JPH0649005A - ビニルグリシン（２−アミノ−３−ブテン酸）の簡単な製造方法および誘導体の簡便な分割 - Google Patents
ビニルグリシン（２−アミノ−３−ブテン酸）の簡単な製造方法および誘導体の簡便な分割Info
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- JPH0649005A JPH0649005A JP5046180A JP4618093A JPH0649005A JP H0649005 A JPH0649005 A JP H0649005A JP 5046180 A JP5046180 A JP 5046180A JP 4618093 A JP4618093 A JP 4618093A JP H0649005 A JPH0649005 A JP H0649005A
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/12—Formation of amino and carboxyl groups
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ビニルグリシン（２−アミノ−３−ブテン
酸）の簡単な製造方法および誘導体の簡便な分割。 【構成】 反応スキーム１による安価な市販の出発物質
（３−ブテンニトリル(２)）および安価で単純な試薬を
使用するビニルグリシン(１)の３工程合成、および２相
系におけるパパイン−接触されたエナンチオ選択的なエ
ステル化によるＮ−第３−ブチロキシカルボニル誘導体
の簡便な光学分割。 反応スチーム１： （試薬ｉ，ＭｅＯＨ／ＨＣｌ；ii，ＮａＯＣｌ；iii、
ＯＨ-／Ｈ２Ｏ；iv，（Ｍｅ３ＣＯＣＯ）２Ｏ／ＯＨ-；
ｖ，パパイン、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ，Ｒ１ＯＨ。）
酸）の簡単な製造方法および誘導体の簡便な分割。 【構成】 反応スキーム１による安価な市販の出発物質
（３−ブテンニトリル(２)）および安価で単純な試薬を
使用するビニルグリシン(１)の３工程合成、および２相
系におけるパパイン−接触されたエナンチオ選択的なエ
ステル化によるＮ−第３−ブチロキシカルボニル誘導体
の簡便な光学分割。 反応スチーム１： （試薬ｉ，ＭｅＯＨ／ＨＣｌ；ii，ＮａＯＣｌ；iii、
ＯＨ-／Ｈ２Ｏ；iv，（Ｍｅ３ＣＯＣＯ）２Ｏ／ＯＨ-；
ｖ，パパイン、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ，Ｒ１ＯＨ。）
Description
【０００１】本発明は、安価な、市販の出発物質（３−
ブテンニトリル(２)）を使用し、そして安価で、単純な
試薬を使用するビニルグリシン(１)の３工程合成に関す
る。また、２相系におけるパパインで接触されたエナン
チオ選択的なエステル化によって行われるＮ−第３−ブ
チロキシカルボニル誘導体の簡便な光学分割を開示する
ものである。
ブテンニトリル(２)）を使用し、そして安価で、単純な
試薬を使用するビニルグリシン(１)の３工程合成に関す
る。また、２相系におけるパパインで接触されたエナン
チオ選択的なエステル化によって行われるＮ−第３−ブ
チロキシカルボニル誘導体の簡便な光学分割を開示する
ものである。
【０００２】非蛋白質アミノ酸であるビニルグリシン
は、真菌類から単離され、多くの酵素類を阻害すること
が示されてきた。〔R. Rando, Accounts of Chemical R
esearch 8, 281(1975)〕。ビニルグリシンは、その生物
活性のゆえに、１９７４年に最初に製造されて以来多く
の合成研究の対象となってきた。ビニルグリシンに至る
合成研究を含む総説が最近発表された〔L. Havlicek お
よびJ. Hanus, Collect.Czech. Chem. Commun. 56, 136
5(1991)〕。ビニルグリシンを製造するために記述され
た方法の殆どは多段階の反応工程を必要とし、多くの場
合、煩雑な保護および脱保護反応の方法が含まれる。
は、真菌類から単離され、多くの酵素類を阻害すること
が示されてきた。〔R. Rando, Accounts of Chemical R
esearch 8, 281(1975)〕。ビニルグリシンは、その生物
活性のゆえに、１９７４年に最初に製造されて以来多く
の合成研究の対象となってきた。ビニルグリシンに至る
合成研究を含む総説が最近発表された〔L. Havlicek お
よびJ. Hanus, Collect.Czech. Chem. Commun. 56, 136
5(1991)〕。ビニルグリシンを製造するために記述され
た方法の殆どは多段階の反応工程を必要とし、多くの場
合、煩雑な保護および脱保護反応の方法が含まれる。
【０００３】本発明は、下記の反応スキーム１
【化３】 （試薬ｉ，ＭｅＯＨ／ＨＣｌ；ii，ＮａＯＣｌ；iii，
ＯＨ-／Ｈ2Ｏ；iv，（Ｍｅ3ＣＯＣＯ）2Ｏ／ＯＨ-；
ｖ，パパイン，Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ，Ｒ1ＯＨ。)に示さ
れ、次に記載されるようなビニルグリシンの製造のため
の新規でかつ驚くべき簡単な方法に関する。ラセミ体の
ビニルグリシンの合成法は、極めて簡単で、保護基を必
要としないものである。
ＯＨ-／Ｈ2Ｏ；iv，（Ｍｅ3ＣＯＣＯ）2Ｏ／ＯＨ-；
ｖ，パパイン，Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ，Ｒ1ＯＨ。)に示さ
れ、次に記載されるようなビニルグリシンの製造のため
の新規でかつ驚くべき簡単な方法に関する。ラセミ体の
ビニルグリシンの合成法は、極めて簡単で、保護基を必
要としないものである。
【０００４】スキーム１による最初の工程は、−２０℃
と＋２０℃の間の温度でシアン化アリルと無水メタノー
ルとを１：１〜１：５のモル比で反応させることによ
る、安価で容易に利用できるシアン化アリルのピンナー
(Pinner)反応生成物であるメチル−３−ブテニルイミデ
ート塩酸塩(７)への変換である。−１０℃と＋１０℃の
間の反応温度が好ましい。この最初の反応から得られる
生成物は、次亜塩素酸ナトリウムを使用してメチルＮ−
クロロ−３−ブテニルイミデート(３)に変換される。
と＋２０℃の間の温度でシアン化アリルと無水メタノー
ルとを１：１〜１：５のモル比で反応させることによ
る、安価で容易に利用できるシアン化アリルのピンナー
(Pinner)反応生成物であるメチル−３−ブテニルイミデ
ート塩酸塩(７)への変換である。−１０℃と＋１０℃の
間の反応温度が好ましい。この最初の反応から得られる
生成物は、次亜塩素酸ナトリウムを使用してメチルＮ−
クロロ−３−ブテニルイミデート(３)に変換される。
【０００５】次亜塩素酸ナトリウム溶液を過剰に使用す
ることができ、次亜塩素酸ナトリウムの等モル量から２
倍モル量までが好ましい。反応温度は、−４０℃〜＋４
０℃の範囲にあることができ、−１０°と＋１０℃の間
にあるのが好ましい。生成物のメチル−Ｎ−クロロ−３
−ブテニルイミデートは水に不溶性の有機溶剤、例え
ば、ＣＨＣｌ3、ＥｔＯＡｃ、ジエチルエーテル、石油
エーテル、ヘキサン等で抽出することによって単離する
ことができる。メチル−Ｎ−クロロ−３−ブテニルイミ
デート(３)は、(３)を水酸化ナトリウム水溶液と反応さ
せることによりネーバー(Neber)様反応を介してビニル
グリシン(１)に変換される。この工程の反応温度は、−
２０℃〜還流温度の範囲内にあることができ、好ましく
は−１０℃〜＋４０℃の範囲内である。反応時間は、５
〜２５時間の範囲内であり、より好ましくは１０時間で
ある。生成物のビニルグリシンを良く知られた方法、例
えば、結晶または例えば、陽イオン交換樹脂を用いたク
ロマトグラフィーを用いて単離することができる。
ることができ、次亜塩素酸ナトリウムの等モル量から２
倍モル量までが好ましい。反応温度は、−４０℃〜＋４
０℃の範囲にあることができ、−１０°と＋１０℃の間
にあるのが好ましい。生成物のメチル−Ｎ−クロロ−３
−ブテニルイミデートは水に不溶性の有機溶剤、例え
ば、ＣＨＣｌ3、ＥｔＯＡｃ、ジエチルエーテル、石油
エーテル、ヘキサン等で抽出することによって単離する
ことができる。メチル−Ｎ−クロロ−３−ブテニルイミ
デート(３)は、(３)を水酸化ナトリウム水溶液と反応さ
せることによりネーバー(Neber)様反応を介してビニル
グリシン(１)に変換される。この工程の反応温度は、−
２０℃〜還流温度の範囲内にあることができ、好ましく
は−１０℃〜＋４０℃の範囲内である。反応時間は、５
〜２５時間の範囲内であり、より好ましくは１０時間で
ある。生成物のビニルグリシンを良く知られた方法、例
えば、結晶または例えば、陽イオン交換樹脂を用いたク
ロマトグラフィーを用いて単離することができる。
【０００６】また、上述の反応工程で製造したビニルグ
リシン(１)をその場で直接にＮ−第３−ブチロキシ（Ｂ
ＯＣ）誘導体に変換することも容易である。従って、Ｎ
−クロロ−３−ブテニルイミデート(３)は、上述の方法
により水酸化ナトリウム水溶液を使用してビニルグリシ
ンに変換され５〜２５時間、より好ましくは１０時間の
反応時間の後、水不溶性の有機溶剤、好ましくはジオキ
サンを加える。混合物を−１０℃〜１０℃に冷却し、ジ
−第３−ブチルカーボネートを１〜１５のモル比で加え
た。反応混合物を更に５〜５０時間撹拌するが、その間
反応温度は３０℃まで上昇するが、より好ましくは室温
までとする。生成物(４)をよく知られた方法、例えば、
水と非混和性の有機溶剤、例えば酢酸エチルを反応混合
物に加え、水溶液のpHをpH２〜６に注意深く調節して生
成物を有機相に抽出することによって単離することがで
きる。有機抽出物を蒸発乾固させてＮ−ブトキシカルボ
ニルビニルグリシン(４)を得る。
リシン(１)をその場で直接にＮ−第３−ブチロキシ（Ｂ
ＯＣ）誘導体に変換することも容易である。従って、Ｎ
−クロロ−３−ブテニルイミデート(３)は、上述の方法
により水酸化ナトリウム水溶液を使用してビニルグリシ
ンに変換され５〜２５時間、より好ましくは１０時間の
反応時間の後、水不溶性の有機溶剤、好ましくはジオキ
サンを加える。混合物を−１０℃〜１０℃に冷却し、ジ
−第３−ブチルカーボネートを１〜１５のモル比で加え
た。反応混合物を更に５〜５０時間撹拌するが、その間
反応温度は３０℃まで上昇するが、より好ましくは室温
までとする。生成物(４)をよく知られた方法、例えば、
水と非混和性の有機溶剤、例えば酢酸エチルを反応混合
物に加え、水溶液のpHをpH２〜６に注意深く調節して生
成物を有機相に抽出することによって単離することがで
きる。有機抽出物を蒸発乾固させてＮ−ブトキシカルボ
ニルビニルグリシン(４)を得る。
【０００７】Ｎ−第３−ブチロキシカルボニルビニルグ
リシン(４)の分割は、Ｄ−(４)がエステル化されないで
残留しているのに対し、Ｌ−(４)の対応するエステル
(５)へのエナンチオ選択的な酵素変換を用いて実施する
ことができる。
リシン(４)の分割は、Ｄ−(４)がエステル化されないで
残留しているのに対し、Ｌ−(４)の対応するエステル
(５)へのエナンチオ選択的な酵素変換を用いて実施する
ことができる。
【０００８】この目的のために、Ｄ,Ｌ−(４)を水と非
混和性の有機溶剤、例えば、ヘキサン、ジクロロメタン
等とアルコール成分Ｒ1ＯＨ（Ｒ1＝直鎖または分枝鎖状
のＣ 1〜Ｃ8−アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ4−アルキ
ル、最も好ましくはＣ2−アルキルである）の混合物中
に溶解する。
混和性の有機溶剤、例えば、ヘキサン、ジクロロメタン
等とアルコール成分Ｒ1ＯＨ（Ｒ1＝直鎖または分枝鎖状
のＣ 1〜Ｃ8−アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ4−アルキ
ル、最も好ましくはＣ2−アルキルである）の混合物中
に溶解する。
【０００９】溶液をpH２〜６、より好ましくはpH４〜５
の水性緩衝液に加える。適当な酵素は、ラセミ体のＮ−
保護されたアミノ酸の２つのエナンチオマーの１つを選
択的に変換できる加水分解酵素、例えば、リパーゼ、エ
ステラーゼおよびプロティナーゼである。好ましいのは
プロテアーゼであり、最も好ましいのはチオールプロテ
ィナーゼ、例えば、パパイン〔E.C. 3.4.22.2〕であ
る。
の水性緩衝液に加える。適当な酵素は、ラセミ体のＮ−
保護されたアミノ酸の２つのエナンチオマーの１つを選
択的に変換できる加水分解酵素、例えば、リパーゼ、エ
ステラーゼおよびプロティナーゼである。好ましいのは
プロテアーゼであり、最も好ましいのはチオールプロテ
ィナーゼ、例えば、パパイン〔E.C. 3.4.22.2〕であ
る。
【００１０】エステル化が部分的に水性の媒体中におい
て行われる場合の好ましくない平衡定数を回避するため
に、酵素エステル化は２相系中で行われる。
て行われる場合の好ましくない平衡定数を回避するため
に、酵素エステル化は２相系中で行われる。
【００１１】エステル化生成物は、基質に対して有機相
中に優先的に分配される。新しい効果的な平衡定数は水
と有機溶剤の間における基質と生成物の分配係数および
２相の容積の関数である。
中に優先的に分配される。新しい効果的な平衡定数は水
と有機溶剤の間における基質と生成物の分配係数および
２相の容積の関数である。
【００１２】パパインを使用するＢｏｃ−誘導体(４)の
分割のためには、酢酸エチルおよびエステル化アルコー
ルのエタノールの有機相が好ましい。反応温度を、１５
と５０℃の間、より好ましくは２０と４０℃の間の温度
に維持する。
分割のためには、酢酸エチルおよびエステル化アルコー
ルのエタノールの有機相が好ましい。反応温度を、１５
と５０℃の間、より好ましくは２０と４０℃の間の温度
に維持する。
【００１３】最適な反応時間は反応条件に左右される
が、慣用的な分析技術（ＤＣ、ＨＰＬＣ等）を用いて反
応の追跡することによって容易に確認することができ
る。
が、慣用的な分析技術（ＤＣ、ＨＰＬＣ等）を用いて反
応の追跡することによって容易に確認することができ
る。
【００１４】生成物の単離は、水相から有機層を分離
し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液で有機層を洗浄す
ることによって進行する。有機層を蒸発乾固させて粗製
のエチル−Ｌ−Ｎ−保護ビニルグリシンが９０％より高
い化学的、光学的収率で得られ、これは慣用的な技術、
例えば、クロマトグラフィーを使用して精製することが
できる。Ｄ−Ｎ−保護されたビニルグリシンを単離する
ためには、炭酸水素ナトリウム水溶液をpH１〜５、より
好ましくはpH２〜４に調節し、有機溶剤で抽出する。有
機溶剤を蒸発乾固させた後、粗製Ｄ−Ｎ−保護されたビ
ニルグリシン(４)が高収率、高純度で得られる。
し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液で有機層を洗浄す
ることによって進行する。有機層を蒸発乾固させて粗製
のエチル−Ｌ−Ｎ−保護ビニルグリシンが９０％より高
い化学的、光学的収率で得られ、これは慣用的な技術、
例えば、クロマトグラフィーを使用して精製することが
できる。Ｄ−Ｎ−保護されたビニルグリシンを単離する
ためには、炭酸水素ナトリウム水溶液をpH１〜５、より
好ましくはpH２〜４に調節し、有機溶剤で抽出する。有
機溶剤を蒸発乾固させた後、粗製Ｄ−Ｎ−保護されたビ
ニルグリシン(４)が高収率、高純度で得られる。
【００１５】従って、ここで開示される方法は、（キラ
ルシンソンとして有用である）エナンチオメリックに純
粋な形のＬ−またはＤ−ビニルグリシンに至る簡単で経
費のかからない経路を提供するものである。
ルシンソンとして有用である）エナンチオメリックに純
粋な形のＬ−またはＤ−ビニルグリシンに至る簡単で経
費のかからない経路を提供するものである。
【００１６】本発明は、シアン化アリルで出発しピンナ
ー(Pinner)反応およびネーバー(Naber)転位を含み、
(１)のラセミ体を生ずる３工程の経路を介してビニルグ
リシン(１)を合成する方法に関する。次にラセミ体混合
物をパパインや別個の適当な酵素を使用して、Ｌ−とＤ
−の両方の異性体にＢｏｃ誘導体として分割することが
できる。
ー(Pinner)反応およびネーバー(Naber)転位を含み、
(１)のラセミ体を生ずる３工程の経路を介してビニルグ
リシン(１)を合成する方法に関する。次にラセミ体混合
物をパパインや別個の適当な酵素を使用して、Ｌ−とＤ
−の両方の異性体にＢｏｃ誘導体として分割することが
できる。
【００１７】本発明を、さらに実施例をあげて記述す
る。次の実施例において、1H n.m.r．はパーキンエルマ
ーＲ３４分光計を使用して２２０ MHzで、ブルッカーＡ
Ｃ ２５０分光計を使用して２５０ MHzで、またはブル
ッカーＷＨ ４００分光計を使用して４００ MHzで実施
された。13C n.m.r.スペクトルは、ブルッカーＷＨ ４
００分光計を使用して１００.６２ MHzで測定された。
マススペクトルは、クラトーＭＳ８０質量分析計を使用
して測定された。
る。次の実施例において、1H n.m.r．はパーキンエルマ
ーＲ３４分光計を使用して２２０ MHzで、ブルッカーＡ
Ｃ ２５０分光計を使用して２５０ MHzで、またはブル
ッカーＷＨ ４００分光計を使用して４００ MHzで実施
された。13C n.m.r.スペクトルは、ブルッカーＷＨ ４
００分光計を使用して１００.６２ MHzで測定された。
マススペクトルは、クラトーＭＳ８０質量分析計を使用
して測定された。
【００１８】実施例 １．メチル３−ブテニルイミデート塩酸塩 窒素下、０℃で無水メタノール（１０ml）中のシアン化
アリル（３−ブテンニトリル((２)；１０ｇ、１５.２mm
ol）の撹拌溶液中に乾燥塩化水素ガスを１時間通じた。
フラスコに栓をし、その内容物を２℃で１２時間撹拌し
た。反応混合物を乾燥ジエチルエーテル（２５０ml）で
希釈し、得られた沈殿を濾去し、再びジエチルエーテル
（５０ml）で洗浄して無色の吸湿性固形物としてイミデ
ート塩酸塩(７)（１９.２８ｇ、９５％）を得た。 δH（220 MHz；重水） 5.9(1H, m, CH=CH2)，5.25(1H,
br.d, J 16 Hz, CH=CHHトランス)，5.25(1H, br.d, J 1
2 Hz, CH=CHHシス)，3.7(3H, s, OCH3)，3.17ppm(2H,
d, J 12 Hz, CH2)。 νmax(ヌジョール摩砕)／cm-1 1669(C=N)。 m/z (Cl) 136((M+1)+,10.1％）, 122(5.4), 100((M-HC
l)+, 100), 86((M-HCl-CH 3)+, 47.1), 68(2.0)。m/z(E
l) 235((M-HCl)+, 2.5％), 202((2M+2-2HCl)+, 7.1), 1
85((2M+1-HCl-CH3)+, 16.9), 136((M+1)+, 28.7), 110
(39.7), 100((M-HCl) +, 100), 93((2M+1-2HCl-CH3)+, 6
3.7), 86((M+1-HCl-CH3)+, 1.2)。
アリル（３−ブテンニトリル((２)；１０ｇ、１５.２mm
ol）の撹拌溶液中に乾燥塩化水素ガスを１時間通じた。
フラスコに栓をし、その内容物を２℃で１２時間撹拌し
た。反応混合物を乾燥ジエチルエーテル（２５０ml）で
希釈し、得られた沈殿を濾去し、再びジエチルエーテル
（５０ml）で洗浄して無色の吸湿性固形物としてイミデ
ート塩酸塩(７)（１９.２８ｇ、９５％）を得た。 δH（220 MHz；重水） 5.9(1H, m, CH=CH2)，5.25(1H,
br.d, J 16 Hz, CH=CHHトランス)，5.25(1H, br.d, J 1
2 Hz, CH=CHHシス)，3.7(3H, s, OCH3)，3.17ppm(2H,
d, J 12 Hz, CH2)。 νmax(ヌジョール摩砕)／cm-1 1669(C=N)。 m/z (Cl) 136((M+1)+,10.1％）, 122(5.4), 100((M-HC
l)+, 100), 86((M-HCl-CH 3)+, 47.1), 68(2.0)。m/z(E
l) 235((M-HCl)+, 2.5％), 202((2M+2-2HCl)+, 7.1), 1
85((2M+1-HCl-CH3)+, 16.9), 136((M+1)+, 28.7), 110
(39.7), 100((M-HCl) +, 100), 93((2M+1-2HCl-CH3)+, 6
3.7), 86((M+1-HCl-CH3)+, 1.2)。
【００１９】２．メチルＮ−クロロ−３−ブテニルイミ
デート(３) イミデート塩酸塩(７)（３.０ｇ）を０℃で次亜塩素酸
ナトリウム溶液（１２〜１４％、１００ml）に直接加え
た。混合物を１時間撹拌し、そして石油エーテル（沸
点、４０〜６０℃、３×３０ml）で抽出した。抽出物を
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下に濃縮して無色の油状物
としてＮ−クロロイミド酸エステル(３)（２.９５ｇ、
１００％）を得た。 δH（220 MHz；重クロロホルム） 5.9(1H, m, CH=CH2),
5.28(1H, d, J 17 Hz,CH=CHHトランス), 5.25(2H, d,
J 11 Hz, CH=CHHシス), 3.85(3H, s, OCH3), 3.4 ppm(2
H, d, J 12 Hz, CH2)。 m/z(El) 134((M+1)+, 6.9％）, 98((M-HCl)+, 20.6), 9
2(17), 83(0.7), 69(100)。
デート(３) イミデート塩酸塩(７)（３.０ｇ）を０℃で次亜塩素酸
ナトリウム溶液（１２〜１４％、１００ml）に直接加え
た。混合物を１時間撹拌し、そして石油エーテル（沸
点、４０〜６０℃、３×３０ml）で抽出した。抽出物を
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下に濃縮して無色の油状物
としてＮ−クロロイミド酸エステル(３)（２.９５ｇ、
１００％）を得た。 δH（220 MHz；重クロロホルム） 5.9(1H, m, CH=CH2),
5.28(1H, d, J 17 Hz,CH=CHHトランス), 5.25(2H, d,
J 11 Hz, CH=CHHシス), 3.85(3H, s, OCH3), 3.4 ppm(2
H, d, J 12 Hz, CH2)。 m/z(El) 134((M+1)+, 6.9％）, 98((M-HCl)+, 20.6), 9
2(17), 83(0.7), 69(100)。
【００２０】３．Ｄ,Ｌ−ビニルグリシン(１) 水酸化ナトリウム溶液（０.７９ｇ、１９.８mmol、５０
ml）中のＮ−クロロイミデート(３)（０.８８ｇ、６.６
mmol）の溶液を室温で１０時間撹拌した。溶液をDowex
５０Ｗ−ＸＳ陽イオン交換樹脂のカラム（Ｈ+形、１０
ｇ）に付した。カラムを脱イオン水で洗浄し、ニンヒド
リン試験で陰性になるまで２％ピリジン水溶液で溶出し
た。溶出液を減圧下に蒸発させてＤＬ−ビニルグリシン
(１)（０.３５ｇ、５３％）を得た。融点１７５℃（分
解）。 δH（220 MHz；重水）5.9(1H, m, CH=CH2), 5.45(1H,
d, J 15.7 Hz, CH=CHHトランス), 5.43(1H, d, J 12.5
Hz, CH=CHHシス), 4.3 ppm(1H, d, J 9 Hz, CH-CH=C
H2)。 δC(100 MHz, 重水) 173.7(C1), 131.0(C3), 122.1(C
4), 57.8(C2)。 m/z(Cl) 102.86((M+1)+, 20.1％), 58((M+1-CO2)+, 1.
1), 56(9.1)。（実測値M+1+：102.0555 C4H8NO2として
計算値102.111）。
ml）中のＮ−クロロイミデート(３)（０.８８ｇ、６.６
mmol）の溶液を室温で１０時間撹拌した。溶液をDowex
５０Ｗ−ＸＳ陽イオン交換樹脂のカラム（Ｈ+形、１０
ｇ）に付した。カラムを脱イオン水で洗浄し、ニンヒド
リン試験で陰性になるまで２％ピリジン水溶液で溶出し
た。溶出液を減圧下に蒸発させてＤＬ−ビニルグリシン
(１)（０.３５ｇ、５３％）を得た。融点１７５℃（分
解）。 δH（220 MHz；重水）5.9(1H, m, CH=CH2), 5.45(1H,
d, J 15.7 Hz, CH=CHHトランス), 5.43(1H, d, J 12.5
Hz, CH=CHHシス), 4.3 ppm(1H, d, J 9 Hz, CH-CH=C
H2)。 δC(100 MHz, 重水) 173.7(C1), 131.0(C3), 122.1(C
4), 57.8(C2)。 m/z(Cl) 102.86((M+1)+, 20.1％), 58((M+1-CO2)+, 1.
1), 56(9.1)。（実測値M+1+：102.0555 C4H8NO2として
計算値102.111）。
【００２１】４．Ｎ−第３−ブチロキシカルボニル−
Ｄ,Ｌ−ビニルグリシン(４) 水（５０ml）中の水酸化ナトリウム（１.０７９ｇ）の
溶液中で新たに製造したＮ−クロロイミデート((３)；
１.１ｇ）の溶液を室温で１０時間撹拌した。ジオキサ
ン（５０ml）を加え、混合物を０℃に冷却し、ジ−第３
−ブチルジカーボネート（２.１４ｇ）を加え、そして
混合物を８時間撹拌し、冷却源を取り除いて温度を徐々
に室温にまで上昇させた。ジオキサンを減圧下に除去
し、残留溶液を酢酸エチル（１０ml）で抽出した。水相
に酢酸エチル（１５ml）を加えた。水相をpH２（１Ｍ
ＫＨＳＯ4）とし、さらに１５mlの酢酸エチルを加えて
抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１５
ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下に濃縮し
て誘導体(４)（１.１１ｇ、５０％）を無色油状物とし
て得た。 δH（220 MHz；重クロロホルム） 7.1(1H, m, NH), 6.0
(1H, m, CH=CH2), 5.45(1H, d, 19 Hz, CH=CHHトラン
ス), 5.30(1H, d, J 10 Hz, m, CH=CHHシス), 4.87(1H,
m, CH2), 1.41(8H, s, t-Bu)。 δC(100 MHz, 重クロロホルム) 174.5, 173.5(C1), 15
6.7, 155.2(C=O Boc), 132.6, 132.2(C3), 117.5(C4),
81.6, 80.3(C-Me3 Boc), 57.0, 55.6(C2), 28.1(CH3 Bo
c)。 m/z(Cl) 202((M+1)+, 2.4％), 163(20), 146((M-C
4H8)+, 65), 102((2M-CO2C4H8)+, 4.9), 86(0.6)。 （実
測値M+1+：202.1067 C9H16NO4として計算値：202.22
7）。 m/z(Cl) 202((M+1)+, 20.1％), 58((M+1-CO2)+, 1.1),
56(9.1)。 νmax(クロロホルム)／cm-1 1720, 1510, 1465。
Ｄ,Ｌ−ビニルグリシン(４) 水（５０ml）中の水酸化ナトリウム（１.０７９ｇ）の
溶液中で新たに製造したＮ−クロロイミデート((３)；
１.１ｇ）の溶液を室温で１０時間撹拌した。ジオキサ
ン（５０ml）を加え、混合物を０℃に冷却し、ジ−第３
−ブチルジカーボネート（２.１４ｇ）を加え、そして
混合物を８時間撹拌し、冷却源を取り除いて温度を徐々
に室温にまで上昇させた。ジオキサンを減圧下に除去
し、残留溶液を酢酸エチル（１０ml）で抽出した。水相
に酢酸エチル（１５ml）を加えた。水相をpH２（１Ｍ
ＫＨＳＯ4）とし、さらに１５mlの酢酸エチルを加えて
抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１５
ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下に濃縮し
て誘導体(４)（１.１１ｇ、５０％）を無色油状物とし
て得た。 δH（220 MHz；重クロロホルム） 7.1(1H, m, NH), 6.0
(1H, m, CH=CH2), 5.45(1H, d, 19 Hz, CH=CHHトラン
ス), 5.30(1H, d, J 10 Hz, m, CH=CHHシス), 4.87(1H,
m, CH2), 1.41(8H, s, t-Bu)。 δC(100 MHz, 重クロロホルム) 174.5, 173.5(C1), 15
6.7, 155.2(C=O Boc), 132.6, 132.2(C3), 117.5(C4),
81.6, 80.3(C-Me3 Boc), 57.0, 55.6(C2), 28.1(CH3 Bo
c)。 m/z(Cl) 202((M+1)+, 2.4％), 163(20), 146((M-C
4H8)+, 65), 102((2M-CO2C4H8)+, 4.9), 86(0.6)。 （実
測値M+1+：202.1067 C9H16NO4として計算値：202.22
7）。 m/z(Cl) 202((M+1)+, 20.1％), 58((M+1-CO2)+, 1.1),
56(9.1)。 νmax(クロロホルム)／cm-1 1720, 1510, 1465。
【００２２】５．エチルＮ−第３−ブチロキシカルボニ
ルビニルグリシネート(４)の分割 クエン酸−燐酸緩衝液（１Ｍ、１５ml、pH４.２）中の
パパイン(Sigma社、タイプII、０.３ｇ）、Ｌ−システ
イン（４５mg）、ＥＤＴＡ４ナトリウム塩（１Ｍ、７５
μｌ）の混合物を１０分間撹拌した。ジクロロメタン
（３ml）とエタノール（２ml）の混合物中に溶解したラ
セミ体のＮ−第３ブチロキシカルボニル−Ｄ,Ｌ−ビニ
ルグリシン((４)；０.５ｇ、２.５mmol）を加えた。混
合物を３７℃で２日間撹拌した。混合物を濾過(celit
eR)し、酢酸エチル（１０ml）と水（１０ml）で洗浄し
た。有機相を分離し、酢酸エチル（１０ml）を加え、そ
して水相を硫酸水素カリウム（１Ｍ）で注意深く酸性に
してpH１（コンゴレッド）にした。混合物を振盪し、合
した有機層と洗浄液を炭酸水素ナトリウム溶液（５％、
２×５ml）で抽出し、水（１０ml）および飽和塩化ナト
リウム溶液（１０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、減圧下に濃縮した。残留物を溶出液として石油エー
テル（沸点、４０〜６０℃）：酢酸エチル（１０：１）
を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、
油状物としてエチルＬ−Ｎ−第３−ブチロキシカルボニ
ルビニルグリシネート(５)（０.２ｇ、７０％）を得
た。 δH（400 MHz；重クロロホルム） 5.83(1H, ddd, J 17,
14,7HZ, CH=CH2), 5.35(1H, dd, 17.1,8Hz, CH=CHHトラ
ンス), 5.30(1H, dd, J 10.3, 1.7 Hz, CH=CHHシス),
4.8(1H, m, CH), 4.17(2H, q, J 7.1 Hz, CH2CH3), 1.4
1(9H, s, t-Bu), 1.23(3H, t, J 7.1 Hz, CH2CH3)。 δC(100 MHz, 重クロロホルム) 170.6(C1), 154.7, 15
5.2(C=O Boc), 132.7(C3),117.0(C4), 79.9(C-Me3 Bo
c), 61.6(C2), 55.7(CH2Et), 28.1(CH3 Boc), 14.0(CH3
Et)。 m/z(Cl) 230((M+1)+, 0.8％), 174((M+1-C4H8)+, 18.
2), 156(13.8), 130((M+1-C4H8-CO2)+, 9.2), 100((M+1
-C4H8-CO2-C2H5)+, 23.1), 158(2.8％), （実測値M+
1+：230.1394 C11H20NO4として計算値：230,277)。 νmax（クロロホルム）／cm-1 1770, 1712, 1495c
m-1。
ルビニルグリシネート(４)の分割 クエン酸−燐酸緩衝液（１Ｍ、１５ml、pH４.２）中の
パパイン(Sigma社、タイプII、０.３ｇ）、Ｌ−システ
イン（４５mg）、ＥＤＴＡ４ナトリウム塩（１Ｍ、７５
μｌ）の混合物を１０分間撹拌した。ジクロロメタン
（３ml）とエタノール（２ml）の混合物中に溶解したラ
セミ体のＮ−第３ブチロキシカルボニル−Ｄ,Ｌ−ビニ
ルグリシン((４)；０.５ｇ、２.５mmol）を加えた。混
合物を３７℃で２日間撹拌した。混合物を濾過(celit
eR)し、酢酸エチル（１０ml）と水（１０ml）で洗浄し
た。有機相を分離し、酢酸エチル（１０ml）を加え、そ
して水相を硫酸水素カリウム（１Ｍ）で注意深く酸性に
してpH１（コンゴレッド）にした。混合物を振盪し、合
した有機層と洗浄液を炭酸水素ナトリウム溶液（５％、
２×５ml）で抽出し、水（１０ml）および飽和塩化ナト
リウム溶液（１０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、減圧下に濃縮した。残留物を溶出液として石油エー
テル（沸点、４０〜６０℃）：酢酸エチル（１０：１）
を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、
油状物としてエチルＬ−Ｎ−第３−ブチロキシカルボニ
ルビニルグリシネート(５)（０.２ｇ、７０％）を得
た。 δH（400 MHz；重クロロホルム） 5.83(1H, ddd, J 17,
14,7HZ, CH=CH2), 5.35(1H, dd, 17.1,8Hz, CH=CHHトラ
ンス), 5.30(1H, dd, J 10.3, 1.7 Hz, CH=CHHシス),
4.8(1H, m, CH), 4.17(2H, q, J 7.1 Hz, CH2CH3), 1.4
1(9H, s, t-Bu), 1.23(3H, t, J 7.1 Hz, CH2CH3)。 δC(100 MHz, 重クロロホルム) 170.6(C1), 154.7, 15
5.2(C=O Boc), 132.7(C3),117.0(C4), 79.9(C-Me3 Bo
c), 61.6(C2), 55.7(CH2Et), 28.1(CH3 Boc), 14.0(CH3
Et)。 m/z(Cl) 230((M+1)+, 0.8％), 174((M+1-C4H8)+, 18.
2), 156(13.8), 130((M+1-C4H8-CO2)+, 9.2), 100((M+1
-C4H8-CO2-C2H5)+, 23.1), 158(2.8％), （実測値M+
1+：230.1394 C11H20NO4として計算値：230,277)。 νmax（クロロホルム）／cm-1 1770, 1712, 1495c
m-1。
【００２３】有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１０m
l）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして減圧下に濃
縮してＤ−Ｎ−第３−ブチロキシカルボニルビニルグリ
シン(６)（０.２４ｇ、９０％）を得た。
l）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして減圧下に濃
縮してＤ−Ｎ−第３−ブチロキシカルボニルビニルグリ
シン(６)（０.２４ｇ、９０％）を得た。
【００２４】標準反応条件（トリフルオロ酢酸）を使用
するＢｏｃ基−脱保護は高いエナンチオマー純度を有す
る対応するアミノ酸を生ずる： Ｌ−ビニルグリシン｛(Ｓ)−２−アミノ−３−ブテン
酸｝：〔α〕D＝＋９４.７°（Ｈ2Ｏ、２５.８℃、ｃ＝
０.２５） Ｄ−ビニルグリシン｛(Ｒ)−２−アミノ−３−ブテン
酸｝：〔α〕D＝−９６.３°（Ｈ2Ｏ、２２.９℃、ｃ＝
０.４６）。
するＢｏｃ基−脱保護は高いエナンチオマー純度を有す
る対応するアミノ酸を生ずる： Ｌ−ビニルグリシン｛(Ｓ)−２−アミノ−３−ブテン
酸｝：〔α〕D＝＋９４.７°（Ｈ2Ｏ、２５.８℃、ｃ＝
０.２５） Ｄ−ビニルグリシン｛(Ｒ)−２−アミノ−３−ブテン
酸｝：〔α〕D＝−９６.３°（Ｈ2Ｏ、２２.９℃、ｃ＝
０.４６）。
Claims (5)
- 【請求項１】 （ａ） 出発試薬３−ブテンニトリル （ｂ） ピンナー(Pinner)反応 （ｃ） ＮＣｌによるＮＨの置換 （ｄ） 引き続く塩基接触によるネーバー(Naber)転位
からなるビニルグリシンを製造する方法。 - 【請求項２】 下記の反応スキーム１ 【化１】 （式中、ｉはＭｅＯＨ／ＨＣｌを表し；iiはＮａＯＣｌ
であり；iiiはＯＨ-／Ｈ 2Ｏである）を特徴とする請求
項１記載の方法。 - 【請求項３】 請求項２記載の反応工程を下記反応スキ
ーム 【化２】 （式中、Ｖ＝Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ、Ｒ1ＯＨ中における加
水分解酵素であり、ここでＲ1＝直鎖または分枝鎖のＣ1
〜Ｃ8−アルキル、より好ましくはＣ1〜Ｃ4−アルキ
ル、もっとも好ましくはＣ2−アルキルである）のＮ−
第３−ブトキシカルボニルビニルグリシンのエナンチオ
選択的エステル化を介する酵素分割により延長すること
からなる、エナンチオメリックに純粋の形でＬ−または
Ｄ−ビニルグリシンを製造する方法。 - 【請求項４】 加水分解酵素がリパーゼ、エステラーゼ
またはプロティナーゼである請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 加水分解酵素がプロテアーゼ、好ましく
はチオールプロティナーゼである、請求項４記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT92103979:8 | 1992-03-09 | ||
| EP92103979A EP0559927B1 (en) | 1992-03-09 | 1992-03-09 | A simplified method for the production of vinyl glycine (2-aminobut-3-enioc acid) and a convenient resolution of a derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0649005A true JPH0649005A (ja) | 1994-02-22 |
Family
ID=8209412
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP5046180A Pending JPH0649005A (ja) | 1992-03-09 | 1993-03-08 | ビニルグリシン（２−アミノ−３−ブテン酸）の簡単な製造方法および誘導体の簡便な分割 |
Country Status (9)
| Country | Link |
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| EP (1) | EP0559927B1 (ja) |
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| TWI276687B (en) * | 2004-06-30 | 2007-03-21 | Univ Nat Cheng Kung | Method for kinetic resolution of alpha-substituted acids and esters thereof by using papaya lipases |
| US7714131B2 (en) * | 2005-09-23 | 2010-05-11 | Metabolex, Inc. | Process for the stereoselective preparation of (−)-halofenate and derivatives thereof |
| CN108727427B (zh) * | 2017-04-24 | 2020-07-31 | 利尔化学股份有限公司 | 一种草铵膦合成方法 |
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| US4275220A (en) * | 1979-08-06 | 1981-06-23 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing amino acids and esters |
| US4347375A (en) * | 1979-08-06 | 1982-08-31 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing amino acids and esters |
| US4806680A (en) * | 1986-03-17 | 1989-02-21 | Merck & Co., Inc. | 3-halovinylglycine antibacterial agents |
| US4751296A (en) * | 1986-08-06 | 1988-06-14 | University Of Notre Dame Du Lac | Process for 4-halomethyl-azetidinones by cyclization of O-acylhydroxamates |
| FR2603304B1 (fr) * | 1986-08-28 | 1989-09-29 | Irceba | Procede d'esterification stereospecifique d'un melange d'acides amines par reaction dudit melange en solution dans l'alcool d'esterification en presence de papaine |
| GB8804424D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Allied Colloids Ltd | Process for producing unsaturated carboxylic acids |
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- 1992-03-09 AT AT92103979T patent/ATE149481T1/de active
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- 1993-03-08 CA CA002091233A patent/CA2091233A1/en not_active Abandoned
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- 1997-04-28 US US08/848,568 patent/US6069272A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-30 GR GR970401283T patent/GR3023637T3/el unknown
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