CN104650142B - 一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法 - Google Patents
一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，以阿瑞匹坦为原料，在碱性条件下，通过膦酰化得到二苄酯中间体，并进一步将中间体水解得到福沙匹坦，进一步地与N‑甲基‑D‑葡糖胺反应，得到福沙匹坦二甲葡胺。本发明提供的方法操作简单，反应条件温和，避免加压氢化，安全有效，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药生产技术领域，具体的说是涉及一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法。
背景技术
福沙匹坦二甲葡胺(fosaprepitant dimeglumine，商品名Emend)，CAS号：265121-04-8，结构式如式Ⅳ所示：
福沙匹坦二甲葡胺由默克公司研制，用于治疗化疗引起的急性和延迟性恶心及呕吐，是阿瑞匹坦(Ⅰ)口服制剂的前体药物，注射后在体内迅速转化成阿瑞匹坦(Ⅰ)。福沙匹坦与阿瑞吡坦属人P物质/神经激肽1(NK-1)选择性高亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号发挥作用。阿瑞匹坦(Ⅰ)于2003年中期获准上市，但阿瑞匹坦的水溶性不好，使得其在静脉滴注的应用上有所局限，因此默克公司推出了注射用福沙匹坦二甲葡胺，2008年1月，美国FDA批准福沙匹坦二甲葡胺注射剂上市。
文献报道的福沙匹坦二甲葡胺的合成方法大多是使用阿瑞匹坦磷酸二苄酯或者阿瑞匹坦磷酸单苄酯为中间体，在N-甲基-D-葡糖胺存在下经催化氢化后生成目标产物。此种路线须用重金属钯催化氢化，反应条件苛刻，而且氢化须用到压力容器，安全性差，不适合工业化生产。如中国专利申请CN 102558232 A中公开了一种制备福沙匹坦及其盐的方法，该专利同样以六甲基二硅胺烷钠做碱，将得到的二苄酯和甲醇接触得到单苄酯，再进行氢化成盐得到最终产品。该方法的缺点在于反应周期长，生产工序多，收率低，用重金属钯催化，使用高压容器，安全性差不适合工业化大生产。
WO2011045817A2中报道了福沙匹坦二甲葡胺的另一种制备方法，将阿瑞匹坦膦酰化后得双苄酯，在Palladium hydroxid-e/carbon的催化下与甲酸铵反应后在与N-甲基-D-葡糖胺作用得到福沙匹坦二甲葡胺，这条路线虽然避免使用氢气，但仍然需要考虑重金属钯超标问题，使后处理变得繁琐。
发明内容
本文提出了一条全新的，简单高效的合成福沙匹坦的方法：
如下面反应式所示，阿瑞匹坦磷酸二苄酯(Ⅱ)在路易斯酸催化下，脱保护基得到福沙匹坦(Ⅲ)。
其中，R为碳原子数为1～4的烷基、卤原子、氰基、三氟甲基的一种或几种。
所述的路易斯酸催化剂选自BCl3、BF3、AlCl3、FeCl3、NbCl5、Hg(NO3)2、SnCl2以及镧系元素的三氟甲磺酸盐中的任意一种或几种；优选BCl3、BF3、AlCl3、FeCl3、NbCl5、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸铈；进一步优选为BCl3、BF3、AlCl3、FeCl3、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸铈中的一种或几种；更优选为BCl3。其中化合物(Ⅱ)与路易斯酸催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.9)；优选化合物(Ⅱ)与路易斯酸催化剂的摩尔比为1:(0.1～0.3)。
本文还提出了一条简单高效的合成福沙匹坦二甲葡胺的方法，以阿瑞匹坦(Ⅰ)为起始物，膦酰化后，脱保护基成福沙匹坦，然后成盐。具体的技术方案如下：
(1)在碱性条件下，阿瑞匹坦(Ⅰ)和膦酰化试剂反应得到阿瑞匹坦磷酸二苄酯(Ⅱ)；
(2)将阿瑞匹坦磷酸二苄酯(Ⅱ)用溶剂溶解，氮气保护下，滴加催化剂BCl3的二氯甲烷溶液，脱保护基，得福沙匹坦粗品；
(3)将上述所得到的粗品与N-甲基-D-葡糖胺反应即得福沙匹坦二甲葡胺(Ⅳ)。
具体反应路线如下：
上述技术方案的步骤(1)中所述的碱选自六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、六甲基二硅氮烷锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钾、戊醇钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、二异丙基氨基钾、二乙基氨基锂、丁基锂中的一种或几种；优选为六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、六甲基二硅氮烷锂的一种或几种；特别优选为六甲基二硅氮烷钠。
步骤(1)中的膦酰化试剂为如式(Ⅴ)所示：
其中，磷酰化试剂中的R分别独立地任意选自C1～4的烷基，氰基，卤原子，三氟甲基中的一种或几种；优选磷酰化试剂为焦磷酸四苄酯、焦磷酸四对乙基苄酯、焦磷酸四对甲基苄酯、焦磷酸四对氯苄酯、焦磷酸四对溴苄酯、焦磷酸四对三氟甲基苄酯、焦磷酸四对丙基苄酯、焦磷酸四对丁基苄酯、焦磷酸四对氰基苄酯一种或几种；特别优选为焦磷酸四苄酯。
步骤(2)所用溶剂选自甲醇，二氯甲烷，三氯甲烷，乙腈，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃中的一种或几种；优选为甲醇，乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃中的一种或几种；特别优选为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚；最后优选为甲基叔丁基醚或异丙醚。
步骤(3)的具体过程为将步骤(2)所得到的粗品用甲醇溶解，加入N-甲基-D-葡糖胺搅拌反应，优选搅拌反应0.5h以上，进一步优选为0.5-3h；继而向其中滴加反溶剂，搅拌析晶，滴加完毕，搅拌析晶1h，氮气保护下过滤，干燥，即得福沙匹坦二甲葡胺(Ⅳ)。
其中，反溶剂任意选自丙酮，2-丁酮，甲基异丁基酮，乙醇，异丙醇，乙腈，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯中的一种或几种；优选为丙酮，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯；特别优选为异丙醇。
本发明与现有技术相比，其特点体现在：
(1)用路易斯酸催化脱保护基或用BCl3的二氯甲烷溶液脱保护基代替氢化，解决了目前生产中的氢化反应的安全问题，减少高压设备和氢气的使用，安全有效。
(2)不使用重金属钯，避免了重金属超标。
(3)操作简单安全、反应条件温和、收率较高，产品经重结晶后即可符合质量要求。具有较大的实施价值，适合工业化大生产。
具体实施方式
以下内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围，本发明用到、但未进行说明的技术和指标部分，均为现有技术。
实施例一
将60ml四氢呋喃、5.3g阿瑞匹坦与7.0g焦磷酸四苄酯加入反应瓶，搅拌，使之溶清。控制反应温0℃，缓慢滴加24ml1M的双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液。TLC监测反应终点，反应完全，加入60ml饱和碳酸氢钠溶液和60ml甲基叔丁基醚，搅拌，静置分液。有机层分别用60ml 0.5M硫酸氢钠溶液、60ml饱和碳酸氢钠溶液和60ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得产物(Ⅱ)7.0g，收率为88.8％。
将7.0g产物(Ⅱ)溶解于70ml甲基叔丁基醚，控制反应温度-5℃，在氮气保护下缓慢滴加2.6ml 1M的BCl3二氯甲烷溶液，滴毕，TLC监测反应终点。反应结束，减压浓缩得福沙匹坦粗品，将此粗品用60ml甲醇溶解，搅拌30min，过滤去不溶物，向所得滤液中加入3.61gN-甲基-D-葡糖胺，继续搅拌反应1h，继而向其中滴加180ml异丙醇，滴加完毕，搅拌析晶1h，氮气保护下过滤，真空干燥得到白色固体8.4g，收率为94.9％。
将上述所得白色固体8.4g溶于10ml无水甲醇，氮气保护下，将其缓慢滴加到150ml丙酮中，滴毕，继续搅拌2h，氮气保护下过滤，25℃真空干燥得白色固体8g，该白色固体经表征数据如下：1H NMR(CD3OD,500MHz,ppm)δ：1.43(d,J＝6.6,3H),2.72(s,6H),2.84(d,J＝13.9,1H),2.94(d,J＝10.3,1H),3.12-3.30(m,4H),3.42-3.83(m,14H),4.19-4.25(m,3H),4.35(d,J＝2.2,1H),7.04(t,J＝8.5,2H),7.30(s,2H),7.52(br s,2H),7.70(s,1H)；13CNMR(CD3OD,125MHz,ppm)δ：24.7,34.4,52.3,53.1,53.5,60.5,64.7,69.9,70.4,72.0,72.4,72.6,73.6,97.1,116.2(d,J＝21.9),122.3,124.5(q J＝271.0),127.7,132.3,132.7(q,J＝33.8),134.8,145.9,147.5,158.9,163.9(d,J＝245.3)；ESI-MS 615(M+H,100％)；并且经hplc定位，该白色固体为福沙匹坦二甲葡胺；hplc测定其纯度为99.87％。
实施例二
将60L四氢呋喃、5.3Kg阿瑞匹坦与7Kg焦磷酸四苄酯加入反应瓶，搅拌，使之溶清。控制反应温度0℃，缓慢滴加24L1M的双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液。TLC监测反应终点，反应完全，加入60L饱和碳酸氢钠溶液和60L甲基叔丁基醚，搅拌，静置分液。有机层分别用60L0.5M的硫酸氢钠溶液、60L饱和碳酸氢钠溶液和60L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得产物(Ⅱ)7.1Kg，收率为90％。
将7.1Kg产物(Ⅱ)溶解于70L甲基叔丁基醚，控制反应温度-5℃，在氮气保护下缓慢滴加2.6L 1M的BCl3二氯甲烷溶液，滴毕，TLC监测反应终点。反应结束，减压浓缩得福沙匹坦粗品，将此粗品用60L甲醇溶解，搅拌30min，过滤去不溶物，向所得滤液中加入3.66KgN-甲基-D-葡糖胺，继续搅拌反应1.5h，继而向其中滴加180L异丙醇，滴加完毕，搅拌析晶1h，氮气保护下过滤，真空干燥得到白色固体8.53Kg，收率为95％。
将上述所得白色固体溶于10L无水甲醇，氮气保护下，将其缓慢滴加到150L丙酮中，滴毕，继续搅拌2h，氮气保护下过滤，25℃真空干燥得白色固体8.1Kg，该白色固体经实施例1中的表征手段表征并且经hplc定位，确定为福沙匹坦二甲葡胺；hplc测定其纯度为99.89％。
实施例三
将60ml四氢呋喃、5.3g阿瑞匹坦与7.73g焦磷酸四对甲基苄酯加入反应瓶，搅拌，使之溶清。控制反应温度0℃，缓慢滴加24ml 1M的双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液。TLC监测反应终点，反应完全，加入60ml饱和碳酸氢钠溶液和60ml甲基叔丁基醚，搅拌，静置分液。有机层分别用60ml 0.5M硫酸氢钠溶液、60ml饱和碳酸氢钠溶液和60ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得产物(Ⅱ)6.53g，收率为80％。
将6.53g产物(Ⅱ)溶解于70ml异丙醚，控制反应温度-5℃，在氮气保护下缓慢滴加0.8ml 1M的BCl3二氯甲烷溶液，滴毕，TLC监测反应终点。反应结束，减压浓缩得福沙匹坦粗品，将此粗品用60ml甲醇溶解，搅拌30min，过滤去不溶物，向所得滤液中加入3.25gN-甲基-D-葡糖胺，继续搅拌反应1.5h，继而向其中滴加180ml异丙醇，滴加完毕，搅拌析晶1h，氮气保护下过滤，真空干燥得到白色固体7.34g，收率为92％。
将上述所得白色固体溶于10ml无水甲醇，氮气保护下，将其缓慢滴加到150ml丙酮中，滴毕，继续搅拌2h，氮气保护下过滤，25℃真空干燥得白色固体7g，该白色固体经实施例1中的表征手段表征并且经hplc定位，确定为福沙匹坦二甲葡胺；hplc测定其纯度为99.86％。
实施例四
将60ml四氢呋喃、5.3g阿瑞匹坦与8.79g焦磷酸四对氯苄酯加入反应瓶，搅拌，使之溶清。控制反应温度0℃，缓慢滴加24ml 1M双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液。TLC监测反应终点，反应完全，加入60ml饱和碳酸氢钠溶液和60ml甲基叔丁基醚，搅拌，静置分液。有机层分别用60ml 0.5M硫酸氢钠溶液、60ml饱和碳酸氢钠溶液和60ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得产物(Ⅱ)6.94g，收率为81％。
将6.94g产物(Ⅱ)溶解于70ml甲基叔丁基醚，控制反应温度-5～0℃，在氮气保护下缓慢滴加1.6ml 1MBCl3的二氯甲烷溶液，滴毕，TLC监测反应终点。反应结束，减压浓缩得福沙匹坦粗品，将此粗品用60ml甲醇溶解，搅拌30min，过滤去不溶物，向所得滤液中加入3.28g N-甲基-D-葡糖胺，继续搅拌反应1h，继而向其中滴加180ml异丙醇，滴加完毕，搅拌析晶1h，氮气保护下过滤，真空干燥得到白色固体7.51g，收率为93％。
将上述所得白色固体溶于10ml无水甲醇，氮气保护下，将其缓慢滴加到150ml丙酮中，滴毕，继续搅拌2h，氮气保护下过滤，25℃真空干燥得白色固体7.14g，该白色固体经实施例1中的表征手段表征并且经hplc定位，确定为福沙匹坦二甲葡胺；hplc测定其纯度为99.85％。
实施例五
将60ml四氢呋喃、5.3g阿瑞匹坦与10.54g焦磷酸四对三氟甲基苄酯加入反应瓶，搅拌，使之溶清。控制反应温度0℃，缓慢滴加24ml 1M双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液。TLC监测反应终点，反应完全，加入60ml饱和碳酸氢钠溶液和60ml甲基叔丁基醚，搅拌，静置分液。有机层分别用60ml 0.5M硫酸氢钠溶液、60ml饱和碳酸氢钠溶液和60ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得产物(Ⅱ)7.57g，收率为82％。
将7.57g产物(Ⅱ)溶解于70ml异丙醚，控制反应温度-5℃，在氮气保护下缓慢滴加2ml 1M的BCl3二氯甲烷溶液，滴毕，TLC监测反应终点。反应结束，减压浓缩得福沙匹坦粗品，将此粗品用60ml甲醇溶解，搅拌30min，过滤去不溶物，向所得滤液中加入3.34gN-甲基-D-葡糖胺，继续搅拌反应2h，继而向其中滴加180ml异丙醇，滴加完毕，搅拌析晶1h，氮气保护下过滤，真空干燥得到白色固体7.6g，收率为93％。
将上述所得白色固体溶于10ml无水甲醇，氮气保护下，将其缓慢滴加到150ml丙酮中，滴毕，继续搅拌2h，氮气保护下过滤，25℃真空干燥得白色固体7.2g，该白色固体经实施例1中的表征手段表征并且经hplc定位，确定为福沙匹坦二甲葡胺；hplc测定其纯度为99.88％。
实施例六
将60ml四氢呋喃、5.3g阿瑞匹坦与8.3g焦磷酸四对氰基苄酯加入反应瓶，搅拌，使之溶清。控制反应温度0℃，缓慢滴加24ml 1M双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液。TLC监测反应终点，反应完全，加入60ml饱和碳酸氢钠溶液和60ml甲基叔丁基醚，搅拌，静置分液。有机层分别用60ml 0.5M硫酸氢钠溶液、60ml饱和碳酸氢钠溶液和60ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得产物(Ⅱ)6.87g，收率为82％。
将6.87g产物(Ⅱ)溶解于70ml甲基叔丁基醚，控制反应温度-5℃，在氮气保护下缓慢滴加1.2ml 1M的BCl3二氯甲烷溶液，滴毕，TLC监测反应终点。反应结束，减压浓缩得福沙匹坦粗品，将此粗品用60ml甲醇溶解，搅拌30min，过滤去不溶物，向所得滤液中加入3.34gN-甲基-D-葡糖胺，继续搅拌反应3h，继而向其中滴加180ml异丙醇，滴加完毕，搅拌析晶1h，氮气保护下过滤，真空干燥得到白色固体7.52g，收率为92％。
将上述所得白色固体溶于10ml无水甲醇，氮气保护下，将其缓慢滴加到150ml丙酮中，滴毕，继续搅拌2h，氮气保护下过滤，25℃真空干燥得白色固体7.1g，该白色固体经实施例1中的表征手段表征并且经hplc定位，确定为福沙匹坦二甲葡胺；hplc测定其纯度为99.83％。
Claims (9)
1.一种合成福沙匹坦(Ⅲ)的方法，其特征在于，阿瑞匹坦磷酸二苄酯(Ⅱ)在路易斯酸催化下，脱保护基得到福沙匹坦(Ⅲ)
其中，R独立地任意选自C1～4的烷基，氰基，卤原子，三氟甲基中的一种或几种；所述的路易斯酸催化剂选自BCl3、BF3、AlCl3、FeCl3中的任意一种或几种；化合物(Ⅱ)与路易斯酸催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.9)。
2.如权利要求1所述的一种合成福沙匹坦(Ⅲ)的方法，其特征在于，所述的路易斯酸催化剂为BCl3或BF3。
3.如权利要求1所述的一种合成福沙匹坦(Ⅲ)的方法，其特征在于，化合物(Ⅱ)与路易斯酸催化剂的摩尔比为1:(0.1～0.35)。
4.一种合成福沙匹坦二甲葡胺的方法，其特征在于，包含如下步骤：以阿瑞匹坦为(Ⅰ)起始物，膦酰化后得阿瑞匹坦磷酸二苄酯(Ⅱ)，经权利要求1-3任一权利要求所述合成福沙匹坦(Ⅲ)的方法合成福沙匹坦(Ⅲ)，然后与N-甲基-D-葡糖胺成盐反应即得福沙匹坦二甲葡胺(Ⅳ)；如下式所示：
其中，R为氢、碳原子数为1～4的烷基、卤原子、氰基、三氟甲基的一种或几种。
5.如权利要求4所述的一种合成福沙匹坦二甲葡胺的方法，其特征在于，膦酰化所用膦酰化试剂为如式(Ⅴ)所示物质：
其中，R为氢、碳原子数为1～4的烷基、卤原子、氰基、三氟甲基的一种或几种。
6.如权利要求5所述的一种合成福沙匹坦二甲葡胺的方法，其特征在于，膦酰化试剂为焦磷酸四苄酯、焦磷酸四对乙基苄酯、焦磷酸四对甲基苄酯、焦磷酸四对氯苄酯、焦磷酸四对溴苄酯、焦磷酸四对三氟甲基苄酯、焦磷酸四对丙基苄酯、焦磷酸四对丁基苄酯、焦磷酸四对氰基苄酯一种或几种。
7.如权利要求5所述的一种合成福沙匹坦二甲葡胺的方法，其特征在于，膦酰化试剂为焦磷酸四苄酯。
8.如权利要求4所述的一种合成福沙匹坦二甲葡胺的方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)在碱性条件下，阿瑞匹坦(Ⅰ)和膦酰化试剂反应得到阿瑞匹坦磷酸二苄酯(Ⅱ)；
(2)将阿瑞匹坦磷酸二苄酯(Ⅱ)用溶剂溶解，氮气保护下，滴加催化剂BCl3的二氯甲烷溶液，脱苄基，得福沙匹坦粗品；
(3)将上述所得到的粗品与N-甲基-D-葡糖胺反应即得福沙匹坦二甲葡胺(Ⅳ)；
其中，步骤(1)中所述的碱选自六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、六甲基二硅氮烷锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钾、戊醇钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、二异丙基氨基钾、二乙基氨基锂、丁基锂中的一种或几种；步骤(2)所用溶剂选自甲醇，二氯甲烷，三氯甲烷，乙腈，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃中的一种或几种。
9.如权利要求8所述的一种合成福沙匹坦二甲葡胺的方法，其特征在于，步骤(3)的具体过程为将步骤(2)所得到的粗品用甲醇溶解，加入N-甲基-D-葡糖胺搅拌反应0.5h以上，继而向其中滴加反溶剂，搅拌析晶，即得福沙匹坦二甲葡胺(Ⅳ)；
其中，反溶剂任意选自丙酮，2-丁酮，甲基异丁基酮，乙醇，异丙醇，乙腈，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯中的一种或几种。
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