CN102558232A - 一种福沙吡坦二甲葡胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种福沙吡坦二甲葡胺的制备方法，以阿瑞吡坦为原料，在碱性条件下，通过膦酰化得到二苄酯中间体，并进一步将中间体氢化催化得到福沙吡坦，进一步地与N-甲基-D-葡糖胺反应，得到福沙吡坦二甲葡胺。本发明提供的方法反应周期短，操作简单，生产成品低，产品质量好，所得成品纯度99.5%以上，单一杂质均小于0.1%，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药生产技术领域，具体的说是涉及一种福沙吡坦二甲葡胺的制备方法。
背景技术
福沙吡坦二甲葡胺(fosaprepitant dimeglumine，商品名Emend)，CAS号：265121-04-8，结构式如Ⅲ式所示：
（Ⅲ）
福沙吡坦二甲葡胺由默克公司研制，和该公司另一个药物阿瑞吡坦(aprepitant)均用于治疗化疗引起的急性和延迟性恶心及呕吐。其作用机理不同于司琼类止吐药，如葛兰素史克公司的昂丹司琼、罗氏公司的格拉司琼等，它们属于5-羟色胺-3受体拮抗剂类止吐药。而福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦属于神经激肽-1 (NK-1)受体即P物质拮抗剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号新颖的作用机制发挥作用。NK-1受体是速激肽(NKA)P物质(SP)的结合位点，位于脑干呕吐中枢和胃肠道。动物试验证明SP能诱发呕吐．而特异性阻断该受体的药物能预防所有致吐刺激物(包括顺铂)导致的呕吐。
福沙吡坦二甲葡胺是阿瑞吡坦口服制剂的前体药物，注射后在体内迅速转化成阿瑞吡坦。阿瑞吡坦于2003年3月获得FDA咨询委员会的批准推荐，2003年中期正式获准上市。但由于阿瑞吡坦的水溶性不好，使得其在静脉滴注的应用上有所局限，正是在这样的情况下，默克公司推出了注射用福沙吡坦二甲葡胺。2008年1月，美国FDA批准福沙吡坦二甲葡胺注射剂上市。该药与其它止吐药联用静脉注射防治中等催吐和大剂量催吐的抗癌药化疗（包括大剂量顺铂）初始和反复用药引起的急性和迟后的恶心和呕吐。
文献J. Med. Chem. 2000, 43, 1234-1241中报道了制备福沙吡坦二甲葡胺的方法，该文献在制备中间体过程中采用丁基锂作为碱，所述方法危险系数高，操作要求严格，且得到的中间体纯度低，需要提纯才能进一步进行生产。
专利US5691336中公开了一种制备吗啉速激肽受体拮抗剂的前药的方法，以六甲基二硅胺烷钠做碱，得到二苄酯直接氢化，但是其在成盐时，需用制备液相纯化，并且通过冻干的方法得到产品。该方法的缺点在于设备要求高，投入大，反应周期长，产品质量不高，不适合工业化大生产。
专利CN101056672中公开了一种制备福沙吡坦及其盐的方法，该专利同样以六甲基二硅胺烷钠做碱，将得到的二苄酯和甲醇接触得到单苄酯，再进行氢化成盐得到最终产品。该方法的缺点在于反应周期长，生产工序多，收率低，不适合工业化大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应周期短，操作简单，生产成品低，产品质量好的福沙吡坦二甲葡胺及其中间体的制备方法，所述制备方法是以阿瑞吡坦（式1）为原料，在碱性条件下，通过膦酰化得到二苄酯中间体（式Ⅱ），并进一步将中间体氢化催化得到福沙吡坦，进一步地与N-甲基-D-葡糖胺反应，得到福沙吡坦二甲葡胺（式Ⅲ）的方法，其合成反应式如下：
其具体包含以下步骤：
(1) 在碱性条件下，阿瑞吡坦和膦酰化试剂反应得到二苄酯中间体；
(2) 二苄酯中间体在催化剂的存在下，直接催化氢化生成福沙吡坦，过滤，然后加入N-甲基-D-葡糖胺，搅拌反应，过滤除去催化剂，母液浓缩，析晶，过滤，干燥得到福沙吡坦二甲葡胺粗品；
(3)将步骤（2）得到的粗品溶于甲醇，氮气保护下滴加到反溶剂中，搅拌析晶，过滤，干燥得到福沙吡坦二甲葡胺。
上述方法中，所述的碱选自甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔戊醇钠，戊醇钠，氢化钠，氢化钾，碳酸钠，碳酸钾，二异丙基氨基钾，二乙基氨基锂的一种或几种。其中特别优选为叔丁醇钠，叔戊醇钠，氢化钠，氢化钾，二异丙基氨基钾，二乙基氨基锂的一种或几种。
同时，本发明还公开了上述方法中，所述的膦酰化试剂如式（Ⅳ）：
其中R分别独立地任意选自C1~4的烷基，氰基，卤原子，三氟甲基中的一种或几种。其中R特别的优选自甲基，乙基，丙基，丁基，卤原子的一种或几种。
所述的二苄酯中间(式Ⅲ)中：R为含1~4个碳原子的烷基，氰基，卤原子，三氟甲基的一种或几种。
同时，本发明还进一步公开了所述步骤（1）中的膦酰化试剂优选为焦磷酸四氯苄酯、焦磷酸四对乙基苄酯、焦磷酸四对甲基苄酯、焦磷酸四对氯苄酯、焦磷酸四对溴苄酯、焦磷酸四对氰基苄酯、焦磷酸四对三氟甲基苄酯、焦磷酸四对丙基苄酯、焦磷酸四对丁基苄酯。
不仅如此，本发明还公开了上述方法中所述的反溶剂为，丙酮，2-丁酮，甲基异丁基酮，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚的一种或几种。
本发明通过对碱、膦酰化试剂的筛选以及成盐方法和溶剂的研究，克服了目前生产周期长，操作繁琐，成本高，产品质量不易控制，达到了以下技术效果：
(1)中间体二苄酯纯度高，收率高，设备要求低，操作简单，生产成本低，中间体的纯度达99.5%以上，收率80% ~ 85%；
(2)二苄酯直接氢化得到福沙吡坦粗品，减少了使用设备，简化了反应步骤，缩短了生产周期；
(3)采用本发明得到的产品外观好，纯度高，纯度达99.5%以上，单一杂质均小于0.1%，生产成本低，适合工业化大生产。
具体实施方式
实施例1 ｛3-[2(R)-[(1R)-1-[3, 5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4, 5-二氢-[1, 2, 4]-三唑-1-基｝磷酸二对乙基苄基酯(中间体)的制备
向250mL三口烧瓶中加入阿瑞吡坦12g(22.4mmol)，焦磷酸四对乙基苄酯21.9g(33.6mmol)和THF 150mL，搅拌溶清，冰盐浴冷却温度至0~5℃，分批加入叔丁醇钠4.3g(44.8mmol)，加入过程中控制温度在5℃以下，TLC监控至反应结束。将反应液倒入150mL的饱和NaHCO3溶液中，然后加入150mL乙醚，分液，有机相用纯化水100mL洗涤至pH呈中性，减压浓缩至干，得到产品16.2g，纯度99.63%，收率85.0%。
实施例2 ｛3-[2(R)-[(1R)-1-[3, 5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4, 5-二氢-[1, 2, 4]-三唑-1-基｝磷酸二对甲基苄基酯(中间体)的制备
向250mL三口烧瓶中加入阿瑞吡坦12g(22.4mmol)，焦磷酸四对甲基苄酯20.0g(3.36mmol)和THF165mL，搅拌溶清，冰盐浴冷却温度至0~5℃，加入甲醇钠2.4g(44.8mmol)，加入过程中控制温度在5℃以下，TLC监控至反应结束。将反应液倒入120mL的饱和NaHCO3溶液中，然后加入180mL乙醚，分液，有机相用纯化水120mL×2次洗涤至pH呈中性，减压浓缩至干，得到产品16.1g，纯度99.70%，收率85.2%。
实施例3 ｛3-[2(R)-[(1R)-1-[3, 5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4, 5-二氢-[1, 2, 4]-三唑-1-基｝磷酸二对氯苄基酯(中间体)的制备
向250mL三口烧瓶中加入阿瑞吡坦12g(22.4mmol)，焦磷酸四对氯苄酯22.7g(33.6mmol)和THF150mL，搅拌溶清，冰盐浴冷却温度至0~5℃，分批加入叔戊醇钠4.9g(44.8mmol)，加入过程中控制温度在5℃以下，TLC监控至反应结束。将反应液倒入150mL的饱和NaHCO3溶液中，然后加入150mL乙醚，分液，有机相用纯化水150mL×2次洗涤至pH呈中性，减压浓缩至干，得到产品16.8g，纯度99.55%，收率87.1%。
实施例4 ｛3-[2(R)-[(1R)-1-[3, 5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4, 5-二氢-[1, 2, 4]-三唑-1-基｝磷酸二对溴苄基酯(中间体)的制备
向250mL三口烧瓶中加入阿瑞吡坦12g(0.0224mol)，焦磷酸四对溴苄酯28.7g(0.0336mol)和THF150mL，搅拌溶清，冰盐浴冷却温度至0~5℃，分批加入氢化钠0.97g(0.040mol)，加入过程中控制温度在5℃以下，TLC监控至反应结束。将反应液倒入150mL的饱和NaHCO3溶液中，然后加入150mL乙醚，分液，有机相用纯化水150mL×2次洗涤至pH呈中性，减压浓缩至干，得到产品17.4g，纯度99.48%，收率81.7%。
实施例5 ｛3-[2(R)-[(1R)-1-[3, 5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4, 5-二氢-[1, 2, 4]-三唑-1-基｝磷酸二对氰基苄基酯(中间体)的制备
向250mL三口烧瓶中加入阿瑞吡坦12g(0.0224mol)，焦磷酸四对氰基苄酯21.5g(0.0336mol)和THF150mL，搅拌溶清，冰盐浴冷却温度至0~5℃，分批加入氢化钾1.6g(0.040mol)，加入过程中控制温度在5℃以下，TLC监控至反应结束。将反应液倒入150mL的饱和NaHCO3溶液中，然后加入150mL乙醚，分液，有机相用纯化水150mL×2次洗涤至pH呈中性，减压浓缩至干，得到产品16.1g，纯度99.68%，收率84.6%。
实施例6 ｛3-[2(R)-[(1R)-1-[3, 5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4, 5-二氢-[1, 2, 4]-三唑-1-基｝磷酸二对三氟甲基苄基酯(中间体)的制备
向250mL三口烧瓶中加入阿瑞吡坦12g(0.0224mol)，焦磷酸四对三氟甲基苄酯27.2g(0.0336mol)和THF150mL，搅拌溶清，冰盐浴冷却温度至0~5℃，分批加入戊醇钠4.4g(0.040mol)，加入过程中控制温度在5℃以下，TLC监控至反应结束。将反应液倒入150mL的饱和NaHCO3溶液中，然后加入150mL乙醚，分液，有机相用纯化水150mL×2次洗涤至pH呈中性，减压浓缩至干，得到产品16.9g，纯度99.50%，收率81.2%。
实施例7 ｛3-[2(R)-[(1R)-1-[3, 5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4, 5-二氢-[1, 2, 4]-三唑-1-基｝磷酸二对丙基苄基酯(中间体)的制备
向250mL三口烧瓶中加入阿瑞吡坦12g(0.0224mol)，焦磷酸四对丙基苄酯23.7g(0.0336mol)和THF150mL，搅拌溶清，冰盐浴冷却温度至0~5℃，分批加入乙醇钠2.7g(0.040mol)，加入过程中控制温度在5℃以下，TLC监控至反应结束。将反应液倒入150mL的饱和NaHCO3溶液中，然后加入150mL乙醚，分液，有机相用纯化水150mL×2次洗涤至pH呈中性，减压浓缩至干，得到产品16.6g，纯度99.65%，收率84.3%。
实施例8 ｛3-[2(R)-[(1R)-1-[3, 5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4, 5-二氢-[1, 2, 4]-三唑-1-基｝磷酸二对丁基苄基酯(中间体)的制备
向250mL三口烧瓶中加入阿瑞吡坦12g(0.0224mol)，焦磷酸四对丁基苄酯25.6g(0.0336mol)和THF150mL，搅拌溶清，冰盐浴冷却温度至0~5℃，分批加入碳酸钠4.2g(0.040mol)，加入过程中控制温度在5℃以下，TLC监控至反应结束。将反应液倒入150mL的饱和NaHCO3溶液中，然后加入150mL乙醚，分液，有机相用纯化水150mL×2次洗涤至pH呈中性，减压浓缩至干，得到产品16.5g，纯度99.40%，收率81.3%。
实施例9 福沙吡坦二甲葡胺的制备
将实施例1中得到的中间体16.2g(0.019mol)，10% Pd/C 1.62g，150mL甲醇加入到1L氢化釜中，于25℃，0.3MPa氢气压力催化氢化12h。反应结束后，向反应液中加入N-甲基-D-葡糖胺7.42g(0.038mol)，室温搅拌1h，过滤除去钯炭，滤饼用50mL无水甲醇洗涤，合并滤液，减压浓缩除去大部分溶剂，将浓缩液冷却至0℃，继续搅拌0.5h，析出大量固体，过滤，干燥得类白色固体18.1g，收率94.8%。
将得到的粗品溶于20mL无水甲醇，氮气保护下，缓慢加入到丙酮100mL溶液中，滴加完毕，继续搅拌0.5h，氮气保护下过滤，滤饼用丙酮10mL洗涤，25℃真空干燥12h，得到白色成品17.1g，纯度99.77%，单一杂质均小于0.1%。
实施例10 福沙吡坦二甲葡胺的制备
将实施例2中得到的中间体16.1g(0.0195mol)，10% Pd/C 1.61g，150mL甲醇加入到1L氢化釜中，于25℃，0.3MPa氢气压力催化氢化12h。反应结束后，向反应液中加入N-甲基-D-葡糖胺7.6g(0.039mol)，室温搅拌1h，过滤除去钯炭，滤饼用50mL无水甲醇洗涤，合并滤液，减压浓缩除去大部分溶剂，将浓缩液冷却至0℃，继续搅拌0.5h，析出大量固体，过滤，干燥得类白色固体18.5g，收率94.4%。
将得到的粗品溶于22mL无水甲醇，氮气保护下，缓慢加入到丙酮和甲基叔丁基醚各100mL的混合液中，滴加完毕，继续搅拌0.5h，氮气保护下过滤，滤饼用丙酮和甲基叔丁基醚各10mL洗涤， 25℃真空干燥18h，得到白色成品17.6g，纯度99.88%，单一杂质均小于0.1%。
实施例11 福沙吡坦二甲葡胺的制备
将实施例3中得到的中间体16.8g(0.0195mol)，10% Pd/C 1.68g，150mL甲醇加入到1L氢化釜中，于25℃，0.3MPa氢气压力催化氢化12h。反应结束后，向反应液中加入N-甲基-D-葡糖胺7.6g(0.039mol)，室温搅拌1h，过滤除去钯炭，滤饼用50mL无水甲醇洗涤，合并滤液，减压浓缩除去大部分溶剂，将浓缩液冷却至0℃，继续搅拌0.5h，析出大量固体，过滤，干燥得类白色固体18.0g，收率91.8%。
将得到的粗品溶于22mL无水甲醇，氮气保护下，缓慢加入到丙酮和异丙醚各100mL的混合液中，滴加完毕，继续搅拌0.5h，氮气保护下过滤，滤饼用丙酮和异丙醚各10mL洗涤， 25℃真空干燥15h，得到白色成品17.1g，纯度99.68%，单一杂质均小于0.1%。
实施例12 福沙吡坦二甲葡胺的制备
将实施例4中得到的中间体17.4g(0.0183mol)，10% Pd/C 1.74g，150mL甲醇加入到1L氢化釜中，于25℃，0.3MPa氢气压力催化氢化12h。反应结束后，向反应液中加入N-甲基-D-葡糖胺7.1g(0.0366mol)，室温搅拌1h，过滤除去钯炭，滤饼用50mL无水甲醇洗涤，合并滤液，减压浓缩除去大部分溶剂，将浓缩液冷却至0℃，继续搅拌0.5h，析出大量固体，过滤，干燥得类白色固体17.1g，收率92.9%。
将得到的粗品溶于22mL无水甲醇，氮气保护下，缓慢加入到2-丁酮和甲基叔丁基醚各100mL的混合液中，滴加完毕，继续搅拌0.5h，氮气保护下过滤，滤饼用2-丁酮和甲基叔丁基醚各10mL洗涤， 25℃真空干燥16h，得到白色成品16.3g，纯度99.72%，单一杂质均小于0.1%。
实施例13 福沙吡坦二甲葡胺的制备
将实施例5中得到的中间体16.1g(0.019mol)，10% Pd/C 1.61g，150mL甲醇加入到1L氢化釜中，于25℃，0.3MPa氢气压力催化氢化12h。反应结束后，向反应液中加入N-甲基-D-葡糖胺7.6g(0.038mol)，室温搅拌1h，过滤除去钯炭，滤饼用50mL无水甲醇洗涤，合并滤液，减压浓缩除去大部分溶剂，将浓缩液冷却至0℃，继续搅拌0.5h，析出大量固体，过滤，干燥得类白色固体17.8g，收率93.2%。
将得到的粗品溶于22mL无水甲醇，氮气保护下，缓慢加入到丙酮和乙酸乙酯各100mL的混合液中，滴加完毕，继续搅拌0.5h，氮气保护下过滤，滤饼用丙酮和乙酸乙酯各10mL洗涤， 25℃真空干燥12h，得到白色成品17.0g，纯度99.83%，单一杂质均小于0.1%。
实施例14 福沙吡坦二甲葡胺的制备
将实施例6中得到的中间体16.9g(0.0182mol)，10% Pd/C 1.69g，150mL甲醇加入到1L氢化釜中，于25℃，0.3MPa氢气压力催化氢化12h。反应结束后，向反应液中加入N-甲基-D-葡糖胺7.1g(0.0364mol)，室温搅拌1h，过滤除去钯炭，滤饼用50mL无水甲醇洗涤，合并滤液，减压浓缩除去大部分溶剂，将浓缩液冷却至0℃，继续搅拌0.5h，析出大量固体，过滤，干燥得类白色固体17.1g，收率93.4%。
将得到的粗品溶于22mL无水甲醇，氮气保护下，缓慢加入到甲基异丁基酮和乙酸丁酯各100mL的混合液中，滴加完毕，继续搅拌0.5h，氮气保护下过滤，滤饼用甲基异丁基酮和乙酸丁酯各10mL洗涤， 25℃真空干燥12h，得到白色成品16.4g，纯度99.75%，单一杂质均小于0.1%。
实施例15 焦磷酸四对乙基苄酯的制备
向1L三口瓶中，依次加入对乙基苄醇103.9g(0.764mol)，二甲基苯胺111.5g(0.825mol)和250mL甲苯，滴加34mL三氯化磷与250mL甲苯的溶液，控制滴加温度8-10℃。滴完后，搅拌20min，剧烈搅拌下，慢慢滴加100mL水，约30min加完，得到白色片状晶体磷酸二对乙基苄酯，过滤，水洗，干燥。
将217g磷酸二对乙基苄酯和乙酸异丙酯1L加入到5L三口烧瓶中，搅拌下冰水浴冷却至0℃，缓慢加入1M二环己基碳二亚胺溶液0.37L，加完继续反应1h。过滤，滤液减压浓缩至0.5L。加入500mL庚烷，搅拌析晶2h，过滤，滤饼用适量庚烷洗涤，得到焦磷酸四对乙基苄酯359.4g，收率85%。
Claims (9)
1.一种福沙吡坦二甲葡胺的制备方法，其特征在于：所述制备方法是以阿瑞吡坦（式1）为原料，在碱性条件下，通过膦酰化得到二苄酯中间体（式Ⅱ），并进一步将中间体氢化催化得到福沙吡坦，进一步地与N-甲基-D-葡糖胺反应，得到福沙吡坦二甲葡胺（式Ⅲ）的方法，其合成反应式如下：
。
2.如权利要求1所述的福沙吡坦二甲葡胺的制备方法，其特征在于：所述包含以下步骤：
(1) 在碱性条件下，将阿瑞吡坦（式1）和膦酰化试剂反应得到二苄酯中间体（式Ⅱ）；
(2) 二苄酯中间体在催化剂的存在下，直接催化氢化生成福沙吡坦，过滤，然后加入N-甲基-D-葡糖胺，搅拌反应，过滤除去催化剂，母液浓缩，析晶，过滤，干燥得到福沙吡坦二甲葡胺（式Ⅲ）粗品；
(3)将步骤（2）得到的粗品溶于甲醇，氮气保护下滴加到反溶剂中，搅拌析晶，过滤，干燥得到福沙吡坦二甲葡胺。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的碱任意选自甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔戊醇钠，戊醇钠，氢化钠，氢化钾，碳酸钠，碳酸钾，二异丙基氨基钾，二乙基氨基锂的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述碱任意选自叔丁醇钠，叔戊醇钠，氢化钠，氢化钾，二异丙基氨基钾，二乙基氨基锂的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的膦酰化试剂如式（Ⅳ）：
其中R分别独立地任意选自C1~4的烷基，氰基，卤原子，三氟甲基中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：如式（Ⅳ）所示的膦酰化试剂中R分别独立地任意选自甲基，乙基，丙基，丁基，卤原子的一种或几种。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的二苄酯中间(式Ⅲ)中：R为含1~4个碳原子的烷基，氰基，卤原子，三氟甲基的一种或几种。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的膦酰化试剂为焦磷酸四氯苄酯、焦磷酸四对乙基苄酯、焦磷酸四对甲基苄酯、焦磷酸四对氯苄酯、焦磷酸四对溴苄酯、焦磷酸四对氰基苄酯、焦磷酸四对三氟甲基苄酯、焦磷酸四对丙基苄酯、焦磷酸四对丁基苄酯。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤（3）中的反溶剂任意选自丙酮，2-丁酮，甲基异丁基酮，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚中的一种或几种。
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