CN117304141B - 一种2s-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及环氧乙烷技术领域，公开一种2S‑4,4'‑双甲氧基三苯甲基环氧乙烷及其制备方法，该制备方法包括：将预先配置的(R)‑缩水甘油和二氯甲烷混合放入反应瓶，并进行降温至预定温度；在降温至预定温度后，在所述反应瓶中加入三乙胺和4,4'‑双甲氧基三苯甲基氯，并进行搅拌均匀促使原料进行反应，得到反应化合物；对所述反应化合物进行多次水洗，去除水相保留有机相；并对保留的有机相进行干燥、过滤及浓缩，得到固体化合物即为2S‑4,4'‑双甲氧基三苯甲基环氧乙烷。本发明操作简单，且成本低，利于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及环氧乙烷技术领域，特别涉及一种2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷及其制备方法。
背景技术
合成二甲氧基三甲基化乙二醇核苷的磷酸腺苷(A)、胸腺嘧啶(T)、尿嘧啶(U)，鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)是自动固相合成乙二醇核酸(GNA)寡核苷酸的基石，而2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷（CAS：834906-31-9）则是合成二甲氧基三甲基化乙二醇核苷的磷酸腺苷(A)、胸腺嘧啶(T)、尿嘧啶(U)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)的初始原料。
目前，2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷的制备方法主要是通过(R)-缩水甘油与4,4'-双甲氧基三苯甲基氯为原料，以二氯甲烷为溶剂，在三乙胺的参与下进行反应得到2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷，然而，现有制备工艺中存在许多不足之处，如：制备过程中原料投料量过多且成本较高，此外，由于2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷不稳定，反应温度较高和反应时间较长也会造成反应结束时杂质较多；而后处理催洗所使用的饱和碳酸氢钠水溶液，也不利于产物的稳定存在，使用的柱层析纯化工艺也存在操作复杂繁琐的问题。
因此，如何提供一种2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷的新型制备方法，是目前亟待解决的问题。
发明内容
本发明提供了一种2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷及其制备方法，以解决现有技术中的上述技术问题。
根据本发明的第一方面，提供了一种2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷，该2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷的结构式为：。
且，所述2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷由以下重量份数的原料制成：
(R)-缩水甘油20~20.2g、二氯甲烷331~463g、三乙胺32.7~43.6g、4,4'-双甲氧基三苯甲基氯91.5~100.6g。
其中，所述(R)-缩水甘油的结构式为： 。
其中，所述4,4'-双甲氧基三苯甲基氯的结构式为：。
其中，所述三乙胺的结构式为：。
根据本发明的第二方面，提供了一种2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷的制备方法。
所述2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷的合成路线为：。
其中：(R)-缩水甘油到2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷的主要反应机理式为：。
4,4'-双甲氧基三苯甲基氯在碱性环境中及三乙胺作用下，发生分解得到4,4'-双甲氧基三苯甲基叔碳正离子和氯负离子；而后(R)-缩水甘油的羟基氧去进攻4,4'-双甲氧基三苯甲基叔碳正离子发生SN1取代反应得到产物2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷；与此同时，(R)-缩水甘油的羟基的氢氧键中的电子转移至氧原子上，氢原子形成质子被三乙胺中和与之前4,4'-双甲氧基三苯甲基氯分解出的氯负离子结合得到副产物三乙胺盐酸盐。
且，所述2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷的制备方法步骤包括：
将预先配置的(R)-缩水甘油和二氯甲烷混合放入反应瓶，并进行降温至预定温度；
在降温至预定温度后，在所述反应瓶中加入三乙胺和4,4'-双甲氧基三苯甲基氯，并进行搅拌均匀促使原料进行反应，得到反应化合物；
对所述反应化合物进行多次水洗，去除水相保留有机相；并对保留的有机相进行干燥、过滤及浓缩，得到固体化合物即为2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷。
可选的，所述预定温度为-5~-15℃。
可选的，所述搅拌的时间为3~5小时，搅拌的环境温度为0~-10℃。
可选的，水洗的次数为2次，且每次的水量为200~300ml。
可选的，在进行有机相干燥时，通过无水硫酸钠对有机相进行干燥。
本发明提供的技术方案可以包括以下有益效果：
本发明操作简单，且成本低，利于大规模生产，为后续二甲氧基三甲基化乙二醇核苷的磷酸腺苷(A)、胸腺嘧啶(T)、尿嘧啶(U)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)的制备提供了价格低廉的原料保障，从而利于整个领域的技术进步。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例所述的2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷的核磁共振氢谱图；
图2是本发明实施例所述的2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷的高效液相色谱纯度谱图。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在以下实施例中，(R)-缩水甘油均采用江苏艾康生物医药研发有限公司生产的批号为ASP20-356033-1(R)-缩水甘油；二氯甲烷均采用上海凌峰化学试剂有限公司生产的批号为20230212的二氯甲烷；三乙胺均采用江苏强盛功能化学股份有限公司白茆分公司生产的批号为20230215的三乙胺；4,4'-双甲氧基三苯甲基氯均采用合肥仕通生物科技有限公司生产的批号为221215ST01的4,4'-双甲氧基三苯甲基氯；无水硫酸钠均采用江苏强盛功能化学股份有限公司生产的批号为20230225的无水硫酸钠。
实施例一
根据本发明实施例所述的一种2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷的制备方法，包括以下步骤：
将20g (R)-缩水甘油和331.25g（250ml）二氯甲烷混合放入反应瓶，并进行降温至-5℃；
在降温至-5℃后，在所述反应瓶中加入32.7g三乙胺和91.5g 4,4'-双甲氧基三苯甲基氯，并在0℃下搅拌3小时，促使原料进行反应，得到反应化合物；
TLC中控反应完成后，加入200ml水对反应化合物进行一次水洗，去除水相保留有机相；并在一次水洗完成后，再次加入250ml水进行二次水洗，去除水相保留有机相；
在二次水洗完成后，利用30g无水硫酸钠对保留的有机相进行干燥，并对干燥后的反应化合物过滤及浓缩，得到106g黄色产品即为2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷, 含量：90%，收率：93.9%。
实施例二
根据本发明实施例所述的一种2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷的制备方法，包括以下步骤：
将20g (R)-缩水甘油和397.5g（300ml）二氯甲烷混合放入反应瓶，并进行降温至-10℃；
在降温至-10℃后，在所述反应瓶中加入40g三乙胺和95g 4,4'-双甲氧基三苯甲基氯，并在-5℃下搅拌4小时，促使原料进行反应，得到反应化合物；
TLC中控反应完成后，加入250ml水对反应化合物进行一次水洗，去除水相保留有机相；并在一次水洗完成后，再次加入300ml水进行二次水洗，去除水相保留有机相；
在二次水洗完成后，利用30g无水硫酸钠对保留的有机相进行干燥，并对干燥后的反应化合物过滤及浓缩，得到105.2g黄色产品即为2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷,含量：90%，收率：93.2%。
实施例三
根据本发明实施例所述的一种2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷的制备方法，包括以下步骤：
将20.2g (R)-缩水甘油和463.75g（350ml）二氯甲烷混合放入反应瓶，并进行降温至-10℃；
在降温至-15℃后，在所述反应瓶中加入40g三乙胺和95g 4,4'-双甲氧基三苯甲基氯，并在-10℃下搅拌5小时，促使原料进行反应，得到反应化合物；
TLC中控反应完成后，加入300ml水对反应化合物进行一次水洗，去除水相保留有机相；并在一次水洗完成后，再次加入300ml水进行二次水洗，去除水相保留有机相；
在二次水洗完成后，利用30g无水硫酸钠对保留的有机相进行干燥，并对干燥后的反应化合物过滤及浓缩，得到106.5g黄色产品即为2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷,含量：90%，收率：94.3%。
在具体应用时，对本发明制备出的106g 2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷进行1H NMR分析：
结果如图1所示：1H NMR (400 MHz, CDCl3): d = 7.46-7.48 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 4H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 1H), 6.83-6.85 (d, 4H), 3.79(s, 6H),3.78-3.80 (m, 1H), 3.31-3.34 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 2H), 2.77-2.79(m, 1H), 2.63-2.64 (dd, 1H)。
与文献(Meggers, E., Zhang, L., Peritz, A. E., & Carroll, P. J.(2006). Synthesis of Glycol Nucleic Acids. Synthesis, 2006(04), 645–653)发表的对应1H NMR数据一致：
1H NMR (500 MHz, CDCl3 ): d = 7.40 (m, 2 H), 7.29 (m, 4 H), 7.23 (m,2 H), 7.15 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 4 H), 3.73 (s, 6 H), 3.26 (m, 1 H),3.06 (m, 2 H), 2.71 (m, 1 H), 2.56 (dd, J = 2.2, 5.2 Hz, 1 H)。
进行HPLC纯度分析，结果如图2所示：HPLC纯度大于95%。
由此可见，通过本发明的制备方法制备出的2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷无需纯化即可直接用于下一步反应。
此外，对于传统方法来说，同样是20g的 (R)-缩水甘油，传统方法需要用73.4g的三乙胺和和115.1g的4,4'-双甲氧基三苯甲基氯，由此可见，本发明减少原料的使用量，降低成本。而本发明在进行搅拌时最长也只需要5小时，相比于传统方法的12小时，本发明明显降低了反应时间，而反应时间的降低，则会降低产物不稳定风险，并使得反应结束时杂质较少。另外，本发明通过水进行有机相清洗，进而保证了清晰时化合物的稳定性，进一步的降低了产物的不稳定风险。
本发明并不局限于上面已经描述并在附图中示出的结构，并且可以在不脱离其范围进行各种修改和改变。本发明的范围仅由所附的权利要求来限制。
Claims (3)
1.一种2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷的制备方法，包括以下步骤：
将20g (R)-缩水甘油和331.25g二氯甲烷混合放入反应瓶，并进行降温至-5℃；
在降温至-5℃后，在所述反应瓶中加入32.7g三乙胺和91.5g 4,4'-双甲氧基三苯甲基氯，并在0℃下搅拌3小时，促使原料进行反应，得到反应化合物；
TLC中控反应完成后，加入200ml水对反应化合物进行一次水洗，去除水相保留有机相；并在一次水洗完成后，再次加入250ml水进行二次水洗，去除水相保留有机相；
在二次水洗完成后，利用30g无水硫酸钠对保留的有机相进行干燥，并对干燥后的反应化合物过滤及浓缩，得到106g黄色产品即为2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷。
2.一种2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷的制备方法，包括以下步骤：
将20g (R)-缩水甘油和397.5g二氯甲烷混合放入反应瓶，并进行降温至-10℃；
在降温至-10℃后，在所述反应瓶中加入40g三乙胺和95g 4,4'-双甲氧基三苯甲基氯，并在-5℃下搅拌4小时，促使原料进行反应，得到反应化合物；
TLC中控反应完成后，加入250ml水对反应化合物进行一次水洗，去除水相保留有机相；并在一次水洗完成后，再次加入300ml水进行二次水洗，去除水相保留有机相；
在二次水洗完成后，利用30g无水硫酸钠对保留的有机相进行干燥，并对干燥后的反应化合物过滤及浓缩，得到105.2g黄色产品即为2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷。
3.一种2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷的制备方法，包括以下步骤：
将20.2g (R)-缩水甘油和463.75g二氯甲烷混合放入反应瓶，并进行降温至-10℃；
在降温至-15℃后，在所述反应瓶中加入40g三乙胺和95g 4,4'-双甲氧基三苯甲基氯，并在-10℃下搅拌5小时，促使原料进行反应，得到反应化合物；
TLC中控反应完成后，加入300ml水对反应化合物进行一次水洗，去除水相保留有机相；并在一次水洗完成后，再次加入300ml水进行二次水洗，去除水相保留有机相；
在二次水洗完成后，利用30g无水硫酸钠对保留的有机相进行干燥，并对干燥后的反应化合物过滤及浓缩，得到106.5g黄色产品即为2S-4,4'-双甲氧基三苯甲基环氧乙烷。
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| Experimental Evidence That GNA and TNA Were Not Sequential Polymers in the Prebiotic Evolution of RNA;Ying-Wei Yang;《J Mol Evol》 * |
| Tailored Transition-Metal Coordination Environments inImidazole-Modified DNA G-Quadruplexes;Philip M. Punt;《Chem. Eur. J》 * |
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