CN115010656A - 一种5-乙酰基-2-溴吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种5‑乙酰基‑2‑溴吡啶的制备方法，包括如下步骤：步骤S1，以2,5‑二溴吡啶为底物，在其中滴加异丙基氯化镁的2‑甲基四氢呋喃溶液，生成4‑溴吡啶氯化镁；步骤S2，在步骤S1的反应液中继续滴加乙酸酐以使其与4‑溴吡啶氯化镁发生反应，生成所述5‑乙酰基‑2‑溴吡啶。根据本发明实施例的制备方法，所需原料危险性相对较小，实验安全性提高，且该方法可操作性好；实验重复性高；减少三废的产生，降低环保压力；使用异丙基氯化镁的2‑甲基四氢呋喃溶液，可以大大提高异丙基氯化镁的浓度，提高反应速度以及收率；能够顺利得到纯度较高的产品。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种5-乙酰基-2-溴吡啶的制备方法。
背景技术
5-乙酰基-2-溴吡啶是一种重要的药物中间体，在抗癌药物酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼中用于修饰其嘧啶环。
目前，已报道的5-乙酰基-2-溴吡啶的制备方法为2,5-二溴吡啶与正丁基锂/四氢呋喃于-78℃反应。然而，该方法中使用的试剂正丁基锂危险性大，可操作性差，对合成人员和工作环境有很高的要求，因此该方法仅适用于制备样品不适合工业化生产。
此外，作为金属化试剂也有使用异丙基氯化镁四氢呋喃溶液的方法。然而，由于异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液浓度低，导致反应很慢且原料无法完全消耗。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种安全性稍高、处理操作简便，适合工业化生产的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
根据本发明实施例的5-乙酰基-2-溴吡啶的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，以2,5-二溴吡啶为底物，在其中滴加异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液，生成4-溴吡啶氯化镁；
步骤S2，在步骤S1的反应液中继续滴加乙酸酐以使其与4-溴吡啶氯化镁发生反应，生成所述5-乙酰基-2-溴吡啶。
进一步地，所述步骤S1包括：
将2,5-二溴吡啶加到2-甲基四氢呋喃中，再滴加异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液以生成所述4-溴吡啶氯化镁。
进一步地，所述异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液的摩尔浓度为2.5-4mol/L。
进一步地，所述步骤S1中，所述2,5-二溴吡啶与所述异丙基氯化镁的摩尔比为1:(1-1.2)。
进一步地，所述步骤S1中，滴加所述异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液的温度为5-10℃，滴加结束后继续反应0.5-2小时。
进一步地，所述2,5-二溴吡啶与所述乙酸酐的摩尔比为1:(1-1.2)。
进一步地，所述步骤S2中，滴加所述乙酸酐的温度为5-10℃，滴加结束后继续反应0.5-2小时。
进一步地，所述方法还包括：
步骤S3，反应结束后，将反应液滴加到柠檬酸水溶液中并分层，其中的水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后进行水洗、干燥、过滤、浓缩，得到粗品。
进一步地，所述方法还包括：
步骤S4，所述粗品用石油醚/乙酸乙酯2:1打浆，得到纯化的5-乙酰基-2-溴吡啶。
本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
(1)所需原料危险性相对较小，实验安全性提高，且该方法可操作性好；
(2)实验重复性高；
(3)减少三废的产生，降低环保压力；
(4)使用异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液，可以大大提高异丙基氯化镁的浓度，提高反应速度以及收率；
(5)能够顺利得到纯度较高的产品。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面首先具体描述根据本发明实施例的5-乙酰基-2-溴吡啶的制备方法。
根据本发明实施例的5-乙酰基-2-溴吡啶的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，以2,5-二溴吡啶为底物，在其中滴加异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液，生成4-溴吡啶氯化镁。
具体地，反应式如下述式(1)所示：
也就是说，代替常规的金属化试剂正丁基锂，本申请中使用异丙基氯化镁，这极大地降低了原材料毒性，提高了安全性和可操作性。
另外，考虑到异丙基氯化镁在四氢呋喃中的溶解度低，导致反应慢、收率低等问题，而选择溶解性更好的2-甲基四氢呋喃作为溶剂，有助于提高整体的反应速率，使其更适于工业化生产。
所述步骤S1包括：将2,5-二溴吡啶加到2-甲基四氢呋喃中，再滴加异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液以生成所述4-溴吡啶氯化镁。
也就是说，先将2,5-二溴吡啶充分溶解在同样的溶剂2-甲基四氢呋喃中，再在其中滴加异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液以反应生成4-溴吡啶氯化镁。由此能够更有助于提高反应速度。
优选地，所述异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液的摩尔浓度为2.5-4mol/L，例如，可以选择3mol/L以上。良好的互溶性使得高浓度成为可能，且高浓度带来高反应速度、高收率。
进一步地，所述步骤S1中，所述2,5-二溴吡啶与所述异丙基氯化镁的摩尔比为1:(1-1.2)。也就是说，相对于2,5-二溴吡啶而言，使用略高于当量数的异丙基氯化镁，有助于促进反应进行。其中，尤其优选摩尔比为1:1.1。
进一步地，所述步骤S1中，滴加所述异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液的温度为5-10℃，滴加结束后继续反应0.5-2小时。温度条件温和、可控，稳定性好。
步骤S2，在步骤S1的反应液中继续滴加乙酸酐以使其与4-溴吡啶氯化镁发生反应，生成所述5-乙酰基-2-溴吡啶。
也就是说，在上述金属化反应结束后，进一步地，利用乙酸酐脱金属化。
具体地，反应式如下述式(2)所示：
优选地，所述2,5-二溴吡啶与所述乙酸酐的摩尔比为1:(1-1.2)。
所述步骤S2中，滴加所述乙酸酐的温度为5-10℃，滴加结束后继续反应0.5-2小时。由此可以看出，温度条件温和、可控，稳定性好，反应速度快。
进一步地，该方法还可以包括：
步骤S3，反应结束后，将反应液滴加到柠檬酸水溶液中并分层，其中的水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后进行水洗、干燥、过滤、浓缩，得到粗品。
也就是说，反应结束后，可以通过柠檬酸水溶液淬灭，并进行相应的提纯。
更进一步地，该方法还可以包括：
步骤S4，所述粗品用石油醚/乙酸乙酯2:1打浆，得到纯化的5-乙酰基-2-溴吡啶。
由上述可知，通过简单的提纯方法既可以进行提纯。
通过上述可知，根据本发明的实施例的5-乙酰基-2-溴吡啶的制备方法，其所需原料危险性相对较小，实验安全提高，并且实验重复性高，可有效减少三废的产生，降低环保压力。
下面，通过具体实施例进一步详细说明本发明的制备方法。
实施例1：
(1)化合物4-溴吡啶氯化镁的制备
取100mL反应瓶加入2,5-二溴吡啶(18g，0.076mol，1.0eq)和2-甲基四氢呋喃(9mL，0.5P)，氩气球置换反应中的空气后冰盐浴冷却至5℃，滴加异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液(3M，26.6mL，0.08mol，1.05eq)，控制温度在5-10℃。滴完保温反应1小时，得到4-溴吡啶氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液。
(2)化合物5-乙酰基-2-溴吡啶的制备
把乙酸酐(8.53g，0.0836mol，1.1eq)滴加到4-溴吡啶氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液中，控制温度在5-10℃，滴完保温反应半小时。将反应液快速滴加到20mL、1M柠檬酸水溶液中，刚开始有放气、生成固体的现象，后面气体减少、固体消失。加完室温搅拌15分钟分液，水相再用36mL乙酸乙酯萃取一遍，合并有机相用饱和食盐水洗两遍(18mL*2)，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩拿到粗品，加入石油醚/乙酸乙酯2:1打浆半小时，过滤、固体烘干得到12.6g白色固体，熔点125.3-127.8℃。收率83％。
将反应物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1H NMR(型号：AVANCE III HD 400M，CDCl3，400MHz):δ＝8.89-8.75(d，1H)，8.45-8.27(t，1H)，7.08-6.96(m，1H)，2.59-5.56(s，3H)，检测结果与结构吻合。
实施例2：
(1)化合物4-溴吡啶氯化镁的制备
取5L反应瓶加入2,5-二溴吡啶(540g，2.28mol，1.0eq)和2-甲基四氢呋喃(270mL，0.5P)，氩气球置换反应中的空气后冰盐浴冷却至5℃，滴加异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液(3M，798mL，2.4mol，1.05eq)，控制温度在5-10℃。滴完保温反应1小时，得到4-溴吡啶氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液。
(2)化合物5-乙酰基-2-溴吡啶的制备
把乙酸酐(255.9g，2.508mol，1.1eq)滴加到4-溴吡啶氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液中，控制温度在5-10℃，滴完保温反应半小时。将反应液快速滴加到600mL、1M柠檬酸水溶液中，刚开始有放气现象，产生的固体也较多，逐渐气体减少、固体消失。加完室温搅拌20分钟分液，水相再用1L乙酸乙酯萃取一遍，合并有机相用饱和食盐水洗两遍(500mL*2)，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩拿到粗品，加入石油醚/乙酸乙酯2:1打浆半小时，过滤、固体烘干得到381g白色固体，熔点125.5-127.5℃。收率83.3％。
将反应物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1H NMR(型号：AVANCE III HD 400M，CDCl3，400MHz):δ＝8.87-8.74(d，1H)，8.46-8.27(t，1H)，7.08-6.95(m，1H)，2.59-5.56(s，3H)，检测结果与结构吻合。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种5-乙酰基-2-溴吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，以2,5-二溴吡啶为底物，在其中滴加异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液，生成4-溴吡啶氯化镁；
步骤S2，在步骤S1的反应液中继续滴加乙酸酐以使其与4-溴吡啶氯化镁发生反应，生成所述5-乙酰基-2-溴吡啶。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S1包括：
将2,5-二溴吡啶加到2-甲基四氢呋喃中，再滴加异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液以生成所述4-溴吡啶氯化镁。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液的摩尔浓度为2.5-4mol/L。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述2,5-二溴吡啶与所述异丙基氯化镁的摩尔比为1:(1-1.2)。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S1中，滴加所述异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液的温度为5-10℃，滴加结束后继续反应0.5-2小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2,5-二溴吡啶与所述乙酸酐的摩尔比为1:(1-1.2)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，滴加所述乙酸酐的温度为5-10℃，滴加结束后继续反应0.5-2小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括：
步骤S3，反应结束后，将反应液滴加到柠檬酸水溶液中并分层，其中的水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后进行水洗、干燥、过滤、浓缩，得到粗品。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，还包括：
步骤S4，所述粗品用石油醚/乙酸乙酯2:1打浆，得到纯化的5-乙酰基-2-溴吡啶。
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