CN104098604A - 一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法 - Google Patents

一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备结构如式I所示的福沙匹坦二甲葡胺的方法，所述方法的合成路线如下所示，具体包括以下两步：(1)采用化合物二(二苯甲基)磷酰氯（式III）与阿瑞匹坦（式II）在位阻强碱的作用下，生成一个新的磷酰化产物中间体（式IV）；(2)该新化合物通过催化还原脱除保护基二苯甲烷得到福沙匹坦，脱除保护基的同时与N-甲基-D-葡糖胺成盐生成目标产物。该方法采用的磷酰化试剂具有两个位阻较大的保护基，由于空间位阻效应增强了第一步反应的区域选择性和中间体的稳定性，因此本发明不仅增强了中间体的稳定性而且提高了反应的收率。

Description

一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法
技术领域
本发明涉及一种制备神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的新方法。 
背景技术
福沙匹坦二甲葡胺(Fosaprepitant dimeglumine，化学名：{3-[2(R)-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]-三氮唑-1-基}膦酸二[N-甲基-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基]己铵盐，商品名：Emend)，是由Merck公司研发的新型化疗相关止吐药，于2008年在美国首次上市。该药是同样由Merck公司研制的第一个人体激肽NK-1受体阻滞剂阿瑞匹坦(Aprepitant)的前体药物，作为注射剂进入体内后迅速转化为阿瑞匹坦，用于防治中等催吐和严重催吐抗癌药在化疗初始或反复用药时引起的急性和迟发性恶心、呕吐。与传统的司琼类止吐药的作用机制不同，福沙匹坦二甲葡胺和阿瑞匹坦属人体神经激肽-1(NK-1)受体的高选择性拮抗剂，NK-1受体是人体速激肽P物质的结合位点，主要位于脑干呕吐中枢和胃肠道，NK-1受体拮抗剂是通过阻断大脑恶心和呕吐信号来达到止吐作用。有研究报告指出，与司琼类药物相比，匹坦类药物使急性恶心呕吐的控制率提高了20%，迟发性恶心呕吐的控制率进一步提高了30%，它们的出现更新了美国国立综合癌症网络(NCCN)治疗指南中对于中高度致吐化疗药镇吐治疗的标准。 
专利WO9523798(中国同族专利CN1147254)首次公开了包括福沙匹坦在内的吗啉速激肽受体拮抗剂前药及其制备方法，其中的钾盐合成路线如下所示： 
该工艺是以正丁基锂作为碱与焦磷酸四苄酯反应得到二苄酯中间体，然后直接氢化后成盐，所述方法危险系数高，操作要求严格，且在成盐前需用制备液相纯化，设备要求高，投入大，不适合工业化生产。 
专利WO2006060110(中国同族专利CN101056672)对专利WO9523798中制备福沙匹坦及其药用盐的工艺进行了改进，以危险性较低的双(三甲基硅基)氨基钠作为碱与焦磷酸四苄酯反应制得二苄酯中间体，然后用甲醇处理得单苄酯，再在N-甲基D-葡糖胺的存在下催化脱苄成盐得到福沙匹坦二甲葡胺，路线如下： 
该工艺在第一步与焦磷酸四苄酯的反应过程中易产生如下的副产物(见文献J. Med. Chem. 2000, 43, 1234-1241)： 
尽管这些副产物会在碱的作用下向着目标产物转换，但是该工艺依然存在反应周期长，生产工序多，中间体不稳定，收率不高等缺点。 
专利CN102558232公开了福沙匹坦二甲葡胺的另外一种合成方法： 
该工艺用一系列取代苄基制备的焦磷酸衍生物代替焦磷酸四苄酯，合成中间体二苄酯衍 生物，然后直接催化还原制备目标物，此方法虽然缩短了合成步骤，但是依然存在中间体纯度低、不稳定、收率不高等缺点。 
专利WO2011045817中公开的制备福沙匹坦二甲葡胺的方法，是用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、DBN、DBU等不怕水的碱替换对水敏感的双(三甲基硅基)氨基钠，试图摆脱无水反应的苛刻条件，但是该方法的反应收率并不理想，而且所用的二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等均为高沸点溶剂，不易纯化除去。 
发明内容
本发明的目的是提供一种福沙匹坦二甲葡胺的改进合成方法，通过原料的替换，利用空间位阻效应增强中间体的稳定性，避免氧代三氮唑环中不同位置氮原子上接入不同基团的副反应，从而提高反应的收率。 
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案： 
一种制备结构如式I所示的福沙匹坦二甲葡胺的方法， 
所述的方法包括如下步骤： 
(1) 以阿瑞匹坦（式II）为原料与化合物二(二苯甲基)磷酰氯（式III）在醚类溶剂中、于合适温度下加入强碱，反应制得二苯甲基保护的磷酰化物（式IV）； 
(2) 新化合物IV与N-甲基-D-葡糖胺在甲醇中混合，然后通过催化还原脱除保护基并成盐，过滤，滤液在氮气氛围中滴加到干燥的不良溶剂中，搅拌析晶，氮气保护下抽滤、干燥得到白色固体状的福沙匹坦二甲葡胺（式I）。 
下面对上述各反应步骤做具体说明。 
所述步骤(1)具体按照如下步骤进行：把化合物II加入到无水醚类溶剂中，在惰性气体如氮气的保护下，降温至0~-10oC，滴加强碱，温度控制在5 oC以下，搅拌15~60min后，降温至0 oC以下，滴加化合物III的四氢呋喃溶液，滴加完毕后自然升至室温，反应结束后在冰浴条件下用饱和氯化铵淬灭反应，然后用甲基叔丁基醚萃取，使用常规后处理方法得到产物化合物IV，所述常规后处理可采用如下处理步骤：萃取有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，滤液合并后减压浓缩至干得产品，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。 
本发明步骤(1)中所用的二(二苯甲基)磷酰氯是通过如下方法制备的：以二苯甲醇(式V)和三氯化磷为原料，在三乙胺存在下，在甲苯中室温反应制得亚磷酸二(二苯甲)酯；然后在甲苯中与N-氯代琥珀酰亚胺在室温条件下氯代得二(二苯甲基)磷酰氯（式III），化学反应式如上所示， 
具体步骤如下：将三氯化磷加入到无水甲苯中，氮气保护下降温至0~-10 oC后缓慢滴入三乙胺和二苯甲醇在无水甲苯中的溶液，温度控制在15 oC以下，自然升温继续反应，反应 完毕后用水淬灭反应，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液真空浓缩至干得化合物VI。室温下将化合物VI的甲苯溶液滴入到NCS的甲苯溶液中搅拌反应，反应结束后过滤，滤液真空浓缩至干得化合物III。所述的三氯化磷、二苯甲醇与三乙胺的投料摩尔比为1:2:2.0~2.3，所述的化合物VI与NCS的投料摩尔比为1:1.0~1.3。 
本发明步骤(1)中所述的醚类溶剂包括选四氢呋喃、二氧六环，其中优选四氢呋喃。所述的强碱选自二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾，其中优选双(三甲基硅基)氨基钠。 
本发明步骤(1)中所述的合适温度是指-20~5oC，优选范围为-5~5 oC；所用强碱与化合物II的摩尔比例为2.0~3.0:1，其中优选2.2~2.5:1；所用化合物III与化合物II的摩尔比例为1~1.8:1，其中优选1.3~1.6:1。 
本发明步骤(2)具体按照如下步骤进行：将化合物IV和N-甲基-D-葡糖胺溶于甲醇中，加入催化剂并在还原剂存在下反应，HPLC监测反应结束后抽滤，滤液滴入不良溶剂中搅拌析晶，氮气保护下抽滤、干燥得目标产物I。 
本发明步骤(2)中所述化合物IV与N-甲基-D-葡糖胺的投料摩尔比为1:1.0~1.1。 
本发明步骤(2)中所述催化还原脱除保护基所用的催化剂是Pd/C或者Pd(OH)2/C，其中优选Pd/C，还原剂是氢气或者甲酸铵，其中优选氢气。所投催化剂与化合物IV的质量比为2~10%，还原剂为氢气时，氢气压力为5~60psi，室温反应0.5~18h。 
本发明步骤(2)中所述的不良溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、异丙醚、丙酮、甲基异丁酮中的一种或几种，甲醇与不良溶剂的体积比为：1:4~20。 
与现有技术相比，本发明通过采用具有两个较大位阻保护基的磷酰化试剂，利用空间位阻效应增强了反应的区域选择性和中间体的稳定性，因此，本发明不仅增强了中间体的稳定性而且提高了反应的收率。 
具体实施例
以下举例用于进一步说明本发明，不以任何形式构成对本发明的限制。 
实施例1 
步骤一：亚磷酸二(二苯甲)酯（化合物VI）的制备 
1L的三口瓶中加入68.7g三氯化磷(0.5mol)和400mL无水甲苯，氮气保护下冰盐浴降温至-5oC，将101.2g三乙胺(1.0mol)和184.2g二苯甲醇(1.0mol)在300mL甲苯中的混合液缓慢滴入，保持温度在15 oC以下，滴加完毕后撤除冰浴，自然升至室温，继续搅拌2h。300mL水滴入反应液中，室温搅拌30min，分出有机层，一次用水(2*250mL)和饱和食盐水(250mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液真空浓缩至干，得201g浅黄色油状物。 
步骤二：二(二苯甲基)磷酰氯（化合物III）的制备 
向氮气保护的1L三口瓶中加入29.4gN-氯代琥珀酰亚胺(0.22mol)，加入400mL甲苯使其溶解，滴入83.0g化合物VI(0.2mol)的甲苯溶液(300mL)，室温搅拌3h。过滤，滤渣用少量甲苯淋洗，滤液减压浓缩至干，得83.5g淡黄色油状物。 
1H-NMR(DMSO,400Hz)： 7.35-7.55(m,20H),6.10-6.13(m,2H)。 
步骤三：{3-[[2(R)-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三氮唑-1-基}磷酸二(二苯甲)酯（化合物IV）的制备 
氮气保护下，500mL三口瓶中加入15.0g化合物II(28.1mmol)，加入120mL四氢呋喃使其溶解，冰盐浴降温至-5oC，滴加67mL1M的双(三甲基硅基)氨基钠(67.0mmol)，温度控制在5oC以下，滴加完毕后搅拌30min，然后将12.9g化合物III(28.7mmol)的四氢呋喃溶液(80mL)滴入瓶中，温度在5oC以下，滴加完毕后撤除冰盐浴，自然升至室温，继续搅拌1h。冰浴降温，滴加400mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，混合液用400mL甲基叔丁基醚萃取，有机相分别用200mL水和200mL饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，得21.6g黄色油状标题化合物，收率81.3%。 
MS(ESI，m/z)：947.2(M+1)+
1H-NMR(DMSO,400Hz)：7.88(s,1H),7.51-7.55(m,2H),7.24-7.38(m,22H),7.06-7.11(m,2H),6.07(s,2H),4.92-4.96(q,1H),4.33(s,1H),4.13-4.17(m,1H),3.83-3.86(m,2H),3.57-3.58(m,2H),2.74-2.76(m,2H),1.36-1.37(d,3H)。 
步骤四：{3-[2(R)-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]-三氮唑-1-基}膦酸二[N-甲基-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基]己铵盐（福沙匹坦二甲葡胺）的制备 
将步骤三中所得的21.0g化合物IV(22.2mmol)用150mL甲醇溶解，加入8.7gN-甲基-D-葡糖胺 (44.4mmol)和3.0g10%Pd/C(含水量65%)，于25oC，20psi氢气压力下催化氢化1h，HPLC监测反应完成，抽滤，滤饼用10mL甲醇淋洗。将滤液滴入搅拌着的1.1L的丙酮中，氮气保护下抽滤，滤饼用100mL丙酮洗涤，室温下真空干燥得21.4g白色固体状目标化合物，收率：96%。 
MS(ESI，m/z)：1005.4(M+1)+
1H-NMR(DMSO,400Hz)：7.86(s,1H),7.51-7.56(m,2H),7.36-7.38(m,2H),7.07-7.10(m,2H),6.05(s,2H),4.93-4.96(q,1H),4.34(s,1H),4.10-4.14(m,1H),3.82-3.86(m,2H),3.63-3.66(m,3H),3.56-3.58(m,2H),3.33-3.48(m,10H),2.84-2.89(m,3H),2.75-2.77(m,2H),2.65-2.68(m,1H),2.42(s,6H),1.36-1.37(d,3H)。 
实施例2 
步骤一：{3-[[2(R)-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三氮唑-1-基}磷酸二(二苯甲)酯（化合物IV）的制备 
氮气保护下，500mL三口瓶中加入15.0g化合物II(28.1mmol)，加入120mL二氧六环使其溶解，冰盐浴降温至-5oC，滴加67mL1M的双(三甲基硅基)氨基钠(67.0mmol)，温度控制在5oC以下，滴加完毕后搅拌30min，然后将12.9g化合物III(28.7mmol)的二氧六环溶液(80mL)滴入瓶中，温度在5oC以下，滴加完毕后撤除冰盐浴，自然升至室温，继续搅拌1h。冰浴降温，滴加400mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，混合液用400mL甲基叔丁基醚萃取，有机相分别用200mL水和200mL饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，得18.1g黄色油状标题化合物，收率68%。 
MS(ESI，m/z)：947.2(M+1)+
1H-NMR(DMSO,400Hz)：7.89(s,1H),7.52-7.55(m,2H),7.24-7.40(m,22H),7.06-7.11(m,2H),6.07(s,2H),4.93-4.96(q,1H),4.33(s, 1H),4.13-4.17(m,1H),3.82-3.85(m,2H),3.57-3.58(m,2H),2.74-2.77(m,2H),1.36-1.37(d,3H)。 
步骤二：{3-[2(R)-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]-三氮唑-1-基}膦酸二[N-甲基-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基]己铵盐（福沙匹坦二甲葡胺）的制备 
将步骤一中所得的18.0g化合物IV(19.0mmol)用130mL甲醇溶解，加入7.4gN-甲基-D-葡糖胺(38.0mmol)和2.6g10%Pd/C(含水量65%)，于25oC，20psi氢气压力下催化氢化1h，HPLC监测反应完成，抽滤，滤饼用10mL甲醇淋洗。将滤液滴入搅拌着的950mL的乙腈中，氮气保护下抽滤，滤饼用100mL乙腈洗涤，室温下真空干燥得18.1g白色固体状目标化合物，收率：95%。 
MS(ESI，m/z)：1005.4(M+1)+
1H-NMR(DMSO,400Hz)：7.88(s,1H),7.52-7.56(m,2H),7.37-7.39(m,2H),7.07-7.10(m,2H),6.06(s,2H),4.93-4.96(q,1H),4.35(s,1H),4.10-4.14(m,1H),3.82-3.87(m,2H),3.64-3.67(m,3H),3.56-3.58(m,2H),3.34-3.48(m,10H),2.83-2.89(m,3H),2.75-2.78(m,2H),2.65-2.68(m,1H),2.43(s,6H),1.37-1.38(d,3H)。 
实施例3 
步骤一：{3-[[2(R)-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三氮唑-1-基}磷酸二(二苯甲)酯（化合物IV）的制备 
氮气保护下，500mL三口瓶中加入15.0g化合物II(28.1mmol)，加入120mL四氢呋喃使其溶解，冰盐浴降温至-5oC，滴加73mL1M的双(三甲基硅基)氨基钠(73.0mmol)，温度控制在5oC以下，滴加完毕后搅拌30min，然后将12.9g化合物III(28.7mmol)的四氢呋喃溶液(80mL)滴入瓶中，温度在5oC以下，滴加完毕后撤除冰盐浴，自然升至室温，继续搅拌1h。冰浴降温，滴加400mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，混合液用400mL甲基叔丁基醚萃取，有机相分别用200mL水和200mL饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，得21.8g黄色油状标题化合物，收率82%。 
MS(ESI，m/z)：947.2(M+1)+
1H-NMR(DMSO,400Hz)：7.89(s,1H),7.51-7.56(m,2H),7.24-7.39(m,22H),7.07-7.1(m,2H),6.07(s,2H),4.93-4.96(q,1H),4.32(s,1H),4.13-4.16(m,1H),3.83-3.86(m,2H),3.57-3.59(m,2H),2.73-2.76(m,2H),1.36-1.37(d,3H). 
步骤二：{3-[2(R)-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]-三氮唑-1-基}膦酸二[N-甲基-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基]己铵盐（福沙匹坦二甲葡胺）的制备 
将步骤一中所得的21.0g化合物IV(22.2mmol)用150mL甲醇溶解，加入8.7gN-甲基-D-葡糖胺 (44.4mmol)和3.0g10%Pd(OH)2/C(含水量66%)，于25oC，20psi氢气压力下催化氢化1h，HPLC监测反应完成，抽滤，滤饼用10mL甲醇淋洗。将滤液滴入搅拌着的1.1L的丙酮中，氮气保护下抽滤，滤饼用100mL丙酮洗涤，室温下真空干燥得21.6g白色固体状目标化合物，收率：97%。 
MS(ESI，m/z)：1005.4(M+1)+
1H-NMR(DMSO,400Hz)：7.86(s,1H),7.51-7.56(m,2H),7.36-7.38(m,2H),7.07-7.10(m,2H),6.05(s,2H),4.93-4.96(q,1H),4.34(s,1H),4.10-4.14(m,1H),3.82-3.86(m,2H),3.63-3.66(m,3H),3.56-3.58(m,2H),3.33-3.48(m,10H),2.84-2.89(m,3H),2.75-2.77(m,2H),2.65-2.68(m,1H),2.42(s,6H),1.36-1.37(d,3H)。 

Claims (9)

1.一种制备结构如式I所示的福沙匹坦二甲葡胺的方法，
所述的方法包括如下步骤：
(1) 以阿瑞匹坦（式II）为原料与化合物二(二苯甲基)磷酰氯（式III）在醚类溶剂中、于合适温度下加入强碱，反应制得二苯甲基保护的磷酰化物（式IV）；
(2) 新化合物IV与N-甲基-D-葡糖胺在甲醇中混合，然后通过催化还原脱除保护基并成盐，过滤，滤液在氮气氛围中滴加到干燥的不良溶剂中，搅拌析晶，氮气保护下抽滤、干燥得到白色固体状的福沙匹坦二甲葡胺（式I）。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤(1)中所述的醚类溶剂为四氢呋喃或二氧六环，其中优选四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤(1)中所述的强碱选自二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾，其中优选双(三甲基硅基)氨基钠。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤(1)中所用的二(二苯甲基)磷酰氯是通过如下方法制备的：以二苯甲醇(式V)和三氯化磷为原料，在三乙胺存在下，在甲苯中室温反应制得亚磷酸二(二苯甲)酯；然后在甲苯中与N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)氯代得二(二苯甲基) 磷酰氯（式III），化学反应式如下：
。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤(1)中所述的合适温度是指-20~5oC，优选范围为-5~5 oC。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤(1)中所用强碱与化合物II的摩尔比例为2.0~3.0:1，其中优选2.2~2.5:1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤(1)中所用化合物III与化合物II的摩尔比例为1~1.8:1，其中优选1.3~1.6:1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤(2)中所述催化还原脱除保护基所用的催化剂是Pd/C或者Pd(OH)2/C，还原剂是氢气或者甲酸铵，其中优选Pd/C和氢气。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤(2)中所述的不良溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、异丙醚、丙酮、甲基异丁酮中的一种或几种。 
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