JP3511788B2 - 7−アミノ−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリド [2,3−d] ピリミジン及びその製造法 - Google Patents
7−アミノ−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリド [2,3−d] ピリミジン及びその製造法Info
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Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な7−アミノ
−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリド[ 2,3−
d] ピリミジンおよびその製造法に関する。本発明の化
合物7−アミノ−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリ
ド[ 2,3−d] ピリミジン〔以下化合物(I)ともい
う〕は、例えばケミストリ− レタ−ズ,1984,
557(Chemistry Letters.,19
84,557)、ケミストリ− レタ−ズ,197
8,605(Chemistry Letters.,
1978,605)にそれぞれ記載されている向山等の
方法に従い、3,5−ジ−O−ベンジル−D−2−デオ
キシリボフラノ−スと反応させることにより容易にグル
コシル化され、式(IV)
−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリド[ 2,3−
d] ピリミジンおよびその製造法に関する。本発明の化
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う〕は、例えばケミストリ− レタ−ズ,1984,
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84,557)、ケミストリ− レタ−ズ,197
8,605(Chemistry Letters.,
1978,605)にそれぞれ記載されている向山等の
方法に従い、3,5−ジ−O−ベンジル−D−2−デオ
キシリボフラノ−スと反応させることにより容易にグル
コシル化され、式(IV)
【0002】
【化4】
【0003】で表わされる3−β−D−デオキシリボフ
ラノシル−2−オキソ−7−アミノ−2,3−ジヒドロ
−2−オキソ−ピリド[ 2,3−d] ピリミジン〔以下
化合物(IV)または目的化合物ともいう〕(WO87
/01373号公報参照)に誘導され得る。
ラノシル−2−オキソ−7−アミノ−2,3−ジヒドロ
−2−オキソ−ピリド[ 2,3−d] ピリミジン〔以下
化合物(IV)または目的化合物ともいう〕(WO87
/01373号公報参照)に誘導され得る。
【0004】化合物(IV)は、例えばWO87/01
373号公報に記載されたように、塩基対形成能を有す
る蛍光DNAプロ−ブとして有用な、分子内または分子
末端にピリドピリミジンヌクレオチド誘導体単位を含有
するオリゴまたはポリヌクレオチドを合成する際の、中
間体として有用である。
373号公報に記載されたように、塩基対形成能を有す
る蛍光DNAプロ−ブとして有用な、分子内または分子
末端にピリドピリミジンヌクレオチド誘導体単位を含有
するオリゴまたはポリヌクレオチドを合成する際の、中
間体として有用である。
【0005】
【従来の技術】従来、化合物(IV)は、例えばWO8
7/01373号公報に記載の反応式(1)
7/01373号公報に記載の反応式(1)
【0006】
【化5】
【0007】で表わされるように以下の工程A〜Dによ
って製造されていた。 工程A:5−ヨ−ド−デオキシウリジンとアクリロニト
リルとを、Pd(O−C(=O)−CH3 )とP(C6
H6 )3 との存在下反応させて、5位にシアノビニル基
を導入した化合物(A)を得る。 工程B:前記工程Aで得られた化合物(A)と無水酢酸
とを反応させて3’位と5’位の水酸基をアセチル化し
て化合物(B)を得る。 工程C:前記工程Bで得られた化合物(B)、オキシ塩
化リンとトリアゾ−ルとを反応させて6位をアミノ化
し、かつ3’位と5’位のアセチル基を除去した化合物
(C)を得る。 工程D:前記工程Cで得られたデオキシシチジ誘導体の
水溶液に、高圧水銀灯で60分間光照射することにより
化合物(IV)を得る。
って製造されていた。 工程A:5−ヨ−ド−デオキシウリジンとアクリロニト
リルとを、Pd(O−C(=O)−CH3 )とP(C6
H6 )3 との存在下反応させて、5位にシアノビニル基
を導入した化合物(A)を得る。 工程B:前記工程Aで得られた化合物(A)と無水酢酸
とを反応させて3’位と5’位の水酸基をアセチル化し
て化合物(B)を得る。 工程C:前記工程Bで得られた化合物(B)、オキシ塩
化リンとトリアゾ−ルとを反応させて6位をアミノ化
し、かつ3’位と5’位のアセチル基を除去した化合物
(C)を得る。 工程D:前記工程Cで得られたデオキシシチジ誘導体の
水溶液に、高圧水銀灯で60分間光照射することにより
化合物(IV)を得る。
【0008】しかしながら、この方法は、工程数が多い
こと、出発物質として高価な5−ヨ−ド−デオキシウリ
ジンを用いる必要がある点で、工業的に満足する方法で
はなかった。
こと、出発物質として高価な5−ヨ−ド−デオキシウリ
ジンを用いる必要がある点で、工業的に満足する方法で
はなかった。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、前記公
知の製法における問題点を解決すべく、3−β−D−デ
オキシリボフラノシル−2−オキソ−7−アミノ2,3
−ジヒドロ−2−オキソ−ピリド[ 2,3−d] ピリミ
ジンの製造方法を鋭意検討した結果、7−アミノ−2,
3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリド[ 2,3−d] ピリ
ミジンを出発物質して用いれば、前記の向山等の文献記
載の方法に従い、工程数が少なく、高価な5−ヨ−ド−
デオキシウリジンを用いる必要がなく、目的化合物が製
造され得ることを見出した。
知の製法における問題点を解決すべく、3−β−D−デ
オキシリボフラノシル−2−オキソ−7−アミノ2,3
−ジヒドロ−2−オキソ−ピリド[ 2,3−d] ピリミ
ジンの製造方法を鋭意検討した結果、7−アミノ−2,
3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリド[ 2,3−d] ピリ
ミジンを出発物質して用いれば、前記の向山等の文献記
載の方法に従い、工程数が少なく、高価な5−ヨ−ド−
デオキシウリジンを用いる必要がなく、目的化合物が製
造され得ることを見出した。
【0010】従って、本発明は、1)7−アミノ−2,
3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリド[ 2,3−d] ピリ
ミジン、2)5−ホルミル−6−アミノ−2,3−ジヒ
ドロ−2−オキソピリミジンとシアノメチルホスホン酸
エステル類とを、塩基存在下、溶媒中で反応させる7−
アミノ−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリド[ 2,
3−d] ピリミジンの製造方法を提供することを課題と
する。
3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリド[ 2,3−d] ピリ
ミジン、2)5−ホルミル−6−アミノ−2,3−ジヒ
ドロ−2−オキソピリミジンとシアノメチルホスホン酸
エステル類とを、塩基存在下、溶媒中で反応させる7−
アミノ−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリド[ 2,
3−d] ピリミジンの製造方法を提供することを課題と
する。
【0011】
【課題を解決するための手段】本発明は、
1. 式(I)
【0012】
【化6】
【0013】で表わされる7−アミノ−2,3−ジヒド
ロ−2−オキソ−ピリド[ 2,3−d] ピリミジンに関
し、 2.式(II)
ロ−2−オキソ−ピリド[ 2,3−d] ピリミジンに関
し、 2.式(II)
【0014】
【化7】
【0015】で表わされる5−ホルミル−6−アミノ−
2,3−ジヒドロ−2−オキソピリミジンと一般式(I
II)
2,3−ジヒドロ−2−オキソピリミジンと一般式(I
II)
【0016】
【化8】
【0017】(式中、Rは炭素数1〜5のアルキル基を
示す。)で表わされるシアノメチルホスホン酸エステル
類とを、塩基存在下、溶媒中で反応させる7−アミノ−
2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリド[ 2,3−d]
ピリミジンの製造法に関する。
示す。)で表わされるシアノメチルホスホン酸エステル
類とを、塩基存在下、溶媒中で反応させる7−アミノ−
2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリド[ 2,3−d]
ピリミジンの製造法に関する。
【0018】本発明の製法における反応は、例えば以下
に示すような反応式(2)
に示すような反応式(2)
【0019】
【化9】
【0020】で示すことができる。該反応式(2)は、
式(II)で表わされる5−ホルミル−6−アミノ−
2,3−ジヒドロ−2−オキソピリミジン〔以下化合物
(II)ともいう〕と、一般式(III)で表わされる
シアノメチルホスホン酸エステル類〔以下化合物(II
I)ともいう〕とを、塩基存在下、溶媒中で反応させる
式(I)で表わされる化合物(I)の製造法を表わす。
式(II)で表わされる5−ホルミル−6−アミノ−
2,3−ジヒドロ−2−オキソピリミジン〔以下化合物
(II)ともいう〕と、一般式(III)で表わされる
シアノメチルホスホン酸エステル類〔以下化合物(II
I)ともいう〕とを、塩基存在下、溶媒中で反応させる
式(I)で表わされる化合物(I)の製造法を表わす。
【0021】本発明の製法において使用する、化合物
(II)は、例えば、特開昭58−134081号公報
及び特開昭58−134082号公報に記載の方法に準
じて、例えば反応式(3)
(II)は、例えば、特開昭58−134081号公報
及び特開昭58−134082号公報に記載の方法に準
じて、例えば反応式(3)
【0022】
【化10】
【0023】〔式中、一般式(V)および(VI)にお
いては、R1 、R2 、R3 、R4 およびR5 は、同一ま
たは異なって低級アルキル基を示し、またR1 およびR
2 、R 3 およびR4 は互いに結合して環を形成すること
もできる。〕に示すように、一般式(V)で表されるプ
ロパンニトリル誘導体〔以下化合物(V)ともいう〕ま
たは一般式(VI)で表されるプロパンニトリル誘導体
〔以下化合物(VI)ともいう〕と尿素とを、アルコ−
ル類やトルエン等の溶媒中〔化合物(V)または化合物
(VI)1モルに対して100〜5000ml使用〕
で、アルカリ金属アルコラ−ト等の塩基〔化合物(V)
または化合物(VI)1モルに対して等モル使用〕を加
え、0〜150℃の反応温度で反応させることによっ
て、式(VII)で表される5−ジアルコキシメチル−
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリミジン〔以下化合
物(VII)ともいう〕を得ることができる。
いては、R1 、R2 、R3 、R4 およびR5 は、同一ま
たは異なって低級アルキル基を示し、またR1 およびR
2 、R 3 およびR4 は互いに結合して環を形成すること
もできる。〕に示すように、一般式(V)で表されるプ
ロパンニトリル誘導体〔以下化合物(V)ともいう〕ま
たは一般式(VI)で表されるプロパンニトリル誘導体
〔以下化合物(VI)ともいう〕と尿素とを、アルコ−
ル類やトルエン等の溶媒中〔化合物(V)または化合物
(VI)1モルに対して100〜5000ml使用〕
で、アルカリ金属アルコラ−ト等の塩基〔化合物(V)
または化合物(VI)1モルに対して等モル使用〕を加
え、0〜150℃の反応温度で反応させることによっ
て、式(VII)で表される5−ジアルコキシメチル−
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリミジン〔以下化合
物(VII)ともいう〕を得ることができる。
【0024】得られた化合物(VII)を、塩酸、硫
酸、リン酸等の鉱酸類またはp−トルエンスルホン酸な
どの有機酸類〔化合物(VII)1モルに対して1〜2
00モル〕、室温〜100℃の温度で加水分解すること
により、化合物(II)を得ることができる。
酸、リン酸等の鉱酸類またはp−トルエンスルホン酸な
どの有機酸類〔化合物(VII)1モルに対して1〜2
00モル〕、室温〜100℃の温度で加水分解すること
により、化合物(II)を得ることができる。
【0025】前記反応式(3)において使用される化合
物(V)および化合物(VI)は、例えば以下のように
して得ることができる。 .3−アルコキシ−2−プロペンニトリル類又は3,
3−ジアルコキシプロパンニトリル類とホルミル化剤
(例えばギ酸エステル、一酸化炭素等)とを、アルカリ
金属アルコラ−トの存在下、0〜100℃で、反応させ
て、2−ヒドロキシメチレン−3,3−ジアルコキシプ
ロパンニトリルのアルカリ金属塩を得る。
物(V)および化合物(VI)は、例えば以下のように
して得ることができる。 .3−アルコキシ−2−プロペンニトリル類又は3,
3−ジアルコキシプロパンニトリル類とホルミル化剤
(例えばギ酸エステル、一酸化炭素等)とを、アルカリ
金属アルコラ−トの存在下、0〜100℃で、反応させ
て、2−ヒドロキシメチレン−3,3−ジアルコキシプ
ロパンニトリルのアルカリ金属塩を得る。
【0026】.得られた2−ヒドロキシメチレン−
3,3−ジアルコキシプロパンニトリルのアルカリ金属
塩を、ジアルキル硫酸、ハロゲン化アルキル等のアルキ
ル化剤と反応させるか、アルコ−ル中で中和量以上の鉱
酸と反応させることによって、化合物(V)および化合
物(VI)の混合物を得る。化合物(V)と化合物(V
I)とは、例えば蒸留などの通常の分離方法により、分
離することも可能である。分離した化合物(V)、化合
物(VI)を単独で反応(3)に使用することができる
が、化合物(V)および化合物(VI)の混合物を分離
せずに、まま反応(3)に用いることもできる。
3,3−ジアルコキシプロパンニトリルのアルカリ金属
塩を、ジアルキル硫酸、ハロゲン化アルキル等のアルキ
ル化剤と反応させるか、アルコ−ル中で中和量以上の鉱
酸と反応させることによって、化合物(V)および化合
物(VI)の混合物を得る。化合物(V)と化合物(V
I)とは、例えば蒸留などの通常の分離方法により、分
離することも可能である。分離した化合物(V)、化合
物(VI)を単独で反応(3)に使用することができる
が、化合物(V)および化合物(VI)の混合物を分離
せずに、まま反応(3)に用いることもできる。
【0027】本発明の製法において使用する化合物(I
II)は、その使用量が、化合物(II)1モルに対し
て、通常は通常0.8〜10倍モルの割合となる量が好
ましく、特に1.0〜5.0倍モルの割合となる量が好
ましい。
II)は、その使用量が、化合物(II)1モルに対し
て、通常は通常0.8〜10倍モルの割合となる量が好
ましく、特に1.0〜5.0倍モルの割合となる量が好
ましい。
【0028】本発明の製法において使用する、一般式
(III)で表されるシアノメチルホスホン酸エステル
類の示すRとしては、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル
基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、
n−オクチル基、n−ドデシル基のような直鎖もしくは
分枝状の炭素数1〜12個を挙げることができ、好まし
くは直鎖または分枝状の炭素数1〜5個である。
(III)で表されるシアノメチルホスホン酸エステル
類の示すRとしては、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル
基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、
n−オクチル基、n−ドデシル基のような直鎖もしくは
分枝状の炭素数1〜12個を挙げることができ、好まし
くは直鎖または分枝状の炭素数1〜5個である。
【0029】本発明の製法で使用する塩基は、例えばナ
トリウムメチラ−ト、ナトリウムエチラ−ト、ナトリウ
ムプロピオラ−ト、ナトリウムブチラ−ト、カリウムメ
チラ−ト、カリウムエチラ−ト、カリウムプロピオラ−
ト、カリウムブチラ−トのようなアルカリ金属アルコラ
−ト、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカ
リ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミドなどを挙げることができ、好ま
しくはアルカリ金属水酸化物であり、更に好ましくは水
酸化ナトリウムである。
トリウムメチラ−ト、ナトリウムエチラ−ト、ナトリウ
ムプロピオラ−ト、ナトリウムブチラ−ト、カリウムメ
チラ−ト、カリウムエチラ−ト、カリウムプロピオラ−
ト、カリウムブチラ−トのようなアルカリ金属アルコラ
−ト、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカ
リ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミドなどを挙げることができ、好ま
しくはアルカリ金属水酸化物であり、更に好ましくは水
酸化ナトリウムである。
【0030】本発明の製法で使用する塩基は、その使用
量が、化合物(II)1モルに対して通常0.8 〜3
倍モルの割合となる量が好ましく(下限値未満の使用量
では反応が十分に進行しないために収率が低下し、上限
値を超えて使用する場合には副反応が生じて収率が低下
する)、特に1.0〜2.5倍モルの割合となる量が好
ましい。
量が、化合物(II)1モルに対して通常0.8 〜3
倍モルの割合となる量が好ましく(下限値未満の使用量
では反応が十分に進行しないために収率が低下し、上限
値を超えて使用する場合には副反応が生じて収率が低下
する)、特に1.0〜2.5倍モルの割合となる量が好
ましい。
【0031】本発明の製法で使用する溶媒は、反応に関
与しないものであればとくに限定されないが、水、有機
溶媒又は水+有機溶媒を挙げることができる。有機溶媒
としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素系有機溶媒類、エチルエステル、ブチルエ
−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル系有機溶媒
類、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、イソプロ
パノ−ル、ブタノ−ル、t−ブタノ−ル等の脂肪族アル
コ−ル系有機溶媒類、塩化メチレン、1,2−ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素系有機溶媒類、アセトニ
トリル等のニトリル系有機溶媒類、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極
性有機溶媒類を挙げることができる。好ましくは芳香族
炭化水素系有機溶媒類であり、特に好ましくはトルエン
である。
与しないものであればとくに限定されないが、水、有機
溶媒又は水+有機溶媒を挙げることができる。有機溶媒
としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素系有機溶媒類、エチルエステル、ブチルエ
−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル系有機溶媒
類、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、イソプロ
パノ−ル、ブタノ−ル、t−ブタノ−ル等の脂肪族アル
コ−ル系有機溶媒類、塩化メチレン、1,2−ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素系有機溶媒類、アセトニ
トリル等のニトリル系有機溶媒類、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極
性有機溶媒類を挙げることができる。好ましくは芳香族
炭化水素系有機溶媒類であり、特に好ましくはトルエン
である。
【0032】本発明の製法で使用する溶媒は、その使用
量が、化合物(II)1モルに対して通常200〜50
00ミリリットルの割合となる量が好ましく、特に好ま
しくは300〜1500ミリリットルの割合となる量で
ある。なお、水+有機溶媒の混合溶媒を使用した場合の
混合比には、特に制限はない。
量が、化合物(II)1モルに対して通常200〜50
00ミリリットルの割合となる量が好ましく、特に好ま
しくは300〜1500ミリリットルの割合となる量で
ある。なお、水+有機溶媒の混合溶媒を使用した場合の
混合比には、特に制限はない。
【0033】本発明の製法で使用する溶媒は、具体的に
は芳香族炭化水素系有機溶媒類と水との混合溶媒が好ま
しく、特に好ましくはトルエンと水との混合溶媒であ
る。
は芳香族炭化水素系有機溶媒類と水との混合溶媒が好ま
しく、特に好ましくはトルエンと水との混合溶媒であ
る。
【0034】本発明の製法における反応温度は、特に限
定はされないが、好ましくは0〜使用する溶媒の沸点以
下の温度であり、特に好ましくは10〜40℃である。
定はされないが、好ましくは0〜使用する溶媒の沸点以
下の温度であり、特に好ましくは10〜40℃である。
【0035】本発明の製法における反応時間は、前記の
各使用物質の使用量、使用濃度、反応温度などによって
変化するが、通常1〜10時間が好ましい。
各使用物質の使用量、使用濃度、反応温度などによって
変化するが、通常1〜10時間が好ましい。
【0036】本発明の製法において、生成した化合物
(I)を含む反応混合物を得る方法は、通常の洗浄操
作、分離操作を組合わせて行えばよく、例えば反応液か
ら有機溶媒を除去し、水層に鉱酸を加え化合物(I)の
鉱酸塩として晶析させ取得できる。得られた化合物
(I)の鉱酸塩を中和し、濾過し、乾燥することにより
化合物(I)の粗成物が得られる。さらに精製する場合
には、例えばカラムクロマトグラフィ−、再結晶などの
公知の手段で精製すればよい。
(I)を含む反応混合物を得る方法は、通常の洗浄操
作、分離操作を組合わせて行えばよく、例えば反応液か
ら有機溶媒を除去し、水層に鉱酸を加え化合物(I)の
鉱酸塩として晶析させ取得できる。得られた化合物
(I)の鉱酸塩を中和し、濾過し、乾燥することにより
化合物(I)の粗成物が得られる。さらに精製する場合
には、例えばカラムクロマトグラフィ−、再結晶などの
公知の手段で精製すればよい。
【0037】
【発明の効果】本発明によれば、前記式(II)の5−
ホルミル−6−アミノ−2,3−ジヒドロ−2−オキソ
ピリミジンと一般式(III)のシアノメチルホスホン
酸エステル類とを、塩基存在下、溶媒中で反応させれ
ば、簡単に、7−アミノ−2,3−ジヒドロ−2−オキ
ソ−ピリド[ 2,3−d] ピリミジンを製造することが
できる。
ホルミル−6−アミノ−2,3−ジヒドロ−2−オキソ
ピリミジンと一般式(III)のシアノメチルホスホン
酸エステル類とを、塩基存在下、溶媒中で反応させれ
ば、簡単に、7−アミノ−2,3−ジヒドロ−2−オキ
ソ−ピリド[ 2,3−d] ピリミジンを製造することが
できる。
【0038】
【実施例】以下に参考例および実施例を示す。
【0039】参考例1:5−ホルミル−6−アミノ−
2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジン 1000ミリリットル容の4つ口フラスコ中に、トルエ
ン100ミリリットルを加え、攪拌下、ナトリウムメチ
ラ−ト粉末2.39g(44.4ミリモル)を添加して
懸濁させ、ナトリウムメチラ−トのトルエン懸濁液を得
た。得られたナトリウムメチラ−トのトルエン懸濁液
に、攪拌下室温で尿素2.64g(44.4ミリモル)
および2−n−ブトキシメチレン−3,3−ジ−n−ブ
トキシプロパンニトリル10g(37ミリモル)を含有
するn−ブタノ−ル溶液20gを加えて、加熱し5時間
還流して反応させた。
2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジン 1000ミリリットル容の4つ口フラスコ中に、トルエ
ン100ミリリットルを加え、攪拌下、ナトリウムメチ
ラ−ト粉末2.39g(44.4ミリモル)を添加して
懸濁させ、ナトリウムメチラ−トのトルエン懸濁液を得
た。得られたナトリウムメチラ−トのトルエン懸濁液
に、攪拌下室温で尿素2.64g(44.4ミリモル)
および2−n−ブトキシメチレン−3,3−ジ−n−ブ
トキシプロパンニトリル10g(37ミリモル)を含有
するn−ブタノ−ル溶液20gを加えて、加熱し5時間
還流して反応させた。
【0040】得られた反応溶液を、室温まで冷却した
後、1N−硫酸150ミリリットルを加え、上昇した液
温を50〜55℃に保ったまま2時間攪拌し酸性反応溶
液を得た。得られた酸性反応溶液を室温まで冷却した
後、1N−水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和さ
せ、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水洗を
し、50℃で真空乾燥をして白色結晶として5−ホルミ
ル−6−アミノ−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリ
ミジン4.05g(29.1ミリモル)を得た。〔2−
n−ブトキシメチレン−3,3−ジ−n−ブトキシプロ
パンニトリルに対する収率:78.6%〕 MS(m/e):139(M+ )、111、95、59 IR(KBr、cm-1):1680、1645
後、1N−硫酸150ミリリットルを加え、上昇した液
温を50〜55℃に保ったまま2時間攪拌し酸性反応溶
液を得た。得られた酸性反応溶液を室温まで冷却した
後、1N−水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和さ
せ、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水洗を
し、50℃で真空乾燥をして白色結晶として5−ホルミ
ル−6−アミノ−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリ
ミジン4.05g(29.1ミリモル)を得た。〔2−
n−ブトキシメチレン−3,3−ジ−n−ブトキシプロ
パンニトリルに対する収率:78.6%〕 MS(m/e):139(M+ )、111、95、59 IR(KBr、cm-1):1680、1645
【0041】実施例1;7−アミノ−2,3−ジヒドロ
−2−オキソ−ピリド〔2,3−d〕ピリミジン 前記の参考例1で得られた5−ホルミル−6−アミノ−
2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジン2.45g
(17.6ミリモル)を、水酸化ナトリウム1.48g
を含む水30ミリリットルに溶解して5−ホルミル−6
−アミノ−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジン
の水溶液を得た。得られた該水溶液にシアノメチルホス
ホン酸ジエチル6.23g(35.2ミリモル)を含む
トルエン10ミリリットルを室温でゆっくり滴下した
後、室温で5時間攪拌して反応させた。
−2−オキソ−ピリド〔2,3−d〕ピリミジン 前記の参考例1で得られた5−ホルミル−6−アミノ−
2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジン2.45g
(17.6ミリモル)を、水酸化ナトリウム1.48g
を含む水30ミリリットルに溶解して5−ホルミル−6
−アミノ−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジン
の水溶液を得た。得られた該水溶液にシアノメチルホス
ホン酸ジエチル6.23g(35.2ミリモル)を含む
トルエン10ミリリットルを室温でゆっくり滴下した
後、室温で5時間攪拌して反応させた。
【0042】得られた反応溶液を分液操作して、水層を
得た。得られた水層に3N−塩酸を加えてpH1に調整
し、結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、更に水
10ミリリットルに懸濁して懸濁液を得た。得られた懸
濁液に、1N−水酸化ナトリウム水溶液加えて中和し、
固体を析出させ、固体を濾取した。得られた固体を濾取
し、減圧乾燥を行って黄色固体の7−アミノ−2,3−
ジヒドロ−2−オキソ−ピリド〔2,3−d〕ピリミジ
ン400mg(2.5ミリモル)を得た。〔5−ホルミ
ル−6−アミノ−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリ
ミジンに対する収率:14%〕 融点;300℃以上 MS(m/e):162(M+ )、134、107、8
0、64、43 PMR(CF3 COOD/D2 O,δ ) :6.88(d,J=9.2Hz,1H) 7.92(d,J=9.2Hz,1H) 8.72(s,1H)
得た。得られた水層に3N−塩酸を加えてpH1に調整
し、結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、更に水
10ミリリットルに懸濁して懸濁液を得た。得られた懸
濁液に、1N−水酸化ナトリウム水溶液加えて中和し、
固体を析出させ、固体を濾取した。得られた固体を濾取
し、減圧乾燥を行って黄色固体の7−アミノ−2,3−
ジヒドロ−2−オキソ−ピリド〔2,3−d〕ピリミジ
ン400mg(2.5ミリモル)を得た。〔5−ホルミ
ル−6−アミノ−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリ
ミジンに対する収率:14%〕 融点;300℃以上 MS(m/e):162(M+ )、134、107、8
0、64、43 PMR(CF3 COOD/D2 O,δ ) :6.88(d,J=9.2Hz,1H) 7.92(d,J=9.2Hz,1H) 8.72(s,1H)
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(56)参考文献 特表 平6−508526(JP,A)
国際公開87/01373(WO,A1)
JACHAK Madhukar他,
Heterocycles, 1993
年, Vol.36, No.10, p
p.2281−2290
(58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名)
C07D 471/04
CA(STN)
CAOLD(STN)
REGISTRY(STN)
Claims (2)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 で表わされる7−アミノ−2,3−ジヒドロ−2−オキ
ソ−ピリド[ 2,3−d] ピリミジン。 - 【請求項2】 式(II) 【化2】 で表わされる5−ホルミル−6−アミノ−2,3−ジヒ
ドロ−2−オキソピリミジンと一般式(III) 【化3】 (式中、Rは炭素数1〜5のアルキル基を示す。)で表
わされるシアノメチルホスホン酸エステル類とを、塩基
存在下、溶媒中で反応させる7−アミノ−2,3−ジヒ
ドロ−2−オキソ−ピリド[ 2,3−d] ピリミジンの
製造法。
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---|---|---|---|
JP07674496A JP3511788B2 (ja) | 1996-03-29 | 1996-03-29 | 7−アミノ−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリド [2,3−d] ピリミジン及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP07674496A JP3511788B2 (ja) | 1996-03-29 | 1996-03-29 | 7−アミノ−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ピリド [2,3−d] ピリミジン及びその製造法 |
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JPH09263584A JPH09263584A (ja) | 1997-10-07 |
JP3511788B2 true JP3511788B2 (ja) | 2004-03-29 |
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ID=13614120
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CN106957350B (zh) | 2017-02-28 | 2019-09-27 | 北京大学 | 5-醛基胞嘧啶的标记方法及其在单碱基分辨率测序中的应用 |
CN109678802B (zh) * | 2019-01-28 | 2020-12-29 | 四川大学 | 衍生醛基嘧啶的方法、检测5-醛基胞嘧啶的方法以及醛基嘧啶衍生物的应用 |
-
1996
- 1996-03-29 JP JP07674496A patent/JP3511788B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
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JACHAK Madhukar他, Heterocycles, 1993年, Vol.36, No.10, pp.2281−2290 |
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JPH09263584A (ja) | 1997-10-07 |
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