CN113292569A - 一种jak抑制剂的制备方法 - Google Patents

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金生华
钱凯
叶欣
陈益林
袁义淞
张锡予
孙光祥
王兵
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本发明医药技术领域，具体涉及一种磷酸芦可替尼制备方法，包括以下步骤：化合物2与化合物3在催化剂的作用下进行偶联反应生成化合物4；在一定溶剂中，化合物4与二苯甲酰酒石酸成盐拆分得到化合物5；化合物5经游离脱保护、成盐到化合物1。其中化合物4和5未见文献报道，且通过拆分所得化合物5手性纯度优异，该法操作简单，条件温和，收率良好，目标产物1化学纯度和光学纯度均较高，ee值大于99.5％，适合于工业化生产。

Description

一种JAK抑制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种JAK抑制剂磷酸芦可替尼的制备方法。
背景技术
磷酸芦可替尼(Ruxolitinib Phosphate)，由Incyte公司研发，于2011年美国FDA批准上市，成为第一个获准的专门治疗骨髓纤维化的药物。2012年和 2014年先后获得欧盟和日本PMDA上市批准，2017年中国CFDA批准上市。本品是一种口服JAK1和JAK2酪氨酸激酶抑制剂，用于中危或高危的原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化的成年患者治疗。其结构式如下所示：
Figure BDA0003082313870000011
目前已报道的化合物1的合成方法如下：
方法1:Qiyan Lin等在OL，2009,11(9)：1999-2002中以化合物6和7为起始物料，在小分子化合物8催化下进行不对称加成得到化合物9，然后醛基转化为氰基得到化合物10，最后脱除SEM保护基并成盐得到目标产物1。
Figure BDA0003082313870000021
方法2：周家成等在专利ZL CN105669676中以化合物11和12为起始物料，经偶联、脱除保护基得到化合物14，再和炔化合物加成得到化合物15，然后经铑不对称催化加氢得到目标手性化合物16，最后水解、成盐得到化合物1。
Figure BDA0003082313870000022
上述两种方法是以手性小分子和手性配体进行不对称诱导、还原，得到目标手性化合物。但是上述方法均存在着明显的缺点：方法1中化合物7较昂贵且不稳定，小分子催化剂8合成路线较长，成本较高；且诱导手性较低；方法2 中铑催化剂和手性配体价格昂贵，生产成本高，不适宜工业化放大。
因此，找到一种条件温和、操作简单，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于磷酸芦可替尼工业化生产的方法是目前本领域急需解决的技术问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种条件温和、操作简单、手性纯度高的磷酸芦可替尼的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种磷酸芦可替尼的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)化合物2与化合物3在催化剂的作用下进行偶联反应生成化合物4；
(2)在一定溶剂中，步骤(1)中所得化合物4经D-二苯甲酰酒石酸拆分，得到化合物5；
(3)化合物5经碱游离脱保护、酸成盐得到化合物1；其反应式如下所示：
Figure BDA0003082313870000031
优选的，所述步骤(1)中使用的催化剂选自四(三苯基膦)钯和/或醋酸钯。
优选的，所述步骤(1)中化合物3与化合物4的摩尔比为1：1.2。
优选的，所述步骤(1)中使用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环或甲苯。
优选的，所述步骤(2)中使用的溶剂选自乙腈、四氢呋喃或丙酮。
优选的，所述步骤(2)中溶剂比例为15～30倍体积。
优选的，所述步骤(3)中使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明的积极进步效果在于：通过引入Tos(对甲基苯磺酰酰基)保护基，进行拆分，克服了已有的手性诱导光学纯度低的不足，大大提升拆分化合物5 的手性纯度；该法操作简单，条件温和，光学纯度优异，适合于工业化生产。
本发明的第二方面提供了制备磷酸芦可替尼的中间体化合物，其结构式如式4所示：
Figure BDA0003082313870000041
本发明的第三方面提供了另一种制备磷酸芦可替尼的中间体化合物，其结构式如式5所示：
Figure BDA0003082313870000042
附图说明
图1为实施例1中化合物4氢谱图；
图2为实施例1中化合物4质谱图；
图3为实施例1中化合物5质谱图；
图4为实施例1中化合物1氢谱图。
图5为实施例1中化合物1质谱图。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
1.3-cyclopentyl-3-(4-(7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1- yl)propanenitrile(化合物4)的制备
化合物2(10g，32.5mmol，1eq)和化合物3(12.3g，39.0mmol，1.2eq)混合，依次加入100ml二氧六环，50ml水，碳酸钾(17.9g，0.13mol，4eq)，氮气置换；加入四(三苯基膦)钯(0.2g，2％wt)，氮气置换，加热至80℃反应4h。TLC 检测化合物2已基本消耗完全，降温冷却。反应液倒入100ml乙酸乙酯和100ml 水中淬灭，搅拌1h，静置分层，有机层饱和氯化钠洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物乙酸乙酯和正己烷精制得约12g类白色固体4(收率81.0％)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.92(s,1H),8.26～8.22(d,2H,J＝16Hz),8.10～8.08(d,2H, J＝8Hz),7.77(d，1H)，7.32～7.27(d,2H),6.84(d,1H),4.27～4.22(m,1H),3.14～2.91(s, 2H),2.59～2.56(m,1H),2.43(s,3H),2.05～1.93(m,1H),1.73～1.19(m,9H)。 MS(ESI+)：m/z 461.6[M+H]+。
2.(R)-3-cyclopentyl-3-(4-(7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol- 1-yl)propanenitrile Dibenzoyltartaric acid salt(化合物5)的制备
500ml反应瓶，依次加入上述化合物4(12g,26.1mmol,1eq),D-二苯甲酰酒石酸(9.34g,26.1mmol,1eq)，120ml乙腈，加热至60℃溶清，冷却析晶。抽滤，得到约9.6g类白色固体(收率约45.0％)，ee值96.0％。MS(ESI+)：m/z 461.6[M+H]+。
3.(R)-3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpr opanenitrile(化合物1)的制备
化合物5(10g，12.2mmol，1eq)溶于100ml甲醇中，室温条件下加入1N氢氧化钠aq(24.4ml，24.4mmol，2eq)，加毕室温搅拌2h。TLC检测反应完毕，加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌分层，水层用二氯甲烷(50ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。抽滤，向滤液中滴加85％磷酸(1.4g，12.2mmol,1eq) 的异丙醇(15ml)溶液，固体析出，搅拌1h，抽滤，50℃干燥得白色固体目标化合物1(收率90.0％)。HPLC纯度99.9％，ee值99.8％。ESI-MS(m/z):307.8 [M+H]+。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种磷酸芦可替尼的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)化合物2与化合物3在催化剂的作用下进行偶联反应生成化合物4；
(2)在一定溶剂中，步骤(1)中所得化合物4经D-二苯甲酰酒石酸拆分，得到化合物5；
(3)化合物5经碱游离脱保护、酸成盐得到化合物1；其反应式如下所示：
Figure RE-FDA0003120775150000011
2.如权利要求1所述的磷酸芦可替尼中的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用的催化剂选自四三苯基膦钯和/或醋酸钯。
3.如权利要求1所述的磷酸芦可替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环或甲苯。
4.如权利要求1所述的磷酸芦可替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中使用的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、丙酮。
5.如权利要求1所述的磷酸芦可替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中D-二苯甲酰酒石酸与化合物4的摩尔比为0.5～1：1。
6.如权利要求1所述的磷酸芦可替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾。
7.一种如结构式4所示的化合物：
Figure RE-FDA0003120775150000021
8.一种如结构式5所示的化合物：
Figure RE-FDA0003120775150000022
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