JPH1129540A - エステル誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 途中の中間生成物を単離せず、目的化合物を
最後に単離する方法でエステル誘導体を製造する方法を
提供する。 【解決手段】 芳香族炭化水素溶媒中、一般式（１）で
表される化合物を還元触媒の存在下、接触還元反応によ
りアミノ化し、５−ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ
アセトフェノンを得、次いで塩基性物質にてｐＨ調整
後、接触還元にて脱ハロゲン化し、３−アミノ−２−ヒ
ドロキシアセトフェノンを得、これを安息香酸ハライド
誘導体と、脱酸剤の存在下反応させて一般式（６）で表
されるエステル誘導体を得る製造方法及び、上記化合物
を、シュウ酸ジエステル、アルコラートと反応させてブ
テン酸誘導体を得、これに酸を作用させ一般式（９）で
表されるエステル誘導体を得る製造方法。 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。） （式中、Ｒ^１はフェニル基で置換されていてもよい炭素
数２〜５のアルキル基を示す） （式中Ｒ^２は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬、農薬等の中間
体として有用なエステル誘導体の改良された製造方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明の上記一般式（６）で表されるエ
ステル誘導体は、例えば特開平７−３３７２３号公報に
おいて、一般式（３）で表される３−アミノ−２−ヒド
ロキシアセトフェノンと、一般式（４）で表される安息
香酸ハライド誘導体を、ジアルキル置換ピリジン類の脱
酸剤の存在下反応させることにより得られることが記載
されている。しかしこの方法では、脱酸剤として特殊な
ジアルキル置換ピリジン類を使用する必要があった。ま
た使用される溶媒はヘキサン、トルエン、ベンゼン、エ
ーテル、ケトン等であった。特開平７−３３０７０１号
公報においても、同様一般式（３）で表される３−アミ
ノ−２−ヒドロキシアセトフェノンと、一般式（４）で
表される安息香酸ハライド誘導体を、反応させることに
より上記一般式（６）で表されるエステル誘導体が得ら
れることが記載されている。この方法では、脱酸剤とし
ては通常のアルカリ金属等の水酸化物、炭酸塩、炭酸水
素塩を使用するが、溶媒としてはヘキサン、トルエン、
ベンゼン、エーテル、ケトン等の難水溶性溶媒を用いる
ものである。また特開平７−３３７５９号公報において
は、上記一般式（６）で表されるエステル誘導体をシュ
ウ酸ジエステル、アルコラートと反応させて一般式
（８）で表されるブテン酸誘導体を得、これに酸を作用
させ一般式（９）で表されるエステル誘導体を得ること
が記載されている。この方法では、溶媒としてベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素を使用することを特徴
としている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】以上のように、従来の
方法では一般式（３）の化合物と一般式（４）の化合物
から、一般式（６）の化合物を得る方法、或いは一般式
（６）の化合物から一般式（９）の化合物を得る方法は
知られているが、一般式（１）の化合物から途中の中間
生成物を単離せず、一貫して反応を継続し、目的とする
一般式（６）の化合物または一般式（９）の化合物を最
後に単離するという方法は知られていなかった。これは
上記したように、原料の化合物（３）を得る方法、中間
の化合物（６）を得る方法、更には化合物（６）から化
合物（９）を得る方法のそれぞれにおいて、用いる溶媒
が異なっていて、例えば還元反応や脱ハロゲン反応、脱
酸反応（アミド化反応）、環化反応を行うのに不適切な
溶媒が混合するからであった。本発明の課題は途中の中
間生成物を単離せず、一貫して反応を継続し、目的とす
る化合物を最後に単離するという方法で上記エステル誘
導体を製造する方法を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は芳香族炭化水素
溶媒中、一般式（１）で表される５−ハロ−２−ヒドロ
キシ−３−ニトロアセトフェノンを還元触媒の存在下、
接触還元反応によりアミノ化し、一般式（２）で表され
る５−ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミノアセトフェノ
ンを得、次いで塩基性物質にてｐＨ調整後、接触還元に
て脱ハロゲン化して、一般式（３）で表される３−アミ
ノ−２−ヒドロキシアセトフェノンを得、これを一般式
（４）で表される安息香酸ハライド誘導体と、一般式
（５）で表される脱酸剤の存在下反応させて一般式
（６）で表される２−アセチル−６−｛（４−フェニル
アルコキシ）ベンゾイル｝アミノフェノールを得ること
を特徴とするエステル誘導体の製造方法及び、上記一般
式（６）で表される２−アセチル−６−｛（４−フェニ
ルアルコキシ）ベンゾイル｝アミノフェノールを、一般
式（７）で表されるシュウ酸ジエステル、アルコラート
と反応させて一般式（８）で表されるブテン酸誘導体を
得、これに酸を作用させ一般式（９）で表されるエステ
ル誘導体を得ることを特徴とするエステル誘導体の製造
方法に係る。

【０００５】

【化１６】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）

【０００６】

【化１７】 （式中、Ｘは上記に同じ。）

【０００７】

【化１８】

【０００８】

【化１９】 （式中、Ｒ¹はフェニル基で置換されていてもよい炭素
数２〜５のアルキル基、Ｙはハロゲン原子を示す。）

【０００９】

【化２０】Ｍｍ−Ｂｎ （５） （式中、Ｍはアルカリ金属又はアルカリ土類金属、Ｂは
低級脂肪酸アニオン又はリン酸系アニオン、ｍ、ｎは正
の整数を示す。）

【００１０】

【化２１】 （式中、Ｒ¹は上記に同じ。）

【００１１】

【化２２】（ＣＯＯＲ²）₂ （７） （式中Ｒ²は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）

【００１２】

【化２３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²は上記に同じ。）

【００１３】

【化２４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²は上記に同じ。）

【００１４】本発明においては還元反応、脱ハロゲン反
応、脱酸反応（アミド化反応）、縮合反応（ブテン酸化
反応）、環化反応と多くの反応が含まれているが、これ
ら全ての反応を、同一種類、好ましくは同一の溶媒を用
いることにより、中間の生成物を単離せず、一貫して反
応を継続し、目的とする化合物を最後に単離することに
成功した。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明において芳香族炭化水素溶
媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、モ
ノもしくはポリハロベンゼン、モノもしくはポリハロト
ルエン、モノもしくはポリメチルベンゼン、モノもしく
はポリエチルベンゼン、メチルナフタレン、テトラリン
等を挙げることができる。本発明の出発原料の一般式
（１）の５−ハロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロアセト
フェノンは公知の入手容易な化合物である。一般式
（１）において、Ｘのハロゲン原子としては塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。この化
合物の還元反応は公知の方法が採用され、例えばパラジ
ウム炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化パラジ
ウム、酸化白金、ニッケル、ラネーニッケル等の還元触
媒を用い、水素を反応させることにより行われる。反応
温度は通常１０〜６０℃、反応時間は通常１〜３時間程
度が好ましい。

【００１６】得られた一般式（２）の５−ハロ−２−ヒ
ドロキシ−３−アミノアセトフェノンを、次いで塩基性
物質にてｐＨ調整後、接触還元にて脱ハロゲン化して、
一般式（３）の３−アミノ−２−ヒドロキシアセトフェ
ノンを得る。塩基性物質としては例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウ
ム、トリエチルアミン等が用いられる。脱ハロゲン化反
応の接触還元反応は上記と同様にして行われる。反応温
度は通常１０〜６０℃、反応時間は通常１〜３時間程度
が好ましい。得られた一般式（３）の３−アミノ−２−
ヒドロキシアセトフェノンを一般式（４）の安息香酸ハ
ライド誘導体と、一般式（５）の脱酸剤の存在下反応さ
せて一般式（６）の２−アセチル−６−｛（４−フェニ
ルアルコキシ）ベンゾイル｝アミノフェノ−ルが得られ
る。一般式（４）において、Ｒ¹で示されるフェニル基
で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルキル基とし
ては、フェニルエチル、フェニルブチル、フェニルペン
チル等を、Ｙのハロゲン原子としては塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子等を挙げることができる。一般式（５）
において、Ｍとして具体的には、リチウム，ナトリウ
ム，カリウム等のアルカリ金属；ベリリウム，マグネシ
ウム，カルシウム，バリウム等のアルカリ土類金属など
があげられ、Ｂとして具体的には、低級脂肪酸アニオ
ン、リン酸系アニオンなどがあげられる。ｍ、ｎは正の
整数であり、ｍ＝１〜３、ｎ＝１〜２が好ましい。

【００１７】かかる脱酸剤としては、具体的には、酢酸
ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸マグ
ネシウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリ
ウム、酪酸ナトリウム、酪酸カリウム等の低級脂肪酸系
塩基性化合物、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リ
ン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、ピロリン酸ナト
リウム、ピロリン酸カリウム、次亜リン酸ナトリウム、
次亜リン酸カリウム、トリポリリン酸ナトリウム、トリ
ポリリン酸カリウム等のリン酸系塩基性化合物等があげ
られる。この脱酸剤は、上記一般式（３）の３−アミノ
−２−ヒドロキシアセトフェノンに対して２.０モル倍
以上を必要とし、上限については特に制限されないが、
通常は２〜５モル倍使用される。反応温度は通常１０〜
９０℃、反応時間は通常１〜３時間程度が好ましい。

【００１８】次いで得られた上記２−アセチル−６−
｛（４−フェニルアルコキシ）ベンゾイル｝アミノフェ
ノールを一般式（７）で表されるシュウ酸ジエステル、
アルコラートと反応させて一般式（８）のブテン酸誘導
体を得、これに酸を作用させ一般式（９）で表されるエ
ステル誘導体を得ることができる。シュウ酸ジエステル
としては、例えばシュウ酸ジメチルエステル、シュウ酸
ジエチルエステル、シュウ酸ジプロピルエステル、シュ
ウ酸ジブチルエステルなど、アルコラートとしては、例
えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナ
トリウムプロポキシド、カリウムブトキシドなど、酸と
しては、例えば硫酸、塩化水素ガス、酢酸、メタンスル
ホン酸などを挙げることができる。

【００１９】シュウ酸ジエステルは、一般式（３）の３
−アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン１モルに対し
て通常１〜３モル程度使用される。アルコラートは、一
般式（３）の３−アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノ
ン１モルに対して通常２〜５モル程度使用される。この
縮合反応の反応温度は通常５０〜８０℃、反応時間は通
常０.５〜１時間程度が好ましい。ブテン酸誘導体と酸
の反応温度は通常５０〜８０℃、反応時間は通常１〜２
時間程度が好ましい。酸の使用量は、アルコラート１モ
ルに対して通常１〜３モル程度使用される。上記のよう
にして、目的とする一般式（６）の化合物、または一般
式（９）の化合物が得られる。

【００２０】本発明においては、一般式（６）の化合物
を単離し、これをアルコール溶媒中でシュウ酸ジエステ
ル、アルコラートと反応させて一般式（８）のブテン酸
誘導体を得、これに単離せず酸を作用させて一般式
（９）の化合物を得ることができる。アルコールとして
は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール等を挙げることができる。その他、シュウ酸ジ
エステル、アルコラート、酸は上記と同様であり、反応
条件も同様である。本発明では上記で得られた一般式
（６）または一般式（８）のエステル誘導体は通常の単
離、精製方法により分離することができ、例えば濾過、
抽出、濃縮、冷却晶析、貧溶解度溶媒添加による結晶
化、クロマトグラフィー等を挙げることができる。

【００２１】

【実施例】以下に参考例、実施例及び比較例を挙げて説
明する。 参考例１ （原料の４−（４−フェニルブトキシ）安息
香酸クロライドの合成） ５０mlのフラスコに、トルエン ２０ml、４−（４−フ
ェニルブトキシ）安息香酸 ９.４５gおよびＤＭＦ ０.
０３mlを加え、５０℃まで昇温し、塩化チオニル ９.６
gを３０分かけて滴下する。５０℃でさらに２時間反応
させた後、室温まで冷却して４−（４−フェニルブトキ
シ）安息香酸クロライドを得た。

【００２２】実施例１ ２００mlのフラスコに、トルエン ４１.２５ml、５−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロアセトフェノン ８.
２５g、５％パラジウム炭素 ０.８５g（水分５１.３
％）を加え、常圧の水素雰囲気下６時間、４５〜５０℃
で接触還元を行った。原料消失を高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）で確認した。反応液は５−クロロ−
２−ヒドロキシ−３−アミノアセトフェノンの析出した
スラリー溶液であった。次いでこの反応液に、水酸化ナ
トリウム水溶液（１.６５g、水４.５ml）を加え、常圧
の水素雰囲気下２時間反応した。原料消失をＨＰＬＣで
確認、反応混合液中３−アミノ−２−ヒドロキシ−アセ
トフェノンは９４.８％であった。次いでこの反応液を
濾過し、触媒を除く。反応液は有機層、水層の２層に分
離するので、水層を分液廃棄した。

【００２３】この有機層にリン酸水素二ナトリウム・１
２水和物 ２５.０g、水 ２５mlを加え、８０℃まで加熱
する。次いでこの反応液に参考例１で合成した酸クロラ
イド溶液を、８０〜８５℃で１５分かけて滴下し、さら
に同温度で１時間反応させた。ＨＰＬＣで反応終点を確
認後、反応混合物を熱時静置して有機層と水層に分離
し、水層を除き、さらに有機層を洗液が中性になるまで
温水 ５０mlで２回洗浄した。この反応混合液は２−ア
セチル−６−［（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］
アミノフェノール ９５.４％を含んでおり、この反応液
を冷却し、析出した結晶を濾取し、２−アセチル−６−
［（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノフェノ
ール１１.３０g（収率８０.５％、ＨＰＬＣ純度９９.８
２％）を得た。

【００２４】ｍ.ｐ．１１４.３〜１１５.０℃ ＩＲ（ｃｍ^-1）（ＫＢｒ） ３５６０、３４８０（−ＯＨ）、３４４０（−ＮＨ
−）、１６７０（−ＣＯ−）

【００２５】２７０ＭＨz、¹Ｈ−ＮＭＲ（δppm）（Ｃ
ＤＣl₃） １２.９７（１Ｈ，ｓ） ８.７８（１Ｈ，ｄ） ８.５
８（１Ｈ，ｓ） ７.８（２Ｈ，ｄ） ７.５（１Ｈ，ｄ） ７.３〜７.２
（５Ｈ，ｍ） ６.９（３Ｈ，ｍ） ４.０３（２Ｈ，ｔ） ２.７（５
Ｈ，ｍ） １.８（４Ｈ，ｍ）

【００２６】実施例２ 実施例１の上記２−アセチル−６−｛（４−フェニルブ
トキシ）ベンゾイル｝アミノフェノールを含む反応混合
液を、そのまま用い、この反応混合液にトルエン７０ｍ
ｌ、シュウ酸ジメチル ５.３７g、９５％ナトリウムメ
チラート ５.９６gを加え、７０℃で１時間反応させ
る。ＨＰＬＣで反応終点を確認後、メタンスルホン酸
１３.４４gを加え、７５℃で３時間反応させる。ＨＰＬ
Ｃで反応終点を確認後、室温まで冷却し、結晶を濾取、
トルエン ７０ml、水 ２００mlで洗浄し、８−｛４−
（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル｝アミノ−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル
エステル １２.８４g（収率７７.９％、ＨＰＬＣ純度９
８.５％）を得た。

【００２７】２７０ＭＨz、¹Ｈ−ＮＭＲ（δppm）（Ｃ
ＤＣl₃） ８.９（１Ｈ，ｄ） ８.７７（１Ｈ，ｓ） ７.９５
（２Ｈ，ｄ） ７.８（１Ｈ，ｄ） ７.４７（１Ｈ，ｔ） ７.２（６
Ｈ，ｍ） ７.０（２Ｈ，ｄ） ４.０５（２Ｈ，ｔ） ３.９（３
Ｈ，ｓ） ２.７１（２Ｈ，ｔ） １.８（４Ｈ，ｍ）

【００２８】参考例２ メタノール ５００mlに、実施例２で得られた８−〔４
−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチ
ルエステル ５０gを懸濁させ、塩化アンモニウム ８５
g、水酸化ナトリウム ５９.５gを加えて、５０℃まで昇
温させ、２２時間撹拌した。その後、１０℃まで冷却
し、結晶を濾取し、メタノール、水で洗浄し、乾燥して
４−〔２−ヒドロキシ−３−［４−（４−フェニルブト
キシ）ベンゾイルアミノ］フェニル〕−４−オキソ−２
−アミノ−２ＥＺ−ブテン酸アミド（収率９５.３％）
を得た。得られた４−〔２−ヒドロキシ−３−［４−
（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニ
ル〕−４−オキソ−２−アミノ−２ＥＺ−ブテン酸アミ
ドを出発原料として、以下、例えば特開平３−９５１４
４号公報の参考例１４に記載のある塩酸処理、次いで参
考例１５〜１６に準じて８−［４−（４−フェニルブト
キシ）ベンゾイル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）
−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（プランルカス
ト、抗喘息薬）を合成することができる。

【００２９】

【発明の効果】本発明では途中の中間生成物を単離せ
ず、一貫して反応を継続し、目的とする化合物を最後に
単離するという方法で本発明の上記エステル誘導体を製
造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岸本 秀一 大阪府吹田市芳野町18番23号 昭和化工株 式会社吹田工場内 (72)発明者 白水 正直 大阪府吹田市芳野町18番23号 昭和化工株 式会社吹田工場内 (72)発明者 赤崎 志津夫 大阪府吹田市芳野町18番23号 昭和化工株 式会社吹田工場内 (72)発明者 大徳 義巳 大阪府吹田市芳野町18番23号 昭和化工株 式会社吹田工場内 (72)発明者 小寺 薫 大阪府吹田市芳野町18番23号 昭和化工株 式会社吹田工場内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 芳香族炭化水素溶媒中、一般式（１）で
   表される５−ハロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロアセト
   フェノンを還元触媒の存在下、接触還元反応によりアミ
   ノ化し、一般式（２）で表される５−ハロ−２−ヒドロ
   キシ−３−アミノアセトフェノンを得、次いで塩基性物
   質にてｐＨ調整後、接触還元にて脱ハロゲン化して、一
   般式（３）で表される３−アミノ−２−ヒドロキシアセ
   トフェノンを得、これを一般式（４）で表される安息香
   酸ハライド誘導体と、一般式（５）で表される脱酸剤の
   存在下反応させて一般式（６）で表される２−アセチル
   −６−｛（４−フェニルアルコキシ）ベンゾイル｝アミ
   ノフェノ−ルを得ることを特徴とするエステル誘導体の
   製造方法。 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。） 【化２】 （式中、Ｘは上記に同じ。） 【化３】 【化４】 （式中、Ｒ¹はフェニル基で置換されていてもよい炭素
   数２〜５のアルキル基、Ｙはハロゲン原子を示す。） 【化５】Ｍｍ−Ｂｎ （５） （式中、Ｍはアルカリ金属又はアルカリ土類金属、Ｂは
   低級脂肪酸アニオン又はリン酸系アニオン、ｍ、ｎは正
   の整数を示す。） 【化６】 （式中、Ｒ¹は上記に同じ。）
2. 【請求項２】 芳香族炭化水素溶媒中、一般式（１）で
   表される５−ハロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロアセト
   フェノンを還元触媒の存在下、接触還元反応によりアミ
   ノ化し、一般式（２）で表される５−ハロ−２−ヒドロ
   キシ−３−アミノアセトフェノンを得、次いで塩基性物
   質にてｐＨ調整後、接触還元にて脱ハロゲン化して、一
   般式（３）で表される３−アミノ−２−ヒドロキシアセ
   トフェノンを得、これを一般式（４）で表される安息香
   酸ハライド誘導体と、一般式（５）で表される脱酸剤の
   存在下反応させて一般式（６）で表される２−アセチル
   −６−｛（４−フェニルアルコキシ）ベンゾイル｝アミ
   ノフェノールを得、次いでこれを一般式（７）で表され
   るシュウ酸ジエステル、アルコラートと反応させて一般
   式（８）で表されるブテン酸誘導体を得、これに酸を作
   用させ一般式（９）で表されるエステル誘導体を得るこ
   とを特徴とするエステル誘導体の製造方法。 【化７】 （式中、Ｘは上記に同じ。） 【化８】 （式中、Ｘは上記に同じ。） 【化９】 【化１０】 （式中、Ｒ¹、Ｙは上記に同じ。） 【化１１】Ｍｍ−Ｂｎ （５） （式中、Ｍ、Ｂ、ｍ、ｎは上記に同じ。） 【化１２】 （式中、Ｒ¹は上記に同じ。） 【化１３】（ＣＯＯＲ²）₂ （７） （式中Ｒ²は炭素数１〜４のアルキル基を示す。） 【化１４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²は上記に同じ。） 【化１５】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²は上記に同じ。）