CN101827599B - 用于合成膦酸和次膦酸化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于合成膦酸和次膦酸糜酶抑制剂化合物的改进方法。

Description

用于合成膦酸和次膦酸化合物的方法
本非临时申请要求于2007年10月6日提交的临时申请美国系列号No.60/999,115的优先权。
技术领域
本发明涉及用于合成膦酸和次膦酸化合物的改进方法。更具体地讲，该方法可适于高效的大规模合成，可通过直接结晶而制备盐的形式并使杂质形成最少。
发明内容
本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法：
Figure GPA00001103842900011
其中R2、R3、R4、R5、R6、Z、n和环A是如本文定义。
本发明提供了一种方法，该方法适于高效的大规模合成，可通过直接结晶获得式(I)的盐形式并可避免形成杂质，因而导致收率提高。
在共同转让的美国专利公布2005/0176769中已经公开了式(I)化合物并在本文中将其称为式(Ia)化合物，藉此将该专利公布以引用的方式全文并入本文并用于所有目的。
本发明还涉及用于制备式(Ia)化合物及其中间体的方法：
式(Ia)化合物((E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸)已在美国专利公布2005/0176769中公开并在本文中将其称为化合物17，并且按美国专利公布2005/0176769的实例6合成。
具体实施方式
本发明涉及用于制备式(I)化合物及其盐的方法：
Figure GPA00001103842900022
其中
Figure GPA00001103842900023
独立选自芳基、杂芳基和苯并稠合的杂环基，任选用R2和R3取代；
R2是1至3个独立选自C1-4烷基、甲氧基、C2-6烷氧基、-OCH2-C2-6链烯基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基和硝基的取代基，
其中R2中的所述C1-4烷基、C2-6链烯基和C2-6烷氧基取代基任选用独立选自-NR11R12、芳基、杂芳基、1至3个卤素以及羟基的取代基取代；
R11和R12是独立选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基；其中R11或R12中的所述C1-6烷基取代基任选用选自羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基和-NR15R16的取代基取代；
R15和R16是独立选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基，并且所述R15和R16任选与它们所连接的原子合在一起形成五至七元环；
R3是1至3个独立选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、-OCH2(C2-6)链烯基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6)二烷基、-NHC(＝O)Cy、-N(C1-6烷基)C(＝O)Cy、-C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH环烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)环烷基、-C(＝O)NHCy、-C(＝O)N(C1-6烷基)Cy、-C(＝O)Cy、-OC(＝O)NR19R20、卤素、羟基、硝基、氰基、芳基和芳氧基的取代基，
其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选用1至3个独立选自-NR21R22、-NH环烷基、-N(C1-6烷基)环烷基、-NHCy、-N(C1-6烷基)Cy、-NHC(O)-C1-6烷基-C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、卤素、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR25R26、-C(＝O)(C1-4)烷氧基和-C(＝O)Cy的取代基取代，
其中所述C2-6链烯基的每种情况均任选在末端碳上用芳基或-C(＝O)NR27R28取代，并且
其中所述芳基和环烷基任选用1至3个独立选自R14的取代基取代；
R14独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基或硝基，并且
上述R14中的含C1-6烷基-或C1-6烷氧基-的取代基中的任意一者任选在末端碳原子上用选自-NR29R30、芳基、杂芳基、1至3个卤素原子或羟基的取代基取代；
R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26是独立选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基，其中C1-6烷基和芳基各自任选用羟基、芳基、芳氧基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代；并且所述R17和R18、R19和R20、R21和R22、R23和R24或R25和R26任选与它们所连接的原子合在一起形成五至七元环；
R27和R28独立地是氢；任选用羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代的C1-6烷基；或芳基；并且所述R27和R28任选与它们所连接的原子合在一起形成五至七元环；
R29和R30独立地是氢；任选用羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代的C1-6烷基；或芳基；并且R29和R30任选与它们所连接的原子合在一起形成五至七元环；
Cy是任选用选自氧基、C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)C1-6烷氧基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-C(＝O)芳基、-SO2芳基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基取代的杂环基，
其中芳基和-C1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)芳基和-SO2芳基的芳基部分任选用1至3个独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6)二烷基的取代基取代；并且其中杂环基任选用芳基、1至3个卤素原子或1至3个氧取代基取代；并且其中杂环基任选与所述Cy螺稠合；
R5选自氢或任选用NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、C1-6烷基羰基氧基-、C1-6烷氧基羰基氧基-、C1-6烷基羰基硫基-、(C1-6)烷基氨基羰基-、二(C1-6)烷基氨基羰基-、1至3个卤素或羟基取代的C1-3烷基；并且所述芳基任选用C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基-、C2-6链烯基、NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基或硝基取代；或者，当R6为C1-8烷氧基时，所述R5和R6与它们所连接的原子合在一起形成5-8元单环，
条件是：当环系A为3，4-二氟-苯基，n为1，R6为OH，且Z-R4为5-氯-苯并噻吩-3-基时，R5不包括用二(C1-6)烷基氨基-羰基-取代的C1-3烷基以及，当环系A为3，4-二氟-苯基，n为1，R6为CH3，且Z-R4为5-氯-苯并噻吩-3-基时，R5不包括用C1-6烷基羰基硫基-取代的C1-3烷基；
R6选自C1-6烷基、C1-8烷氧基、杂芳基、芳基和羟基；其中C1-6烷基任选在末端碳原子上用选自C1-3烷氧基、芳基或羟基的取代基取代；并且C1-8烷氧基任选在末端碳原子上用独立选自C1-6烷基羰基氧基-和二(C1-6)烷基氨基羰基-的取代基取代；并且其中杂芳基和芳基任选用1至3个独立选自芳基、羟基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代；
Z为二环芳基或二环杂芳基；其中芳基和杂芳基任选用基团R4取代；
R4是1至3个选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、芳基(C2-6)链烯基、卤素、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR31R32、芳基、-CO2H、氧基和氰基的取代基，
其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基和C1-6烷氧基任选用独立选自-NR33R34、芳基、1至3个卤素原子以及羟基的取代基取代，并且
其中所述芳基任选用独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、卤素、羟基和硝基的取代基取代；并且
R31、R32、R33和R34为独立选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基，其中C1-6烷基任选用羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代；并且所述R31和R32或R33和R34任选与它们所连接的原子合在一起形成五至七元环；
根据方案A，该方法包括如下步骤：
方案A
步骤1.使化合物A1(其中R5为C1-3烷基)与化合物A2反应，其中化合物A1和化合物A2以第一比率存在于甲苯中，从而得到化合物A3(其中R5是C1-3烷基)，其为式(I)化合物的代表：
Figure GPA00001103842900051
步骤2.在存在TMSBr的情况下在乙腈中并任选存在吡啶时，使化合物A3(其中R5为C1-3烷基)反应，其中TMSBr与化合物A3处于第二比率，并且其中当存在吡啶时TMSBr与吡啶处于第三比率，从而得到化合物A4(其中R5为氢)，其为式(I)化合物的代表：
Figure GPA00001103842900052
其中在第二比率中，TMSBr与化合物A3在约2.5∶1TMSBr∶化合物A3至约2∶1TMSBr∶化合物A3的范围内，并且
其中在第三比率中，当存在吡啶时TMSBr与吡啶在约1∶1TMSBr∶吡啶至约1∶2TMSBr∶吡啶的范围内；并且任选
步骤3.使化合物A4(其中R5为氢)与阳离子盐形成化合物在溶剂混合物中反应，其中该混合物中的溶剂处于第四比率，从而得到盐形式的化合物A5，其为式(I)化合物的代表，其中该盐可通过直接结晶获得：
本发明的例子包括一种方法，其中在化合物A1与化合物A2的第一比率中，化合物A1的量超过化合物A2的量约0.2当量。
根据所述第一比率，本发明的例子包括的化合物A1的量在约1.2当量至约1当量的范围内并且包括的化合物A2的量在约1当量至约0.8当量的范围内。
根据所述第二比率，本发明的例子包括的TMSBr在约2.5∶1TMSBr∶化合物A3至约2∶1TMSBr∶化合物A3的范围内，并且根据所述第三比率，存在的吡啶在约1∶1TMSBr∶吡啶至约1∶2TMSBr∶吡啶的范围内。
本发明的例子包括其中在第三比率中，TMSBr与吡啶为约1∶2TMSBr∶吡啶的方法。
根据所述第二比率，本发明的例子包括的TMSBr在约2.5∶1TMSBr∶化合物A3至约2∶1TMSBr∶化合物A3的范围内，其中不存在吡啶。
本发明的例子包括一种方法，其中式(I)化合物的阳离子盐为从MeOH和EtOAc的溶剂混合物中沉淀得到的胆碱盐，其中在所述第四比率中溶剂为约1∶3MeOH∶EtOAc。
上述方案A和本发明示出的其它方案是以举例说明的方式给出；不应该将本发明理解为受所示出的化学反应和条件的限制。方案中所使用的各种起始材料的制备方法为本领域的技术人员所熟知。
本发明还涉及用于制备共同转让的美国专利公布2005/0176769中所公开的式(I)化合物的方法，这些化合物选自：
Figure GPA00001103842900071
Figure GPA00001103842900081
Figure GPA00001103842900111
Figure GPA00001103842900121
Figure GPA00001103842900131
Figure GPA00001103842900161
Figure GPA00001103842900171
Figure GPA00001103842900181
Figure GPA00001103842900201
Figure GPA00001103842900221
Figure GPA00001103842900231
Figure GPA00001103842900251
Figure GPA00001103842900261
本发明还涉及用于制备选自如下的式(I)化合物的方法：
2  (E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
17 (E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
164  (E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
181  (E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
185  (E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸[(异丙氧基羰基氧基)-甲基]酯，
201  (E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
255  (E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，以及
291  (E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯。
对方法改进的论述
方案B描述了一种反应体系，其中锂与化合物B1的膦酰基α-亚甲基配位，使得该位置适于与异氰酸酯反应，因而使得化合物B2能与化合物B3在溶剂THF中偶联。然而，由于可从前体中间体化合物B4形成脲杂质化合物B6，该反应中化合物B5的收率为约45％，因而提供了发展适于大规模生产的更有效的合成的机会。
方案B
Figure GPA00001103842900281
如文献中所描述的，可通过使用配位性较差、极性较低的溶剂体系(例如甲苯/乙醚的溶剂/共溶剂混合物)代替甲苯/THF体系可增加乙烯基异氰酸酯与多种格氏试剂或有机锂物质之间的反应收率，因而减少由于过量的异氰酸酯进一步与所需的酰胺产物反应而形成脲副产物(Kuramochi K，Watanabe H and Kitahara T，Synthetic Study onOximidines：A Concise Synthesis of(Z)-Enamides，Synlett，2000，397-399)。然而，Kuramochi等人既没有提出使用单溶剂体系也没有提出使用低于化学计量量的异氰酸酯来增加所需产物的收率以及提供极佳的直接结晶的可能性。
在本发明的方法中，我们推理认为，Kuramochi通过在溶剂/共溶剂体系中使用配位性较低、极性较低的溶剂增加了收率。尽管本发明没有采用这种溶剂/共溶剂体系，但我们将美国专利公布2005/0176769所公开的合成方法中所使用的溶剂THF替换为溶剂甲苯并将所需产物化合物B5的收率从约45％增加至约57％的较高收率。
另外，为了获得具有减少的化合物B6和通过经由化合物B7的异氰酸酯取代而获得的其他脲副产物杂质的化合物B5，我们还减少了异氰酸酯化合物B3相对于化合物B1的量，使用0.8当量的化合物B3和1当量的化合物B1。采用这两种改进，化合物B5然后能够通过后续的直接结晶，从溶剂混合物(例如，使用EtOAc和庚烷的混合物)作为固体得以分离，收率为约60％至约65％，纯度大于约97％。
因而，本发明的发现是，当异氰酸酯以低于化学计量量存在并且取代的有机金属物质存在于单种溶剂甲苯中时，所需化合物B5的收率可通过使化合物B6和其他聚合物型脲副产物的形成最少而改善。此外，终产物化合物B5的直接结晶因而成为可能，使得能成为适于大规模生产的高效合成。
方案C描述了一种反应体系，其中吡啶溶液中的TMSBr用于使次膦酸乙酯化合物B5脱烷基，使该位置适于水解而获得化合物式(Ia)。然而，该反应中式(Ia)的收率仅为约60％，因而提供了优化该方法的另一机会。
方案C
Figure GPA00001103842900291
如文献中所描述的，用TMSBr代替三甲基氯硅烷(TMSCl)用于使纯膦酸二烷基酯脱烷基为相应的膦酸可改善反应收率(McKenna CE，Higa MT，Cheung NH和McKenna M-C，The Facile Dealkylation ofPhosphonic Acid Dialkyl Esters by Bromotrimethylsilane，TetrahedronLetters，1977，2，155-158)。
尽管McKenna表明因为用TMSBr代替TMSCl而增加反应收率，但没有提出在该反应使用的溶剂可对收率有影响。此外，因为McKenna的展示是有关纯的膦酸二烷基酯，所以没有提出该反应体系可有效用于次膦酸烷基酯或者溶剂和TMSBr用于与这种次膦酸反应可增加收率。
在本发明的方法中，将TMSBr与次膦酸烷基酯在ACN溶液中进行反应。结果，式(Ia)化合物的收率增加至约83％至约95％的范围；较于前述收率有所改善。虽然不愿受理论的束缚，但申请人认为，尽管较于其它溶剂(例如TMSCl)而使用TMSBr已显示可改善从二烷基酯获得膦酸的反应收率，但本发明的发现为，除此之外，使用诸如ACN之类的溶剂可起到促进剂的作用，因而使TMSBr相当更具反应性。
本发明的方法还涉及制备式(Ia)化合物(上述化合物17)及其盐的方法：
Figure GPA00001103842900301
根据方案D，该方法包括如下步骤：
方案D
步骤1.使化合物B1与化合物B3反应，其中化合物B1和化合物B3以第一比率存在于甲苯中，从而获得化合物B5，其为式(I)化合物的代表：
Figure GPA00001103842900302
其中在第一比率中，化合物B1的量超过化合物B3的量约0.2当量；
步骤2.在存在TMSBr的情况下在乙腈中并任选存在吡啶时，使化合物B5反应，其中TMSBr与化合物B5处于第二比率，并且其中在存在吡啶时，TMSBr与吡啶处于第三比率，从而得到式(Ia)化合物：
其中在第二比率中，TMSBr与化合物B5在约2.5∶1TMSBr∶化合物B5至约2∶1TMSBr∶化合物B5的范围内，并且
其中在第三比率中，当存在吡啶时，TMSBr与吡啶在约1∶1TMSBr∶吡啶至约1∶2TMSBr∶吡啶的范围内；以及
步骤3.使式(Ia)化合物与氢氧化胆碱在MeOH和EtOAc的溶剂混合物中反应，其中MeOH与EtOAc为第四比率，从而得到盐形式的化合物D 1，其为式(I)化合物的代表，其中所述盐可通过直接结晶获得：
Figure GPA00001103842900312
其中在第四比率中，MeOH与EtOAc为约1∶3MeOH∶EtOAc。
根据所述第一比率，本发明的例子包括的化合物B1的量在约1.2当量至约1当量的范围内并且包括的化合物B3的量在约1当量至约0.8当量的范围内。
根据所述第二比率，本发明的例子包括的TMSBr在约2.5∶1TMSBr∶化合物B5至约2∶1TMSBr∶化合物B5的范围内，并且根据所述第三比率，存在的吡啶在约1∶1TMSBr∶吡啶至约1∶2TMSBr∶吡啶的范围内。
本发明的例子包括其中在第三比率中，TMSBr与吡啶为约1∶2TMSBr∶吡啶的方法。
根据所述第二比率，本发明的例子包括的TMSBr在约2.5∶1TMSBr∶化合物B5至约2∶1TMSBr∶化合物B5的范围内，其中不存在吡啶。
化学定义和命名
从取代基变量伸入环体系的键合线指示该取代基可连接至任意可取代的环原子。
如本文所用的，下列术语旨在具有如下定义。本文的定义可以说明化学术语具有指定化学式。给出的特定化学式并非要限制本发明的范围，而仅用于对术语进行说明。术语的定义本身的范围旨在包括本领域的普通技术人员预计可包括的多种变型形式。化学术语要从右到左读取，其中最右边的基团连接至核心分子而最左边的基团为端基。描述术语的化学式要从左到右读取，其中最左边的基团连接至核心分子，如由短划线所指示的，而最右边的基团为端基。
术语“C1-8烷基”意指饱和的脂族支链或直链烃基或连接基团，其具有1至最多8个以直链或支链排列的碳原子，其中所述烃基是通过从碳原子移除一个氢原子而衍生得到，而连接基团是通过从链中的两个碳原子的每一者移除一个氢原子而衍生得到。术语“C1-8烷基”还包括分别具有1至最多6个碳原子和1至最多4个碳原子的“C1-6烷基”和“C1-4烷基”基团或连接基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基等等。烷基可经由末端碳原子或经由链中的碳原子连接至核心分子。类似地，在可用的化合价允许时，取代基变量可连接至烷基连接基。
术语“C2-6链烯基”意指具有2至最多6个以直链或支链排列的碳原子的烷基或连接基，其具有至少一个碳碳双键。术语“C2-6链烯基”还包括具有2至最多4个碳原子的“C2-4链烯基”基团或连接基，例如乙烯基团(也称为乙烯基)、异丙烯基、烯丙基(也称为丙烯基)、亚丙基等等。
术语“C2-6炔基”意指具有2至最多6个以直链或支链排列的碳原子的烷基或连接基，其具有至少一个碳碳三键。术语“C2-8炔基”也包括具有2至最多4个碳原子的“C2-4炔基”基团或连接基，例如乙炔、丙炔等等。
术语“C1-6烷氧基”意指具有1至最多6个以直链或支链排列的碳原子的烷基或连接基，其中所述基或连接基通过氧连接原子连接，如下式所示：-O-C1-6烷基。术语“C1-6烷氧基”也包括分别具有2至最多6个碳原子和1至最多4个碳原子的“C2-6烷氧基”和“C1-4烷氧基”基团或连接基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等等。烷氧基可连接至核心分子并且在指出的地方可进一步被取代为连接基。
术语“环烷基”意指饱和或部分不饱和的环状的烃环系基。术语“环烷基”还包括C3-8环烷基、C3-10环烷基、C5-6环烷基、C5-8环烷基、C5-12环烷基、C9-13环烷基或苯并稠合的环烷基环系基等等，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、茚满基、9H-芴基、1，2，3，4-四氢-萘、苊基、金刚烷基等等。
术语“苯并稠合的环烷基”意指在环系的相邻碳上具有稠合的苯环的C3-12环烷基环系基。本发明代表性化合物中的苯并稠合的环烷基的例子包括苯并稠合的环烷基环系基等，例如1H-茚基、茚满基等。
术语“芳基”意指不饱和的芳香烃环系基。芳基环系包括苯基、萘基、甘菊环基、蒽基等等。本发明代表性化合物中的芳基的例子包括苯基或萘基。
当用作环系的前缀时，术语“杂”指该环系中的至少一个碳原子环员被选自N、O、S、S(O)或SO2的杂原子置换。杂环可具有被氮原子置换的1、2、3或4个碳原子环员。作为另外一种选择，环可具有1、2、或3个氮原子环员和1个氧或硫原子环员。或者，环可具有1个氧或硫原子环员。或者，最多两个相邻的环员可以为杂原子，其中一个杂原子为氮，而另一个杂原子选自N、S或O。
术语“杂环基”意指饱和的或部分饱和的“杂”环系基。杂环基环系包括氮杂环丁烷基、2H-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基(也称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑基、四唑烷基、哌啶基、1，4-二氧己环基、吗啉基、1，4-二噻烷、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二氮杂
Figure GPA00001103842900331
基、六氢-1，4-氧代氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、四氢-呋喃基、四氢-噻吩基、四氢-吡喃基、四氢-哒嗪基等等。
术语“杂环基”还包括苯并稠合的杂环基环系基等，例如二氢吲哚基(也称为2，3-二氢-吲哚基)、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基、2，3-二氢-苯并呋喃、1，2-二氢-酞嗪基等等。
术语“苯并稠合的杂环基”意指在环系的相邻碳上具有稠合的苯环的杂环基环系基。本发明代表性化合物中的苯并稠合的杂环基的例子包括苯并[1，3]二氧杂环戊烯基和2，3-二氢-吲哚基。
术语“杂芳基”意指单价的不饱和芳香“杂”环系基。杂芳基环系的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等等。
术语“杂芳基”还包括苯并稠合的杂芳基环系基等等，例如吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉、1，8-萘啶基、蝶啶基等等。
术语“苯并稠合的杂芳基”意指在环系的相邻碳上具有稠合的苯环的杂芳基环系基。本发明代表性化合物中的苯并杂芳基的例子包括吲唑基、吲哚基、苯并呋喃基和苯并咪唑基。
术语“C1-6烷氧基羰基氧基”意指式：-O-C(O)-O-C1-6烷基表示的基团。
术语“(C1-6)烷基氨基羰基”意指式：-C(O)-NH-C1-6烷基表示的基团。
术语“二(C1-6)烷基氨基羰基”意指式：-C(O)-N(C1-6烷基)2表示的基团。
术语“C1-6烷基羰基氧基”意指式：-O-C(O)-C1-6烷基表示的基团。
术语“C1-6烷基羰基硫基”意指式：-S-C(O)-C1-6烷基表示的基团。
术语“C1-6烷基硫基”意指式：-S-C1-8烷基表示的基团。
术语“芳基(C1-6)烷基”意指式：-C1-6烷基-芳基表示的基团。
术语“芳基(C2-6)链烯基”意指式：-C2-6链烯基-芳基表示的基团。
术语“芳氧基”是指式：-O-芳基表示的基团。
术语“卤素”或“卤代”意指氯代基、溴代基、氟代基或碘代基。
术语“杂芳氧基”意指式：-O-杂芳基表示的基团。
术语“硝基”意指式：-NO2表示的基团。
术语“氧代”意指式：-C(O)表示的基团。
术语“脲基”意指式：-NH-C(O)-NH-表示的连接基。
术语“取代的”意指用可利用的化合价所允许的量的取代基独立地取代基团内的一个或多个氢原子。
一般来说，本文采用IUPAC命名规则。
化合物形式
对于本文所给出的定量表示无论是否明确使用术语“约”，均意指本文所给定的每个量都用该术语限定，或者说是既指实际的给定值又指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。
术语“形式”意指本发明的化合物，其可作为(但不限于)盐、立体异构体、互变异构体、晶体、多晶型物、无定形物、溶剂化物、水合物、酯、前药或代谢物形式存在。本发明涵盖所有这些化合物形式以及它们的混合物。
当涉及本发明的化合物时，术语“分离的形式”意指其可以基本纯化的状态，例如(但不限于)对映体、外消旋混合物、几何异构体(例如顺式或反式立体异构体)、几何异构体混合物等的状态存在。本发明涵盖所有这些化合物形式以及它们的混合物。
本发明化合物可以可药用盐的形式存在。针对药物用途，本发明化合物的“可药用盐”指无毒的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐形式。
合适的盐形式包括酸加成盐，其可(例如)通过将根据本发明的化合物的溶液与诸如乙酸、己二酸、苯甲酸、碳酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、盐酸、马来酸、丙二酸、磷酸、糖精酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸等之类的酸的溶液混合而形成。
此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，则其合适的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。
因此，代表性的盐包括如下盐：醋酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙、右旋樟脑磺酸盐(或樟脑磺酸盐)、碳酸盐、氯化物、胆碱(或胆碱盐)、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、扑酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、糖精酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氯醋酸盐、三氟醋酸盐等等。
在用于制备本发明化合物的任何方法期间，可能有必要和/或需要保护所涉及的任何分子上的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基来实现，如在一下文献中描述的那些保护基团：Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)，J.F.W.McOmie编辑，PlenumPress，1973；以及T.W.Greene & amp；P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机化学中的保护基)，第3版，John Wiley & Sons，1999。保护基团可在方便的后续阶段用本领域已知的方法除去。本发明的范围涵盖所有的经保护的化合物形式以及它们的混合物。
本发明包括多种异构体化合物以及它们的混合物。术语“异构体”指具有相同的组成和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。此类物质具有相同数目和种类的原子，但结构不同。结构差异可在于构造(几何异构体)或使偏振光平面旋转的能力(光学异构体)。
术语“立体异构体”指具有相同的分子式并且共价键合的原子的顺序相同，但具有不同空间取向的异构体。
术语“光学异构体”意指构造相同而仅它们基团的空间排布不同的异构体。光学异构体可使偏振光的平面以不同的方向旋转。术语“旋光度”意指光学异构体使偏振光平面旋转的程度。
术语“外消旋物”或“外消旋混合物”意指两种对映体物质的等摩尔混合物，其中每一种分离的物质使偏振光平面以相背的方向旋转，使得该混合物没有旋光性。
术语“对映体”意指具有不可叠合的镜像图像的异构体。术语“非对映体”意指不是对映体的立体异构体。
术语“手性”意指为给定构型时不能叠合至其镜像图像上的分子。这与非手性分子相反，非手性分子可以叠合至它们的镜像图像。
取决于它们使偏振光旋转的方式，手性分子的这两种截然不同的镜像图像形式也称为左旋的(向左旋转的)，缩写为L，或右旋的(向右旋转的)，缩写为D。符号“R”和“S”代表立构源碳原子周围的取代基的构型。
术语“几何异构体”意指与碳-碳双键、环烷基环或桥接双环体系相关的取代基原子取向不同的异构体。根据优先规则，在碳-碳双键两边的取代基原子(除氢外)可以为E或Z构型。在“E”构型中，具有较高优先权的取代基在相对于碳-碳双键的相对侧。在“Z”构型中，具有较高优先权的取代基取向为在相对于碳-碳双键的同侧。
连接至环系的取代基原子(除氢外)可以为顺式或反式构型。在“顺式”构型中，相对于环的平面，取代基在同一侧；在“反式”构型中，相对于环的平面，取代基在相反侧。具有“顺式”和“反式”物质的混合物的化合物称为“顺/反物(cis/trans)”。
异构体描述符号(“R”、“S”、“E”和“Z”)指示原子的构型，并旨在如本文中所定义的那样应用。
可通过异构体特异性合成或从异构体混合物拆分而制备本发明化合物的各异构体。常规的拆分技术包括用光学活性酸(或碱)与异构体对的各异构体的游离碱(或游离酸)化合来形成光学活性盐(随后进行分级结晶和游离碱再生)、通过与适当的手性助剂反应形成异构体对的各异构体的酯或酰胺(随后进行分级结晶或色谱分离并移除手性助剂)或采用多种熟知的色谱法对中间体或最终产物的异构体混合物进行分离。
此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型或无定形结晶形式，并因此旨在包括在本发明的范围内。另外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物(如有机酯，例如乙醇化物等)，并且这些也旨在包涵在本发明的范围内。
合成实例
用于描述本发明的术语是常用的，并为本领域的技术人员已知的。当在本文中使用时，以下缩写具有指定的含义：
Figure GPA00001103842900371
Figure GPA00001103842900381
实例1
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰 基]-甲基}-甲基-次膦酸式(Ia)
Figure GPA00001103842900382
步骤1.3-(3，4-二氟-苯基)-丙烯酰叠氮化物(化合物1b)
将3，4-二氟肉桂酸化合物1a(70.00g，380mmol)加入装配有顶置式机械搅拌器、内部温度探针和氮气入口的2L三颈烧瓶中。在用氮气吹扫后，加入甲苯(700mL)并将浆料搅拌冷却至10℃。然后加入三乙基胺(TEA)(53.0mL，380mmol)，反应物变为均相。在冷却至5℃后，用15分钟加入二苯基磷酰基叠氮化物(81.9mL，380mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌15小时。当根据HPLC显示反应完成时，加入碳酸氢钠(3％水溶液，650mL)并剧烈搅拌该混合物。在分层后，用EtOAc(2×700mL)萃取水层。通过HPLC显示，开始的两次有机萃取物含有大量的化合物1b。合并萃取物并滤过填料管，该填料管顶部为硫酸镁(173g)而底部为硅胶(345g)。用2L的50％EtOAc/己烷洗涤该填料管。在不超过32℃的温度下低压浓缩滤液。进一步在高真空下移除残余的溶剂得到化合物1b的黄色固体(77.7g，收率为98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58(d，J＝15.9Hz，2H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，7.14(m，1H)，6.26(d，J＝16.0Hz，1H)。
步骤2.甲基膦酸二乙酯(化合物1d)
Figure GPA00001103842900391
向装配有热电偶、机械搅拌器、加料漏斗和氮气入口的2L 3颈圆底烧瓶加入戊烷(590mL)、乙醇(108.4mL，1.860mol)和N，N-二甲基苯胺(235.8mL，1.860mol)。将该混合物冷却至0℃并在氮气氛下搅拌。用约1.8小时通过加料漏斗加入甲基二氯磷化合物1c (100g，855mmol)。加料完成后，将混合物在0℃下另外搅拌1.5小时。然后将反应混合物滤过600mL的中等孔隙度滤片(frit)。用1.5L的戊烷洗涤滤饼。在0℃下将浑浊的滤液在旋转蒸发器上浓缩，然后蒸馏。分离得到产物化合物1d(蒸馏头温度为20-22℃时在300和400mTorr之间收集得到)的澄清油状物(70.89g，62％)并直接用于下一步。
步骤3.(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-甲基-次膦酸乙酯(化合物B1)
Figure GPA00001103842900392
将3-溴甲基-5-氯-苯并[b]噻吩化合物1e(46.45g，178mmol)加入装配有氮气入口、回流冷凝器、加热套和热电偶探针的2L 3颈圆底烧瓶中。在用氮气吹扫后，加入甲苯(464mL)或甲基膦酸二乙酯化合物1d(41.6mL，275mmol)。用25分钟将混合物从室温加热至回流，然后保持回流1小时。让混合物冷却并加入额外的甲基膦酸二乙酯化合物1d(2.1mL，13.8mmol)。将反应从60℃重新升温至回流。在回流15分钟后，让混合物冷却并在室温下搅拌过夜。过滤后，将反应混合物在减压下浓缩(60℃下用旋转蒸发器浓缩2小时，然后在高真空下于室温浓缩48小时)。获得的产物化合物B1为油状物，其污染物为小量的残余甲苯和含磷杂质(55.0g，107％)，将其用于下一步骤而无需进行另外的纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79(d，J＝1.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(d，J＝3.7Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，4.04(m，2H)，3.35(m，2H)，1.42(d，J＝13.7Hz，1H)，1.28(d，J＝7.0Hz，3H)。
步骤4.1，2-二氟-4-(2-异氰酸根合-乙烯基)-苯(化合物B3)
Figure GPA00001103842900401
向装配有搅拌棒、温度计、加热套和冷凝器的1L 3颈圆底烧瓶加入化合物1b(39.84g，190.5mmol)。在用氮气吹扫后，加入甲苯(500mL)并用18分钟将反应烧瓶升温至67℃。当开始排排气时，在6分钟的周期内将温度进一步升至78℃以控制排气。用17分钟将混合物小心地加热至100℃，然后保持在该温度下另外45分钟直到排气停止。将甲苯中含有化合物B3的混合物冷却至-78℃，以用于下一步。
步骤5.{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰 基]-甲基}-甲基-次膦酸乙酯(化合物B5)
Figure GPA00001103842900402
用氮气对装配有搅拌棒、氮气入口和热电偶探针并装有化合物B1(55.0g，190.5mmol)的3L 1颈圆底烧瓶进行吹扫。加入甲苯(500mL)并将该溶液冷却至-70℃。然后用12分钟加入n-BuLi(在己烷中为2.5M，76.2mL，190.5mmol)。另外搅拌15分钟，在12分钟内经由插管加入预先冷却的化合物B3的溶液。将该均相混合物搅拌1.25小时并将饱和的含水氯化铵(600mL)加入混合物中。使反应混合物升温至室温。加入水(400mL)并对层进行混合和分离。将水层用EtOAc(1×1L和1×500mL)另外萃取两次。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，然后过滤并浓缩。将所得的残余物用65％EtOAc/己烷吸收，上样至硅胶(590g)填料管上并用65％EtOAc/己烷(3L)洗涤。将洗脱液浓缩为黄色泡沫，其含有化合物B5的非对映体的混合物(65.04g，粗收率为73％)。MS(电喷)：计算得到的C21H19ClF2NO3PS的确切分子量为469.05；发现m/z为470.2[MH]+。
非对映体#1：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.33(d，J＝10.2Hz，1H)，8.15(d，J＝3.7Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，～7.35(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，～7.2(dd，J＝14.7，10.4Hz，1H)，6.8至7.0(m，3H)，6.03(d，J＝14.7Hz，1H)，5.09(d，J＝22.8Hz，1H)4.2至4.4(m，2H)，1.82(d，J＝14.4Hz，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。
非对映体#2：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.97(d，J＝10.3Hz，1H)，8.05(d，J＝3.1Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，～7.35(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，～7.2(dd，J＝14.7，10.4Hz，1H)，6.8至7.0(m，3H)，6.10(d，J＝14.7Hz，1H)，4.99(d，J＝16.2Hz，1H)，4.1至4.2(m，2H)，1.60(d，J＝14.0Hz，3H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤6.(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨 甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸式(Ia)
Figure GPA00001103842900411
向装配有搅拌棒、氮气入口和热电偶探针的3L圆底烧瓶加入化合物B5(60.0g，127.7mmol)。在用氮气彻底吹扫后，加入吡啶(51.6mL，638.5mmol)，然后加入三甲基溴硅烷(42.1mL，319.2mmol)。在氮氛下将混合物于室温搅拌约3.6小时，直到HPLC分析表明反应完成。将混合物在40℃减压浓缩，然后用甲醇吸收三次(900mL、900mL、650mL)并每次于40℃在旋转蒸发器上浓缩。将残余物在1N HCl(800mL)中机械搅拌2.5小时从而得到白色固体。或者，将粗产物首先用MeOH(180mL)吸收，然后滴加进机械搅拌的1N HCl(1350mL)从而得到白色固体。
将浆料滤过中等滤片并用1N HCl(200mL)洗涤，然后用水(500mL)洗涤。将滤饼在高真空下干燥过夜从而得到固体(114.82g)，将其吸收于甲醇(171mL)中并机械搅拌3小时。将所得的浆料冷却至0℃并另外搅拌一小时，然后滤过中等过滤片并用75mL甲醇洗涤。将滤饼又一次在高真空下干燥从而得到固体(42.09g)，将其再次吸收于甲醇(200mL)中并机械搅拌2小时。让所得的浆料通过中等过滤片并用75mL的甲醇洗涤。第三次将滤饼在高真空下干燥从而得到式(Ia)标题化合物(35.47g，计算得到的收率为59％)与MeOH的1∶1加合物(93重量％的产物，7质量％的MeOH，32.99g产物)。MS(电喷)：计算得到的C19H15ClF2NO3PS的确切分子量为441.02；发现的m/z为442.1[MH]+.1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.53(d，J＝10.1Hz，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，8.01(d，J＝3.4Hz，1H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(ddd，J＝12.4，7.8，2.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝14.5，10.2Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.23(m，1H)，6.19(d，J＝14.7Hz，1H)，4.79(d，J＝21.0Hz，1H)，1.42(d，J＝14.6Hz，3H)。
实例2
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰 基]-甲基}-甲基-次膦酸乙酯(化合物B5)
向装配有机械搅拌器、热电偶和氮气入口的12L 4颈圆底烧瓶加入n-BuLi(在己烷中为2.5M，560mL，1.40mol，1.28当量)和甲苯(1.5L)。将该溶液冷却至-72℃并用1.5小时逐滴加入甲苯(2.8L)中的化合物B1(396.4g，93％重量％，1.28mol)。在于-60至-70℃下搅拌1小时后，在-72℃下用2.5小时通过插管缓慢加入甲苯(1.75L)中的化合物B3(183.0g，95％重量％，0.96mol，0.75当量)的冷溶液(-66℃)。留下反应混合物过夜以升温至大约20℃。在温度为20℃时，将反应混合物用4L的饱和NH4Cl猝灭(以将双酰胺化合物B6转化为产物化合物B5)。分离层并用水(5.0L)对有机层进行洗涤，然后在减压下用EtOAc(5-7L)进行交换。蒸发EtOAc得到所需产物化合物B5、化合物B1和聚合物型杂质混合物的黄色固体。将粗产物从乙酸乙酯(1.7L)和庚烷(4.0L)结晶得到化合物B5(282g，由于存在化合物B6，收率为62％)的灰白色固体。
虽然上述说明书教授了本发明的原则，并且提供了实例以用于举例说明目的，但应该理解，本发明的实践涵盖所有常规的变型形式、调整形式和修改形式，并在本权利要求书及其等价内容的范围内。
在整篇本申请案中，引用了多篇出版物。藉此将这些出版物全文以引用的方式并入本申请案中以更全面描述本发明所属技术领域的现状。

Claims (15)

1.一种用于制备式(I)化合物及其盐的方法：
Figure FSB00001024465200011
其中
Figure FSB00001024465200012
独立选自芳基、杂芳基和苯并稠合的杂环基，任选用R2和R3取代；
R2是1至3个独立选自C1-4烷基、甲氧基、C2-6烷氧基、-OCH2-C2-6链烯基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基和硝基的取代基，
其中R2中的所述C1-4烷基、C2-6链烯基和C2-6烷氧基取代基任选用独立选自-NR11R12、芳基、杂芳基、1至3个卤素以及羟基的取代基取代；
R11和R12是独立选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基；其中所述R11或R12中的C1-6烷基取代基任选用选自羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基和-NR15R16的取代基取代；
R15和R16是独立选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基，并且所述R15和R16任选与它们所连接的原子合在一起形成五至七元环；
R3是1至3个独立选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、-OCH2(C2-6)链烯基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6)二烷基、-NHC(＝O)Cy、-N(C1-6烷基)C(＝O)Cy、-C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH环烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)环烷基、-C(＝O)NHCy、-C(＝O)N(C1-6烷基)Cy、-C(＝O)Cy、-OC(＝O)NR19R20、卤素、羟基、硝基、氰基、芳基和芳氧基的取代基，
其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选用1至3个独立选自-NR21R22、-NH环烷基、-N(C1-6烷基)环烷基、-NHCy、-N(C1-6烷基)Cy、-NHC(O)-C1-6烷基-C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、卤素、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR25R26、-C(＝O)(C1-4)烷氧基和-C(＝O)Cy的取代基取代，
其中所述C2-6链烯基的每一者均任选在末端碳上用芳基或-C(＝O)NR27R28取代，并且
其中所述芳基和环烷基任选用1至3个独立选自R14的取代基取代；
R14独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基或硝基，并且
上述R14中的含C1-6烷基-或C1-6烷氧基-的取代基中的任意一者任选在末端碳原子上用选自-NR29R30、芳基、杂芳基、1至3个卤素原子或羟基的取代基取代；
R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26是独立选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基，其中C1-6烷基和芳基各自任选用羟基、芳基、芳氧基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代；并且所述R17和R18、R19和R20、R21和R22、R23和R24或R25和R26任选与它们所连接的原子合在一起形成五至七元环；
R27和R28独立地是氢；任选用羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代的C1-6烷基；或芳基；并且所述R27和R28任选与它们所连接的原子合在一起形成五至七元环；
R29和R30独立地是氢；任选用羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代的C1-6烷基；或芳基；并且R29和R30任选与它们所连接的原子合在一起形成五至七元环；
Cy是任选用选自氧基、C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)C1-6烷氧基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-C(＝O)芳基、-SO2芳基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基取代的杂环基，
其中芳基和-C1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)芳基和-SO2芳基的芳基部分任选用1至3个独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6)二烷基的取代基取代；并且其中杂环基任选用芳基、1至3个卤素原子或1至3个氧取代基取代；并且其中杂环基任选与所述Cy螺稠合；
R5选自氢或任选用NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、C1-6烷基羰基氧基-、C1-6烷氧基羰基氧基-、C1-6烷基羰基硫基-、(C1-6)烷基氨基羰基-、二(C1-6)烷基氨基羰基-、1至3个卤素或羟基取代的C1-3烷基；并且所述芳基任选用C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基-、C2-6链烯基、NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基或硝基取代；或者，当R6为C1-8烷氧基时，所述R5和R6与它们所连接的原子合在一起形成5-8元单环，
条件是：当环系A为3，4-二氟-苯基，n为1，R6为OH，且Z-R4为5-氯-苯并噻吩-3-基时，R5不包括用二(C1-6)烷基氨基-羰基-取代的C1-3烷基；以及，当环系A为3，4-二氟-苯基，n为1，R6为CH3，且Z-R4为5-氯-苯并噻吩-3-基时，R5不包括用C1-6烷基羰基硫基-取代的C1-3烷基；
R6选自C1-6烷基、C1-8烷氧基、杂芳基、芳基和羟基；其中C1-6烷基任选在末端碳原子上用选自C1-3烷氧基、芳基或羟基的取代基取代；并且C1-8烷氧基任选在末端碳原子上用独立选自C1-6烷基羰基氧基-和二(C1-6)烷基氨基羰基-的取代基取代；并且其中杂芳基和芳基任选用1至3个独立选自芳基、羟基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代；
Z为二环芳基或二环杂芳基；其中芳基和杂芳基任选用基团R4取代；
R4是1至3个选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、芳基(C2-6)链烯基、卤素、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR31R32、芳基、-CO2H、氧基和氰基的取代基，
其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基和C1-6烷氧基任选用独立选自-NR33R34、芳基、1至3个卤素原子以及羟基的取代基取代，并且
其中所述芳基任选用独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、卤素、羟基和硝基的取代基取代；并且
R31、R32、R33和R34为独立选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基，其中烷基任选用羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代；并且所述R31和R32或R33和R34任选与它们所连接的原子合在一起形成五至七元环；
所述方法包括如下步骤：
步骤1.使其中R5为C1-3烷基的化合物A1与化合物A2反应，其中化合物A1和化合物A2以第一比率存在于甲苯中，从而得到其中R5是C1-3烷基的化合物A3，其为式(I)化合物的代表：
Figure FSB00001024465200041
其中在化合物A1和化合物A2的所述第一比率中，化合物A1的量超过化合物A2的量0.2当量；以及
步骤2.在存在TMSBr的情况下在乙腈中并任选存在吡啶时，使其中R5为C1-3烷基的化合物A3反应，其中TMSBr与化合物A3处于第二比率，并且其中当存在吡啶时TMSBr与吡啶处于第三比率，从而得到其中R5为氢的化合物A4，其为根据权利要求1所述的化合物的代表：
Figure FSB00001024465200042
其中在所述第二比率中，TMSBr与化合物A3在2.5∶1TMSBr∶化合物A3至2∶1TMSBr∶化合物A3的范围内，并且
其中在所述第三比率中，当存在吡啶时TMSBr与吡啶在1∶1TMSBr∶吡啶至1∶2TMSBr∶吡啶的范围内。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括如下步骤：
步骤3.使其中R5为氢的所述化合物A4与阳离子盐形成化合物在溶剂混合物中反应，其中所述混合物中的溶剂处于第四比率，从而得到盐形式的化合物A5，其为根据权利要求1所述的化合物的代表，其中所述盐可通过直接结晶获得：
3.根据权利要求1所述的方法，其中根据所述第一比率，化合物A1的量在1.2当量至1当量的范围内并且化合物A2的量在1当量至0.8当量的范围内。
4.根据权利要求1所述的方法，其中根据所述第二比率，TMSBr在2.5∶1TMSBr∶化合物A3至2∶1TMSBr∶化合物A3的范围内，并且根据所述第三比率，存在的吡啶在1∶1TMSBr∶吡啶至1∶2TMSBr∶吡啶的范围内。
5.根据权利要求1所述的方法，其中在所述第三比率中，TMSBr与吡啶为1∶2TMSBr∶吡啶。
6.根据权利要求1所述的方法，其中根据所述第二比率，TMSBr在2.5∶1TMSBr∶化合物A3至2∶1TMSBr∶化合物A3的范围内，其中不存在吡啶。
7.根据权利要求2所述的方法，其中根据权利要求1所述的化合物的盐为从MeOH和EtOAc的溶剂混合物中沉淀得到的胆碱盐，其中在所述第四比率中，所述溶剂为1∶3MeOH∶EtOAc。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物选自：
[(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
[(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
(E)-{(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
[(5-甲基-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
(E)-{(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
[(4-{[1-(萘-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-萘-2-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，
[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
(E)-[[2-(4-氨基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-膦酸，
[(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
(E)-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-苯乙烯基氨甲酰基-甲基]-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-苯乙烯基氨甲酰基-甲基]-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(5-溴-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶-3-基-乙烯基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
[苯并[b]噻吩-3-基-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
{(萘-2-基氨甲酰基)-[1-(3-苯基-烯丙基)-1H-吲哚-3-基]-甲基}-膦酸，
[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-乙基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-乙基-次膦酸，
[(苯并噻唑-6-基氨甲酰基)-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-膦酸，
[萘-1-基-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
甲基-{(萘-2-基氨甲酰基)-[2-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲基}-次膦酸，
甲基-[萘-1-基-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-次膦酸，
[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-(3-甲氧基-丙基)-次膦酸，
[{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，
[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-苯乙基-次膦酸，
(E)-(萘-1-基-苯乙烯基氨甲酰基-甲基)-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-丙基)-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-次膦酸，
[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-(3-萘-1-基-丙基)-次膦酸，
[{2-[4-(苄氧基羰基)-哌嗪-1-基羰基]-苯并噻吩-3-基}-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，
(E)-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-对甲苯基-乙烯基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-次膦酸，
({3-[(1-苯甲酰基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-萘-2-基氨甲酰基}-萘-1-基-甲基)-膦酸，
[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基硫代氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
({3-[甲基-(4-苯基-环己-3-烯基)-氨甲酰基]-萘-2-基氨甲酰基}-萘-1-基-甲基)-膦酸，
[{2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，
[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-(3-苯基-丙基)-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-(4-苯基-丁基)-次膦酸，
[(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-次膦酸，
{萘-1-基-[3-(3-苯乙基-吡咯烷-1-羰基)-萘-2-基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
[(苯并[b]噻吩-5-基氨甲酰基)-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-膦酸，
[(5-羧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
[萘-1-基-(喹啉-3-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(7-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(苯并[b]噻吩-6-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，
({3-[4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-萘-2-基氨甲酰基}-萘-1-基-甲基)-膦酸，
[(联苯基-4-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，
[(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(4-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(苯并[b]噻吩-2-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，
[(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4-羟基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
[(6-溴-萘-2-基氨甲酰基)-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-膦酸，
[(1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(2-氨基-苯并噻唑-6-基氨甲酰基)-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-膦酸，
[(3-环己基氨基甲基-萘-2-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，
[(5-苯基-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(3-苄基氨甲酰基氧基甲基-萘-2-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，
{萘-1-基-[3-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-羰基)-萘-2-基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
[(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
3-(2-萘-1-基-2-膦酰基-乙酰氨基)-萘-2-羧酸甲酯，
[(6-溴-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
[萘-1-基-(喹啉-6-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
[(萘-2-基氨甲酰基)-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-膦酸，
({3-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-羰基]-萘-2-基氨甲酰基}-萘-1-基-甲基)-膦酸，
[(茚满-5-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，
[(5-氯-1，1-二氧代-1H-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
{萘-1-基-[3-(3-苯基-吡咯烷-1-羰基)-萘-2-基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-苯基-次膦酸，
({3-[(3-甲基-环己基氨基)-甲基]-萘-2-基氨甲酰基}-萘-1-基-甲基)-膦酸，
{[3-(环戊基-甲基-氨甲酰基)-萘-2-基氨甲酰基]-萘-1-基-甲基}-膦酸，
({3-[(5-甲氧基羰基)-戊-1-基氨基甲基]-萘-2-基氨甲酰基}-萘-1-基-甲基)-膦酸，
(萘-1-基-{3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-萘-2-基氨甲酰基}-甲基)-膦酸，
[萘-1-基-(3-苯基氨甲酰基氧基甲基-萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
[萘-1-基-(3-苯基氨甲酰基氧基-萘-2-基-氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
[萘-1-基-(喹啉-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
{萘-1-基-[3-(4-苯氧基-苯基氨甲酰基氧基甲基)-萘-2-基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
[[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(4-溴-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
{[3-(4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-羰基)-萘-2-基氨甲酰基]-萘-1-基-甲基}-膦酸，
{萘-1-基-[3-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-萘-2-基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
{[3-({甲基-[1-(萘-2-羰基)-哌啶-4-基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氨甲酰基]-萘-1-基-甲基}-膦酸，
{[3-(3-苯磺酰基-吡咯烷-1-羰基)-萘-2-基氨甲酰基]-萘-1-基-甲基}-膦酸，
{萘-1-基-[3-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基)-萘-2-基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
{萘-1-基-[3-(萘-2-基氨甲酰基氧基甲基)-萘-2-基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
[(9H-芴-3-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，
{[3-(苄氨基-甲基)-萘-2-基氨甲酰基]-萘-1-基-甲基}-膦酸，
[(3-羟基-萘-2-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，
{[3-(2-苄基氨甲酰基-乙烯基)-萘-2-基氨甲酰基]-萘-1-基-甲基}-膦酸，
{萘-1-基-[3-(5-苯基-戊基氨基)-萘-2-基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
{[3-(苄基-甲基-氨甲酰基)-萘-2-基氨甲酰基]-萘-1-基-甲基}-膦酸，
{[3-({[3-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-萘-2-基氨甲酰基]-萘-1-基-甲基}-膦酸，
{[3-(4-苯并噻唑-2-基-哌啶-1-羰基)-萘-2-基氨甲酰基]-萘-1-基-甲基}-膦酸，
(萘-1-基-{1-[2-氧代-2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙氧基]-萘-2-基氨甲酰基}-甲基)-膦酸，
[(3-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨甲酰基}-萘-2-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，
[(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
({3-[(4-羟基-环己基氨基)-甲基]-萘-2-基氨甲酰基}-萘-1-基-甲基)-膦酸，
[(2-羧基-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，
[(3-苄基氨甲酰基-萘-2-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，
{萘-1-基-[3-(3-苯基-烯丙氧基)-萘-2-基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
[(3-苄氧基-萘-2-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，
[(3-甲氧基羰基甲氧基-萘-2-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，
[(3-环戊基氨基甲基-萘-2-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，
[1-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-1-(萘-2-基氨甲酰基)-乙基]-膦酸，
({3-[(甲基-苯乙基-氨基)-甲基]-萘-2-基氨甲酰基}-萘-1-基-甲基)-膦酸，
[(2-苄基氨甲酰基-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，
[(萘-2-基氨甲酰基)-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-膦酸，
[(1H-吲哚-5-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，
(萘-1-基-{1-[(3-苯基-丙基氨甲酰基)-甲氧基]-萘-2-基氨甲酰基}-甲基)-膦酸，
{萘-1-基-[3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-萘-2-基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
[(3-氨基-萘-2-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，
({3-[(5-羟基-戊基氨基)-甲基]-萘-2-基氨甲酰基}-萘-1-基-甲基)-膦酸，
{[(1-甲氧基羰基甲氧基-萘-2-基)氨甲酰基]-萘-1-基-甲基}-膦酸，
[(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，
[(异喹啉-3-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，
[萘-1-基-(3-苯氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
{[(3-异丙基氧基羰基-萘-2-基)氨甲酰基]-萘-1-基-甲基}-膦酸，
[(苯并[b]噻吩-2-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(3-{[1-(萘-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-萘-2-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，
({3-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-萘-2-基氨甲酰基}-萘-1-基-甲基)-膦酸，
{(萘-2-基氨甲酰基)-[6-(4-戊基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲基}-膦酸，
[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-苯基-反式-环丙基氨甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
[(苯并呋喃-2-基氨甲酰基)-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-硝基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-甲基羰基氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-羟基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶-2-基-乙烯基氨甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，
(E)-[[2-(2-氨基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-邻甲苯基-乙烯基氨甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4-氰基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-脲基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氨甲酰基氨甲酰基氨基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-[[2-(2-溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-[[2-(3-溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-[[2-(3-氨基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-甲基-次膦酸，
(E)-2-(苯乙烯基氨甲酰基-萘-1-基-甲基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-(苯乙烯基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基-膦酸(3-甲氧基-丙基)酯，
(E)-(苯乙烯基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基-膦酸双-(3-甲氧基-丙基)酯，
(E)-(苯乙烯基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基-膦酸单-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-基-乙基)酯，
(E)-(苯乙烯基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-2-(苯乙烯基氨甲酰基-萘-1-基-甲基)-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-(苯乙烯基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基-膦酸双-(2-二甲基氨基-乙基)酯，
(E)-(苯乙烯基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基-膦酸双-(二乙基氨基羰基甲基)酯，
(E)-(苯乙烯基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基-膦酸双-(2-叔丁基羰基硫乙基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(2-二甲基氨基乙基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(2-氨基乙基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(2-二乙基氨基-2-氧代-乙基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸双-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸双-(2-二乙基氨基-2-氧代-乙基)酯，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸[(甲基羰基氧基)-甲基]酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸[(异丙氧基羰基氧基)-甲基]酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(E)-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶-2-基-乙烯基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氨基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶-2-基-乙烯基氨甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氨基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸双-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶-2-基-乙烯基氨甲酰基)-甲基]-膦酸双-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸双-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸双-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸双-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸双-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸双-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸双-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸双-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
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(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸双-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸双-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸双-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸双-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸双-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸双-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氨基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸双-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
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(E)-2-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶-2-基乙烯基氨甲酰基)-甲基]-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
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(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯，
(E)-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶-2-基-乙烯基氨甲酰基)-甲基]-膦酸(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯，
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(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}膦酸(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯，
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(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氨基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯，
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(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氰基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氰基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
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(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸双-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氰基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸双-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氰基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸双-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
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(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
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(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氰基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氰基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氰基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷杂环己烷2-氧化物，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氰基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯，
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氰基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯，以及
(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述式(I)化合物选自：
2(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
17(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
164(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，
181(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，
185(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸[(异丙氧基羰基氧基)-甲基]酯，
201(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，
255(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，以及
291(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯。
10.一种用于制备式(Ia)化合物及其盐的方法：
Figure FSB00001024465200261
包括如下步骤：
步骤1.使化合物B1与化合物B3反应，其中化合物B1和化合物B3以第一比率存在于甲苯中，从而获得化合物B5，其为根据权利要求1所述的化合物的代表：
其中在所述第一比率中，化合物B1的量超过化合物B3的量0.2当量；以及
步骤2.在存在TMSBr的情况下在乙腈中并任选存在吡啶时，使所述化合物B5反应，其中TMSBr与化合物B5处于第二比率，并且其中在存在吡啶时，TMSBr与吡啶处于第三比率，从而得到式(Ia)化合物：
Figure FSB00001024465200271
其中在所述第二比率中，TMSBr与化合物B5在2.5∶1TMSBr∶化合物B5至2∶1TMSBr∶化合物B5的范围内，并且
其中在所述第三比率中，当存在吡啶时，TMSBr与吡啶在1∶1TMSBr∶吡啶至1∶2TMSBr∶吡啶的范围内。
11.根据权利要求10所述的方法，还包括如下步骤：
步骤3.使式(Ia)化合物与氢氧化胆碱在MeOH和EtOAc的混合物中反应，其中MeOH与EtOAc处于第四比率，从而得到盐形式的化合物D1，其为式(I)化合物的代表，其中所述盐可通过直接结晶获得：
Figure FSB00001024465200272
其中在所述第四比率中，MeOH与EtOAc为1∶3MeOH∶EtOAc。
12.根据权利要求10所述的方法，其中根据所述第一比率，化合物B1的量在1.2当量至1当量的范围内并且化合物B3的量在1当量至0.8当量的范围内。
13.根据权利要求10所述的方法，其中根据所述第二比率，TMSBr在2.5∶1TMSBr∶化合物B5至2∶1TMSBr∶化合物B5的范围内，并且根据所述第三比率，存在的吡啶在1∶1TMSBr∶吡啶至1∶2TMSBr∶吡啶的范围内。
14.根据权利要求10所述的方法，其中在所述第三比率中，TMSBr与吡啶为1∶2TMSBr∶吡啶。
15.根据权利要求10所述的方法，其中根据所述第二比率，TMSBr在2.5∶1TMSBr∶化合物B5至2∶1TMSBr∶化合物B5的范围内，其中不存在吡啶。
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