CN117126108A - 一种Ensitrelvir中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Ensitrelvir中间体的制备方法，该方法包括：式II化合物1‑(溴甲基)‑4‑氯‑2‑硝基苯经取代反应得到式III化合物1‑(4‑氯‑2‑硝基苯基)‑N‑甲基甲胺；式III化合物1‑(4‑氯‑2‑硝基苯基)‑N‑甲基甲胺经还原、环化得到式IV化合物6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑；式IV化合物6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑经硝化反应得到式V化合物6‑氯‑2‑甲基‑5‑硝基‑2H‑吲唑；式V化合物6‑氯‑2‑甲基‑5‑硝基‑2H‑吲唑还原为6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺。本发明技术方案使用容易得到的1‑甲基‑4‑氯‑2‑硝基苯作为起始原料，降低制备的成本，经过取代、还原和环化得到Ensitrelvir中间体，避免使用重氮化以提高反应的安全性，避免使用甲基化反应以提高中间体的产率，避免使用异构体分离纯化以提高中间体的产率，降低工业化生产的成本。
Description
[技术领域]
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种Ensitrelvir中间体的制备方法。
[背景技术]
6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺及其相应的盐是新冠口服药物Ensitrelvir的重要中间体。 Ensitrelvir是由日本盐野义公司研制并用于新冠治疗。
6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺
现有报道的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺及其相应的盐的合成方法主要使用5-氯-2-甲基- 4-硝基苯胺作为起始物料，通过重氮化反应构建吲唑环，再经过甲基化反应和还原反应制 备。
该合成路线存在重氮化安全隐患、甲基化反应区域选择性差、异构体分离纯化困难、总 收率较低和工业生产成本较高等缺点。
[发明内容]
为了解决上述问题，本发明公开一种Ensitrelvir中间体的制备方法，这种方法使用了 简单易得的原料，成本低，操作安全，总收率高，工业生产成本较低。
本发明的技术方案如下：
一种Ensitrelvir中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)式II化合物1-(溴甲基)-4-氯-2-硝基苯经取代反应得到式III化合物1-(4-氯-2-硝基 苯基)-N-甲基甲胺；
(2)式III化合物1-(4-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲胺经还原、环化得到式IV化合物6-氯- 2-甲基-2H-吲唑；
(3)式IV化合物6-氯-2-甲基-2H-吲唑经硝化反应得到式V化合物6-氯-2-甲基-5-硝基- 2H-吲唑；
(4)式V化合物6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑还原为6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺。
进一步，所述步骤(1)式II化合物1-(溴甲基)-4-氯-2-硝基苯与甲胺发生取代反应。
进一步，所述步骤(2)式III化合物1-(4-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲胺溶于有机溶剂 中，加入锌粉、甲酸铵，反应。
进一步，式III化合物-(4-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲胺与锌粉的摩尔比为：1:3～6。优 选的摩尔比为1:4～6，优选的摩尔比为1:5。
进一步，式III化合物-(4-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲胺与甲酸铵的摩尔比为1:1～1.5。 优选的摩尔比为1:1。
进一步，所述步骤(3)将6-氯-2-甲基-2H-吲唑溶于浓硫酸中，冰浴降温，缓慢滴加浓 硝酸，控温反应。
进一步，所述步骤(4)将6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑溶于乙醇中，然后加入水，铁粉 和氯化铵，反应。
进一步，所述式II化合物1-(溴甲基)-4-氯-2-硝基苯由式I化合物1-甲基-4-氯-2-硝基 苯、氯仿、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈反应制备得到，
与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：
使用容易得到的1-甲基-4-氯-2-硝基苯作为起始原料，降低制备的成本，经过取代、还原 和环化得到Ensitrelvir中间体，避免使用重氮化以提高反应的安全性，避免使用甲基化反应 以提高中间体的产率，避免使用异构体分离纯化以提高中间体的产率，降低工业化生产的成 本。
[具体实施例]
为进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例对本发明作进一步地 说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限 定。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按 照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常 规产品。
实施例1:1-(溴甲基)-4-氯-2-硝基苯的合成
氮气保护下，向三口瓶内加入1-甲基-4-氯-2-硝基苯(29.1mmol,1eq,5g)和氯仿(25 mL)，搅拌使其溶解，再加入N-溴代丁二酰亚胺(45.0mmol,1.2eq,6.3g)，升温至回流，然后加入偶氮二异丁腈(2.9mmol,0.1eq,480mg)，继续于回流条件下搅拌反应2小时。反 应结束后减压浓缩，残留物用30ml乙酸乙酯/正庚烷＝1:4(v/v)的混合溶剂搅拌洗涤，过滤，滤饼再用20ml乙酸乙酯/正庚烷＝1:4(v/v)的混合溶剂淋洗一次，合并有机相，减压浓缩得黄 色油状化合物1-(溴甲基)-4-氯-2-硝基苯(7.5g粗品)，未经进一步纯化直接用于下步反应。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.53(d, J＝8.4Hz,1H),4.79(s,2H)。
实施例2:1-(4-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲胺的合成
向三口烧瓶中加入40％甲胺水溶液(7ml)，然后冰浴下滴加1-(溴甲基)-4-氯-2-硝基苯 (29.1mmol,1eq,7.5g粗品)溶于异丙醇(10ml)的溶液，滴加过程中控温不超过30℃， 滴毕，室温搅拌2小时。反应结束后减压浓缩除去异丙醇，然后向残留物中加入30ml水，再 用6N盐酸调节pH≈1，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取三次，然后水相再用10％氢氧化钠调节pH≈10，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取三次，合并有机相，减压浓缩，得淡黄色固体1-(4-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲胺3.8g，两步收率65％。LCMS(ESI)m/z＝201.1[M+H]+。
实施例3:6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成
将1-(4-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲胺(18.9mmol,1eq,3.8g)溶于甲醇(20ml)中，加 入锌粉(94.5mmol,5eq,6.1g)，冰浴下滴加甲酸铵(18.9mmol,1eq,1.2g)溶于甲醇(10ml)的溶液，滴加过程中控温不超过20℃，滴毕，室温搅拌1小时。反应结束后，垫 硅藻土过滤，滤饼用甲醇(10ml)淋洗一次，合并有机相，减压浓缩，向残留物中加入水 (20ml)，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取三次，合并有机相，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯/正 庚烷＝1:4(v/v)重结晶得淡黄色固体6-氯-2-甲基-2H-吲唑2.2g，收率70％。LCMS(ESI)m/z ＝167.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.68(d,J＝2.0,1H),7.57(d,J ＝8.8,Hz,1H),7.03(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.20(s,3H)。
实施例4:6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的合成
将6-氯-2-甲基-2H-吲唑(13.2mmol,1eq,2.2g)溶于浓硫酸(7ml)中，冰浴降温至10℃以下，然后缓慢滴加浓硝酸(3ml)，滴加过程中控温不超过10℃，滴毕，继续于冰 浴下搅拌1小时。反应结束后，将反应体系缓慢倒入碎冰(20g)中，析出固体，过滤，滤 饼用纯水(10ml)淋洗一次，真空干燥得淡黄色固体6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑2.3g，收 率83％。LCMS(ESI)m/z＝212.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.14 (s,1H),7.83(s,1H),4.28(s,3H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ148.6,143.4,127.2, 123.2,120.1,119.9,118.8,41.1。
实施例5:6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成
将6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑(10.9mmol,1eq,2.3g)溶于乙醇(10ml)中，然后加 入水(5ml)，铁粉(43.6mmol,4eq,2.4g)和氯化铵(10.9mmol,1eq,580mg),升温至 80℃搅拌反应2小时。反应结束后，将反应体系垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10ml)搅 拌洗涤两次，合并滤液，减压浓缩，向残留物中加入水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取 三次，合并有机相，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯/正庚烷＝1:4(v/v)重结晶得白色固体6-氯-2- 甲基-2H-吲唑-5-胺2.2g，收率70％。缓慢倒入碎冰(20g)中，析出固体，过滤，滤饼用纯 水(10ml)淋洗一次，真空干燥得淡黄色固体6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑1.7g，收率86％。LCMS(ESI)m/z＝182.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.62(s,1H), 6.89(s,1H),4.13(s,3H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ145.1,137.6,124.4,121.8,121.4, 117.4,100.7,40.2。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上 述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员 应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体 方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (8)
1.一种Ensitrelvir中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)式II化合物1-(溴甲基)-4-氯-2-硝基苯经取代反应得到式III化合物1-(4-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲胺；
(2)式III化合物1-(4-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲胺经还原、环化得到式IV化合物6-氯-2-甲基-2H-吲唑；
(3)式IV化合物6-氯-2-甲基-2H-吲唑经硝化反应得到式V化合物6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑；
(4)式V化合物6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑还原为6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)式II化合物1-(溴甲基)-4-氯-2-硝基苯与甲胺发生取代反应。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)式III化合物1-(4-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲胺溶于有机溶剂中，加入锌粉、甲酸铵，反应。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：式III化合物-(4-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲胺与锌粉的摩尔比为：1:3～6。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：式III化合物-(4-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲胺与甲酸铵的摩尔比为1:1～1.5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)将6-氯-2-甲基-2H-吲唑溶于浓硫酸中，冰浴降温，缓慢滴加浓硝酸，控温反应。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)将6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑溶于乙醇中，然后加入水，铁粉和氯化铵，反应。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述式II化合物1-(溴甲基)-4-氯-2-硝基苯由式I化合物1-甲基-4-氯-2-硝基苯、氯仿、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈反应制备得到，
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| CN202210547024.3A Pending CN117126108A (zh) | 2022-05-19 | 2022-05-19 | 一种Ensitrelvir中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117126108A (zh) |
-
2022
- 2022-05-19 CN CN202210547024.3A patent/CN117126108A/zh active Pending
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