JP3493663B2 - 「メタンジホスホン酸化合物の製造法」 - Google Patents

「メタンジホスホン酸化合物の製造法」

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 この発明は金属キレート剤あるいは抗炎症剤、抗リウ
マチ剤、骨代謝疾患剤等の医薬品として有用な、メタン
ジホスホン酸化合物の製造法に関する。
背景技術 従来の１−アルキルチオあるいは１−アリールチオメ
タンジホスホン酸の合成法は、例えば特公平４−29676
号公報に記載されている。ここに示されている方法はメ
タンジホスホン酸テトラアルキルを水素化ナトリウム等
により対応する金属誘導体に変換した後、各種ジスルフ
ィドを作用させることにより、目的の１−アルキルチオ
あるいは１−アリールチオメタンジホスホン酸テトラア
ルキルを合成するものである。この合成法は収率が低い
ため、反応粗生成物中に目的物の他に大量の未反応ジス
ルフィドならびにメタンジホスホン酸テトラアルキル
と、反応における副生成物であるチオールが混入してお
り、これらの除去にはシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー等の工業的には非常に高コストな精製操作が必要で
あった。目的物であるメタンジホスホン酸化合物が医薬
品等の分野において極めて有用であることを考慮する
と、化合物の大量供給という点で満足のいく製造法とは
言い難く、より簡便で低コストの製造法が望まれてい
た。
特公平４−29676号公報記載の合成法における最大の
問題点は、原料であるメタンジホスホン酸テトラアルキ
ルが大量に残ることであり、この原料と目的物の分離精
製に非常な労力を要する点である。従って反応混合物に
残存するメタンジホスホン酸テトラアルキルを少なくす
ることができれば、１−アルキルあるいは１−アリール
チオメタンジホスホン酸化合物の優れた製造法となる。
本発明者らはメタンジホスホン酸テトラアルキルとジス
ルフィドの縮合反応を詳細に検討した結果、この縮合反
応によって目的物である１−アルキルチオメタンジホス
ホン酸テトラアルキルあるいは１−アリールチオメタン
ジホスホン酸テトラアルキルが生成する際に等モル副生
するアルキルチオラートまたはアリールチオラートを除
去することによって目的物が極めて高収率で得られるこ
とを見出した。さらにこの縮合反応に酸化マグネシウム
などの金属酸化物を添加することにより目的物である１
−アルキルチオメタンジホスホン酸テトラアルキルある
いは１−アリールチオメタンジホスホン酸テトラアルキ
ルが同様に高収率で得られることを見出した。
すなわち本発明の目的は医薬品として極めて有用な１
−アルキルチオメタンジホスホン酸化合物または１−ア
リールチオメタンジホスホン酸化合物の新規製造法を提
供するものである。
発明の開示 本発明は下記メタンジホスホン酸テトラアルキル ［式中、Ｒ′１は炭素数１〜６の直鎖あるいは分岐鎖ア
ルキル基であり、同一または異なっていてもよい、R3は
水素、ナトリウム、カリウムまたはリチウムを表し、R4
は水素、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基を
表す］と下記のジアルキルジスルフィドあるいはジアリ
ールジスルフィド R2S−SR2 ［式中、R2は炭素数１〜20のアルキル基あるいは炭素数
３〜20のアリール基である］を反応溶媒として炭化水素
系溶媒を用い反応させてから、アルキルチオラートまた
はアリールチオラートを 不溶性物質または不溶性の塩として除去することを特徴
とする一般式（１）で示されるメタンジホスホン酸化合
物 ［式中、R1は薬理学的に許容できる陽イオン、水素また
は炭素数１〜６の直鎖あるいは分岐鎖アルキル基であ
り、同一または異なっていてもよい、R2、R4は 前記定義に同じ］の製造法に関する。
発明を実施するための最良の形態 本発明の１−アルキルチオメタンジホスホン酸化合物
あるいは１−アリールチオメタンジホスホン酸化合物の
製造法は、次の反応式（Ａ）で例示される。なお、本方
法における反応温度および反応時間は使用される溶媒、
試薬、原料によって異なるので下記の条件は好ましい条
件を示したにすぎない。
（ここでＲ′１は炭素数１〜６の直鎖あるいは分岐鎖ア
ルキル基、R2はアルキルあるいはアリール基、R2は薬理
学的に許容できる陽イオン、水素または炭素数１〜６の
直鎖あるいは分岐鎖アルキル基を意味する。） 反応式Ａに示す通り、本発明はメタンジホスホン酸テ
トラアルキルとジスルフィドの反応を、（ａ）塩基の存
在下、もしくは（ｂ）塩基および金属酸化物の存在下行
い、副生するチオラートを不溶性の塩として除去しメタ
ンジホスホン酸化合物を得るものである。
すなわち、本発明の一方法としては、塩基の存在下メ
タンジホスホン酸テトラアルキルとジスルフィドを反応
させた後、副生するチオラートを不溶性物質あるいは不
溶性の塩として除去することにより１−アルキルチオあ
るいは１−アリールチオメタンジホスホン酸テトラアル
キルが得られる。チオラートを除去しない場合、目的の
１−アルキルチオあるいは１−アリールチオメタンジホ
スホン酸テトラアルキルの収量は著しく低下し、そのか
わり原料のメタンジホスホン酸テトラアルキルならびに
ジスルフィドが大量に回収される。チオラートを不溶性
物質あるいは不溶性の塩として反応混合物あるいは反応
系から除去することが重要である。チオラートの不溶性
（溶解度）は、チオラートが副生するときの溶媒と副生
チオラート自身の性質、およびチオラートと塩を形成す
る陽イオンの種類などによって支配される。
チオラートの陽イオンは、アルカリ金属類例えばナト
リウム、カリウム、リチウムなどのイオン性の強い元素
が好ましい。これらは、縮合反応に用いた塩基から由来
するものか、別に後からまたはあらかじめ添加されたも
のである。
溶媒はかかるチオラートの塩に対し非極性または低極
性の非プロトン性溶媒が好ましい。かかる溶媒としてベ
ンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサ
ン、ペンタンなどの炭化水素系溶媒が挙げられる。特に
トルエン、キシレンのような高沸点、低極性溶媒が好ま
しい。
このような反応系においては副生するチオラートの塩
は、不溶性の塩として折出してくるので、ろ過などによ
って反応系（反応混合物）から副生チオラートがほぼ完
全に除去される。しかる後通常の抽出あるいは蒸留など
の後処理を行なえば収率よく目的物が得られる。
また本発明で用いられる塩基としては、アルカリ金属
またはアルカリ土類金属のヒドリド、アミド、アルキル
およびアルコラートからなる群より選ばれた少なくとも
１種であることが好ましい。中でも好ましくはナトリウ
ム、リチウム、カリウムのヒドリド、アミド、アルキル
あるいはアルコラートなどが用いられる。アルコラート
としては、メチラート、エチラート、プロピラート、ブ
チラートなどが挙げられるが、この時、副生するアルコ
ールは反応系からあらかじめ除去しても良い。アルコラ
ートとして特に好ましいのはカリウムｔ−ブトキシドの
ようにエステル交換反応を起こさない塩基である。用い
る塩基としてより具体的には、ナトリウムヒドリド、ナ
トリウムアミド、リチウムアミド、メチルリチウム、ブ
チルリチウム、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイ
ソプロピルアミドなどが挙げられる。
塩基のメタンジホスホン酸テトラアルキルに対する等
量は２〜５等量が好ましく、ジスルフィドのメタンジホ
スホン酸テトラアルキルに対する当量は、１〜５当量が
好ましく、反応温度、反応時間は、好ましくは−20℃か
ら用いる溶媒の沸点、１〜５時間である。
本発明においてR1、R1′、R4で示される炭素数１〜６
の直鎖あるいは分岐鎖アルキル基とは特に限定されるも
のではないが、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、メチルシク
ロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。二重結
合を含有するもの、ハロゲン、アルコキシ、ニトリル、
アミノ、エステル、ベンゼン環などを置換基として有す
るものも含まれる。
本発明で用いるジアルキルジスルフィドあるいはジア
リールジスルフィドのアルキル部、アリール部は特に限
定されるものではなく、適宜選択できるが、アルキルと
しては、炭素数１〜20の直鎖または分岐鎖または（ヘテ
ロ）環状のもので、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられ
る。これらのアルキルに二重結合を含有するもの、ハロ
ゲン、アルコキシ、ニトリル、アミノ、エステル、ベン
ゼン環などを置換基として有するものも含まれる。アリ
ールとしては炭素数３〜20のものであり、さらに、窒
素，酸素，硫黄などのヘテロ原子を各々１〜３個有して
いても構わない。炭素数3,4,5からなるアリールとはヘ
テロ原子１−３個含むことを意味する。例えばピロー
ル、フラン、チオフェン、ピリジン、チアゾール、オキ
サゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾー
ル、ピリミジン、ピラジンなどが挙げられる。炭素数６
−20からなるアリールとは炭素のみからなるものおよび
炭素とヘテロ原子からなるものを意味する。例えばフェ
ニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラ
ン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾ
ール、ベンゾチアゾールなどが挙げられる。またこれら
のアリールは無置換のもの、置換されているものが挙げ
られるが、置換基としてはハロゲン、アルキル、アルコ
キシ、シロキシ、アルキルチオ、ニトロ、アミノなどを
含む。
なお塩基および溶媒の好ましい組合せとしては、カリ
ウムｔ−ブトキシド、ナトリウムヒドリドまたはｎ−ブ
チルリチウムとベンゼン、トルエン、ヘキサンまたはシ
クロヘキサンなどの組合わせが挙げられる。
本発明のもう一つの製造法としては、反応式Ａ（ｂ）
に示されるように、塩基および金属酸化物の存在下メタ
ンジホスホン酸テトラアルキルとジスルフィドを反応さ
せた後、金属酸化物チオラート塩および／またはチオラ
ート塩などの不溶性物として除去し、１−アルキルチオ
あるいは１−アリールチオメタンジホスホン酸テトラア
ルキルが得られるものである。チオラートを不溶性の塩
として除去しない場合、目的物の収量は著しく低下す
る。
ここで用いられる金属酸化物としては好ましくは酸化
マグネシウム、酸化亜鉛、酸化銅が挙げられ、二種以上
用いても構わない。中でも酸化マグネシウムが好ましく
用いられる。金属酸化物はメタンジホスホン酸テトラア
ルキルに対する当量は１〜５当量である。
なお上記反応式Ａ（ｂ）で用いられるメタンジホスホ
ン酸テトラアルキル、ジアルキルスルフィドあるいはジ
アリールジスルフィド、溶媒、塩基および反応条件は上
記反応式Ａ（ａ）で示される製造法で使用されるものが
好ましく用いられる。
塩基、金属酸化物および溶媒の好ましい組合わせとし
ては、塩基としてカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウム
ヒドリドまたはｎ−ブチルリチウム、金属酸化物として
酸化マグネシウム、酸化亜鉛または酸化銅、溶媒として
はベンゼン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサン
の組合わせが挙げられる。
上記Ａ（ａ）、Ａ（ｂ）の２方法のうち、Ａ（ａ）の
方法がより好ましく用いられる。
かくして得られた１−アルキルチオメタンジホスホン
酸テトラアルキルあるいは１−アリールチオメタンジホ
スホン酸テトラアルキルから対応するジホスホン酸が加
水分解することによって得られる。これは一般的な公知
の方法によって可能であるが、例えばジホスホン酸エス
テルを塩酸で通常は室温から100℃で処理することによ
って行なうことができる。このときジホスホン酸エステ
ルは上記の反応で得られたジスルフィドとの混合物を用
いても加水分解後、抽出操作あるいはろ過によって容易
にジホスホン酸が分離できる。またこの様にして得られ
たジホスホン酸はその塩の１種に公知の方法により転化
される。
また本発明のR1として許容される陽イオンとは、金属
陽イオン、アンモニウムＮ（R3）４を表わし（ただしR3
は水素または炭素数１〜７の直鎖または分岐鎖アルキル
基である。）、特に好ましい金属陽イオンは、アルカリ
金属類、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなどお
よびアルカリ土類金属類、例えばマグネシウム、カルシ
ウムなどの陽イオンが挙げられる。しかし他の金属、例
えばアルミニウム、亜鉛、鉄などの陽イオンも本発明に
含まれる。アンモニウムとしては、アンモニア、一級ア
ミン、二級アミン、三級アミンのアンモニウムおよび四
級アンモニウムである。これらとしてはアンモニア、メ
チルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピ
ルアミン、ジプロピルアミン、イソプロピルアミン、ジ
イソプロピルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、
イソブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、モノエタノール
アミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンな
どのアンモニウムおよびテトラメチルアンモニウム、テ
トラエチルアンモニウムなどが挙げられる。中でもナト
リウム、カリウム、アンモニア、アルキルアミンの陽イ
オンが好ましい。
以上のように、副生するアルキルチオラートまたはア
リールチオラートを不溶性の塩として除去することを特
徴とする１−アルキルチオあるいは１−アリールチオメ
タンジホスホン酸化合物の製造法は、従来の方法に比し
て収率が著しく向上し、それに伴ないその精製法がより
簡便なものになり、経済的および工業的観点において極
めて有用である。
［実施例］ 次の実施例は、本発明を説明するために挙げるもので
あって、本発明を制限するものではない。
実施例１ （４−メチルチオフェニル）チオメタンジホスホン酸
（一般式（１）中、R1＝Ｈ、R2＝４−MeSPh、R4＝Ｈ） アルゴン気流下、カリウム−tert−ブトキシド1.00g
のトルエン10ml懸濁液を加熱還流し、そこにメタンジホ
スホン酸テトライソプロピル1.32mlを加える。このとき
共沸してくるtert−ブタノールは分留装置で除去し、減
った溶媒量だけ新たにトルエンを加えることによって反
応濃度を一定に保つ。30分この操作を行なった後、ビス
（４−メチルチオフェニル）ジスルフィド2.48gのトル
エン10ml溶液を加える。引き続き、tert−ブタノールを
共沸除去しながら４時間加熱還流する。その後、反応液
を室温まで冷却し、不溶物をろ別する。ろ液に1.5規定
塩酸50mlを加え激しく撹拌する。有機層を分離し、水層
をトルエン10mlで３回抽出する。有機層を合わせ、硫酸
マグネシウムで乾燥したのち溶媒を留去すると表題のジ
ホスホン酸のテトライソプロピルエステルがジスルフィ
ドとの混合物として得られる。この粗生成物を20mlの濃
塩酸中で５時間加熱還流した後、反応水溶液を1.5規定
塩酸で２倍に希釈する。この水溶液をトルエン8mlで３
回洗浄することによって残存するジスルフィドを除去
し、水溶液を濃縮乾固すると白色固体が得られる。これ
をアセトン−ジクロロメタンで再結晶すると表題の化合
物1.24gが得られる〔収率94％、m.p.215〜216℃（de
c）〕。また得られた白色固体を水に溶解し炭酸ナトリ
ウムにより二ナトリウム化し、活性炭処理、ろ過、濃縮
した後、エタノール水により再結晶すれば対応するジホ
スホン酸の二ナトリウム塩を調整できる（収率93％、m.
p.300℃以上）。
2Na塩1HNMR（D2O.ppm） 2.49（s,3H）、3.23（t,J＝20Hz,1H）、7.25〜7.32
（m,2H）、7.51〜7.58（m,2H） 2Na塩IR（KBr,cm-1） 1479、1197、1158、1110、1071、928 2Na塩MASS（FAB）m/z 375（Ｍ＋Ｈ）＋ 元素分析:C8H10O6S2P2Na2として 計算値:C 25.68％ Ｈ 2.70％ 実測値:C 25.81％ Ｈ 2.75％ 実施例２ （４−メチルチオフェニル）チオメタンジホスホン酸テ
トライソプロピル〔一般式（１）中、R1＝iPr、R2＝４
−MeSPh、R4＝Ｈ〕 実施例１と同様の方法により、カリウムｔ−ブトキシ
ド9.00g、メタンジホスホン酸テトライソプロピル13.5
g,ビス（４−メチルチオフェニル）ジスルフィド12.5g
を用いて縮合反応を行い、不溶物をろ別後、ろ液を同様
に処理して表題の化合物が粗生成物（黄色油状物）とし
て19.5g得られた。HPLCによる純度分析では純度95％で
あり、表題化合物の収率は92.6％である。
実施例３ （４−メチルチオフェニル）チオメタンジホスホン酸テ
トライソプロピル（一般式（１）中、R1＝iPr、R2＝４
−MeSPh、R4＝Ｈ） アルゴン気相下、ビス（４−メチルチオフェニル）ジ
スルフィド13.7g、カリウムｔ−ブトキシド9.43gのトル
エン120ml懸濁液を50℃に加熱し、メタンジホスホン酸
テトライソプロピル13.8gを添加し、70℃に加熱し１時
間反応させた。反応液を常温に冷却後沈殿をろ別し沈殿
をトルエン100mlで洗浄し洗浄液をろ液に合わせ、ろ液
を2N塩酸40mlで３回洗浄し、溶媒を留去すると表題の化
合物が粗生成物として20.9g得られる。HPLC分析による
純度89.4％、収率93.6％であった。
実施例４ （４−メチルチオフェニル）チオメタンジホスホン酸テ
トライソプロピル（一般式（１）中、R1＝iPr、R2＝４
−MeSPh、R4＝Ｈ〕 アルゴン気相下、メタンジホスホン酸テトライソプロ
ピル13.8g、ビス（４−メチルチオフェニル）ジスルフ
ィド13.7gのトルエン120ml懸濁液を０−10℃に冷却し、
カリウムｔ−ブトキシド9.43gを添加し、１時間反応さ
せた。以下反応液を実施例３と同様に処理すると表題の
化合物が粗生成物として21.3g得られる。HPLC分析によ
る純度91.5％、収率97.6％であった。
実施例５ （４−メチルチオフェニル）チオメタンジホスホン酸
（一般式（１）中、R1＝Ｈ、R2＝４−MeSPh、R4＝Ｈ）
［金属酸化物として酸化マグネシウムを用いる方法］ アルゴン気流下、カリウム−tert−ブトキシド0.99g,
酸化マグネシウム0.48gのトルエン10ml懸濁液を加熱還
流し、そこにメタンジホスホン酸テトライソプロピル1.
32mlを加える。このとき共沸してくるtert−ブタノール
は分留装置で除去し、減った溶媒量だけ新たなトルエン
を加えることによって反応濃度を一定に保つ。30分この
操作を行った後、ビス（４−メチルチオフェニル）ジス
ルフィド2.48gのトルエン10ml溶液を加える。引き続
き、tert−ブタノールを共沸除去しながら４時間加熱還
流する。その後、反応液を室温まで冷却し酸化マグネシ
ウムを含む不溶性固体をろ過により除去する。得られた
ろ液を1.5規定温度50mlを加え激しく攪拌する。有機層
を分離し、水層からトルエン10mlで３回抽出する。有機
層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を留
去すると表題のジホスホン酸のテトライソプロピルエス
テルがジスルフィドとの混合物として得られる。この粗
生成物を20mlの濃塩酸中で５時間加熱還流した後、反応
水溶液を1.5規定塩酸で２倍に希釈する。この水溶液を
トルエン8mlで３回洗浄することによって残存するジス
ルフィドを除去し、水溶液を濃縮乾固すると白色固体が
得られる。これをアセントン−ジクロロメタンで再結晶
すると表題の化合物1.23gが得られる（収率93％、m.p.2
15〜216℃（dec））。また乾燥後に得られた白色固体を
水中で炭酸ナトリウムにより２ナトリウム化し、活性炭
処理、濾過、濃縮した後、エタノール−水により再結晶
すれば対応するジホスホン酸の２ナトリウム塩を調整で
きる（収率93％、m.p.300℃以上）。
2Na塩MASS（FAB）m/z 375（Ｍ＋Ｈ）＋ 元素分析:C8H10O6S2P2Na2として 計算値:C 25.68％ Ｈ 2.70％ 実測値:C 25.71％ Ｈ 2.73％ 実施例６ （４−メチルチオフェニル）チオメタンジホ
スホン酸（一般式（１）中、R1＝Ｈ、R2＝４−MeSPh、R
4＝Ｈ）［金属酸化物として酸化亜鉛を用いる方法］ 実施例５における酸化マグネシウムの代りに酸化亜鉛
0.98gを用い、同様の操作を施すことにより表題の化合
物が90％の収率で得られる。
実施例７ （４−メチルチオフェニル）チオメタンジホ
スホン酸（一般式（１）中、R1＝Ｈ、R2＝４−MeSPh、R
4＝Ｈ）［金属酸化物として酸化銅を用いる方法］ 実施例５における酸化マグネシウムの代りに酸化銅0.
95gを用い、同様の操作を施すことにより表題の化合物
が85％の収率で得られる。
実施例８ （４−クロロフェニル）チオメタンジホスホ
ン酸（一般式（１）中、R1＝Ｈ、R2＝４−Cl−Ph、R4＝
Ｈ） 原料のジスルフィドとして４、４′−ジクロロジフェ
ニルジスルフィドを用い、実施例５と同様の操作を施す
ことにより表題の化合物が92％の収率で得られる。
元素分析:C7H7O6ClSP2Na2として 計算値:C 23.19％ Ｈ 1.95％ 実測値:C 23.22％ Ｈ 1.93％ 比較例１ （４−メチルチオフェニル）チオメタンジホスホン酸テ
トライソプロピル〔一般式（１）中、R1＝iPr、R2＝４
−MeSPh、R4＝Ｈ〕 チオラートを不溶物としてろ別しない以外は実施例２
と全く同じ操作を施すことにより、表題化合物を含む反
応粗生成物が得られた。これをカラムクロマトグラフィ
ーで精製すると表題化合物が13.20g黄色油状物として得
られた。収率は65％であった。
産業上の利用可能性 本発明の反応混合物あるいは反応系からアルキルチオ
ラートまたはアリールチオラートを不溶性の塩として除
去することを特徴とする１−アルキルチオメタンジホス
ホン酸化合物あるいは１−アリールチオメタンジホスホ
ン酸化合物の製造法は、従来の方法に比して収率が著し
く向上し、それに伴ないその精製法がより簡便なものに
なり、経済的および工業的観点において極めて有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−66190（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−194565（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−42395（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07F 9/38 C07F 9/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記メタンジホスホン酸テトラアルキル ［式中、Ｒ′１は炭素数１〜６の直鎖あるいは分岐鎖ア
    ルキル基であり、同一または異なっていてもよい、R3は
    水素、ナトリウム、カリウムまたはリチウムを表し、R4
    は水素、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基を
    表す］と下記のジアルキルジスルフィドあるいはジアリ
    ールジスルフィド R2S−SR2 ［式中、R2は炭素数１〜20のアルキル基あるいは炭素数
    ３〜20のアリール基である］を反応溶媒として炭化水素
    系溶媒を用い反応させてから、アルキルチオラートまた
    はアリールチオラートを不溶性物質または不溶性の塩と
    して除去することを特徴とする一般式（１）で示される
    メタンジホスホン酸化合物 ［式中、R1は薬理学的に許容できる陽イオン、水素また
    は炭素数１〜６の直鎖あるいは分岐鎖アルキル基であ
    り、同一または異なっていてもよい、R2、R4は前記定義
    に同じ］の製造法。
  2. 【請求項２】R3、R4が共に水素であり、反応を塩基の存
    在下行うことを特徴とする請求の範囲第１項記載のメタ
    ンジホスホン酸化合物の製造法。
  3. 【請求項３】反応を塩基および金属酸化物の存在下行う
    ことを特徴とする請求の範囲第２項記載のメタンジホス
    ホン酸化合物の製造法。
  4. 【請求項４】金属酸化物が酸化マグネシウム、酸化亜鉛
    および酸化銅からなる群より選ばれた少なくとも１種で
    あることを特徴とする請求の範囲第３項記載のメタンジ
    ホスホン酸化合物の製造法。
  5. 【請求項５】金属酸化物をメタンジホスホン酸テトラア
    ルキルに対し１−５等量用いることを特徴とする請求の
    範囲第３項記載のメタンジホスホン酸化合物の製造法。
  6. 【請求項６】塩基がアルカリ金属またはアルカリ土類金
    属のヒドリド、アミド、アルキルおよびアルコラートか
    らなる群より選ばれた少なくとも１種であることを特徴
    とする請求の範囲第２項記載のメタンジホスホン酸化合
    物の製造法。
  7. 【請求項７】塩基をメタンジホスホン酸テトラアルキル
    に対し２−５等量用いることを特徴とする請求の範囲第
    ２項記載のメタンジホスホン酸化合物の製造法。
  8. 【請求項８】炭化水素系溶媒がベンゼン、トルエン、キ
    シレン、シクロヘキサン、ヘキサンまたはペンタンであ
    る請求の範囲第２項記載のメタンジホスホン酸化合物の
    製造法。
  9. 【請求項９】反応温度が−20℃以上溶媒の沸点以下であ
    ることを特徴とする請求の範囲第２項記載のメタンジホ
    スホン酸化合物の製造法。
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