JP3294647B2

JP3294647B2 - Ｌ−ホスフィノトリシンおよびその誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP3294647B2
Application number: JP33072292A
Authority: JP
Inventors: ハンス−ヨアヒム・ツアイス
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1991-12-13
Filing date: 1992-12-10
Publication date: 2002-06-24
Anticipated expiration: 2017-06-24
Also published as: IL104056A; CA2085145A1; IL104056A0; EP0546566A1; AU3017292A; JPH05262781A; HU9203933D0; AU662779B2; DE59207049D1; MX9207180A; HU213525B; HUT64078A; US5420329A; EP0546566B1; ATE142219T1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、式Ｉ

【０００２】

【化３】〔式中、Ｒ¹は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ
₁〜Ｃ₄）−ハロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロア
ルキルまたは、フェニル基において置換されていないか
もしくはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキ
シ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシカル
ボニル、アルキルカルボニル、アルカノイル、カルバモ
イル、モノ−およびジアルキルアミノカルボニル、モノ
−およびジアルキルアミノ、アルキルスルフィニルおよ
びアルキルスルホニルからなる群から選ばれたそれぞれ
１つまたはそれ以上の基によって置換されているフェニ
ル−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ²は水素、ホル
ミル、［（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル］カルボニル、［（Ｃ
₁〜Ｃ₆）アルコキシ］−カルボニル、ベンジル基にお
いて置換されていないかもしくはハロゲン、アルキル、
ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロお
よびシアノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニ
ル、アルカノイル、カルバモイル、モノ−およびジアル
キルアミノカルボニル、モノおよびジアルキルアミノ、
アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルからな
る群から選ばれた１つまたはそれ以上の基によって置換
されているベンジルオキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）
−アルキルスルホニルまたは、アリール基において置換
されていないかもしくはハロゲン、アルキル、ハロアル
キル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロおよびシア
ノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アル
カノイル、カルバモイル、モノ−およびジアルキルアミ
ノカルボニル、モノおよびジアルキルアミノ、アルキル
スルフィニルおよびアルキルスルホニルからなる群から
選ばれた１つまたはそれ以上の基によって置換されてい
る（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）−アリールスルホニルであり、そして
Ｒ³はヒドロキシル、アミノまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−ア
ルコキシである。〕で表されるＬ−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホス
フィン酸（以下、Ｌ−ホスフィノトリシンまたはＬ−Ｐ
ｔｃと呼称する）およびその誘導体、あるいは、それら
の無機もしくは有機酸または塩基との塩のエナンチオマ
ー選択的製造方法に関する。

【０００３】

【従来の技術】Ｌ−ホスフィノトリシン、そのエステル
およびその有機もしくは無機酸または塩基との塩は、ド
イツ連邦共和国特許出願公開第２，７１７，４４０号公
報に記載の除草活性ラセミ化合物の活性エナンチオマー
である。ドイツ連邦共和国特許出願公開第２，８５６，
２６０号公報によれば、Ｌ−Ｐｔｃの除草活性は、ラセ
ミ化合物の活性の２倍である。なぜならば、Ｌ−異性体
の使用は、明らかな利点、特に経済的および環境衛生的
利点─それは、より低い適用割合、より少ない配合助剤
の量そしてその結果として土壌中および植物中で生物学
的に分解されるべきより少ない物質に由来する─を提供
するからである。

【０００４】Ｌ−ホスフィノトリシンは、今日まで、複
雑な酵素分割方法（ドイツ連邦共和国特許出願公開第
２，９３９，２６９号公報；ドイツ連邦共和国特許出願
公開第３，０４８，６１２号公報；ヨーロッパ特許出願
第３０１，３９１号明細書；ヨーロッパ特許出願第３５
８，４２８号明細書；ヨーロッパ特許出願第３８２，１
１３号明細書；J. Chem. Soc. Perkin Trans 1989, 12
5) によってまたは酵素アミノ交換反応（ヨーロッパ特
許出願第２４８，３５７号明細書、ヨーロッパ特許出願
第２４９，１８８号明細書；Appl. Environ. Microbio
l. 56(1990) 1)によってのみ得られてきた。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】これらの生化学的方法
に加えて、Ｌ−Ｐｔｃの化学的製造方法も知られてい
る。しかしながら、それは、種々の難点がある。例え
ば、ヨーロッパ特許出願第１２７，４２９号明細書に記
載のキラルのシッフ塩基のエナンチオマー選択的アルキ
ル化を用いた場合、一般に、78％までの光学的収率しか
達成されず、他方、ドイツ連邦共和国特許出願公開第
３，６０９，８１８号公報に記載の２，３−ジデヒドロ
アミノ酸誘導体のエナンチオマー選択的水素添加は入手
困難な出発原料を必要とする。

【０００６】付加的に、ヘテロ環式前駆物質から出発す
るさらに別の２つの方法が知られているが、それらは、
しかしながら、多段階の複雑な合成方法でしか製造する
ことができない。（ドイツ連邦共和国特許出願公開第
３，５４２，６４５号公報、ドイツ連邦共和国特許出願
公開第３，５２５，２６７号公報）。

【０００７】それ故、本発明の目的は、簡単な方法で比
較的大量な生産においてさえも、高い光学純度でＬ−ホ
スフィノトリシンおよびその誘導体の製造を可能にする
方法を開発することであった。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は従って、ａ）式ＩＩで表されるＬ−ビニルグリシン誘導体を、式
ＩＩＩで表されるメタン亜ホスホン酸モノエステル

【０００９】

【化４】〔式中、Ｒ⁴は基Ｒ¹と同様に定義されるが但し水素を
除く、そしてＲ⁵は基Ｒ²と同様に定義されるが但し水
素を除く、そしてＲ⁶は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシであ
る。〕と、触媒量の遊離基開始剤の存在下に７０℃〜１１５℃
の反応温度で反応させて、Ｒ¹が基Ｒ⁴と同様に定義さ
れ、Ｒ²が基Ｒ⁵と同様に定義され、そしてＲ³が基Ｒ
⁶と同様に定義される、式Ｉで表される化合物Ｉａと
し、そしてｂ）所望であれば、工程ａ）により得られた化合物Ｉａ
を、加水分解およびアミノリシスからなる群から選ばれ
る慣用の方法に従って処理し、Ｒ¹が基Ｒ⁴と同様に定
義されるかまたは水素であり、Ｒ²が基Ｒ⁵と同様に定
義されるかまたは水素であり、そしてＲ³が基Ｒ⁶と同
様に定義されるかまたはヒドロキシルもしくはアミノで
ある、式Ｉで表される、構造的に異なる化合物Ｉｂに変
換し、そしてｃ）所望であれば、工程ａ）またはｂ）により得られた
化合物ＩａまたはＩｂを、無機もしくは有機酸または塩
基を用いて、式Ｉで表される対応する化合物の塩に変換
することを特徴とする、式Ｉで表される化合物の製造方
法に関する。

【００１０】式（Ｉ）中および以下において、アルキル
およびアルコキシ基ならびに対応する置換された基中の
アルキルおよびアルコキシ基はそれぞれ直鎖または分枝
鎖であり得る。特記のない限り、これらの基中、炭素原
子数１〜４の炭素原子鎖または炭素骨格が好ましい。ア
ルコキシ、アルキルスルホニル等のような上記化合物中
においてアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−もしくは
ｉ−プロピル、またはｎ−、ｉ−、ｔ−もしくは２−ブ
チルである。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素である；ハロアルキルは、ハロゲン群の１つまたはそ
れ以上の原子によって置換されているアルキルである；
ハロアルキルは、例えば、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂またはＣＨ
₂ＣＦ₃である。アリールは、例えば、フェニル、ナフ
チル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル
および類似の基、好ましくはフェニルである；置換され
ているアリール、フェニルまたはベンジルの場合、置換
基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキ
シ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシカル
ボニル、アルキルカルボニル、アルカノイル、カルバモ
イル、モノ−およびジアルキルアミノカルボニル、モノ
−およびジアルキルアミノ、アルキルスルフィニルおよ
びアルキルスルホニルからなる群からの、好ましくは、
それぞれ１つまたはそれ以上の、特に１、２または３つ
の基である；ここで炭素原子を有する基の場合、１〜４
個、特に１または２個の炭素原子を有するものが好まし
い；好ましい置換基は、一般に、フッ素および塩素のよ
うなハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、好ましくはメチ
ルまたはエチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロアルキル、好ましく
はトリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、好ま
しくはメトキシまたはエトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロアル
コキシ、ニトロおよびシアノからなる群から選ばれたも
のである。メチル、メトキシおよび塩素が特に好まし
い。

【００１１】式Ｉ中、Ｒ¹が水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−ア
ルキル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはベンジ
ルであり、Ｒ²が水素、ホルミル、［（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア
ルキル］カルボニル、［（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ］カ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）
−アルキルスルホニル、またはフェニル基において置換
されていないかもしくは置換されているフェニルスルホ
ニルであり、そしてＲ³がヒドロキシル、アミノまたは
（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシである、本発明による方法
が特に重要である。

【００１２】式Ｉ中、Ｒ¹が水素または（Ｃ₁〜Ｃ₄）
−アルキルであり、Ｒ²が水素、［（Ｃ₁〜Ｃ₄）アル
キル］カルボニル、［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ］カ
ルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、そし
てＲ³がヒドロキシル、アミノまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−
アルコキシである、本発明による方法が好ましい。

【００１３】遊離基開始剤として、例えば、７０〜１１
５℃の温度範囲内で遊離基に解離される化合物、例え
ば、ｔ−ブチルパーベンゾエート、ｔ−ブチルパーピル
バレート、ｔ−ブチルパーエチルヘキサノエート、ｔ−
ブチルパーネオデカノエートまたはアゾビスイソブチロ
ニトリルあるいはこれらの化合物の２つまたはそれ以上
の混合物が使用し得る。遊離基の形成のために、紫外線
を使用することもできる。

【００１４】光学収率は、一般に、９０％より大きく、
それは、Ｌ−エナンチオマーの少なくとも９５％の含有
率に相当する。ホスフィノトリシンおよびその誘導体の
製造のために、メタン亜ホスホン酸モノエステルを、官
能基化オレフィンに添加することは、原則的に公知では
あるが、それらの方法は、種々の欠点を有している。

【００１５】ヨーロッパ特許出願第１８，４１５号明細
書は、ラセミ体のビニルグリシン誘導体とメタン亜ホス
ホン酸モノエステルとの反応を開示し、その際、少なく
とも１４０℃の反応温度が、典型的な実施態様において
確かに使用されている。該式ＩＩで表される光学活性化
合物の場合、このような反応条件は部分的なまたは相当
なラセミ化を起こす。

【００１６】さらに、Sci. Rep. of Meiji Seika Kaish
a 20 (1981) 第33頁〜において、Ｒ⁵がアセチルまたは
ベンゾイルでありそしてＲ⁶がヒドロキシルである該式
ＩＩで表される化合物が使用される場合、１３０〜１４
０℃の反応温度で、式ＩＩで表される化合物の式ＩＶで
表される化合物への異性化が起こることが指摘されてい
る：

【００１７】

【化５】Ｒ⁵が電子吸引性基、例えばトリフルオロメチルである
場合のみ、異性化の量がごくわずかとなる。それ故、既
知の方法は、該式Ｉで表される化合物のエナンチオマー
選択的合成に適していない。

【００１８】驚くべきことに、遊離基付加反応は、本発
明による方法において、かなり低い温度で有効に起こ
る。反応が実質的にラセミ化なしで進行することも予期
されていなかった。

【００１９】環状のＬ−ビニルグリシン誘導体とメタン
亜ホスホン酸モノエステルとの反応は、ヨーロッパ特許
出願第３４６，６５８号明細書の主題である。確かに、
そこに記載されている９０％を越えるＬ−Ｐｔｃの光学
純度は申し分ないが、使用する出発原料によっては、Ｌ
−Ｐｔｃ誘導体の製造は、数段階を経る複雑な方法のみ
で行ないうるにすぎない。

【００２０】これに対して、本発明による方法は、容易
に入手できる出発原料を用いて行われることができる。
さらに、段階ａ）で得られる式Ｉで表される化合物（化
合物Ｉａ）は簡単な、酸性加水分解によって、遊離アミ
ノ酸型のＬ−Ｐｔｃまたはその塩酸塩に変換することが
できる。

【００２１】工程ａ）は、例えば、式ＩＩで表される化
合物および、式ＩＩで表される化合物に対して０．１〜
２０モル％、好ましくは０．５〜１０モル％の遊離基開
始剤を、４倍過剰のメタン亜ホスホン酸モノエステルに
添加し、それを反応温度に加熱することによって行われ
る。添加は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物ので
きるだけ低い、変動のない濃度が達成されるように行わ
れるべきである。

【００２２】工程ａ）において、反応温度は７０〜１１
５℃、好ましくは８０〜１１０℃、特に８０〜１１０℃
である。反応は、好ましくは、稀釈しない形で、すなわ
ち、付加的な溶剤の添加なしに行われる。しかし化合物
ＩＩが固体または高い粘性の液体である場合、これを遊
離基開始剤と共に不活性溶剤中に溶解するのが有利であ
ることもある。適当な不活性溶剤は、反応条件下で、遊
離基開始剤と反応しないかまたはできる限り小さい程度
でしか反応しないものを選ぶべきである。このような溶
剤は、例えば、枝分かれしていない炭化水素、例えば、
ｎ−ペンタンもしくはｎ−ヘキサン、または場合により
ハロゲン化された、芳香族炭化水素、例えば、トルエ
ン、キシレンまたはクロロベンゼンである。

【００２３】所望でない副反応を避けるため、保護ガス
雰囲気において反応を行うのが通常得策である。可能な
保護ガスは、例えば、窒素またはアルゴンである。工程
ａ）において、反応時間は一般に０．２５〜３時間であ
りそして反応の進行は、慣用の分析的方法、例えばガス
クロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーを用
いて監視することができる。

【００２４】反応が終わったら、過剰のメタン亜ホスホ
ン酸モノエステルＩＩＩを、場合により溶剤と共に、例
えば蒸留により、反応生成物から取り除くことができ
る。式Ｉａで表される粗反応生成物は、さらに、慣用の
方法、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーによっ
て精製することができる。

【００２５】本発明による方法において、式ＩＩで表さ
れる出発原料のラセミ化または異性化が起こらないとい
う事実の他に、式ＩＩで表される置換されたビニル化合
物の重合が起こらないということはさらに驚くべきこと
である。なぜならば、当該反応条件は遊離基重合の反応
条件に相当しているからである（G. Henrici-Olive, S.
Olive: Polymerisation, 第１頁〜，Verlag Chemie, W
einheim 1969参照）。

【００２６】当該式ＩＩで表される化合物は、種々の経
路によってＬ−メチオニン（J. Org. Chem. 45 (1980)
4817; J. Org. Chem. 52 (1987) 4471; Chem. Pharm. B
ull. 36 (1988) 893; J. Org. Chem. 52 (1988) 4074;
Synth. Comm. 19 (1989) 3457)またはＬ−グルタミン酸
（Tetrahedron Lett. 25 (1984) 1425; Tetrahedron 41
(1985) 4347; J. Org. Chem. 56 (1991) 728)から簡単
な方法で入手できる。式ＩＩＩで表される化合物は、Ho
uben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (有機化
学の方法）第XII/1 巻, 第1, 5, 193 および294 頁 (19
63), Georg Thieme Verlag, Stuttgart に開示されてい
る。

【００２７】工程ｂ）は、工程ａ）において得られる式
Ｉで表される化合物を、基Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³の少な
くとも１つが次の意味の１つを有する、式Ｉで表される
化合物に変換するために使用することができ得る。

【００２８】Ｒ¹＝水素、Ｒ²＝水素およびＲ³＝ヒド
ロキシルまたはアミノ。工程ｃ）は、工程ａ）または
ｂ）において得られる化合物ＩａまたはＩｂを必要に応
じて塩に変換するために使用される。工程ｂ）を行う際
に、大抵の場合、工程ｃ）による塩の形成が直接または
同時に行われるので、その結果、工程ｂ）およびｃ）は
一般にワンポット方法で行われる。

【００２９】もし、工程ｂ）において、完全な酸性また
はアルカリ性加水分解が行われるならば、遊離アミノ酸
Ｌ−ホスフィノトリシン（Ｌ−Ｐｔｃ）が得られる。好
ましくは、加水分解は、３Ｎ〜１２Ｎ水性塩酸を用い
て、特に好ましくは５Ｎ〜１０ＮＨＣｌを用いて行わ
れる。反応温度は、例えば、９０〜１３０℃であり、そ
して反応時間は一般に５〜２０時間であるが、好ましく
は８〜１５時間である。反応が終わったら、水性の反応
溶液を、例えば水と混和しない溶剤、例えばトルエン、
キシレン、ジクロロメタンまたはメチルイソブチルケト
ンを用いて、仕上げ処理のために抽出して、基Ｒ⁴、Ｒ
⁵およびＲ⁶の除去の二次生成物を除去する。

【００３０】水溶液の濃縮後に得られる粗Ｌ−Ｐｔｃ─
それは上述したように塩酸を使用する時塩酸塩として得
られる─は、既知の方法、例えば再結晶化またはイオン
交換によって、さらに精製することができる。

【００３１】Ｒ³がアミノである式Ｉで表される誘導体
は、工程ａ）において得られる化合物Ｉａを、例えばア
ンモニア水と反応させる時に得られる。

【００３２】

【実施例】以下の実施例により本発明を説明するが、実
施例により記載された手順により限定されるものではな
い。

【００３３】実施例１メチルＬ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−
［エトキシ（メチル）ホスフィニル］ブチレートメタン亜ホスホン酸モノエチルエステル(monoethyl met
hanephosphonite)１．４０ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）をア
ルゴン雰囲気下に９５℃に加熱する。キシレン３．５ｍ
ｌ中メチルＬ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−ブテノエート１．１０ｇ（４．４ｍｍｏｌ）および
ｔ−ブチルパーエチルヘキサノエート０．０３２ｇ
（０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を１０分にわたってこの
温度で滴加する。反応混合物をさらに１時間９５℃で攪
拌し、次いで全ての揮発性化合物を高い減圧下に留去す
る。こうして得られる粗生成物を、シリカゲル上のクロ
マトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノー
ル）により精製する。メチルＬ−２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−４−［エトキシ（メチル）ホスフィニ
ル］−ブチレート０．９０ｇ（理論量の５７．４％）が
無色の油状物として得られる。［α］_D ²³＝＋１０．９０°（ｃ＝０．４５５０，ＣＨ
Ｃｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ＝７．
３５（ｓ，５，Ｃ₆Ｈ₅）；５．６５（ｓ，ｂｒ，１，
ＣＨＮＨＣＯＯ）；５．１０（ｓ，２，ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ
₅）；４．４２（ｍ，１，ＣＨＮＨＣＯＯ）；４．０３
（ｑｄ，２，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ₃ＣＣＨ₂Ｏ
Ｐ）；３．７５（ｓ，３，ＣＯＯＣＨ₃）；２．３９−
１．５５（ｍ，４，ＰＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ）；１．４３
（ｄ，３，Ｊ＝１４Ｈｚ，ＰＣＨ₃）；１．３０（ｄ
ｔ，３，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＰＯＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃）。³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ＝５
４．０７５。

【００３４】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルから理解できるよ
うに、試料は、水１モルを含み、それは、Ｐ₂Ｏ₅で１
４日間乾燥することによっても除去され得ない。ＣＨＮ分析：Ｃ₁₆Ｈ₂₄ＮＯ₆Ｐ×１Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，５１．１
９；Ｈ，６．９８；Ｎ，３．７３。

【００３５】実測値：Ｃ，５１．６０；Ｈ，６．６０；Ｎ，３．４０。実施例２メチルＬ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−
［ｎ−ブトキシ（メチル）−ホスフィニル］ブチレートメタン亜ホスホン酸ｎ−ブチルエステル１．８８ｇ（１
３．８ｍｍｏｌ）およびメチルＬ−２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−ブテノエート１．１５ｇ（４．
６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１に記載の条件下
で、メチルＬ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−［ｎ−ブトキシ（メチル）−ホスフィニル］ブチレ
ート１．２２ｇ（理論量の６８．８％）が無色の油状物
として得られる。［α］_D ²³＝＋１０．１０°（ｃ＝０．６６２，ＣＨＣ
ｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ＝７．
３４（ｓ，５，Ｃ₆Ｈ₅）；５．６８（ｓ，ｂｒ，１，
ＣＨＮＨＣＯＯ）；５．０９（ｓ，２，ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ
₅）；４．３９（ｍ，１，ＣＨＮＨＣＯＯ）；３．９４
（ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＰ）；
３．７２（ｓ，３，ＣＯＯＣＨ₃）；２．４０−１．１
４（ｍ，８，ＰＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨおよびＨ₃ＣＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂Ｏ）；１．４３（ｄ，３，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｐ
ＣＨ₃）；０．９０（ｍ，３，ＰＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂
ＣＨ₃）。³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ＝５
４．１０７。

【００３６】実施例３Ｌ−ホスフィノトリシン塩酸塩メチルＬ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−
［エトキシ（メチル）ホスフィニル］ブチレート（実施
例１から）０．６９ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）を６ＮＨ
Ｃｌ１０ｍｌ中に溶解しそして１０．５時間還流下に
加熱する。室温に冷却後、水溶液をそれぞれ３ｍｌのジ
クロロメタンで２回抽出し次いで水性相を濃縮して乾燥
させる。Ｌ−ホスフィノトリシン塩酸塩０．３５ｇ（理
論量の８３．３％）が残留分として得られ、それを¹Ｈ
−ＮＭＲスペクトルにより同定する。［α］_D ²³＝＋２０．１０°（ｃ＝１．８６０，１Ｎ
ＨＣｌ）エナンチオマー過剰─ＨＰＬＣ法［J. Chromatogr. 36
8, 413, (1986)]により測定─は９２．６％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07F 9/30 C07F 9/32

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】〔式中、Ｒ¹は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）−ハロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキ
ルまたは、フェニル基において置換されていないかもし
くはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、
ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニ
ル、アルキルカルボニル、アルカノイル、カルバモイ
ル、モノ−およびジアルキルアミノカルボニル、モノ−
およびジアルキルアミノ、アルキルスルフィニルおよび
アルキルスルホニルからなる群から選ばれたそれぞれ１
つまたはそれ以上の基によって置換されているフェニル
−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ²は水素、ホルミ
ル、［（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル］カルボニル、［（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルコキシ］−カルボニル、ベンジル基におい
て置換されていないかもしくはハロゲン、アルキル、ハ
ロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロおよ
びシアノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニ
ル、アルカノイル、カルバモイル、モノ−およびジアル
キルアミノカルボニル、モノおよびジアルキルアミノ、
アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルからな
る群から選ばれた１つまたはそれ以上の基によって置換
されているベンジルオキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）
−アルキルスルホニルまたは、アリール基において置換
されていないかもしくはハロゲン、アルキル、ハロアル
キル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロおよびシア
ノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アル
カノイル、カルバモイル、モノ−およびジアルキルアミ
ノカルボニル、モノおよびジアルキルアミノ、アルキル
スルフィニルおよびアルキルスルホニルからなる群から
選ばれた１つまたはそれ以上の基によって置換されてい
る（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）−アリールスルホニルであり、そして
Ｒ³はヒドロキシル、アミノまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−ア
ルコキシである。〕で表される化合物、あるいはその無機もしくは有機酸ま
たは塩基との塩の製造方法であって、ａ）式ＩＩで表されるＬ−ビニルグリシン誘導体を、式
ＩＩＩで表されるメタン亜ホスホン酸モノエステル【化２】〔式中、Ｒ⁴は基Ｒ¹と同様に定義されるが但し水素を除く、そ
してＲ⁵は基Ｒ²と同様に定義されるが但し水素を除
く、そしてＲ⁶は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシである。〕と、触媒量の遊離基開始剤の存在下に７０℃〜１１５℃
の反応温度で反応させて、Ｒ¹が基Ｒ⁴と同様に定義され、Ｒ²が基Ｒ⁵と同様に定義され、そしてＲ³が基Ｒ⁶と
同様に定義される、式Ｉで表される化合物Ｉａとし、そしてｂ）所望であれば、工程ａ）により得られた化合物Ｉａ
を、加水分解およびアミノリシスからなる群から選ばれ
る慣用の方法に従って処理し、Ｒ¹が基Ｒ⁴と同様に定義されるかまたは水素であり、Ｒ²が基Ｒ⁵と同様に定義されるかまたは水素であり、
そしてＲ³が基Ｒ⁶と同様に定義されるかまたはヒドロ
キシルもしくはアミノである、式Ｉで表される、構造的に異なる化合物Ｉｂに変換し、
そしてｃ）所望であれば、工程ａ）またはｂ）により得
られた化合物ＩａまたはＩｂを、無機もしくは有機酸ま
たは塩基を用いて、式Ｉで表される対応する化合物の塩
に変換することを特徴とする方法。
【請求項２】Ｒ¹が水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはベンジルで
あり、Ｒ²が水素、ホルミル、［（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル］カ
ルボニル、［（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ］カルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル
スルホニル、またはフェニル基において置換されていな
いかもしくはハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ −アルキル、Ｃ ₁ 〜
Ｃ ₄ −ハロアルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ −アルコキシ、Ｃ ₁ 〜
Ｃ ₄ −ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノからなる群
から選ばれた１つまたはそれ以上の基によって置換され
ているフェニルスルホニルであり、そしてＲ³がヒドロ
キシル、アミノまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシであ
る、請求項１記載の方法。
【請求項３】Ｒ¹が水素または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アル
キルであり、Ｒ²が水素、［（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル］カルボニル、
［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ］カルボニルまたはベン
ジルオキシカルボニルであり、そしてＲ³がヒドロキシ
ル、アミノまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシである、
請求項１または２記載の方法。
【請求項４】８０〜１１０℃の反応温度が工程ａ）に
おいて使用される、請求項１〜３のいずれか１項に記載
の方法。
【請求項５】使用される遊離基開始剤が、ｔ−ブチル
パーベンゾエート、ｔ−ブチルパーピバレート、ｔ−ブ
チルパーエチルヘキサノエート、ｔ−ブチルパーネオデ
カノエートまたはアゾビスイソブチロニトリルあるいは
これらの化合物の２つまたはそれ以上の混合物である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】遊離基開始剤が、式ＩＩで表される化合
物に対して、０．１〜２０モル％の量で添加される、請
求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】遊離基開始剤が、式ＩＩで表される化合
物に対して、０．５〜１０モル％の量で添加される、請
求項６記載の方法。
【請求項８】水性の３Ｎ〜１２Ｎ塩酸が、工程ｂ）に
おいて加水分解のために使用される、請求項１〜７のい
ずれか１項に記載の方法。
【請求項９】水性の５Ｎ〜１０Ｎ塩酸が、工程ｂ）に
おいて加水分解のために使用される、請求項８記載の方
法。
【請求項１０】９０〜１３０℃の反応温度が工程ｂ）
において使用される、請求項８または９記載の方法。