CN117551100B - (s)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-n2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法 - Google Patents
(s)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-n2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117551100B CN117551100B CN202410044585.0A CN202410044585A CN117551100B CN 117551100 B CN117551100 B CN 117551100B CN 202410044585 A CN202410044585 A CN 202410044585A CN 117551100 B CN117551100 B CN 117551100B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- stirring
- hydroxypropyl
- acetylguanine
- reaction
- dimethoxytrityl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 title abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 38
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 37
- -1 N2-acetyl- (S) -9- (2, 3-dihydroxypropyl) -guanine Chemical compound 0.000 claims abstract description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims abstract description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 abstract description 4
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 abstract description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N hydroperoxyl Chemical compound O[O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及腺嘌呤技术领域，公开一种(S)‑9‑[3‑(4,4'‑双甲氧基三苯甲基)‑2‑羟基丙基]‑N2‑乙酰基鸟嘌呤的制备方法，该方法包括：将预先配置的吡啶、N2‑乙酰基‑(S)‑9‑(2,3‑二羟基丙基)‑鸟嘌呤以及4,4'‑双甲氧基三苯甲基氯放入反应瓶中进行第一次搅拌；在第一搅拌完成后，进行HPLC中控反应，并在确认完全反应后，进行淬灭浓缩稀释搅拌处理，得到反应化合物溶液；将反应化合物溶液和预先配置的晶种进行第二次搅拌，并在第二次搅拌完成后，进行过滤干燥处理，得到产品。本发明操作简单，且成本低，利于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及腺嘌呤技术领域，特别涉及一种(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法。
背景技术
寡核苷酸是一类只有20个以下碱基的短链核苷酸的总称(包括脱氧核糖核酸DNA或核糖核酸RNA内的核苷酸)，因其易与它们的互补链对接，常用来作为探针确定DNA或RNA的结构。寡核苷酸合成的DNA可以用于链聚合反应，能放大确定几乎所有DNA的片段，在这个过程中寡核苷酸是作为引子和DNA中标的的互补片段结合，作成DNA的复制品。
而腺嘌呤是用于寡核苷酸合成的重要试剂, 用于制备腺嘌呤的许多技术具有低产率和/或纯度，这显著地增加了寡核苷酸合成的成本。如：传统(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤（CAS：182625-67-8））主要是通过N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤与4,4'-双甲氧基三苯甲基氯为原料，以吡啶为溶剂进行柱层析纯化反应，工艺复杂，成本较高，且反应温度较高和反应时间较长，造成反应结束时杂质较多，导致收率较低。
因此，如何提供一种(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的新型制备方法，是目前亟待解决的问题。
发明内容
本发明实施例提供了一种(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，以解决现有技术中的上述技术问题。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，包括以下步骤：
预先配置原料，所述原料吡啶、N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤以及4,4'-双甲氧基三苯甲基氯；
将预先配置的吡啶、N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤以及4,4'-双甲氧基三苯甲基氯放入反应瓶中进行第一次搅拌；
在第一搅拌完成后，进行HPLC中控反应，并在确认完全反应后，进行淬灭浓缩稀释搅拌处理，得到反应化合物溶液；
将反应化合物溶液和预先配置的晶种进行第二次搅拌，并在第二次搅拌完成后，进行过滤干燥处理，得到(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤。
进一步的，所述(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的结构式为：
。
进一步的，所述吡啶的结构式为：
。
进一步的，所述N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤的结构式为：
。
进一步的，所述4,4'-双甲氧基三苯甲基氯的结构式为：
。
进一步的，所述(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的合成路线为：
。
其中，N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤到(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的主要反应机理式为：
。
具体的，4,4'-双甲氧基三苯甲基氯在吡啶作用下分解出4,4'-双甲氧基三苯甲基叔碳正离子和氯负离子；N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤的3'位置的羟基氧由于空间位阻效应去进攻4,4'-双甲氧基三苯甲基叔碳正离子，发生SN1取代反应得到产物(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤；同时3'位置的羟基氧氢键断裂，离去的质子与从4,4'-双甲氧基三苯甲基氯离去的氯负离子结合并被吡啶中和，获得副产物吡啶盐酸盐。
进一步的，所述原料的重量包括：吡啶3400g-3500g、N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤180-181g以及4,4'-双甲氧基三苯甲基氯410-411g。
进一步的，所述第一次搅拌的温度为20-30℃，所述第一次搅拌的时间为2-4小时。
进一步的，在进行淬灭浓缩稀释搅拌处理时，通过预先配置的甲醇进行淬灭，且所述甲醇的用量为180-190ml。
进一步的，在进行浓缩处理后，通过预先配置的乙酸乙酯进行萃取，且所述乙酸乙酯的用量为3550-3650ml。
进一步的，在进行浓缩稀释搅拌处理时，搅拌温度为20-30，且搅拌时间为0.25-0.5小时。
进一步的，所述晶种的用量为4.5-5.5g，且所述第二次搅拌的温度为20-30℃，所述第二次搅拌的时间为5-8小时。
进一步的，在进行干燥处理时，通过真空干燥方式进行干燥处理。
本发明提供的技术方案可以包括以下有益效果：
本发明提供的技术方案可以包括以下有益效果：本发明工艺操作简单，且原料成本低，同时，通过本发明的工艺得到的产品纯度较高，有利于大规模生产，为后续寡核苷酸合成提供了高纯度且价格低廉的原料保障，从而利于整个领域的技术进步。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本发明的实施例，并与说明书一起用于解释本发明的原理。
图1是根据一示例性实施例示出的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的1H NMR谱图；
图2是根据一示例性实施例示出的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的HPLC纯度谱图。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在以下实施例中，吡啶采用国药集团化学试剂有限公司批号为20230421生产的吡啶，N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤采用苏州诺维康生物科技有限公司批号为NVC0038-08的N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤，4,4'-双甲氧基三苯甲基氯采用芜湖华仁科技有限公司批号为22042805的4,4'-双甲氧基三苯甲基氯，甲醇采用江苏强盛功能化学股份有限公司白茆分公司批号为20230513的甲醇，乙酸乙酯采用国药集团化学试剂有限公司批号为20230621的乙酸乙酯，晶种采用苏州诺维康生物科技有限公司批号为NVC0038-04的晶种。
实施例1
根据本发明实施例所述的一种(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，包括以下步骤：
将预先配置的3400g吡啶、180g N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤以及411g 4,4'-双甲氧基三苯甲基氯放入反应瓶中，在20℃下搅拌2小时；
在搅拌反应完成后，进行HPLC中控反应，并在确认完全反应后，加入180ml甲醇淬灭，反应液浓缩至130ml；
加入3600ml乙酸乙酯，并在20℃下搅拌0.25小时，然后加入5g晶种，在20℃下搅拌5小时；
在搅拌反应后，进行过滤并真空干燥，得到260g (S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤，纯度：94.4%，收率67.8%。
实施例2
根据本发明实施例所述的一种(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，包括以下步骤：
将预先配置的3500g吡啶、180g N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤以及410.8g4,4'-双甲氧基三苯甲基氯放入反应瓶中，在25℃下搅拌3小时；
在搅拌反应完成后，进行HPLC中控反应，并在确认完全反应后，加入180ml甲醇淬灭，反应液浓缩至160ml；
加入3600ml乙酸乙酯，并在25℃下搅拌0.4小时，然后加入5g晶种，在24℃下搅拌6小时；
在搅拌反应后，进行过滤并真空干燥，得到253g (S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤，纯度：94.2%，收率66.0%。
实施例3
根据本发明实施例所述的一种(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，包括以下步骤：
将预先配置的3450g吡啶、180g N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤以及410g4,4'-双甲氧基三苯甲基氯放入反应瓶中，在30℃下搅拌4小时；
在搅拌反应完成后，进行HPLC中控反应，并在确认完全反应后，加入180ml甲醇淬灭，反应液浓缩至180ml；
加入3600ml乙酸乙酯，并在30℃下搅拌0.5小时，然后加入5g晶种，在30℃下搅拌8小时；
在搅拌反应后，进行过滤并真空干燥，得到246g (S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤, 纯度：93.5%，收率64.1%。
在具体应用时，对本发明制备出的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤进行1H NMR分析，结果如图1所示：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d =7.88 (s, 1 H), 7.37-7.39 (d, 1 H), 7.27-7.31 (t, 2 H), 7.21-7.24 (m, 5 H), 6.85-6.88 (m,4 H), 5.45-5.46 (d, 1 H),4.05-4.12 (m, 2H), 3.74 (s, 6 H), 3.73-3.74 (m, 1 H) , 3.35-3.41 (m, 1 H),3.16-3.21 (m, 1 H), 2.82-2.88 (m, 2 H) , 2.17 (s, 3 H)。
对本发明制备出的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤进行HPLC纯度分析，结果如图2所示：HPLC纯度大于94.35%。
由此可见，通过本发明的制备方法制备出的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤无需纯化即可直接用于下一步反应，相比于柱层析纯化工艺，提高了纯度和收率。
本发明并不局限于上面已经描述并在附图中示出的结构，并且可以在不脱离其范围进行各种修改和改变。本发明的范围仅由所附的权利要求来限制。
Claims (8)
1.一种(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，包括：
预先配置原料，所述原料吡啶、N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤以及4,4'-双甲氧基三苯甲基氯；
将预先配置的吡啶、N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤以及4,4'-双甲氧基三苯甲基氯放入反应瓶中进行第一次搅拌；
在第一搅拌完成后，进行HPLC中控反应，并在确认完全反应后，进行淬灭浓缩稀释搅拌处理，得到反应化合物溶液；
将反应化合物溶液和预先配置的晶种进行第二次搅拌，并在第二次搅拌完成后，进行过滤干燥处理，得到(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤。
2.根据权利要求1所述的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，所述原料的重量包括：
吡啶3400g-3500g、N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤180-181g以及4,4'-双甲氧基三苯甲基氯410-411g。
3.根据权利要求1所述的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，所述第一次搅拌的温度为20-30℃，所述第一次搅拌的时间为2-4小时。
4.根据权利要求1所述的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，在进行淬灭浓缩稀释搅拌处理时，通过预先配置的甲醇进行淬灭，且所述甲醇的用量为180-190ml。
5.根据权利要求1所述的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，在进行浓缩处理后，通过预先配置的乙酸乙酯进行萃取，且所述乙酸乙酯的用量为3550-3650ml。
6.根据权利要求1所述的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，在进行浓缩稀释搅拌处理时，搅拌温度为20-30，且搅拌时间为0.25-0.5小时。
7.根据权利要求1所述的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，所述晶种的用量为4.5-5.5g，且所述第二次搅拌的温度为20-30℃，所述第二次搅拌的时间为5-8小时。
8.根据权利要求1所述的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，在进行干燥处理时，通过真空干燥方式进行干燥处理。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410044585.0A CN117551100B (zh) | 2024-01-12 | 2024-01-12 | (s)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-n2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410044585.0A CN117551100B (zh) | 2024-01-12 | 2024-01-12 | (s)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-n2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117551100A CN117551100A (zh) | 2024-02-13 |
| CN117551100B true CN117551100B (zh) | 2024-03-12 |
Family
ID=89813314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410044585.0A Active CN117551100B (zh) | 2024-01-12 | 2024-01-12 | (s)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-n2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117551100B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1087664A (ja) * | 1996-09-10 | 1998-04-07 | Ajinomoto Co Inc | プリン誘導体の製造方法 |
| US5756737A (en) * | 1993-09-10 | 1998-05-26 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Process for the preparation of 9-(2-hydroxy)-ethoxymethyl-guanine |
| US6034087A (en) * | 1994-10-22 | 2000-03-07 | Chong Kun Dang Corp. | Nucleoside derivatives and process for preparing thereof |
-
2024
- 2024-01-12 CN CN202410044585.0A patent/CN117551100B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5756737A (en) * | 1993-09-10 | 1998-05-26 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Process for the preparation of 9-(2-hydroxy)-ethoxymethyl-guanine |
| US6034087A (en) * | 1994-10-22 | 2000-03-07 | Chong Kun Dang Corp. | Nucleoside derivatives and process for preparing thereof |
| JPH1087664A (ja) * | 1996-09-10 | 1998-04-07 | Ajinomoto Co Inc | プリン誘導体の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117551100A (zh) | 2024-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111548383B (zh) | 一种β-烟酰胺单核苷酸的工艺制备方法 | |
| CN117510565A (zh) | 一种核糖环修饰的mRNA帽类似物及其制备方法和应用 | |
| CN114044777A (zh) | 一种磷酸芦可替尼的制备方法 | |
| CN117551100B (zh) | (s)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-n2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法 | |
| CN112110803B (zh) | 一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的制备方法 | |
| CN107216332A (zh) | 叔丁基‑7‑羟甲基‑7,8‑二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法 | |
| CN118271320A (zh) | (s)-9-(3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基)腺嘌呤的制备方法 | |
| CN117551155B (zh) | 5'-o-dmt-2'-o-丙炔基-尿苷的合成方法 | |
| CN117417400B (zh) | 2'-o-丙炔基-5'-二甲氧三苯甲基-n4-乙酰基-胞苷的合成方法 | |
| CN111138293B (zh) | 一种用微通道反应器合成富马酸伊布利特中间体的方法 | |
| CN117510562B (zh) | 一种医药中间体2'-o-丙炔基-尿苷的合成方法 | |
| CN117430635A (zh) | 一种N2-Ac-G-(S)-GNA亚磷酰胺及其制备方法 | |
| CN113754715B (zh) | （5r）-5-羟基雷公藤内酯醇的光学选择性工艺合成方法 | |
| CN117924173B (zh) | 苯胺季铵盐类手性相转移催化剂及其在氨基酸衍生物不对称烷基化催化中的应用 | |
| CN117756850A (zh) | 一种n4-ac-c-(s)-gna亚磷酰胺及其制备方法 | |
| CN117304141B (zh) | 一种2s-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷及其制备方法 | |
| US11739044B2 (en) | Method for synthesizing artepillin C and intermediate compound thereof | |
| CN115197161B (zh) | Z-构型的烯丙基氨基酸类衍生物、其制备方法及应用 | |
| KR20110093130A (ko) | 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘의 제조방법 | |
| CN112094234B (zh) | 一种6-苯基-2,3,4,7-四氢-1h-3-氮杂卓醇衍生物的合成方法 | |
| CN117866029A (zh) | 一种医药中间体DMT-2'-O-丙炔基-G(Ac)-CE-亚磷酰胺及其合成方法 | |
| CN109810141B (zh) | 含硫亚磷酰亚胺酯、其制备方法及其应用 | |
| CN117866028A (zh) | 一种医药中间体及其制备方法 | |
| CN117866026A (zh) | 一种医药中间体及其制备方法 | |
| CN116284190A (zh) | 一种假尿苷中间体及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |