TW201840578A - 製備甲基膦酸丁基酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明主題提供了一種在製備過程中無需氯組分的用於製備可用於製備除草劑草丁膦的重要中間體的安全替代方案。具體而言，提供了一種用於製備烷基次膦酸烷基酯的方法，所述方法包括以下步驟：在與用以首先製備烷基次膦酸酯的裝置相同的裝置中於非極性溶劑中烷基化烷基次膦酸酯，並且在進行所述烷基化步驟之前不分離所述烷基次膦酸酯。更具體而言，提供了一種通過在與之前用以首先製備丁基次膦酸酯的裝置的相同裝置中且在烷基化之前不分離丁基次膦酸酯的情況下在非極性溶劑中烷基化丁基次膦酸酯的用於製備甲基次膦酸丁基酯的方法。

Description

製備甲基膦酸丁基酯的方法
本申請要求2017年2月22日提交的美國臨時申請No.62/462,113的優先權，在此其內容通過援引加入的方式納入本文。
在本申請全文中提及了各種公開文獻。這些文獻的全部公開內容在此通過援引加入的方式納入本申請中，以更完整地描述本發明所屬領域的技術狀態。
本發明主題涉及製備和使用烷基次膦酸烷基酯的方法、可用於製備除草劑草丁膦(glufosine)的中間體。一種這樣的方法包括在非極性溶劑中製備烷基次膦酸酯(phosphinic acid ester)並然後對其進行烷基化，而在所述烷基化步驟之前不分離出所述烷基次膦酸酯。特別是，本發明主題提供通過在非極性溶劑中製備丁基次膦酸酯並然後對其進行烷基化而不分離出丁基次膦酸酯來製備甲基次膦酸丁基酯的方法。
草丁膦是所製備的廣譜的內吸性除草劑(systemic herbicide)，其起到穀氨醯胺合成酶抑制劑的作用，導致銨離子的累積和光合作用的抑制。
式(I)的化合物甲基次膦酸烷基酯
是用於製備除草活性成分草丁膦((RS)-2-氨基-4-(羥基(甲基)膦醯基)丁酸(RS)-2-Amino-4-(hydroxy(methyl)phosphonoyl)butanoic acid))的重要中間體，如US5420329和US4168963中所描述的。
不同的製備方法是文獻中已知的。
US5734072描述了由二氯膦製備單烷基次磷酸酯(phosphinate)。
US9035083描述了用於製備H-膦酸酯而同時避免使用氯的方法。所述方法包括以下步驟：使次磷酸與醇反應以產生次磷酸酯以及過量的醇；以及然後使所述次磷酸酯在過量的醇的存在下與金屬催化劑反應以產生H-膦酸酯。
CN102351900描述了用於合成單烷基膦酸酯的方法。該方法特徵在於採用烷基膦二鹵化物作為進行水解反應以獲得烷基次膦酸的原材料。烷基次膦酸與具有R2-OH結構的化合物(其中R2為烷基、不飽和烯基或芳基)發生脫水酯化反應以獲得烷基膦酸酯。用於製備鹵化氫副產物或其水溶液的方法途徑可以用作正常的工業化生產方法。酯化過程反應在溫和條件下進行，不需要複雜的設備，而且保持生產成本較低。
CN103435643描述了單羥基二烷基次膦酸金屬鹽阻燃劑的製備方法。所述製備方法包括使烷基磷鎓鹽二氯化物(alkyl phosphonium dichloride)和醇反應以獲得單烷基膦酸酯的步驟。
US6815558描述了烷基亞膦酸的(金屬)鹽的製備，包括使單質黃磷與烷基鹵化物在選自碳酸鹽、碳酸氫鹽、醯胺、醇化物、氨基鹼和/或固 體氫氧化物的鹼的存在下的反應。
US6806383描述了用於製備烷基亞膦酸的(金屬)鹽的方法，所述方法包括使單質黃磷與不含鹵素的烷基化劑在至少一種鹼的存在下反應。還論述了通過這種方法所製備的烷基亞膦酸的(金屬)鹽的用途。
然而，需要開發這樣的合成路徑，其中反應以市售的易於處理的材料為原料在高效率、低成本且環境友好的方法中進行。這些優點並不為現有技術方法所具有。本發明主題提供了這樣的方法。
因此，本發明主題的目的為提供克服已知技術的缺點的方法。
本發明提供了用於製備式(II)化合物的方法
其中R為C1-C6烷基或苄基，且R1為C1-C6烷基，所述方法包括使式(I)化合物與烷基化劑於非極性溶劑中在鹼的存在下反應
其中R為C1-C6烷基或苄基。
本發明還提供了用於製備式(II)化合物的方法
其中R為C1-C6烷基或苄基，且R1為C1-C6烷基，所述方法包括以下步驟：(a)使次磷酸與C1-C6烷基或苄基醇在酸的存在下於脫水條件下反應以得到式(I)化合物，
其中R為C1-C6烷基或苄基；以及(b)使在步驟(a)中獲得的式(I)化合物與烷基化劑在鹼的存在下反應，其中各步驟均在相同的鍋中於非極性溶劑中實施，並且其中步驟(a)的產物在步驟(b)之前既未純化也未分離。
本發明還提供了用於製備式(V)化合物的方法
其中R為C1-C6烷基或苄基，且R1為C1-C6烷基， 所述方法包括以下步驟：(a)使次磷酸與C1-C6烷基或苄基醇在酸的存在下於脫水條件下在非極性溶劑中反應以獲得式(I)化合物，
其中R為C1-C6烷基或苄基；(b)使在步驟(a)中獲得的式(I)化合物與原甲酸三烷基酯反應以獲得式(II)化合物：
其中R2為O-烷基；(c)使步驟(b)中獲得的化合物與烷基化劑在鹼的存在下反應以獲得式(III)化合物：
其中R為C1-C6烷基或苄基；R1為C1-C6烷基；且R2為O-烷基；(d)使步驟(c)中獲得的化合物與酸反應以獲得式(IV)化合物：
其中R1為C1-C6烷基；(e)使步驟(d)中獲得的化合物與烷基醇在酸的存在下於脫水條件下於非極性溶劑中反應以獲得式(V)化合物。
本發明另外還提供用於製備式(IV)化合物的方法：
其中R為C1-C6烷基或苄基，且R1為C1-C6烷基，所述方法包括以下步驟：(a)使次磷酸與原甲酸三烷基酯反應以獲得式(I)化合物：
其中各R2均為O-烷基；(b)使步驟(a)中獲得的化合物與烷基化劑在鹼的存在下反應以獲得式(II)化合物：
其中R1為C1-C6烷基或苄基；且各R2均為O-烷基；(c)使步驟(b)中獲得的化合物與酸反應以獲得式(III)化合物：
其中R1為C1-C6烷基；(d)使步驟(c)中獲得的化合物與C1-C6烷基醇或苄基醇在酸的存在下於脫水條件下在非極性溶劑中反應以獲得式(IV)化合物。
本發明還提供了用於製備式(II)化合物的方法
其中R為C1-C6烷基或苄基，且R1為C1-C6烷基，所述方法包括以下步驟：(a)使次磷酸與C1-C6烷基或苄基醇在酸的存在下於脫水條件下反應以獲得式(I)化合物
其中R為C1-C6烷基或苄基；以及(b)使步驟(a)中獲得的化合物與烷基化劑在鹼的存在反應下以獲得式(II)化合物。
定義
在詳細闡述本發明主題之前，提供本文中所用的某些術語的定義可以是有益的。除非另有定義，本文中所用的所有技術和科學術語均具有與該主題所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。
如本文中所用的，術語“混合物”或“組合”是指，但不限於，以任何物理形式(例如，共混物、溶液、摻雜物等)的組合。
本文中所用的術語“一個/一種(a)”或“一個/一種(an)”包括單數形式和複數形式，除非另外具體說明。因此，術語“一個/一種(a)”、“一個/一種(an)”與“至少一個/至少一種(at least one)”在本申請中可互換使用。在整個申請中，各種具體實例的描述使用術語“包含/包括(comprising)”；然而，本領域技術人員應理解，在一些具體情況中，具體實例可以通過使用語言“主要由......組成”或“由......組成”來替代性地描述。在每個這樣的情況中，術語“包含/包括”、“主要由......組成”和“由......組成”意欲具有與每個這樣的術語當被用作專利權利要求的過渡措辭時所具有的含義相同的含義。
為了更好地理解本發明的教導且不以任何方式限制所述教導的範圍的目的，除非另有說明，在說明書和權利要求書中所用的所有表達量、百分比或比例的數字以及其它數值應該被理解為在所有情況中均被術語“約”修飾。因此，除非相反指出，在以下說明書和所附權利要求中闡述的數字參數為取決於試圖獲得的合乎期望的特性而可能改變的近似值。至少還可以說，每個數值參數應至少按照所報導的有效數字的數位並且通過適用普通的數值修約 (rounding)技術進行解釋。在這點上，本文中術語“約”的使用具體包括該範圍中所指數值±10%。此外，本文中涉及同一組分或特性的所有範圍的端點包括該端點，可獨立地結合，並且包括所有中間點和中間範圍。
次磷酸酯(ROP(O)H2)對濕氣、空氣或熱量高度敏感，並且具有歧化和分解的傾向。
本發明方法是有利的，因為其高度有效率，從而提供了短的反應時間、降低的生產成本和簡化的分離淨化(work-up)，進而將相關的廢液處理問題減到最少。
本發明方法是有利的，因為該方法在水稀釋的溶液中實施。
本發明提供了用於製備式(II)化合物的方法
其中R為C1-C6烷基或苄基，且R1為C1-C6烷基，所述方法包括使式(I)化合物與烷基化劑於非極性溶劑中在鹼的存在下反應
其中R為C1-C6烷基或苄基。
在一些具體實例中，在該方法中，式(I)化合物在相同的非極性溶劑中製備並且在與烷基化劑於鹼的存在下反應之前不從非極性溶劑中分離 出來。
在一些具體實例中，在該方法中，烷基化反應在與製備式(I)化合物的反應相同的鍋中和相同的非極性溶劑中進行。
在一些具體實例中，在該方法中，R為甲基或正丁基。在一些具體實例中，在該方法中，R1為甲基。
在一些具體實例中，在該方法中，所述非極性溶劑為甲苯。
在一些具體實例中，在該方法中，所述烷基化劑為甲基化劑。在一些具體實例中，在該方法中，所述甲基化劑為硫酸二甲酯。
在一些具體實例中，在該方法中，所述鹼為選自包括甲醇鈉、氫化鈉和二異丁基醯胺鹽的組的一種或更多種。
在一些具體實例中，在該方法中，所述鹼為甲醇鈉。
在一些具體實例中，在該方法中，烷基化在相轉移劑的存在下進行。
在一些具體實例中，在該方法中，所述相轉移劑為Bu4NX、MeNBu3X、Aliquat ® 336、Oct4NX、Oct3NMeX、Me4NX或Ph4PX，其中X=Cl、Br、I或HSO4。
在一些具體實例中，在該方法中，所述烷基化在螯合劑的存在下進行。
在一些具體實例中，在該方法中，所述螯合劑為18-冠醚-6(18-crown-6)、15-冠醚-5(15-crown-5)、12-冠醚-4(12-crown-4)或PEG-400。
在一些具體實例中，在該方法中，所製備的化合物具有以下結構
本發明還提供了用於製備式(II)化合物的方法
其中R為C1-C6烷基或苄基，且R1為C1-C6烷基，所述方法包括以下步驟：(a)使次磷酸與C1-C6烷基或苄基醇在酸的存在下於脫水條件下反應以得到式(I)化合物，
其中R為C1-C6烷基或苄基；以及(b)使在步驟(a)中獲得的式(I)化合物與烷基化劑在鹼的存在下反應，其中各步驟均在相同的鍋中於非極性溶劑中實施，並且其中步驟(a)的產物在步驟(b)之前既未純化也未分離。
在一些具體實例中，在該方法中，R為甲基或正丁基。在一些具體實例中，在該方法中，R1為甲基。
在一些具體實例中，在該方法中，所述非極性溶劑為甲苯。
在一些具體實例中，在該方法中，所述酸為硫酸。
在一些具體實例中，在該方法中，所述烷基化劑為甲基化劑。 在一些具體實例中，在該方法中，該甲基化劑為硫酸二甲酯。
在一些具體實例中，在該方法中，所述鹼為選自包括甲醇鈉、氫化鈉和二異丁基醯胺鹽的組的一種或更多種。
在一些具體實例中，在該方法中，所述鹼為甲醇鈉。
在一些具體實例中，在該方法中，在步驟(a)中所述脫水條件包括加熱、存在水清除劑或二者。
在一些具體實例中，在該方法中，所述水清除劑為氯化鈣、硫酸鈉、硫酸鈣、硫酸鎂或分子篩。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(a)在迪安-斯達克條件下於回流下進行。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(b)在相轉移劑的存在下實施。
在一些具體實例中，在該方法中，所述相轉移劑為Bu4NX、MeNBu3X、Aliquat ® 336、Oct4NX、Oct3NMeX、Me4NX或Ph4PX，其中X=Cl、Br、I或HSO4。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(b)在螯合劑的存在下實施。
在一些具體實例中，在該方法中，所述螯合劑為18-冠醚-6、15-冠醚-5、12-冠醚-4或PEG-400。
在一些具體實例中，在該方法中，所製備的化合物具有以下結構
在一些具體實例中，提供了用於製備式(IIa)化合物的方法：
所述方法包括以下步驟：(a)使次磷酸的水溶液與正丁基醇在硫酸的存在下於脫水條件下反應以獲得式(Ia)化合物 ；以及(b)使步驟(a)中獲得的化合物與硫酸二甲酯在甲醇鈉的存在下反應，其中各步驟均在甲苯中實施，並且其中步驟(a)的產物在步驟(b)之前既未純化也未分離。
在一些具體實例中，提供了一種用於製備式(IIb)化合物的方法：
所述方法包括以下步驟：(a)使次磷酸的水溶液與甲基醇在硫酸的存在下於脫水條件下反應以獲得式(Ib)化合物 ；以及 (b)使步驟(a)中獲得的化合物與硫酸二甲酯在甲醇鈉的存在下反應， 其中各步驟均在甲苯中實施，並且其中步驟(a)的產物在步驟(b)之前既未純化也未分離。
在製備草丁膦的方法中，其中所述方法包括將式(I)化合物轉化為式(II)化合物：
其中R為C1-C6烷基或苄基並且R1為甲基，改進包括通過如權利要求1-15中任一項所述的方法將式(I)化合物轉化為式(II)化合物。
在一些具體實例中，提供了用於製備草丁膦的方法，所述方法包括通過本發明的方法將式(I)化合物轉化為式(II)化合物：
其中R為C1-C6烷基或苄基並且R1為甲基。
在以上方法的一些具體實例中，所述方法還包括：(b)將式(II)化合物轉化為草丁膦。
在以上方法的一些具體實例中，所述方法還包括：(b)使式(II)化合物與具有以下結構的化合物反應： 其中R3為胺保護基團並且R4為羧酸保護基團，以獲得具有以下結構的化合物： ；以及(c)使R3胺保護基團脫保護、使R4羧酸保護基團脫保護以及使步驟(b)中獲得的化合物的C1-C6烷基或苄基R基團水解以製備草丁膦。
在用於製備草丁膦的方法中，其中所述方法包括將次磷酸轉化為式(II)化合物：
其中R為C1-C6烷基或苄基並且R1為甲基，改進包括通過本發明的方法將次磷酸轉化為式(II)化合物。
在用於製備草丁膦的方法中，所述方法包括通過本發明的方法將次磷酸轉化為式(II)化合物：
其中R為C1-C6烷基或苄基並且R1為甲基。
在以上方法的一些具體實例中，所述方法還包括：(b)將式(II)化合物轉化為草丁膦。
在以上方法的一些具體實例中，所述方法還包括：(b)使式(II)化合物與具有以下結構的化合物反應： 其中R3為胺保護基團並且R4為羧酸保護基團，以獲得具有以下結構的化合物： ；以及(c)使R3胺保護基團脫保護、使R4羧酸保護基團脫保護以及使步驟(b)中獲得的化合物的C1-C6烷基或苄基R基團水解以製備草丁膦。
本發明還提供了用於製備式(V)化合物的方法
其中R為C1-C6烷基或苄基，且R1為C1-C6烷基，所述方法包括以下步驟：(a)使次磷酸與C1-C6烷基或苄基醇在酸的存在下於脫水條件下在非極性溶劑中反應以獲得式(I)化合物，
其中R為C1-C6烷基或苄基；(b)使在步驟(a)中獲得的化合物與原甲酸三烷基酯反應以獲得式(II)化合物：
其中R2為O-烷基；(c)使步驟(b)中獲得的化合物與烷基化劑在鹼的存在下反應以獲得式(III)化合物：
其中R為C1-C6烷基或苄基；R1為C1-C6烷基；且R2為O-烷基；(d)使步驟(c)中獲得的化合物與酸反應以獲得式(IV)化合物：
其中R1為C1-C6烷基；(e)使步驟(d)中獲得的化合物與烷基醇在酸的存在下於脫水條件下於非極性溶劑中反應以獲得式(V)化合物。
在一些具體實例中，在該方法中，R為甲基或正丁基。在一些具體實例中，在該方法中，R1為甲基。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(a)和/或步驟(e)中的所述非極性溶劑為甲苯。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(a)和/或步驟(e)中的所述酸為硫酸。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(c)中的所述烷基化劑為硫酸二甲酯或甲基氯。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(c)中的所述鹼為選自包括甲醇鈉、氫化鈉和二異丁基醯胺鹽的組的一種或更多種。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(c)中的所述鹼為甲醇鈉。
在一些具體實例中，在該方法中，在步驟(a)和/或步驟(e)中所述脫水條件包括加熱、存在水清除劑或二者。
在一些具體實例中，在該方法中，所述水清除劑為氯化鈣、硫酸鈉、硫酸鈣、硫酸鎂或分子篩。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(a)和/或步驟(e)在迪安-斯達克條件下於回流下進行。
在一些具體實例中，在該方法中，在步驟(b)中所述原甲酸三烷基酯為原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(c)在極性溶劑中實施。
在一些具體實例中，在該方法中，所述極性溶劑為四氫呋喃。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(c)在相轉移劑的存在 下進行。
在一些具體實例中，在該方法中，所述相轉移劑為Bu4NX、MeNBu3X、Aliquat ® 336、Oct4NX、Oct3NMeX、Me4NX或Ph4PX，其中X=Cl、Br、I或HSO4。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(c)在螯合劑的存在下實施。
在一些具體實例中，在該方法中，所述螯合劑為18-冠醚-6、15-冠醚-5、12-冠醚-4或PEG-400。
在一些具體實例中，在該方法中，所製備的化合物具有以下結構
本發明還提供了一種用於製備式(IV)化合物的方法：
其中R為C1-C6烷基或苄基，且R1為C1-C6烷基，所述方法包括以下步驟：(a)使次磷酸與原甲酸三烷基酯反應以獲得式(I)化合物：
其中各R2均為O-烷基；(b)使步驟(a)中獲得的化合物與烷基化劑在鹼的存在下反應以獲得式(II)化合物：
其中R1為C1-C6烷基或苄基；且各R2均為O-烷基；(c)使步驟(b)中獲得的化合物與酸反應以獲得式(III)化合物：
其中R1為C1-C6烷基；(d)使步驟(c)中獲得的化合物與C1-C6烷基醇或苄基醇在酸的存在下於脫水條件下在非極性溶劑中反應以獲得式(IV)化合物。
在一些具體實例中，在該方法中，R為甲基或正丁基。在一些具體實例中，在該方法中，R1為甲基。
在一些具體實例中，在該方法中，在步驟(a)中所述原甲酸三烷基酯為原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(b)中的所述鹼為選自包括甲醇鈉、氫化鈉和二異丁基醯胺鹽的組的一個或更多個。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(b)中的所述烷基化劑為硫酸二甲酯。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(b)在非極性溶劑中實施。
在一些具體實例中，在該方法中，所述非極性溶劑為甲苯。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(b)中的所述烷基化劑為甲基氯。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(b)在極性溶劑中實施。
在一些具體實例中，在該方法中，所述極性溶劑為四氫呋喃。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(b)在相轉移劑的存在下進行。
在一些具體實例中，在該方法中，所述相轉移劑為Bu4NX、MeNBu3X、Aliquat ® 336、Oct4NX、Oct3NMeX、Me4NX或Ph4PX，其中X=Cl、Br、I或HSO4。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(b)在螯合劑的存在下實施。
在一些具體實例中，在該方法中，所述螯合劑為18-冠醚-6、15-冠醚-5、12-冠醚-4或PEG-400。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(d)中的所述酸為硫酸。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(d)中的所述非極性溶劑為甲苯。
在一些具體實例中，在該方法中，在步驟(d)中所述脫水條件包括加熱、存在水清除劑或二者。
在一些具體實例中，在該方法中，所述水清除劑為氯化鈣、硫酸鈉、硫酸鈣、硫酸鎂或分子篩。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(d)在迪安-斯達克條 件下於回流下進行。
在一些具體實例中，在該方法中，所製備的化合物具有以下結構：
本發明還提供了用於製備式(II)化合物的方法
其中R為C1-C6烷基或苄基，且R1為C1-C6烷基，所述方法包括以下步驟：(a)使次磷酸與C1-C6烷基或苄基醇在酸的存在下於脫水條件下反應以獲得式(I)化合物
其中R為C1-C6烷基或苄基；以及(b)使步驟(a)中獲得的化合物與烷基化劑在鹼的存在下反應以獲得式(II)化合物。
在一些具體實例中，在該方法中，R為甲基或正丁基。在一些具體實例中，在該方法中，R1為甲基。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(a)中的溶劑為非極性 溶劑。
在一些具體實例中，在該方法中，所述非極性溶劑為甲苯。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(a)中的所述酸為硫酸。
在一些具體實例中，在該方法中，在步驟(b)中所述烷基化劑為甲基化劑。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(b)中的所述烷基化劑為硫酸二甲酯。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(b)是在非極性溶劑中實施的。
在一些具體實例中，在該方法中，所述非極性溶劑為四氫呋喃。
在一些具體實例中，在該方法中，所述烷基化劑為甲基氯。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(b)是在極性溶劑中實施的。
在一些具體實例中，在該方法中，所述極性溶劑為四氫呋喃。
在一些具體實例中，在該方法中，在步驟(b)中所述鹼為選自包括甲醇鈉、氫化鈉和二異丁基醯胺鹽的組的一種或更多種。
在一些具體實例中，在該方法中，所述鹼為甲醇鈉。
在一些具體實例中，在該方法中，在步驟(a)中所述脫水條件包括加熱、存在水清除劑或二者。
在一些具體實例中，在該方法中，所述水清除劑為氯化鈣、硫酸鈉、硫酸鈣、硫酸鎂或分子篩。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(a)在迪安-斯達克條 件下於回流下進行。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(b)在相轉移劑的存在下進行。
在一些具體實例中，在該方法中，所述相轉移劑為Bu4NX、MeNBu3X、Aliquat ® 336、Oct4NX、Oct3NMeX、Me4NX或Ph4PX，其中X=Cl、Br、I或HSO4。
在一些具體實例中，在該方法中，步驟(b)在螯合劑的存在下進行。
在一些具體實例中，在該方法中，所述螯合劑為18-冠醚-6、15-冠醚-5、12-冠醚-4或PEG-400。
在一些具體實例中，在該方法中，所製備的化合物具有以下結構
在一種用於製備草丁膦的方法中，其中所述方法包括將次磷酸轉化為式(II)化合物：
其中R為C1-C6烷基或苄基並且R1為甲基，改進包括通過本發明的方法將所述次磷酸化為式(II)化合物。
用於製備草丁膦的方法，其包括通過本發明的方法將次磷酸轉化為式(II)化合物：
其中R為C1-C6烷基或苄基；並且R1為甲基。
在以上方法的一些具體實例中，所述方法還包括：(b)將式(II)化合物轉化為草丁膦。
在以上方法的一些具體實例中，所述方法還包括：(b)使式(II)化合物與具有以下結構的化合物反應： 其中R3為胺保護基團並且R4為羧酸保護基團，以獲得具有以下結構的化合物： ；以及(c)使R3胺保護基團脫保護、使R4羧酸保護基團脫保護以及使C1-C6烷基或苄基R基團水解以製備草丁膦。
在一個具體實例中，酯化步驟在約25℃至約50℃、更優選約25℃至約35℃的溫度進行。
在一個具體實例中，酯化反應在約25℃至約50℃、更優選約25℃至約35℃的溫度進行。
在一個具體實例中，次磷酸與醇的反應在約25℃至約50℃、更優選約25℃至約35℃的溫度進行。
在一個具體實例中，本發明方法包括保護次磷酸的步驟。
在一個具體實例中，本發明方法包括保護次磷酸烷基酯的步驟。
在該方法的一個具體實例中，其中酯化步驟直接在烷基化步驟 之前進行，烷基化反應在所述酯化步驟中所用的相同溶劑中實施。
在該方法的一個具體實例中，其中酯化步驟直接在烷基化步驟之前進行，烷基化步驟在所述酯化步驟中所用的相同溶劑中實施。
在該方法的一個具體實例中，其中酯化步驟直接在烷基化步驟之前進行，與烷基化劑的反應在所述酯化步驟中所用的相同溶劑中實施。
在一種具體實例中，由次磷酸與醇的反應獲得的產物在與烷基化劑反應之前未分離。
在一個具體實例中，通過酯化反應獲得的產物在烷基化反應之前未分離。
在一些具體實例中，與烷基化劑的反應在螯合劑的存在下實施。
在一個具體實例中，烷基化反應在螯合劑的存在下實施。
在一些具體實例中，烷基化反應在一種或更多種相轉移劑的存在下實施。
在以上公開的方法中的任一項中所使用的烷基化劑包括，但不限於，硫酸二甲酯、鹵化烴、碘代甲烷、氯甲烷、溴甲烷和烷基鹵化物。
在一個具體實例中，與烷基化劑的反應在鹼的存在下實施。在一個具體實例中，烷基化反應在鹼的存在下實施。
在一個具體實例中，所述鹼包括至少一種有機鹼或至少一種無機鹼。
無機鹼可以包括但不限於氫化鈉、Na(鈉金屬)、NaOH和K2CO3。
有機鹼可包括但不限於MeONa、MeONa/MeOH(30%溶液)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮 雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇鉀(t-BuOK)、叔丁醇鈉(t-BuONa)、吡啶、2-甲基吡啶、NaH、Et3N、i-Pr2Net、烷基-O金屬、KH、烷基鋰、烷基MgX、NaNH2和二異丙基氨基鋰(LDA)。
在一個具體實例中，次磷酸與醇的反應在酸的存在下實施。
在一個具體實例中，酯化過程/步驟在酸的存在下實施。
在一個具體實例中，所述酸包括至少一種有機酸或至少一種無機酸。
無機酸可包括但不限於硫酸、鹽酸和氫溴酸。
有機酸可包括但不限於三氟乙酸、三氟甲磺酸。
本文中可用的示例性螯合劑包括但不限於冠醚。
烷基醇可包括但不限於以下物質中的一種或更多種：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、己醇。
在一個具體實例中，次磷酸與醇的反應在非極性溶劑中進行。
在一個具體實例中，酯化過程/步驟在非極性溶劑中進行。
在一個具體實例中，次磷酸與醇的反應在水脫水組分(water dehydrating component)的存在下進行。
在一個具體實例中，酯化過程/步驟在水脫水組分的存在下進行。
在一個具體實例中，所述水脫水組分為非極性溶劑和水的共沸混合物。
在一個具體實例中，所述非極性溶劑可包括但不限於以下物質中的一種或更多種：環己烷、二甲苯、苯、甲苯、甲基乙基酮和甲基異丁基酮(MIBK)。
在一個具體實例中，將從反應中萃取的水在用過量甲苯填充的 迪安-斯達克分水器中收集。
在一個具體實例中，所述水清除劑為乾燥劑。
本文中可用的乾燥劑的實例包括但不限於氯化鈣(CaCl2)、硫酸鈉(Na2SO4)、硫酸鈣(CaSO4，又稱為無水硫酸鈣)、硫酸鎂(MgSO4)或分子篩。
在一個具體實例中，次磷酸與醇的反應在次磷酸于水中的90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%溶液中進行。
在一個具體實例中，酯化過程/步驟在於水中的次磷酸的90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%溶液中進行。
在一個具體實例中，酯化過程/步驟用無水次磷酸實施。
在一個具體實例中，所述次磷酸為無水形式。
在所公開的任一方法的一個具體實例中，次磷酸的反應為在於水中的次磷酸的90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%溶液中進行。
在所公開的任一方法的一個具體實例中，次磷酸為無水形式。
在一種具體實例中，非極性溶劑包括在用於羥基保護的試劑的存在下的甲苯。
在一些具體實例中，與原甲酸烷基酯的反應用於次磷酸和/或次磷酸烷基酯的保護。
保護基可包括但不限於原甲酸烷基酯、原乙酸烷基酯、MeOH、EtOH、PrOH、i-PrOH、BuOH、i-BuOH、sec-BuOH、t-BuOH。
保護基可包括但不限於Me、Et、Pr、i-Pr、BuO、i-Bu、sec-Bu、t-Bu、或CH(OMe)2。
在一個具體實例中，次磷酸與烷基或苄基醇的反應在約-60℃至 約100℃、更優選約70℃至約90℃的溫度實施。
在一個具體實例中，酯化步驟/反應在約-60℃至約100℃、更優選約70℃至約90℃的溫度實施。
在一個具體實例中，烷基化步驟在約-75℃至約15℃、更優選約-15℃至約0℃的溫度實施。
在一個具體實例中，酯化步驟在約275mbar至約630mbar的壓力實施。
在一個具體實例中，次磷酸與醇之間的摩爾比為約1：4至1：10。
在一些具體實例中，與烷基化劑的反應包括使用共溶劑。
在一個具體實例中，烷基化步驟/反應包括使用共溶劑。
共溶劑溶劑可以包括但不限於n-BuOH、Me-四氫呋喃(THF)、乙腈、甲基叔丁基醚(MTBE)、二烷和二甲基甲醯胺(DMF)。
在一些具體實例中，烷基化反應在極性溶劑中實施。
極性溶劑可以包括但不限於n-BuOH、Me-四氫呋喃、四氫呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、二烷和二甲基甲醯胺。
在一些具體實例中，與烷基化劑的反應包括螯合劑和一種或更多種相轉移劑。
在一個具體實例中，烷基化步驟/反應包括螯合劑和一種或更多種相轉移劑。
本文中有用的螯合劑和相轉移劑的實例包括但不限於以下物質中的一種或更多種：Bu4NX、MeNBu3X、Aliquat ® 336、Oct4NX,Oct3NMeX、Me4NX、Ph4PX、PEG-400和18-冠醚-6，其中X=Cl、Br、I或HSO4。
在一個具體實例中，草丁膦通過化合物(II)的水解、酯化或 烷基化以獲得草丁膦而獲得。
在還有一種具體實例中，可將所公開的任一方法的產物通過本領域中公知的任何常規技術從反應混合物中分離出來。所述分離技術可以包括但不限於以下技術中的一個或更多個：濃縮、萃取、沉澱、冷卻、過濾、結晶以及離心，之後乾燥。
在還有一種具體實例中，可將所公開的任一方法的產物通過本領域中公知的任何常規技術任選地純化。所述純化技術可以包括但不限於以下技術中的一種或更多種：沉澱、結晶、漿化、在合適的溶劑中洗滌、通過填充床柱過濾、在合適的溶劑中溶解和通過添加所述化合物不溶於其的第二溶劑而進行的再沉澱、或它們的任何組合。
以下實施例示例了本發明主題在其一些具體實例中的實踐，但不應被解釋為對本發明主題的範圍進行限制。其它具體實例對於本領域技術人員而言在考慮說明書和實施例之後是明顯的。說明書(包括實施例在內)意欲被僅示例性地考慮，而不對本發明主題的範圍和精神進行限制。
實施例
實施例1：一鍋法酯化-烷基化合成
酯化反應：
將次磷酸[HPA](水中51.3% w/w)48.0g(0.374摩爾，1.0eqv.)、正丁醇123.0g(173摩爾，4.63eqv.)、246ml甲苯和0.192g硫酸混合並在真空下回流，其中通過迪安-斯達克裝置連續移除水12小時。反應的結束通 過水分離的終止和比例>1而指示，其中
樣品的面積由GC色譜取得。樣品的重量範圍為約600-800mg。
下一步(烷基化)在相同的反應容器中直接實施。
烷基化反應：
在乾燥-N2氣的氣氛下，將34.1g(0.271摩爾，1.5eqv.)硫酸二甲酯加入到反應容器中。將反應混合物冷卻到-10℃，並將在267ml甲苯中製備的甲醇鈉26.7g(0.469摩爾，1.3eqv.)的懸浮液在-5至-10℃分部分添加。在添加之後，將反應混合物在-5℃再保持30分鐘。將水(80ml)逐滴加入到攪拌的反應混合物中，從而將溫度保持在-5至0℃。將所獲得的兩層分離。將水層用3 x 80ml=240ml甲苯萃取。將合併的有機相中的殘餘水通過在減壓下迪安-斯達克共沸蒸餾而除去，將反應混合物中的溫度保持低於30℃，直到水含量變得小於0.4%。
將反應混合物在30℃、真空(10mbar)下旋轉蒸發儀中濃縮。將濃縮物通過使用韋氏分餾柱(vigreux column)在減壓(8mbar)下分餾：在48℃的1-餾分(初餾物)(在蒸餾混合物中)；在71-81℃的2-餾分(產物)(在蒸汽中)。殘餘產物通過GC以無色液體獲得；純度>90%。
MPE的分離產率=40%(來自HPA)。
實施例2：保護-烷基化-酯化合成
由純HPA(次磷酸)製備MPE[丁基甲烷次亞膦酸酯]
第一步工序[酯化/保護]：
向容納5mL甲醇的燒瓶中，加入一滴發煙硫酸(~0.05g)，然後加入4.0g無水HPA。將所得溶液攪拌30分鐘，然後通過注射器添加原甲酸三甲酯[TMOF](12.7g)。將反應混合物在RT攪拌3h。粗反應混合物的31P NMR譜圖指示起始原料的完全轉化以及存在92%的主要產物1(甲基(二甲氧基甲基)-H-次磷酸酯)。
第二步工序[烷基化]：
在製備甲基(二甲氧基甲基)-H-次磷酸酯1之後，將所有揮發物於室溫(22℃)在高真空下移除3h。然後添加THF(0.2mL)並將反應容器用液氮冷卻。將MeCl(3equiv.)在燒瓶中冷凝，並一次性加入固體MeONa(1.05equiv.)。將反應容器用Teflon塞子密封並使其溫熱到室溫。在停止冷卻後不久，出現白色沉澱，將反應混合物通過放熱反應溫熱到30-40℃。於室溫繼續攪拌16h並將反應混合物通過31P NMR進行分析，這表明H-次磷酸酯1幾乎被定量轉化為目標甲基化產物2和92-94%純度。
第三步工序[水解]：
將(二甲氧基甲基)甲基次磷酸甲酯(2，0.3g)在6M濃HCl(0.5mL)中加熱至回流1h。31P NMR指示起始原料的完全水解和以96%產率形成的3。
第四步工序[酯化]：
將水解步驟之後的反應混合物用醇[甲醇或正丁醇](高達1：10)稀釋，並添加甲苯(醇量的兩倍)。將所得混合物用迪安-斯達克裝置回流長達8h。相應的甲基酯以20%產率獲得，而正丁基酯MPE以70%產率獲得。
實施例3：兩鍋法酯化-烷基化合成
由水中的50%HPA[次磷酸]製備MPE[丁基甲烷次亞膦酸酯]
第一步工序[酯化]：
將兩頸圓底燒瓶裝備橡膠隔片、磁性攪拌子以及頂部具有冷凝器和氬氣入口的迪安-斯達克頭。向燒瓶中裝入次磷酸(19.8g,0.15摩爾，1equiv.)的50%水溶液、正丁醇(55mL，0.6摩爾，4equiv.)和甲苯(100mL)，將橡膠隔片用玻璃塞子代替。將反應混合物加熱至回流超過4h。然後將其冷卻至室溫，將迪安-斯達克裝置用塞子代替並將所獲得的溶液置於冰箱中。31P NMR指示丁基H,H-次磷酸酯1的90%產率，而且約10%的原料(HPA)仍然存在於混合物中。
第二步工序[烷基化]：
將丁基H,H-次磷酸酯1(37.0ml，~36mmol，1equiv.)的儲存(PhMe/n-BuOH)溶液於室溫在真空(0.05mmHg)下濃縮2h。將殘餘物溶解在無水THF(20mL)中，並將KI(0.60g,0.1equiv.)添加到反應容器中，然後加入18-冠醚-6(0.19g，0.02equiv.)。然後將所得混合物冷卻至-80℃，並將MeCl(5.5g，3equiv.)冷凝入燒瓶中。將反應混合物溫熱至-50℃，並將 MeONa(0.32g，1.2equiv.)在20mL THF中的懸浮液一次性加入。將所得混合物密封並將其攪拌過夜(花大約3-4h將所述混合物溫熱至0℃)。第二天(在大約18h之後)，將反應燒瓶冷卻至-20℃以減小MeCl的過大壓力，並取等分試樣用於NMR測量。然後通過添加飽和NH4Cl水溶液(10mL)和水(10mL)而使反應驟停。將含水層分離並用醚(15mL)萃取。將合併的有機萃取物用飽和NaHCO3水溶液(2 X 15mL)和鹽水(15mL)洗滌，並經MgSO4乾燥。在2小時之後，將固體過濾並用醚徹底洗滌。將乙醚溶液在真空(20mmHg)下濃縮並與正戊烷共蒸發幾次以除去痕量的溶劑。所得粗產物以淺黃色液體(4.15g)形式獲得。31P NMR表明MPE的產率為48%。
第二步替代性工序[烷基化]：
在製備甲基(二甲氧基甲基)-H-次磷酸酯1之後，將所有揮發物於室溫(22℃)在高真空下移除3h。然後添加THF(0.2mL/1mmol)並將反應容器用液氮冷卻。將MeCl(3equiv.)冷凝入燒瓶中，並將固體MeONa(1.05equiv.)一次性加入。將反應容器用teflon塞密封並使其溫熱至室溫。在停止冷卻後不久，出現白色沉澱，將反應混合物通過放熱反應溫熱到30-40℃。於室溫繼續攪拌16h並將反應混合物通過31P NMR進行分析，這表明H-次磷酸酯1幾乎被定量轉化為目標甲基化產物2和92-94%純度。
實施例4：酯化-烷基化-再酯化
由水中50%HPA[次磷酸]製備MPE[甲烷次亞膦酸丁酯]
第一步工序[酯化]：
將兩頸圓底燒瓶裝備橡膠隔片、磁性攪拌子以及頂部具有冷凝器和氬氣入口的迪安-斯達克頭。向燒瓶中裝入次磷酸(19.8g，0.15摩爾，1equiv.)的50%水溶液、正丁醇(55mL，0.6摩爾，4equiv.)和甲苯(100mL)，將橡膠隔片用玻璃塞子代替。將反應混合物加熱至回流超過4h。然後將其冷卻至室溫，將迪安-斯達克裝置用塞子代替並將所獲得的溶液置於冰箱中。31P NMR指示丁基H,H-次磷酸酯1的產率為90%，而且約10%的原料(HPA)仍然存在於混合物中。
第二步工序[保護]：
向容納有丁基H,H-次磷酸酯1(70.0ml，0.07摩爾，1equiv.)的(PhMe/n-BuOH)溶液的燒瓶中，在乾燥N2氣的氣氛下，通過注射器添加原甲酸三甲酯[TMOF](12g，1.6eq)。將反應混合物於室溫攪拌10h。粗混合物的31P NMR譜圖顯示丁基H,H-次磷酸酯1完全轉化為目標材料丁基二甲氧基甲基-H-次磷酸酯2而且純度為94%。
第三步工序[烷基化]：
在製備丁基(二甲氧基甲基)-H-次磷酸酯2之後，將所有揮發物於室溫(24℃)在高真空下移除4h。將殘餘物溶解在無水THF(40mL)中，並將反應容器用液氮冷卻。將MeCl(3equiv.)冷凝入燒瓶中，並將固體MeONa(1.05equiv.)一次性加入。將反應容器用teflon塞密封並使其溫熱至室溫。在停止冷卻後不久，出現白色沉澱，將反應混合物通過放熱反應溫熱到30-40℃。於室溫繼續攪拌16h並將反應混合物通過31P NMR進行分析，這表明H-次磷酸酯2幾乎被定量轉化為目標甲基化產物3而且純度為93%。
第四步工序[水解]：
將二甲氧基甲基-甲基-次膦酸丁基酯(3，13g)在6M濃HCl(50mL)中加熱至回流1h。31P NMR指示起始原料的完全水解和甲基-次膦酸4以96%產率的形成。
第五步工序[酯化]：
將水解步驟之後的反應混合物用正丁醇(70ml)稀釋，並添加甲苯(醇量的兩倍)。將所得混合物用迪安-斯達克裝置回流長達8h。相應的丁基酯MPE以65%產率獲得。
將水解步驟之後的反應混合物用正丁醇(70ml)稀釋，並添加甲苯(醇量的兩倍)。將所得混合物用迪安-斯達克裝置回流長達8h。相應的丁基酯MPE以65%產率獲得。
實施例5：從MPE合成草丁膦
草銨膦(glufosinate ammonium)通過以下一般性方案由甲基次膦酸丁基酯(MPE)製備：
首先，MPE與丙烯醛氰化醇乙酸酯反應(參見例如EP0011245、US4521348、US4599207)，然後使所獲得的產物ACM與氨進一步反應，之後再進行酸性水解和銨鹽產物的形成。
儘管本發明主題已結合其優選具體實例示出並描述，但是本領域技術人員應當理解的是可對其做出很多替代方案、修改方案和變形方案而不脫離其精神和範圍。相應地，所有所述替代方案、修改方案和變形方案意欲落入所附權利要求的精神和寬範圍內。
本說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請的全部內容均通過援引加入的方式納入本文，如同各單獨的出版物、專利或專利申請被逐一指出通過援引加入的方式納入本文一樣。
討論
需要開發用於製備可用于合成除草劑草丁膦的甲基-次膦酸烷基酯中間體的改進的合成方法。
所有提及的途徑均具有相同的共同原料-HPA，其廉價、十分常見並且易於處理(50%水溶液)。
本文中描述的方法基於廉價的、市售可得的和簡單的原料，利用方便的且直接的合成途徑而不需要複雜的設備。可以將所提出的合成容易地以工業規模應用于草丁膦的製備中。本文中所描述的方法是環境有利的，這是因為產生的廢物最少並且其處理最少。所描述方法中所利用的試劑十分容易處理，從而減少了在製備設施處的危害物並降低了在工廠處理有害化學品所需的 經濟投入。已發現通過本發明方法的甲基次膦酸烷基酯的合成可以顯著改進所需產物的轉化和分離產率。
在一鍋法酯化-烷基化合成中使用非極性溶劑是十分有效的，這是因為該合成以廉價的、易於處理的HPA水溶液為原料。以這種方式，不需要製備不穩定的有害的純HPA。將水在反應過程中通過共沸除去，並且反應順利進行。不需要分離第一酯化步驟的產物，並且烷基化步驟在同一容器中通過使用相同的溶劑體系實施。所提及溶劑的回收可以十分容易地進行，從而降低生產成本。
所描述途徑中所涉及的反應易於進行，而不需要任何複雜的設備。所描述的方法可以容易地按比例擴大至生產規模。合成的中間體及其混合物相對沒有危害並且方便處理。
參考文獻
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Claims (36)

  1. 一種用於製備式(II)化合物的方法 其中R為C 1-C 6烷基或苄基，且R 1為C 1-C 6烷基，所述方法包括使式(I)化合物與烷基化劑於非極性溶劑中在鹼的存在下反應 其中R為C 1-C 6烷基或苄基。
  2. 如權利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物在相同的非極性溶劑中製備並且在與烷基化劑於鹼的存在下反應之前不從非極性溶劑中分離出來，或其中烷基化反應在與製備所述式(I)化合物的反應相同的鍋中和相同的非極性溶劑中進行。
  3. 如權利要求1或2所述的方法，其中R為甲基或正丁基。
  4. 如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中R 1為甲基。
  5. 一種用於製備式(II)化合物的方法 其中 R為C 1-C 6烷基或苄基，且R 1為C 1-C 6烷基，所述方法包括以下步驟：(a)使次磷酸與C 1-C 6烷基或苄基醇在酸的存在下於脫水條件下反應以得到式(I)化合物， 其中R為C 1-C 6烷基或苄基；以及(b)使在步驟(a)中獲得的式(I)化合物與烷基化劑在鹼的存在下反應，其中各步驟均在相同的鍋中於非極性溶劑中實施，並且其中步驟(a)的產物在步驟(b)之前既未純化也未分離。
  6. 如權利要求5所述的方法，其中R為甲基或正丁基。
  7. 如權利要求5所述的方法，其中R 1為甲基。
  8. 如權利要求1-7中任一項所述的方法，其中所述非極性溶劑為甲苯。
  9. 如權利要求5-7中任一項所述的方法，其中所述酸為硫酸。
  10. 如權利要求1-7中任一項所述的方法，其中所述烷基化劑為甲基化劑。
  11. 如權利要求10所述的方法，其中所述甲基化劑為硫酸二甲酯。
  12. 如權利要求1-7中任一項所述的方法，其中所述鹼為選自包括甲醇鈉、氫化鈉和二異丁基醯胺鹽的組的一種或更多種。
  13. 如權利要求5-7中任一項所述的方法，其中在步驟(a)中所述 脫水條件包括加熱、存在水清除劑或二者；或者其中步驟(a)在迪安-斯達克條件下於回流下進行。
  14. 如權利要求13所述的方法，其中所述水清除劑為氯化鈣、硫酸鈉、硫酸鈣、硫酸鎂或分子篩。
  15. 如權利要求1-14中任一項所述的方法，其中所述烷基化在相轉移劑和/或螯合劑的存在下進行。
  16. 如權利要求15所述的方法，其中所述相轉移劑為Bu 4NX、MeNBu 3X、Aliquat ® 336、Oct 4NX、Oct 3NMeX、Me 4NX或Ph 4PX，其中X=Cl、Br、I或HSO 4，且所述螯合劑為18-冠醚-6、15-冠醚-5、12-冠醚-4或PEG-400。
  17. 如權利要求1-16中任一項所述的方法，其中所製備的化合物具有以下結構
  18. 如權利要求5-17中任一項所述的方法，其用於製備式(IIa)化合物： 所述方法包括以下步驟：(a)使次磷酸的水溶液與正丁基醇在硫酸的存在下於脫水條件下反應以獲得式(Ia)化合物 (Ia)；以及(b)使步驟(a)中獲得的化合物與硫酸二甲酯在甲醇鈉的存在下反應，其中各步驟均在甲苯中實施，並且其中步驟(a)的產物在步驟(b)之前既未純化也未分離；或者其用於製備式(IIb)化合物： 所述方法包括以下步驟：(a)使次磷酸的水溶液與甲基醇在硫酸的存在下於脫水條件下反應以獲得式(Ib)化合物 ；以及(b)使步驟(a)中獲得的化合物與硫酸二甲酯在甲醇鈉的存在下反應，其中各步驟均在甲苯中實施，並且其中步驟(a)的產物在步驟(b)之前既未純化也未分離。
  19. 一種製備草丁膦的改進的方法，其中所述方法包括將式(I)化合物轉化為式(II)化合物： (II)其中R為C 1-C 6烷基或苄基並且R 1為甲基，所述改進包括通過如權利要求1-4、8、10-12和15-17中任一項所述的方法將式(I)化合物轉化為式(II)化合物。
  20. 一種用於製備草丁膦的方法，所述方法包括通過如權利要求1-4、8、10-12和15-17中任一項所述的方法將式(I)化合物轉化為式(II)化合物： 其中R為C 1-C 6烷基或苄基並且R 1為甲基。
  21. 如權利要求20所述的方法，還包括：(b)將式(II)化合物轉化為草丁膦。
  22. 如權利要求20所述的方法，還包括：(b)使式(II)化合物與具有以下結構的化合物反應： 其中R 3為胺保護基團並且R 4為羧酸保護基團，以獲得具有以下結構的化合物： ；以及(c)使R 3胺保護基團脫保護、使R 4羧酸保護基團脫保護以及使步驟(b)中獲得的化合物的C 1-C 6烷基或苄基R基團水解以製備草丁膦。
  23. 一種用於製備草丁膦的改進的方法，所述方法包括將次磷酸轉化為式(II)化合物： 其中R為C 1-C 6烷基或苄基並且R 1為甲基，所述改進包括通過如權利要求5-17中任一項所述的方法將次磷酸轉化為式(II)化合物。
  24. 一種用於製備草丁膦的方法，所述方法包括通過如權利要求5-17中任一項所述的方法將次磷酸轉化為式(II)化合物： 其中R為C 1-C 6烷基或苄基並且R 1為甲基。
  25. 如權利要求24所述的方法，還包括：(b)將式(II)化合物轉化為草丁膦。
  26. 如權利要求24所述的方法，還包括：(b)使式(II)化合物與具有以下結構的化合物反應： 其中R 3為胺保護基團並且R 4為羧酸保護基團，以獲得具有以下結構的化合物： ；以及(c)使R 3胺保護基團脫保護、使R 4羧酸保護基團脫保護以及使步驟(b)中獲得的化合物的C 1-C 6烷基或苄基R基團水解以產生草丁膦。
  27. 一種用於製備式(V)化合物的方法 其中R為C 1-C 6烷基或苄基，且R 1為C 1-C 6烷基，所述方法包括以下步驟：(a)使次磷酸與C 1-C 6烷基或苄基醇在酸的存在下於脫水條件下在非極性溶劑中反應以獲得式(I)化合物， 其中R為C 1-C 6烷基或苄基；(b)使在步驟(a)中獲得的化合物與原甲酸三烷基酯反應以獲得式(II)化合物： 其中R 2為O-烷基；(c)使步驟(b)中獲得的化合物與烷基化劑在鹼的存在下反應以獲得式(III)化合物： 其中R為C 1-C 6烷基或苄基；R 1為C 1-C 6烷基；且R 2為O-烷基；(d)使步驟(c)中獲得的化合物與酸反應以獲得式(IV)化合物： 其中R 1為C 1-C 6烷基；(e)使步驟(d)中獲得的化合物與烷基醇在酸的存在下於脫水條件下於非極性溶劑中反應以獲得式(V)化合物。
  28. 一種用於製備式(IV)化合物的方法： 其中R為C 1-C 6烷基或苄基，且R 1為C 1-C 6烷基，所述方法包括以下步驟：(a)使次磷酸與原甲酸三烷基酯反應以獲得式(I)化合物： 其中各R 2均為O-烷基；(b)使步驟(a)中獲得的化合物與烷基化劑在鹼的存在下反應以獲得式(II)化合物： 其中R 1為C 1-C 6烷基或苄基；且各R 2均為O-烷基；(c)使步驟(b)中獲得的化合物與酸反應以獲得式(III)化合物： 其中R 1為C 1-C 6烷基；(d)使步驟(c)中獲得的化合物與C 1-C 6烷基醇或苄基醇在酸的存在下於脫水條件下在非極性溶劑中反應以獲得式(IV)化合物。
  29. 一種用於製備式(II)化合物的方法 其中R為C 1-C 6烷基或苄基，且R 1為C 1-C 6烷基，所述方法包括以下步驟； (a)使次磷酸與C 1-C 6烷基或苄基醇在酸的存在下於脫水條件下反應以獲得式(I)化合物 其中R為C 1-C 6烷基或苄基；以及(b)使步驟(a)中獲得的化合物與烷基化劑在鹼的存在下反應以獲得式(II)化合物。
  30. 如權利要求27-29中任一項所述的方法，其中R為甲基或正丁基。
  31. 如權利要求27-29中任一項所述的方法，其中R 1為甲基。
  32. 如權利要求27-31中任一項所述的方法，其中所製備的化合物具有以下結構：
  33. 一種用於製備草丁膦的改進的方法，所述方法包括將次磷酸轉化為式(II)化合物： 其中R為C 1-C 6烷基或苄基且R 1為甲基，所述改進包括通過如權利要求27-32中任一項所述的方法將所述次磷酸轉化為式(II)化合物。
  34. 一種用於製備草丁膦的方法，所述方法包括通過如權利要求27- 32中任一項所述的方法將次磷酸轉化為式(II)化合物： 其中R為C 1-C 6烷基或苄基；且R 1為甲基。
  35. 如權利要求34所述的方法，還包括：(b)將式(II)化合物轉化為草丁膦。
  36. 如權利要求34所述的方法，還包括：(b)使式(II)化合物與具有以下結構的化合物反應： 其中R 3為胺保護基團並且R 4為羧酸保護基團，以獲得具有以下結構的化合物： ；以及(c)使R 3胺保護基團脫保護、使R 4羧酸保護基團脫保護以及使C 1-C 6烷基或苄基R基團水解以製備草丁膦。
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