。得られた固体を濾取
し、減圧乾燥を行って黄色固体の７−アミノ−２，３−
ジヒドロ−２−オキソ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン４００ｍｇ（２．５ミリモル）を得た。〔５−ホルミ
ル−６−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリ
ミジンに対する収率：１４％〕 融点；３００℃以上 ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６２（Ｍ+ ）、１３４、１０７、８
０、６４、４３ ＰＭＲ（ＣＦ3 ＣＯＯＤ／Ｄ2 Ｏ，δ ） ：６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ） ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ） ８．７２（ｓ，１Ｈ）
Claims (2)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で表わされる７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−ピリド[ ２，３−ｄ] ピリミジン。 - 【請求項２】 式（ＩＩ） 【化２】 で表わされる５−ホルミル−６−アミノ−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソピリミジンと一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基を示す。）で表
わされるシアノメチルホスホン酸エステル類とを、塩基
存在下、溶媒中で反応させる７−アミノ−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−ピリド[ ２，３−ｄ] ピリミジンの
製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07674496A JP3511788B2 (ja) | 1996-03-29 | 1996-03-29 | ７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド ［２，３−ｄ］ ピリミジン及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07674496A JP3511788B2 (ja) | 1996-03-29 | 1996-03-29 | ７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド ［２，３−ｄ］ ピリミジン及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09263584A true JPH09263584A (ja) | 1997-10-07 |
| JP3511788B2 JP3511788B2 (ja) | 2004-03-29 |
Family
ID=13614120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07674496A Expired - Fee Related JP3511788B2 (ja) | 1996-03-29 | 1996-03-29 | ７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド ［２，３−ｄ］ ピリミジン及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3511788B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104311618A (zh) * | 2013-09-27 | 2015-01-28 | 北京大学 | 5-醛基胞嘧啶特异性化学标记方法及相关应用 |
| CN106957350A (zh) * | 2017-02-28 | 2017-07-18 | 北京大学 | 5‑醛基胞嘧啶的标记方法及其在单碱基分辨率测序中的应用 |
| CN109678802A (zh) * | 2019-01-28 | 2019-04-26 | 四川大学 | 衍生醛基嘧啶的方法、检测5-醛基胞嘧啶的方法以及醛基嘧啶衍生物的应用 |
-
1996
- 1996-03-29 JP JP07674496A patent/JP3511788B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104311618A (zh) * | 2013-09-27 | 2015-01-28 | 北京大学 | 5-醛基胞嘧啶特异性化学标记方法及相关应用 |
| WO2015043493A1 (zh) * | 2013-09-27 | 2015-04-02 | 北京大学 | 5-醛基胞嘧啶特异性化学标记方法及相关应用 |
| JP2017501108A (ja) * | 2013-09-27 | 2017-01-12 | 北京大学Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | ５−ホルミルシトシン特異的な化学標識法及びその利用 |
| CN106957350A (zh) * | 2017-02-28 | 2017-07-18 | 北京大学 | 5‑醛基胞嘧啶的标记方法及其在单碱基分辨率测序中的应用 |
| WO2018157775A1 (zh) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | 北京大学 | 5-醛基胞嘧啶的标记方法及其在单碱基分辨率测序中的应用 |
| US11293050B2 (en) | 2017-02-28 | 2022-04-05 | Peking University | Method for marking 5-formyl cytosine and use thereof in single base resolution sequencing |
| CN109678802A (zh) * | 2019-01-28 | 2019-04-26 | 四川大学 | 衍生醛基嘧啶的方法、检测5-醛基胞嘧啶的方法以及醛基嘧啶衍生物的应用 |
| WO2020155742A1 (zh) * | 2019-01-28 | 2020-08-06 | 四川大学 | 衍生醛基嘧啶的方法、检测5-醛基胞嘧啶的方法以及醛基嘧啶衍生物的应用 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3511788B2 (ja) | 2004-03-29 |
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