BG100395A - Метод за получаване на 9-(2-хидрокси)-етоксиметилгуанин - Google Patents
Метод за получаване на 9-(2-хидрокси)-етоксиметилгуанин Download PDFInfo
- Publication number
- BG100395A BG100395A BG100395A BG10039596A BG100395A BG 100395 A BG100395 A BG 100395A BG 100395 A BG100395 A BG 100395A BG 10039596 A BG10039596 A BG 10039596A BG 100395 A BG100395 A BG 100395A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- acyclovir
- solution
- guanine
- ethoxymethylguanine
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Abstract
1. Метод за получаване на 9-(2-хидрокси)етоксиметилгуанин(ацикловир) с формула, характеризиращ се стова, че N2-формилгуанин с формула се алкилира с 2-окса-1,4-диацилоксибутан и получениятN2-формил-9-(2-ацилокси)етоксиметилгуанин с формула в която R е водород или С1-С4-алкил или фенил, се хидролизира до ацикловир.
Description
Настоящото изобретение се отнася до нов,подобрен метод за получаване на 9-(2-хидрокси)етоксиметилгуанин с формула (I) (I)
ΌΗ
Получаването на съединение с формула (I), известно като ацикловир и широко използвано в терапията като антивирусно средство, е описано например в Белгийски патент 833 006; излиза се от гуанин, който най-напред се подлага на триметилсилилиране при трите 2-амино, 6 и 9 позиции. Полученият силилиран междинен продукт след това се оработва с 2-бензоилоксиетоксиметилхлорид като се образува (след дезащита на N2 и № позиции) 9-(2-бензоилокси)етоксиметилгуанин, от който се получава ацикловир чрез • · · · • ·
амонолиза в метанол. Методът включва използване на много голям излишък от силилиращ агент, с очевидни проблеми що се отнася до цена и разходи, още повече, че се получава продукт, който е значително онечистен от присъствие на 7-заместен изомер в неприемливи количества за фармацевтична употреба.
В патент на Англия 1 567 671 е описан друг метод, според който защитата на аминогрупата на 2-позиция се извършва чрез ацилиране. В патентните претенции като ацилиращи групи са защитени ацетил, пропионил, бутирил и бензоил, въпреки че единственият описан случай е на №,9-диацетилгуанин, който взаимодейства с 2-окса-1,4-диацетоксибутан като се получава N2ацетил-9-(2-ацетокси)етоксиметилгуанин, който се хидролизира като се получава накрая ацикловир с добиви, които могат да бъдат задоволителни, ако не се образува значително количество (до 13%) 7-изомер, а заради образуването на онечиствания на желания продукт, допълнително се включват скъпи етапи на пречистване.
В САЩ патент 4 146 671 е описан метод за получаване на гуанинови производни, включително ацикловир, чрез взаимодействие на диацилиран гуанин с диестер на 2-окса- или 2-тиабутандиол и последваща хидролиза.
В ЕР 0 532 878 е описано получаването на ацикловир като се излиза от гуанозин и диестер на 2-окса-бутандиол и оцетен анхидрид и след това хидролиза. Желаният продукт се получава заедно със 7-изомер, който трябва да се превърне в желания 9 изомер.
Сега неочаквано е намерено, че ацикловир може да се получи с високи добиви, по същество без образуване на нежелания 7-изомер, когато алкилирането на 9-позиция на пуриновия пръстен на №-формилгуанин се проведе с 2-окса-1,4-диацетоксибутан.
• · • · · · №-формилгуанинът е описан в литературата (Shapiro, Biochemistry, 8, 231-245, 1969). Съгласно този автор, Ь1г-формилгуанинът може да се получи чрез взаимодействие на присъединителния продукт глиоксалгуанин с натриев перйодат и/или перйодна киселина. Процесът е възпроизводим с високи добиви, въпреки че Ь1г-формилгуанин може да се получи съгласно метода от настоящото изобретение, също и по други начини, като:
- окисляване на присъединителния продукт глиоксалгуанин с помощта на пероцетна киселина или водороден пероксид или оловен тетрацетат,
- директно формилиране на гуанин с мравчена киселина в присъствие или отсъствие на разтворители като диметилформамид или диметилсулфоксид, в даден случай в присъствие на дициклохексилкарбодиимид,
- директно формилиране на гуанин с формилоцетен анхидрид, в даден случай в разтворители като диметилформамид, диметилсулфоксид, хексаметилфосфорентриамид или мравчена киселина.
Която и да е процедура за получаване на №-формилгуанин да се следва, следващото взаимодействие на съединението с 2окса-1,4-диацетоксибутан води до получаване, с добиви около 90% (и по-важно, с образуване само на следи от 7-изомер), на N2формил-9-(2-ацетокси)етоксиметилгуанин, който накрая се деацилира или в един етап с водни алкални или първо се деформилира в кисела среда и накрая се деацетилира чрез алкална хидролиза. Следната схема илюстрира процеса съгласно изобретението.
• · • · · ·
*4
-д ¢4
О
и—и • · · ·
В тази схема R е водород, С,-С4 -алкил или фенил. Диолният продукт 2. може да се получи с висок добив чрез суспендиране на гуанин 1 във вода, добавяне на воден разтвор на глиоксал и нагряване на сместа до 80°С в продължение на 4 часа (R. Shapiro, loc. cit, R. Shapiro and J.Hachmann, Biochemistry 5, 2799 1966). Диолът 2 след това може да се окисли до формилно производно 3. с много добър добив при стоене в стехиометрично количество NalO4 във вода при pH 1,8-2,2.
№-формилгуанин 3. (който, както вече е посочено, може да се получи също чрез директно формилиране на гуанин) може след това да се алкилира до получаване на N-9-алкилирано съединение 4 с висок добив, без образуване на N-7-алкилиран продукт в съществени проценти. Накрая ацикловир с формула (I) може да се получи от съединение 4 чрез хидролиза с водна NaOH с отличен добив.
Следователно, гореописаната синтеза позволява получаването на желания продукт с формула (I) в достатъчно задоволителни добиви, по-високи от тези получени при синтезата през ацетилгуанин и освен това без образуване на забележими количества 7-алкилиран продукт.
Съгласно друго изпълнение, методът от настоящото изобретение включва краен етап на пречистване, за да се получи ацикловир по същество свободен от гуанин. Този етап на пречистване изгодно осигурява ацикловир с много висока чистота.
Намерено е, че елюиране на воден основен разтвор на ацикловир през силно анионна йонообменна смола позволява получаване на желания продукт по същество свободен от гуанин.
Съгласно настоящото изобретение етапът на пречистване включва:
• · • · · ·
• · • · · · ·
а) разтваряне на ацикловир във воден разтвор на основа и разреждане на така получения разтвор с вода,
б) пропускане на разредения разтвор от а) през силно анийонна йонообменна колона с тегловно съотношение на смола:ацикловир в границите от 2 до 1,5,
в) елюиране на този разреден разтвор при поток в границите от 200 до 300 ml/h,
г) елюиране на ацикловир с елюент представляващ смес от нисш алкохол/воден разтвор на основа в обемно съотношение в границите от 0,8 до 1,2 и елюент/ацикловир в съотношение обем/тегло в границите от 15:1 до 20:1 L/kg при същия поток както в с) до получаване на елюат,
д) изолиране на ацикловир от елюата получен в г).
Анийонни йонообменни смоли са смоли от основен тип, които съдържат полимери с няколко степени на омрежване и носещи кватернерни амониеви групи. Смолите използвани съгласно настоящото изобретение са основни смоли от силен тип.
Примери за силни основни смоли са декстрани, агароза, целулоза, дивинилбензен, активирани с подходящи функционални кватернерни амониеви групи.
Тези смоли са обикновено търговси достъпни с търговси марки Amberlite, Dowex, Sephacel, Sephadex и т.н.
Amberlite IRA-400, Relite ЗА, IMAC HP-441 ca предпочитани.
Хроматографирането се провежда върху смолата в нейната основна форма.
Елюирането се извършва при стайна температура.
Водният разтвор на основата от а) представлява разтвор на алкалнометален хидроксид като литиев, натриев, калиев • · · · • ·
• · • ·· • ·· · · • · · ·· • ··
хидроксид. Концентрацията на основата е от 5 до 15%, като се предпочита 10%-ен разтвор на натриев хидроксид.
Тегловно съотношение 1,75 на смола:ацикловир се предпочита.
Предпочитаният поток на елюент е 250 ml/h.
Нисшите алкохоли от г) са метилов алкохол, етилов алкохол, пропилов алкохол. Водният разтвор на основата от г) се състои от алкалнометален хидроксид в концентрация в границите от 0,8 до 1,2 М. Обемно съотношение 1:1 на метилов алкохол:1М натриев хидроксид е предпочитано.
Предпочита се и обемнотегловно съотношение на елюент/ацикловир 17,5 L/kg.
Изолирането на продукта от елюата съгласно д) се извършва съгласно общоприети техники. За предпочитане, ацикловир се утаява чрез подкисляване на елюата с подходяща киселина.
Така полученият продукт има съдържание на гуанин пониско от 0,1%.
В резултат на етапа на пречистване съгласно настоящото изобретение, така полученият ацикловир е от 3 до 4 пъти по-чист от най-добрите търговско достъпни продукти.
Горната чиста форма на ацикловир е друга задача на настоящото изобретение.
Етапът на пречистване съгласно настоящото изобретение е приложим към всеки друг известен метод за получаване на ацикловир. Например, посочените по-горе методи от BE 833 006 и GB 1 567 671 осигуряват краен продукт съдържащ от 1 до 3% гуанин, което е нежелано количество, тъй като US фармакопеята допуска максимална горна граница 0,7%.
• >
Така пречистването на ацикловир както е описано по-горе представлява друга задача на настоящото изобретение.
Следващите примери илюстрират метода съгласно изобретението
ПРИМЕР 1
a) Глиоксалгуанин 2.
100 g (0,662 mol) гуанин, 800 ml вода и 150 ml 40 тегловни % воден разтвор на глиоксал (1,32 mol) се смесват при стайна температура в двулитрова облодънна колба снабдена с кондензатор, термометър и магнитна бъркалка и сместа се нагрява до 80°С в продължение на 4 часа, след което съдържанието на колбата се охлажда постепенно до 5°С, филтрира и промива с вода. След сушене под вакуум до постоянно тегло, се получават 136 g от продукта (98% добив), с >98% чистота чрез HPLC анализ.
b) №-формилгуанин 2
Суспензия от 100 g (0,478 mol) глиоксалгуанин в 800 ml вода нагласена до pH 1,8-2,2 с 6 ml Н3РО4 се прибавя към 107,4 g (0,502 mol) NalO4 при механично разбъркване и подържане на температурата в границите на 30°С с помощта на водна баня, като pH се контролира непрекъснато да не се измени съществено от 1,8-2,2. При взаимодействието се развива бавна, постоянна екзотермичност до завършването му, което обхваща около два часа след добавяне на окислителя. След това време реакционната смес се охлажда до 5°С, филтрира и промива с вода и суши. Получава се 82 g формилгуанин 3. (96% добив), показващ >98% чистота определена посредством HPLC анализ.
c) №-формил-9-(ацетокси)етоксиметилгуанин (4 с R=CH3)
100 g (0,559 mol) формилгуанин 3, 300 g (1,705 mol) 2• · • · · · ··· ·· · · · · • ··· · · · · ···· • ······· · ·· ···· · ··· ···· ··· - -* ** ” ·· ” окса-1,4-диацетоксибутан и 2 g (0,0105 mol) р-толуенсулфонова киселина се поставят в 500 ml облодънна колба на маслена баня, снабдена с термометър и дестилиращо устройство. Налягането в системата се намалява (30-40 mm Hg) и масата се нагрява до достигане на вътрешна температура 118-122°С за около 1 час. Температурата се подържа 118-122°С в продължение на ощо 8 часа, оразуваната оцетна киселина се дестилира. Сместа се охлажда до 50-60°С и се разрежда с 150 ml ацетон (или норм.-бутилов алкохол или етилацетат), охлажда се до 0-5°С, филтрира и суши под вакуум при 60-70°С като се получава 148,3 g 4. с R=CH3 (90% добив). Елементният анализ и спектроскопските данни потвърждават предложената структура.
d) Ацикловир (I) g (0,220 mol) 4. (с R=CH3) се диспергира в 650 ml 5%ен разтвор на NaOH, до пълно разтваряне на твърдото вещество. След 12 часа разбъркване, сместа се неутрализира до pH 5-6 с воден разтвор на HCI. Суспензията се охлажда до 20-25°С, филтрира и утайката се промива с 400 ml дейонизирана вода. След сушене под вакуум при 60-70°С се получава 46,1 g ацикловир (I) с 93% добив.
ПРИМЕР 2
а) 9-(2-ацетокси)етоксиметилгуанин 6.
300 ml 95% етанол, 29,5 g (0,1 mol) междинен продукт 4. и
40,4 g (0,4 mol) Et3N се поставят в 500 ml облодънна колба снабдена с термометър, бъркалка и барботажен кондензатор. Масата се нагрява под обратен хладник в продължение на 8 часа. Стойността на pH се коригира до 5-6 с воден разтвор на HCI, сместа се охлажда до 15-20°С, утайката се филтрира и промива с 200 ml дейонизирана вода. След сушене под вакуум при 60-70°С се
получава 22,8 g £. ( 85% добив ).
b) Ацикловир (I)
26,7 g (0,1 mol) £. се обработва c 5% NaOH, както е описано в пример 1 d). Ацикловир се получава в по същество количествен добив.
ПРИМЕР 3
Повтаря се процедурата от пример 1, като вместо 2-окса1,4-диацетоксибутан се използва съответно количество 2-окса-1,4диформилоксибутан или 2-окса-1,4-дибензоилоксибутан за алкилиране на №-формилгуанин. Получават се съответните междинни продукти 4 с R=H и съответно Я=фенил, по същество в същите добиви както този от пример 1с), от които междинни съединения ацикловир се получава лесно както е описано в пример Id).
ПРИМЕР 4
67,5 g (1 25 ml, привидна d=0,7) силна основна смола (Amberlite IRA-400) се суспендира в дейонизирана вода и се хроматографира на колона (диаметър 4 cm, височина 40 cm). След обичайните обработки за регенериране (последователно елюиране с 2М NaOH, 2М HCI, 2М NaOH и дейонизирана вода до неутралност) се пропуска разтвор получен чрез разтваряне на 50 g ацикловир в 100 ml 10%-ен разтвор на NaOH, разреден с 200 ml вода. Разтворът след това се елюира с поток от 250 ml/h (4,2 ml/min). След елюиране на горния разтвор, колоната се елюира със същата скорост на потока с 900 ml смес от МеОН/1М NaOH в обемно съотношение 1:1. Така полученият елюат се коригира до рн 5-6 с водна HCI. Утаеният твърд продукт се филтрира, промива с вода и суши. Получава се 45 g ацикловир (90% добив) свободен от гуанин.
• · • ·
ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
1. Метод за получаване на 9-(2-хидрокси)етоксиметил гуанин (ацикловир) с формула (I)
с характеризиращ се с това, че №-формилгуанин 3.
се алкилира с 2-окса-1,4-диацилоксибутан и полученият №-формил9-(2-ацилокси)етоксиметилгуанин 4
О
където R е водород или С,-С,-алкил или фенил се хидролизира до ацикловир.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че междинното съединение 4 едновременно се деформилира и О• · • · · · • ·
деацилира чрез обработка с разреден воден разтвор на NaOH.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че междинното съединение 4. първо се деформилира с триетиламин в етанол и полученият 9-(2-ацилокси)етоксиметилгуанин се хидролизира до ацикловир с разреден воден разтвор на NaOH.
4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че Иг-формилгуанин се получава чрез директно формилиране на гуанин с мравчена киселина или формилоцетен анхидрид.
5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че ацикловир се подлага на пречистване чрез:
а) разтваряне на ацикловир във воден разтвор на основа и разреждане на така получения разтвор с вода,
б) пропускане на разредения разтвор през а) на силно анийонна йонообменна колона с тегловно съотношение на смола:ацикловир в границите от 2 до 1,5,
в) елюиране на този разреден разтвор при поток в границите от 200 до 300 ml/h,
г) елюиране на ацикловир с елюент представляващ смес от нисш алкохол/воден разтвор на основа в обемно съотношение в границите от 0,8 до 1,2 и елюент/ацикловир в съотношение обем/тегло в границите от 15:1 до 20:1 L/kg при същия поток както в с) до получаване на елюат,
д) изолиране на ацикловир от елюата получен в г).
6. №-формил-9-(2-ацилокси)етоксиметилгуанин с формула
4.
7. Метод за пречистване на ацикловир, характеризиращ се с това, че
а) ацикловир се разтваря във воден разтвор на основа и така полученият разтвор се разрежда с вода,
• · · ·
- ·$
б) разреденият разтвор от а) се пропуска през силно анийонна йонообменна колона с тегловно съотношение на смола:ацикловир в границите от 2 до 1,5,
в) този разреден разтвор се елюира при поток в границите от 200 до 300 ml/h,
г) ацикловир се елюира с елюент представляващ смес от нисш алкохол/воден разтвор на основа в обемно съотношение в границите от 0,8 до 1,2 и елюент/ацикловир в съотношение обем/тегло в границите от 15:1 до 20:1 L/kg при същия поток както в с) до получаване на елюат,
д) ацикловир от елюата получен в г) се изолира.
8. Метод съгласно претенция 5 или 7, характеризиращ се с това, че водният разтвор на основа от етап а) е 10%-ен натриев хидроксид.
9. Метод съгласно претенции 5 или 7-8, характеризиращ се с това, че смолата е Amberlite” IRA-400, Relite ЗА, IMAC HP-441.
10. Метод съгласно претенции 5 или 7-9, характеризиращ се с това, че тегловното съотношение смола:ацикловир е в границите от 2 до 1,5, за предпочитане 1,75.
11. Метод съгласно претенции 5 или 7-10, характеризиращ се с това, че скоростта на елюиращия поток е 250 ml/h.
12. Метод съгласно претенции 5 или 7-11, характеризиращ се с това, че елюентът от етап г) е смес от метилов алкохол/1М натриев хидроксид в обемно отношение 1:1.
13. Метод съгласно претенция 5 или7-12, характеризиращ се с това, че ацикловирът се изолира чрез утаяване.
14. 9-(2-хидрокси)етоксиметилгуанин (ацикловир), получен по метода съгласно претенция 5 или 7-13, характеризиращ се с това, че е по същество свободен от гуанин.
• · • · · ·
15. 9-(2-хидрокси)етоксиметилгуанин (ацикловир), получен по метода съгласно претенция 5 или 7-13, характеризиращ се с това, че съдържа по-малко от 0,1% гуанин.
Claims (7)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Метод за получаване на 9-(2-хидрокси)етоксиметил- гуанин (ацикловир) с формула (I)Он.характеризиращ се с това, че 1Ч2-формилгуанин 3.се алкилира с 2-окса-1,4-диацилоксибутан и полученият 1Ч2-формил9-(2-ацилокси)етоксиметилгуанин 4.където R е водород или С,-С4-алкил или фенил се хидролизира до ацикловир.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че междинното съединение 4 едновременно се деформилира и Одеацилира чрез обработка с разреден воден разтвор на NaOH.
- 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, ·· ···· ·· ·· • · • · · · ··· · · • · · че междинното съединение 4. първо се деформилира с триетиламин в етанол и полученият 9-(2-ацилокси)етоксиметилгуанин се хидролизира до ацикловир с разреден воден разтвор на NaOH.
- 4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че №-формилгуанин се получава чрез директно формилиране на гуанин с мравчена киселина или формилоцетен анхидрид.
- 5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че ацикловир се подлага на пречистване чрез:а) разтваряне на ацикловир във воден разтвор на основа и разреждане на така получения разтвор с вода,б) пропускане на разредения разтвор през а) на силно анийонна йонообменна колона с тегловно съотношение на смола:ацикловир в границите от 2 до 1,5,в) елюиране на този разреден разтвор при поток в границите от 200 до 300 ml/h,г) елюиране на ацикловир с елюент представляващ смес от нисш алкохол/воден разтвор на основа в обемно съотношение в границите от 0,8 до 1,2 и елюент/ацикловир в съотношение обем/тегло в границите от 15:1 до 20:1 L/kg при същия поток както в с) до получаване на елюат,д) изолиране на ацикловир от елюата получен в г).
- 6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че . 9-(2-хидрокси)етоксиметилгуанин (ацикловир) се получава по същество свободен от гуанин.
- 7. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че 9-(2-хидрокси)етоксиметилгуанин (ацикловир) се получава със съдържание на гуанин по-малко от 0,1%.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT93RM000608A IT1266486B1 (it) | 1993-09-10 | 1993-09-10 | Procedimento per la preparazione della 9-(2-idrossi)etossimetil- guanina. |
| IT93MI002324A IT1266654B1 (it) | 1993-11-03 | 1993-11-03 | Procedimento per la purificazione della 9-(2-idrossi) etossimetilguanina |
| PCT/EP1994/000308 WO1995007281A1 (en) | 1993-09-10 | 1994-02-03 | A process for the preparation of 9-(2-hydroxy)-ethoxymethyl-guanine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100395A true BG100395A (bg) | 1996-09-30 |
| BG61569B1 BG61569B1 (en) | 1997-12-30 |
Family
ID=26331057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100395A BG61569B1 (en) | 1993-09-10 | 1996-03-04 | Method for the preparation of9-(2-hydroxy)-ethoxymethyguanine |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5756737A (bg) |
| EP (1) | EP0717744B1 (bg) |
| JP (1) | JPH09502707A (bg) |
| CN (1) | CN1041632C (bg) |
| AT (1) | ATE152722T1 (bg) |
| AU (1) | AU685774B2 (bg) |
| BG (1) | BG61569B1 (bg) |
| BR (1) | BR9407426A (bg) |
| CA (1) | CA2171283A1 (bg) |
| DE (1) | DE69403087T2 (bg) |
| DK (1) | DK0717744T3 (bg) |
| ES (1) | ES2103575T3 (bg) |
| FI (1) | FI961054A (bg) |
| GR (1) | GR3024343T3 (bg) |
| HU (1) | HU214841B (bg) |
| NO (1) | NO960927D0 (bg) |
| NZ (1) | NZ261573A (bg) |
| PL (1) | PL174765B1 (bg) |
| RU (1) | RU2125570C1 (bg) |
| SK (1) | SK29396A3 (bg) |
| WO (1) | WO1995007281A1 (bg) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19536164A1 (de) * | 1995-09-28 | 1997-04-03 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hyroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir) |
| IN179493B (bg) * | 1996-02-22 | 1997-10-11 | Lupin Laboraties Ltd | |
| EP0976751A1 (en) * | 1996-04-09 | 2000-02-02 | Lupin Laboratories Limited | A process for the isomerisation of an N-7 isomer into an N-9 isomer useful in the synthesis of acyclic nucleosides |
| US6440980B1 (en) | 1996-09-17 | 2002-08-27 | Avanir Pharmaceuticals | Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs |
| US20050176956A1 (en) * | 2001-10-15 | 2005-08-11 | Babu Jayachandra S. | Process for the preparation of ganciclovir intermediate n2-acetyl-9-(1,3-diacetoxy-2-propoxymethyl) guanine |
| BR0213323A (pt) * | 2001-10-16 | 2005-01-25 | Avanir Pharmaceuticals | Inibição viral por n-docosanol |
| US7078524B2 (en) * | 2002-11-22 | 2006-07-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the synthesis of ganciclovir |
| DE602005001873T2 (de) * | 2004-03-03 | 2008-04-24 | Chemi S.P.A., Cinisello Balsamo | Amorphe 3-Pyridyl-1-Hydroxyethyliden-1,1-Bisphosphonsäure Mononatriumsalz und Verfahren zu deren Herstellung |
| US7700694B2 (en) * | 2006-04-28 | 2010-04-20 | Tsrc Corporation | Catalyst composition and method for hydrogenating a polymer having a conjugated diene |
| CN117551100B (zh) * | 2024-01-12 | 2024-03-12 | 苏州诺维康生物科技有限公司 | (s)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-n2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4146715A (en) * | 1975-08-27 | 1979-03-27 | Burroughs Wellcome Co. | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines |
| YU41079B (en) * | 1976-08-27 | 1986-12-31 | Wellcome Found | Process for the synthesis of substituted purine compounds |
| US4816447A (en) * | 1981-08-26 | 1989-03-28 | Merck & Co., Inc. | Anti-viral guanine compounds |
| JPS5980685A (ja) * | 1982-10-29 | 1984-05-10 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Ｎ−低級アルカノイルグアニン誘導体およびそれを用いる方法 |
| JP3225545B2 (ja) * | 1991-09-18 | 2001-11-05 | 味の素株式会社 | 非環状ヌクレオシド類の製造法 |
-
1994
- 1994-02-03 CA CA002171283A patent/CA2171283A1/en not_active Abandoned
- 1994-02-03 CN CN94193288A patent/CN1041632C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-03 WO PCT/EP1994/000308 patent/WO1995007281A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-02-03 JP JP7508403A patent/JPH09502707A/ja active Pending
- 1994-02-03 PL PL94313322A patent/PL174765B1/pl unknown
- 1994-02-03 EP EP94906897A patent/EP0717744B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-03 HU HU9600556A patent/HU214841B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-02-03 US US08/602,789 patent/US5756737A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-03 ES ES94906897T patent/ES2103575T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-03 AU AU60383/94A patent/AU685774B2/en not_active Ceased
- 1994-02-03 DK DK94906897.7T patent/DK0717744T3/da active
- 1994-02-03 RU RU96107229A patent/RU2125570C1/ru active
- 1994-02-03 BR BR9407426A patent/BR9407426A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-02-03 AT AT94906897T patent/ATE152722T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-03 DE DE69403087T patent/DE69403087T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-03 NZ NZ261573A patent/NZ261573A/en unknown
- 1994-02-03 SK SK293-96A patent/SK29396A3/sk unknown
-
1996
- 1996-03-04 BG BG100395A patent/BG61569B1/bg unknown
- 1996-03-07 NO NO960927A patent/NO960927D0/no unknown
- 1996-03-07 FI FI961054A patent/FI961054A/fi unknown
-
1997
- 1997-07-31 GR GR970401990T patent/GR3024343T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO960927L (no) | 1996-03-07 |
| PL174765B1 (pl) | 1998-09-30 |
| PL313322A1 (en) | 1996-06-24 |
| CA2171283A1 (en) | 1995-03-16 |
| NO960927D0 (no) | 1996-03-07 |
| DE69403087T2 (de) | 1997-08-14 |
| EP0717744A1 (en) | 1996-06-26 |
| GR3024343T3 (en) | 1997-10-31 |
| EP0717744B1 (en) | 1997-05-07 |
| FI961054A0 (fi) | 1996-03-07 |
| RU2125570C1 (ru) | 1999-01-27 |
| WO1995007281A1 (en) | 1995-03-16 |
| US5756737A (en) | 1998-05-26 |
| BG61569B1 (en) | 1997-12-30 |
| DK0717744T3 (da) | 1997-12-08 |
| DE69403087D1 (de) | 1997-06-12 |
| AU685774B2 (en) | 1998-01-29 |
| HU214841B (hu) | 1998-06-29 |
| NZ261573A (en) | 1997-02-24 |
| SK29396A3 (en) | 1996-10-02 |
| CN1041632C (zh) | 1999-01-13 |
| ATE152722T1 (de) | 1997-05-15 |
| FI961054A (fi) | 1996-03-07 |
| BR9407426A (pt) | 1996-04-09 |
| CN1130382A (zh) | 1996-09-04 |
| HU9600556D0 (en) | 1996-05-28 |
| AU6038394A (en) | 1995-03-27 |
| JPH09502707A (ja) | 1997-03-18 |
| ES2103575T3 (es) | 1997-09-16 |
| HUT74295A (en) | 1996-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5336770A (en) | Transglycosilation process for producing acyclic nucleosides | |
| BG100395A (bg) | Метод за получаване на 9-(2-хидрокси)-етоксиметилгуанин | |
| KR100218610B1 (ko) | 엔-9 치환된 구아닌 화합물의 제조방법 | |
| US5942617A (en) | Process for producing purine derivatives | |
| JP2843592B2 (ja) | Ｌ−リボース誘導体 | |
| JP2003522798A (ja) | ２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成方法 | |
| Shiragami et al. | Synthesis of 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine (acyclovir) from guanosine | |
| KR950013472B1 (ko) | 플루페남산의 2-(2-히드록시에톡시)에탄올아민을 제조하는 방법 | |
| EP0890574B1 (en) | Method for purifying nucleic acid derivatives | |
| JPH04234883A (ja) | ２，９−ジアシルグアニンからの２−アシルアミノ−６−ハロプリンの製造方法 | |
| JP3989997B2 (ja) | 放射線増感剤の製造方法 | |
| EP0052959B1 (en) | Production of purine derivatives and intermediates therefor | |
| EP1414822B1 (en) | Improved synthesis of branched acyclic nucleosides | |
| KR850000528B1 (ko) | 안트라사이클린유도체의 신제조법 | |
| CZ64296A3 (cs) | Způsob výroby 9-(2hydroxy) ethoxymethylguanínu | |
| EP0709385A1 (en) | Preparation of acyclovir | |
| EP0393611A2 (en) | Novel process for producing oxetanocin G | |
| JPH0156072B2 (bg) | ||
| AU2002325848A1 (en) | Improved synthesis of branched acyclic nucleosides | |
| HU181204B (hu) | Eljárás 7-[ 2-hidroxi-3-(metil-2-hidroxietil-amino)-propil]- -teofillin-nikotinát gyártására | |
| JPH10120682A (ja) | プリン誘導体の製造方法 | |
| HU192276B (en) | Process for preparing 4-deacetyl-3',4'-anhydro- vincristine | |
| JPH11209365A (ja) | β，γ−不飽和カルボン酸誘導体の製造方法 |