JPH1129572A - 核酸誘導体の精製法 - Google Patents
核酸誘導体の精製法Info
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- JPH1129572A JPH1129572A JP9185343A JP18534397A JPH1129572A JP H1129572 A JPH1129572 A JP H1129572A JP 9185343 A JP9185343 A JP 9185343A JP 18534397 A JP18534397 A JP 18534397A JP H1129572 A JPH1129572 A JP H1129572A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】抗ウイルス剤として有用な核酸誘導体の塩、そ
の製造法及びその製造において抗ウイルス剤の精製法を
提供する。 【構成】下記一般式(I)で表される抗ウイルス剤の塩
とその製造法。 【化1】
の製造法及びその製造において抗ウイルス剤の精製法を
提供する。 【構成】下記一般式(I)で表される抗ウイルス剤の塩
とその製造法。 【化1】
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗ウイルス剤とし
て有用な核酸誘導体の製造方法に関する。さらに詳しく
はプリン塩基をアルキル化して得られる核酸誘導体の精
製方法並びにその精製時の中間体に関する。
て有用な核酸誘導体の製造方法に関する。さらに詳しく
はプリン塩基をアルキル化して得られる核酸誘導体の精
製方法並びにその精製時の中間体に関する。
【0002】
【従来の技術】下記一般式(II)で表される(−)−9
−[1’R,2’S−ビス(ヒドロキシメチル)シクロ
プロパン−1’−イル]メチルグアニンは、強い抗ウイ
ルス活性を有することが知られている(特開平5−78
357号公報)。
−[1’R,2’S−ビス(ヒドロキシメチル)シクロ
プロパン−1’−イル]メチルグアニンは、強い抗ウイ
ルス活性を有することが知られている(特開平5−78
357号公報)。
【0003】
【化3】
【0004】上記化合物の製造は、特開平6−8067
0号公報あるいは特開平7−316155号公報で示さ
れているように、保護されたプリン塩基をアルキル化す
る方法が行われている。これらのアルキル化において、
アルキル化はプリン環の7位及び9位の双方で起こり、
本発明の目的の9位置換体を得るためには、クロマトグ
ラフィーによって、7位置換体及び未反応のプリン塩基
を分離する必要があった。
0号公報あるいは特開平7−316155号公報で示さ
れているように、保護されたプリン塩基をアルキル化す
る方法が行われている。これらのアルキル化において、
アルキル化はプリン環の7位及び9位の双方で起こり、
本発明の目的の9位置換体を得るためには、クロマトグ
ラフィーによって、7位置換体及び未反応のプリン塩基
を分離する必要があった。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
一般式(II)で表される化合物の製造に於いて、クロマ
トグラフィー等の煩雑な操作を行わない工業的な製造方
法を提供することである。
一般式(II)で表される化合物の製造に於いて、クロマ
トグラフィー等の煩雑な操作を行わない工業的な製造方
法を提供することである。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決すべく鋭意研究を行った結果、2−アミノ−6−ク
ロルプリンと(1S、2R)−3−オキサ−2−オキソ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−メタノールの水
酸基を脱離基で置換した化合物とを反応させて得られる
目的の(−)−9−[1’R,2’S−ビス(ヒドロキ
シメチル)シクロプロパン−1’−イル]メチルグアニ
ンおよび副生成物の(−)−7−[1’R,2’S−ビ
ス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル]
メチルグアニンの混合物を、アルコールまたは含水アル
コールに懸濁又は溶解させ、アルカリ金属の水酸化物、
アルカリ金属の水酸化物の水溶液、アルカリ金属の水酸
化物のアルコール溶液、アルカリ金属のアルコキサイ
ド、またはアルカリ金属のアルコキサイドのアルコール
溶液のいずれかを加え反応させ、次に冷却させて析出す
る結晶を単離する事により、効率よく目的とする一般式
(I)で示される9位置換体の化合物を高純度で得られ
ることを見いだし、本発明を完成するに至った。
解決すべく鋭意研究を行った結果、2−アミノ−6−ク
ロルプリンと(1S、2R)−3−オキサ−2−オキソ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−メタノールの水
酸基を脱離基で置換した化合物とを反応させて得られる
目的の(−)−9−[1’R,2’S−ビス(ヒドロキ
シメチル)シクロプロパン−1’−イル]メチルグアニ
ンおよび副生成物の(−)−7−[1’R,2’S−ビ
ス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル]
メチルグアニンの混合物を、アルコールまたは含水アル
コールに懸濁又は溶解させ、アルカリ金属の水酸化物、
アルカリ金属の水酸化物の水溶液、アルカリ金属の水酸
化物のアルコール溶液、アルカリ金属のアルコキサイ
ド、またはアルカリ金属のアルコキサイドのアルコール
溶液のいずれかを加え反応させ、次に冷却させて析出す
る結晶を単離する事により、効率よく目的とする一般式
(I)で示される9位置換体の化合物を高純度で得られ
ることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【0007】すなわち、本発明は(−)−9−[1’
R,2’S−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン
−1’−イル]メチルグアニンおよび(−)−7−
[1’R,2’S−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1’−イル]メチルグアニンの混合物をアルコ
ールまたは含水アルコール中に懸濁または溶解させ、こ
れにアルカリ金属の水酸化物またはアルコキサイドを作
用させ、選択的に下記一般式(I)で表される核酸誘導
体の結晶を析出させることを特徴とする精製方法であ
る。
R,2’S−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン
−1’−イル]メチルグアニンおよび(−)−7−
[1’R,2’S−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1’−イル]メチルグアニンの混合物をアルコ
ールまたは含水アルコール中に懸濁または溶解させ、こ
れにアルカリ金属の水酸化物またはアルコキサイドを作
用させ、選択的に下記一般式(I)で表される核酸誘導
体の結晶を析出させることを特徴とする精製方法であ
る。
【0008】
【化4】
【0009】(式中、Mはアルカリ金属を示す。)
【0010】
【発明の実施の形態】本発明の原料である下記一般式
(II)で示される(−)−9−[1’R,2’S−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル]メ
チルグアニンは特開平6−80670号公報、特開平7
−316155号公報等に記載された方法で合成する事
ができる。例えば、N,N−ジメチルホルムアミド溶媒
中、炭酸カリウム存在下2−アミノ−6−クロルプリン
と1−ブロモメチル−4,4−ジフェニル−3,5−ジ
オキサビシクロ[5,1,0]オクタンとを反応させ、
得られる2−アミノ−6−クロル−9−(4’,4’−
ジフェニル−3’,5’−ジオキサビシクロ[5,1,
0]オクチル−1’−)メチルプリンをギ酸中で加熱加
水分解することにより目的とする(−)−9−[1’
R,2’S−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン
−1’−イル]メチルグアニンを水溶液として得る。こ
の溶液を濃縮乾固の後、水酸化ナトリウム水溶液に溶解
させ、酢酸エチルにて洗浄、塩酸にて中和することによ
り結晶として目的とする(−)−9−[1’R,2’S
−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イ
ル]メチルグアニンを得る。
(II)で示される(−)−9−[1’R,2’S−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル]メ
チルグアニンは特開平6−80670号公報、特開平7
−316155号公報等に記載された方法で合成する事
ができる。例えば、N,N−ジメチルホルムアミド溶媒
中、炭酸カリウム存在下2−アミノ−6−クロルプリン
と1−ブロモメチル−4,4−ジフェニル−3,5−ジ
オキサビシクロ[5,1,0]オクタンとを反応させ、
得られる2−アミノ−6−クロル−9−(4’,4’−
ジフェニル−3’,5’−ジオキサビシクロ[5,1,
0]オクチル−1’−)メチルプリンをギ酸中で加熱加
水分解することにより目的とする(−)−9−[1’
R,2’S−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン
−1’−イル]メチルグアニンを水溶液として得る。こ
の溶液を濃縮乾固の後、水酸化ナトリウム水溶液に溶解
させ、酢酸エチルにて洗浄、塩酸にて中和することによ
り結晶として目的とする(−)−9−[1’R,2’S
−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イ
ル]メチルグアニンを得る。
【0011】上記のほかに、N,N−ジメチルホルムア
ミド溶媒中、炭酸カリウム存在下2−アミノ−6−クロ
ルプリンと(3−オキサ−2−オキソビシクロ[3,
1,0]ヘキサン−1−イル)メチルメタンスルホナー
トとを反応させ、得られる2−アミノ−6−クロル−9
−(3’−オキサ−2’−オキソビシクロ[3,1,
0]ヘキサン−1’−イル)メチルプリンを塩酸にて加
水分解し、中和することにより9−(3’−オキサ−
2’−オキソビシクロ[3,1,0]ヘキサン−1’−
イル)メチルグアニンを結晶として得る。これをエタノ
ール溶媒中水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、酸処
理の後、水酸化ナトリウム水溶液に置換し、中和するこ
とにより目的とする(−)−9−[1’R,2’S−ビ
ス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル]
メチルグアニンを結晶として得る。
ミド溶媒中、炭酸カリウム存在下2−アミノ−6−クロ
ルプリンと(3−オキサ−2−オキソビシクロ[3,
1,0]ヘキサン−1−イル)メチルメタンスルホナー
トとを反応させ、得られる2−アミノ−6−クロル−9
−(3’−オキサ−2’−オキソビシクロ[3,1,
0]ヘキサン−1’−イル)メチルプリンを塩酸にて加
水分解し、中和することにより9−(3’−オキサ−
2’−オキソビシクロ[3,1,0]ヘキサン−1’−
イル)メチルグアニンを結晶として得る。これをエタノ
ール溶媒中水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、酸処
理の後、水酸化ナトリウム水溶液に置換し、中和するこ
とにより目的とする(−)−9−[1’R,2’S−ビ
ス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル]
メチルグアニンを結晶として得る。
【0012】なお、これらの方法により得られた結晶
は、目的とする(−)−9−[1’R,2’S−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル]メ
チルグアニン他に、グアニンの7位に反応した下記一般
式(III)で示される(−)−7−[1’R,2’S−
ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イ
ル]メチルグアニンやグアニンが存在しているのは上述
のとおりである。
は、目的とする(−)−9−[1’R,2’S−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル]メ
チルグアニン他に、グアニンの7位に反応した下記一般
式(III)で示される(−)−7−[1’R,2’S−
ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イ
ル]メチルグアニンやグアニンが存在しているのは上述
のとおりである。
【0013】
【化5】
【0014】(式中、Mはアルカリ金属を示す。)
【0015】本発明の一般式(I)で表される目的の化
合物は、上記方法で得られた混合物より下記に示す方法
により精製し、製造することができる。まず、(−)−
7−[1’R,2’S−ビス(ヒドロキシメチル)シク
ロプロパン−1’−イル]メチルグアニン等の不純物を
含む原料化合物(II)をメタノール、エタノール、2
−プロパノール等のアルコール溶媒中、あるいは0〜5
0%体積比の水を含むアルコール溶媒中へ懸濁させる。
なお、このときの濃度は2〜15%(w/w)が好まし
い。次に、この懸濁液へ、化合物(II)に対して1〜
5当量のアルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の水酸
化物の水溶液、アルカリ金属の水酸化物のアルコール溶
液、アルカリ金属のアルコキサイド、アルカリ金属のア
ルコキサイドのアルコール溶液のいずれかを加え、0℃
〜溶媒環流温度で0.5〜50時間反応を行った後、0
〜30℃、好ましくは0〜10℃で冷却し、0.5〜5
0時間熟成することにより目的とする一般式(I)の化
合物が結晶として得られ、これを濾過することにより容
易に単離することができる。
合物は、上記方法で得られた混合物より下記に示す方法
により精製し、製造することができる。まず、(−)−
7−[1’R,2’S−ビス(ヒドロキシメチル)シク
ロプロパン−1’−イル]メチルグアニン等の不純物を
含む原料化合物(II)をメタノール、エタノール、2
−プロパノール等のアルコール溶媒中、あるいは0〜5
0%体積比の水を含むアルコール溶媒中へ懸濁させる。
なお、このときの濃度は2〜15%(w/w)が好まし
い。次に、この懸濁液へ、化合物(II)に対して1〜
5当量のアルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の水酸
化物の水溶液、アルカリ金属の水酸化物のアルコール溶
液、アルカリ金属のアルコキサイド、アルカリ金属のア
ルコキサイドのアルコール溶液のいずれかを加え、0℃
〜溶媒環流温度で0.5〜50時間反応を行った後、0
〜30℃、好ましくは0〜10℃で冷却し、0.5〜5
0時間熟成することにより目的とする一般式(I)の化
合物が結晶として得られ、これを濾過することにより容
易に単離することができる。
【0016】あるいは原料化合物(II)をアルカリ水
溶液(この場合水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウ
ム水溶液、水酸化リチウム水溶液を指す。)に溶解さ
せ、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のア
ルコール溶媒を添加し、冷却により目的とする一般式
(I)の化合物の析出を行い、結晶として得ることがで
きる。
溶液(この場合水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウ
ム水溶液、水酸化リチウム水溶液を指す。)に溶解さ
せ、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のア
ルコール溶媒を添加し、冷却により目的とする一般式
(I)の化合物の析出を行い、結晶として得ることがで
きる。
【0017】なお、本発明の一般式(I)で示される化
合物は、下記一般式(I’)で示すこともできる。
合物は、下記一般式(I’)で示すこともできる。
【0018】
【化6】
【0019】(式中、Mはアルカリ金属を示す。)
【0020】本発明におけるアルカリ金属とはナトリウ
ム、カリウム、リチウム等があげられ、、アルカリ金属
水酸化物としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム等があげられる。また、アルカリ金属の
アルコキサイドとしてはナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラート、ナトリウムtert−ブチラート、カ
リウムメチラート、カリウムtert−ブチラートの固
体及び、対応するアルコール溶液等があげられる。好ま
しい組み合わせとしてはメタノール懸濁液中へのナトリ
ウムメチラートのメタノール溶液を加える方法である。
理由としては安価で容易に入手可能な試薬であり、取り
扱いも容易である点、得られる結晶性状が良好で、高純
度、高収率の結果を与えるためである。
ム、カリウム、リチウム等があげられ、、アルカリ金属
水酸化物としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム等があげられる。また、アルカリ金属の
アルコキサイドとしてはナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラート、ナトリウムtert−ブチラート、カ
リウムメチラート、カリウムtert−ブチラートの固
体及び、対応するアルコール溶液等があげられる。好ま
しい組み合わせとしてはメタノール懸濁液中へのナトリ
ウムメチラートのメタノール溶液を加える方法である。
理由としては安価で容易に入手可能な試薬であり、取り
扱いも容易である点、得られる結晶性状が良好で、高純
度、高収率の結果を与えるためである。
【0021】本発明の方法により得られる一般式(I)
の化合物の結晶は高い純度として得ることができ、淘汰
されにくい異性体不純物及びグアニンを有意のレベルま
で低下させ得る。この方法により上記不純物を取り除く
ために用いていたシリカゲルカラムでの精製という煩雑
で、コスト的にも不利な操作を不要とすることができ
た。更に一般式(I)の化合物は加水分解により容易に
一般式(II)へ変換することが可能である。
の化合物の結晶は高い純度として得ることができ、淘汰
されにくい異性体不純物及びグアニンを有意のレベルま
で低下させ得る。この方法により上記不純物を取り除く
ために用いていたシリカゲルカラムでの精製という煩雑
で、コスト的にも不利な操作を不要とすることができ
た。更に一般式(I)の化合物は加水分解により容易に
一般式(II)へ変換することが可能である。
【0022】
【実施例】次に、実施例によって本発明をさらに詳細に
説明する。
説明する。
【0023】実施例1 (−)−9−[1’R,2’S
−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イ
ル]メチルグアニン ナトリウム塩の製造 〈方法1〉特開平6−80670公報で示されている方
法に従い、途中シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製を行わずに(−)−9−[1’R,2’S−ビ
ス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル]
メチルグアニンの調製を行い、粗製生成物44.8gを
得た。この生成物は目的物、7位異性体をそれぞれ6
3.6%、21.9%の含量を有していた。この混合物を
4.5N水酸化ナトリウム水溶液40mlに溶解させ、
室温下攪拌しつつメタノール730mlを加えた。反応
溶液を氷浴中で攪拌しつつ2時間冷却し、析出した結晶
を濾過し、少量の含水メタノールにより結晶を洗浄し
た。得られた結晶を減圧下70℃にて3時間乾燥して、
22.3gの標記化合物を得た。この生成物は標記化合
物の含量として88.9%(収率64.2%)となり、7
位異性体は0.25%含量まで低下した。
−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イ
ル]メチルグアニン ナトリウム塩の製造 〈方法1〉特開平6−80670公報で示されている方
法に従い、途中シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製を行わずに(−)−9−[1’R,2’S−ビ
ス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル]
メチルグアニンの調製を行い、粗製生成物44.8gを
得た。この生成物は目的物、7位異性体をそれぞれ6
3.6%、21.9%の含量を有していた。この混合物を
4.5N水酸化ナトリウム水溶液40mlに溶解させ、
室温下攪拌しつつメタノール730mlを加えた。反応
溶液を氷浴中で攪拌しつつ2時間冷却し、析出した結晶
を濾過し、少量の含水メタノールにより結晶を洗浄し
た。得られた結晶を減圧下70℃にて3時間乾燥して、
22.3gの標記化合物を得た。この生成物は標記化合
物の含量として88.9%(収率64.2%)となり、7
位異性体は0.25%含量まで低下した。
【0024】〈方法2〉同様に特開平7−316155
公報で示されている方法に従い未精製の(−)−9−
[1’R,2’S−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1’−イル]メチルグアニンの調製を行い、粗
製生成物39.9gを得た。生成物中の目的物、7位異
性体及びグアニンの含量はそれぞれ67.9%、9.9
%、3.8%であった。この混合物をメタノール中に懸
濁させ、45℃にてナトリウムメトキシドのメタノール
溶液を加え攪拌した。1時間攪拌した後、10℃まで冷
却し、析出した結晶を濾過し、少量のメタノールにより
洗浄した。得られた結晶を減圧下50℃にて乾燥させ、
標記化合物28gを単一物質(含量94.4%、収率9
0.2%)として得た。
公報で示されている方法に従い未精製の(−)−9−
[1’R,2’S−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1’−イル]メチルグアニンの調製を行い、粗
製生成物39.9gを得た。生成物中の目的物、7位異
性体及びグアニンの含量はそれぞれ67.9%、9.9
%、3.8%であった。この混合物をメタノール中に懸
濁させ、45℃にてナトリウムメトキシドのメタノール
溶液を加え攪拌した。1時間攪拌した後、10℃まで冷
却し、析出した結晶を濾過し、少量のメタノールにより
洗浄した。得られた結晶を減圧下50℃にて乾燥させ、
標記化合物28gを単一物質(含量94.4%、収率9
0.2%)として得た。
【0025】白色結晶1 H-NMR (300MHz, CD3OD) δ : 0.46 (t, J=5.5Hz, 1H),
0.99 (dd, J=8.8, 5.2Hz, 1H), 1.36 (tt, J=8.8, 6.
2Hz, 1H), 3.35 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.47 (dd, J=11.
9, 8.8Hz, 1H), 3.58 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.75 (dd,
J=11.9, 6.5Hz,1H), 3.83 (d, J=14.4Hz, 1H), 4.23
(d, J=14.9Hz, 1H), 7.60 (s, 1H).13 C-NMR (75MHz, CD3OD) δ : 14.9, 25.6, 28.7, 49.
3, 62.5, 62.8, 119.0,138.0, 153.1, 162.1, 169.1. マススペクトル(FAB)288(MH+) 融点 220−230℃
0.99 (dd, J=8.8, 5.2Hz, 1H), 1.36 (tt, J=8.8, 6.
2Hz, 1H), 3.35 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.47 (dd, J=11.
9, 8.8Hz, 1H), 3.58 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.75 (dd,
J=11.9, 6.5Hz,1H), 3.83 (d, J=14.4Hz, 1H), 4.23
(d, J=14.9Hz, 1H), 7.60 (s, 1H).13 C-NMR (75MHz, CD3OD) δ : 14.9, 25.6, 28.7, 49.
3, 62.5, 62.8, 119.0,138.0, 153.1, 162.1, 169.1. マススペクトル(FAB)288(MH+) 融点 220−230℃
【0026】実施例2 (−)−9−[1’R,2’S
−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イ
ル]メチルグアニン カリウム塩の製造 特開平7−316155公報で示されている方法に従い
得られた未精製の(−)−9−[1’R,2’S−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル]メ
チルグアニン0.5g(目的物、7位異性体グアニンの
含量はそれぞれ85.7%、5.3%、3.2%)をメタ
ノール3ml中に懸濁させ、水酸化カリウムのメタノー
ル溶液(0.23g/3ml)を攪拌しつつ加えた。一
旦溶解した後析出してきた結晶を濾過し、少量のメタノ
ールにより結晶を洗浄し、得られた結晶を減圧下45℃
にて5時間乾燥させ、標記化合物を0.35g(収率6
1.2%)得た。この生成物は標記化合物の含量98.5
%、7位異性体、グアニンの含量はそれぞれ0.7%、
0.3%であった。 白色結晶1 H-NMR (300MHz, CD3OD) δ : 0.46 (t, J=5.4Hz, 1H),
0.99 (dd, J=8.6, 5.2Hz, 1H), 1.35 (tt, J=8.6, 6.1
Hz, 1H), 3.34 (d, J=12.4Hz, 1H), 3.46 (dd, J=11.
8, 8.8Hz, 1H), 3.58 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.76 (dd,
J=11.9, 6.4Hz,1H), 3.83 (d, J=14.6Hz, 1H), 4.23
(d, J=14.6Hz, 1H), 7.60 (s, 1H).13 C-NMR (75MHz, CD3OD) δ : 14.9, 25.6, 28.7, 49.
3, 62.5, 62.7, 119.0,138.0, 153.1, 162.1, 169.0. マススペクトル(ESI)304(MH+) 融点 186−188℃
−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イ
ル]メチルグアニン カリウム塩の製造 特開平7−316155公報で示されている方法に従い
得られた未精製の(−)−9−[1’R,2’S−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル]メ
チルグアニン0.5g(目的物、7位異性体グアニンの
含量はそれぞれ85.7%、5.3%、3.2%)をメタ
ノール3ml中に懸濁させ、水酸化カリウムのメタノー
ル溶液(0.23g/3ml)を攪拌しつつ加えた。一
旦溶解した後析出してきた結晶を濾過し、少量のメタノ
ールにより結晶を洗浄し、得られた結晶を減圧下45℃
にて5時間乾燥させ、標記化合物を0.35g(収率6
1.2%)得た。この生成物は標記化合物の含量98.5
%、7位異性体、グアニンの含量はそれぞれ0.7%、
0.3%であった。 白色結晶1 H-NMR (300MHz, CD3OD) δ : 0.46 (t, J=5.4Hz, 1H),
0.99 (dd, J=8.6, 5.2Hz, 1H), 1.35 (tt, J=8.6, 6.1
Hz, 1H), 3.34 (d, J=12.4Hz, 1H), 3.46 (dd, J=11.
8, 8.8Hz, 1H), 3.58 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.76 (dd,
J=11.9, 6.4Hz,1H), 3.83 (d, J=14.6Hz, 1H), 4.23
(d, J=14.6Hz, 1H), 7.60 (s, 1H).13 C-NMR (75MHz, CD3OD) δ : 14.9, 25.6, 28.7, 49.
3, 62.5, 62.7, 119.0,138.0, 153.1, 162.1, 169.0. マススペクトル(ESI)304(MH+) 融点 186−188℃
【0027】実施例3 (−)−9−[1’R,2’S
−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イ
ル]メチルグアニン リチウム塩の製造 〈方法1〉特開平7−316155公報で示されている
方法に従い得られた未精製の(−)−9−[1’R,
2’S−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−
1’−イル]メチルグアニン0.5g(目的物、7位異
性体グアニンの含量はそれぞれ85.7%、5.3%、
3.2%)をメタノール6ml中に懸濁させ、水酸化リ
チウム一水和物0.18gを攪拌しつつ室温下加えた。
一旦溶解した後析出してきた結晶を濾過し、少量のメタ
ノールにより結晶を洗浄し、得られた結晶を減圧下45
℃にて5時間乾燥させ、標記化合物を0.48g(収率
93.9%)得た。この生成物は標記化合物の含量96.
8%、7位異性体、グアニンの含量はそれぞれ1.1
%、1.4%であった。
−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イ
ル]メチルグアニン リチウム塩の製造 〈方法1〉特開平7−316155公報で示されている
方法に従い得られた未精製の(−)−9−[1’R,
2’S−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−
1’−イル]メチルグアニン0.5g(目的物、7位異
性体グアニンの含量はそれぞれ85.7%、5.3%、
3.2%)をメタノール6ml中に懸濁させ、水酸化リ
チウム一水和物0.18gを攪拌しつつ室温下加えた。
一旦溶解した後析出してきた結晶を濾過し、少量のメタ
ノールにより結晶を洗浄し、得られた結晶を減圧下45
℃にて5時間乾燥させ、標記化合物を0.48g(収率
93.9%)得た。この生成物は標記化合物の含量96.
8%、7位異性体、グアニンの含量はそれぞれ1.1
%、1.4%であった。
【0028】〈方法2〉特開平7−316155公報で
示されている方法に従い得られた未精製の(−)−9−
[1’R,2’S−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1’−イル]メチルグアニン0.5g(目的
物、7位異性体グアニンの含量はそれぞれ85.7%、
5.3%、3.2%)をエタノール7ml中に懸濁させ、
水酸化リチウム一水和物0.18gと水0.5mlを攪拌
しつつ室温下加えた。析出してきた結晶を濾過し、少量
のエタノールにより結晶を洗浄し、得られた結晶を減圧
下45℃にて5時間乾燥させ、標記化合物を0.5g
(収率97.8%)得た。この生成物は標記化合物の含
量98.8%、7位異性体、グアニンの含量はそれぞれ
0.6%、0.3%であった。 白色結晶1 H-NMR (300MHz, CD3OD) δ : 0.48 (t, J=5.3Hz, 1H),
1.02 (dd, J=8.7, 4.9Hz, 1H), 1.37 (m, 1H), 3.35
(--CD3OD--), 3.47 (dd, J=12.1, 8.7Hz, 1H), 3.59
(d, J=12.5Hz, 1H), 3.76 (dd, J=11.9, 6.5Hz, 1H),
3.85 (d, J=14.6Hz, 1H), 4.24 (d, J=14.3Hz, 1H),
7.65 (s, 1H). マススペクトル(FAB)272(MH+) 融点 257℃(分解)
示されている方法に従い得られた未精製の(−)−9−
[1’R,2’S−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1’−イル]メチルグアニン0.5g(目的
物、7位異性体グアニンの含量はそれぞれ85.7%、
5.3%、3.2%)をエタノール7ml中に懸濁させ、
水酸化リチウム一水和物0.18gと水0.5mlを攪拌
しつつ室温下加えた。析出してきた結晶を濾過し、少量
のエタノールにより結晶を洗浄し、得られた結晶を減圧
下45℃にて5時間乾燥させ、標記化合物を0.5g
(収率97.8%)得た。この生成物は標記化合物の含
量98.8%、7位異性体、グアニンの含量はそれぞれ
0.6%、0.3%であった。 白色結晶1 H-NMR (300MHz, CD3OD) δ : 0.48 (t, J=5.3Hz, 1H),
1.02 (dd, J=8.7, 4.9Hz, 1H), 1.37 (m, 1H), 3.35
(--CD3OD--), 3.47 (dd, J=12.1, 8.7Hz, 1H), 3.59
(d, J=12.5Hz, 1H), 3.76 (dd, J=11.9, 6.5Hz, 1H),
3.85 (d, J=14.6Hz, 1H), 4.24 (d, J=14.3Hz, 1H),
7.65 (s, 1H). マススペクトル(FAB)272(MH+) 融点 257℃(分解)
【0029】実施例4 (−)−9−[1’R,2’S
−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イ
ル]メチルグアニン ナトリウム塩の加水分解 上記実施例1〈方法2〉の方法により調製した(−)−
9−[1’R,2’S−ビス(ヒドロキシメチル)シク
ロプロパン−1’−イル]メチルグアニン ナトリウム
塩21.7gを410mlの水に攪拌溶解させた。3N
塩酸を溶液のpHが中性となるまで添加した。得られる
懸濁液を30℃にて、2時間攪拌した後、析出した結晶
を濾過し、少量の水で結晶を洗浄した。得られた結晶を
減圧下70℃にて一晩乾燥させ、高純度の(−)−9−
[1’R,2’S−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1’−イル]メチルグアニンを18.8g(含
量96.8%、収率96.5%)得た。物性値は特開平5
−78357公報記載のものと完全に一致した。
−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イ
ル]メチルグアニン ナトリウム塩の加水分解 上記実施例1〈方法2〉の方法により調製した(−)−
9−[1’R,2’S−ビス(ヒドロキシメチル)シク
ロプロパン−1’−イル]メチルグアニン ナトリウム
塩21.7gを410mlの水に攪拌溶解させた。3N
塩酸を溶液のpHが中性となるまで添加した。得られる
懸濁液を30℃にて、2時間攪拌した後、析出した結晶
を濾過し、少量の水で結晶を洗浄した。得られた結晶を
減圧下70℃にて一晩乾燥させ、高純度の(−)−9−
[1’R,2’S−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1’−イル]メチルグアニンを18.8g(含
量96.8%、収率96.5%)得た。物性値は特開平5
−78357公報記載のものと完全に一致した。
【0030】
【発明の効果】本発明によれば抗ウイルス活性を有する
核酸誘導体の塩を効率よく簡便に製造でき、その過程に
おいて不純物である7位異性体及び不純物を効果的に分
離することができる。
核酸誘導体の塩を効率よく簡便に製造でき、その過程に
おいて不純物である7位異性体及び不純物を効果的に分
離することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 谷田貝 正宣 神奈川県川崎市川崎区鈴木町1−1 味の 素株式会社中央研究所内
Claims (5)
- 【請求項1】 (−)−9−[1’R,2’S−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル]メ
チルグアニンおよび(−)−7−[1’R,2’S−ビ
ス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル]
メチルグアニンからなる混合物をアルコールまたは含水
アルコール中に懸濁または溶解させ、これにアルカリ金
属の水酸化物またはアルコキサイドを作用させ、選択的
に下記一般式(I)で表される核酸誘導体の結晶を析出
させることを特徴とする精製方法。 【化1】 (式中、Mはアルカリ金属を示す。) - 【請求項2】 アルカリ金属の水酸化物が水酸化ナトリ
ウムである請求項1記載の精製方法。 - 【請求項3】 アルカリ金属のアルコキサイドがナトリ
ウムアルコキサイドである請求項1記載の精製方法。 - 【請求項4】 下記一般式(I)で示される核酸誘導
体。 【化2】 (式中、Mはアルカリ金属を示す。) - 【請求項5】 (−)−9−[1’R,2’S−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル]メ
チルグアニン ナトリウム塩。
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