JPH01187095A - アミノ亜ホスホン酸の分割方法 - Google Patents

アミノ亜ホスホン酸の分割方法

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JPH01187095A
JPH01187095A JP63302369A JP30236988A JPH01187095A JP H01187095 A JPH01187095 A JP H01187095A JP 63302369 A JP63302369 A JP 63302369A JP 30236988 A JP30236988 A JP 30236988A JP H01187095 A JPH01187095 A JP H01187095A
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JP63302369A
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John Grey Dr Dingwall
ジョン・グレイ・ディングウォール
Eric Keith Dr Baylis
エリック・キース・ベイリス
Derek Edward Dr Brundish
デレク・エドワード・ブランディシュ
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Ciba Geigy AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、分割方法に関し、特にアミノ亜ホスホン酸の
エナンチオマーの製造方法に関する。
ヨーロッパ特許第２０３１号において、ある種のアミノ
亜ホスホン酸が有用な植物成長調節特性を有することが
示されており、また、英国特許明細書筒１．５４２．９
３８号においては、興味深い抗菌活性を示すことが示さ
れている。更に、ヨーロッパ特許筒１０．０６６号にお
いては、植物成長調節特性を有するアミノ亜ホスホン酸
のペプチド誘導体が記載されている。
ラセミ体混合物のある特定のエナンチオマーが、他のエ
ナンチオマー又は全ラセミ体混合物と比較してはるかに
高い活性を示しうることは確証されている。
したがって、ラセミ体混合物から個々のエナンチオマー
を分離するために、例えば英国特許節１．５４２．９３
８号に記載されている合成方法によって製造されたもの
のようなアミノ亜ホスホン酸のラセミ体混合物を、有効
かつ効率的に分割する方法を考案することは興味深いこ
とである。
ヨーロッパ特許明細書筒０．１７６．０６８号において
は、Ｎ−アシル誘導体のラセミ体の一つのエナンチオマ
ーを選択的に酵素加水分解し、続いて非加水分解Ｎ−ア
シル誘導体を脱アシル化することによる、１−アミノア
ルキルホスホン酸又はｌ−アミノアルキルホスフィン酸
のエナンチオマーの製造方法が記載されている。該方法
は、酵素分割をペニシリン−〇−アミダ＝ゼを用いて行
なうことを特徴とする。
この明細書においては、特許請求されている方法を用い
て、該ホスホン酸又はホスフィン酸のＮ−アシル誘導体
以外の出発物質のラセミ体混合物を分割できるとは示唆
されていない。
更に、Ｂａｙｌｉｓらの論文″１−Ａｍ１ｎｏａｌｋｙ
ｌｐｈｏｓｐｈｏ−ｎｏｕｓ　Ａｃ１ｄｓ″（Ｊ、　Ｃ
ｈｅｗ、　Ｓａｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　Ｉ
。
１９８４、　ｐ、２８４５−２８５３）の第２８４８頁
において、「酵素を（−）　−（ＣＨｓ）　５ｃＨｃＨ
（ＮＨｉ）　ＰＨ（・０）ＯＨと共に用いる作用研究の
予備段階において、これがＬ−バリンによって拮抗され
、Ｅ、ｃｏｌｉ　Ｂの蛋白合成が抑制されることが示さ
れた・・・」と記載されている。更に、ＦＥＢＳ　Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ、　１９７８．９．２４６においては、亜ホ
スホン酸バリル及びメチオニル類縁体が転位−ＲＮＡシ
ンセターゼの抑制剤であると記載されている。
ここで、本発明者らは、驚（べきことに、特定の酵素、
即ちペニシリン−Ｇ−アミダーゼを用いて、アミン亜ホ
スホン酸又はその誘導体のある種のラセミ混合物を、そ
れぞれのエナンチオマーに、有効かつ効率的に分割する
ことができることを見出した。
したがって、本発明は、次式（Ｉ）： Ｒ’　−Ｃ−ＮＨＲ“　　　　　　　（Ｉ）　　　ＯＨ Ｅ式中、Ｒ及びＲｏは、互いに異なり、それぞれ、水素
；ＣＩ〜Ｃ６アルキル：あるいは、（ｉ）１個又は２個
の−ＧＯＯＲ”、−〇Ｒ２、−３Ｒ”又は−〇〇ＮＨ，
基（ここで、Ｒ２は、水素、フェニル又は場合によって
は０６〜Ｃ１゜アリール基によって置換されているＣ１
〜Ｃｓアルキルである）　　：　（ｉｉ）−ＳＳ−Ｃ１
，−ＣＨ（ＮＨ，ＬＰＧ−Ｈ＊基；　（ｉｉｉ）　−Ｎ
）Ｉ　ｘ又は保護されているアミノ基：　（ｉｖｌ−Ｎ
Ｈ−Ｃ（＝ＮＨ）　ＮＨ。
基：（Ｖ）場合によっては１個又は２個のヒドロキシル
基によって置換されているＣ６〜Ｃ８゜アリール基；又
は、（ｖｉ）場合によっては環がベンゼン環と融合して
いる、１個以上の窒素原子を含む３〜７個の環原子を有
する複素環式基によって置換されているＣ３〜Ｃ６アル
キルであり；Ｒ“は、水素原子又はＣ３〜Ｃ６アルキル
好ましくはメチル、特に好ましくは水素原子であるか、
又は、それが結合している一ＮＨ−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−
残基と一緒になって、場゛合によってはヒドロキシル基
又はＲ２基（ここで、Ｒ２は前記の意味を有する）によ
って置換されているピロリジン−２−イル又はピペリジ
ン−２−イル環を形成するのに必要な原子団を形成して
いる］ を有するアミノ亜ホスホン酸のエナンチオマー又は対応
する両性イオン形態の製造方法であって、 （ａ）　　次式（■）： 　　　ＯＨ ［式中、Ｒ，Ｒ’及びＲ”は、式（Ｉ）に関して定義し
たものと同様であり、Ｒ３は、場合によっては、１個以
上のハロゲン、ヒドロキシ、０１〜Ｃｇアルコキシ、フ
ェニル、フェノキシ及び／又はチエニル（ここで、フェ
ニル又はフェノキシ置換基に関しては、場合によっては
それ自体がＣＩ””’　Ｃ−アＪレキル、ヒドロキシ、
ニトロ、アミノ、ハロゲン及び／又はＣ０〜Ｃｓアルコ
キシによって置換されている）によって置換されている
直鎖又は分岐鎖ＣＩ″〜Ｃ６アルキル基である］　　　
　　′ を有するＮ−アシル誘導体である、式（Ｉ）のアミノ亜
ホスホン酸のＮ−アシル誘導体のラセミ混合物の一つの
エナンチオマーを、ペニシリン−Ｇ−アミダーゼを用い
て選択的に開裂させ＝（ｂ）　　遊離アミノ酸及び式（
ＩＩ）の化合物の未加水分解Ｎ−アシル誘導体の混合物
を分離し；（ｃ）　　該未加水分解物質を非酵素的に脱
アシル化することを特徴とする方法を提供する。
Ｒ，Ｒ’、Ｒ”又はＲ８のＣ０〜Ｃ６アルキル基として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、５ｅａ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、れ−ペ
ンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられる。
式（Ｈ）の化合物も本発明の他の更なる目的である。
Ｒ又はＲｏのアミノ基置換基上の任意の保護基、例えば
アシル又はオキシカルボニル基、あるいはアルキル基Ｒ
又はＲ°上のエステル基を、工程（ｂｌの後、好ましく
は工程（ｃ）と同時に、常法によって除去することがで
きる。
Ｒ又はＲｏが、１又は２個の−ＣＯＯＲ”、−ＯＲ”又
は−ＳＲ”基によって置換されているＣ、−Ｃ，アルキ
ルである場合には、Ｒ８置換基は、例えば水素、フェニ
ル、メチル、エチル又はベンジルであってよい。
Ｒ又はＲｏが、場合によっては保護されている一ＮＨ，
基によって置換されているＣ、−Ｃ。
アルキルである場合には、このアミノアルキル基は、ベ
ンゾイルのような保護アミド形態のアミノ基を有してい
てもよく、あるいはアセチル形態又は保護ウレタン形態
、例えばベンジルオキシカルボニルの形態であってもよ
い、これらのアミン保護形態は、当業者に周知の方法に
よって製造することができる。
Ｒ又はＲｏが、場合によってはヒドロキシで置換されて
いる０６〜Ｃ３゜アリール基によって置換されているＣ
、−Ｃ，アルキル基である場合には、このアリール基は
、フェニル、４−ヒドロキシフェニル又は３．４−ジヒ
ドロキシフェニルであってよい。
Ｒ又はＲｏが複素環によって置換されているＣ１〜Ｃ６
アルキルである場合には、かかる複素環式置換基として
イミダゾール又はインドール環を有していてもよい。
Ｒ３がハロゲンによって置換されている０１〜Ｃ６アル
キルである場合には、かかるハロゲン置換基は、例えば
、フッ素、塩素又は臭素置換基であってよい。
Ｒ３がＣ８〜Ｃ３アルコキシによって置換されているＣ
３〜Ｃ６アルキルである場合には、かかるアルコ′キシ
置換基として、メトキシ、エトキシ又はｎ−プロポキシ
を有していてよい。
Ｒ３が、場合によっては置換されているフェニル又はフ
ェニキシ基によって置換されているＣ、−Ｃ，アルキル
である場合には、かかるフエニ、を又はフェノキシ置換
基として、フェニル、フェノキシ、ｐ−トリル、４−ヒ
ドロキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフ
ェニル、４−クロロフェニル又は４−メトキシフェニル
を有していてよい。
Ｒａが、ハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭素、及び
、場合によっては置換されているフェニル、例えばｐ−
トリルの両方で置換されている０１〜Ｃ６アルキルであ
る場合には、例えば、α−フルオロベンジル又はα−フ
ルオロ−α−フェニルエチルであってよい。
好ましくは、Ｒ３は、未置換の０１〜Ｃ６アルキル；又
は、フェニルによって置換されているＣ、−Ｃ，アルキ
ル、好ましくはメチルである。
好ましい実施態様においては、Ｒ“は水素であり、Ｒｓ
は、未置換の０１〜Ｃ，アルキル；又は、それぞれフェ
ニルによって置換されている・Ｃ，−Ｃ，アルキル、ハ
ロ−ＣＩ〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ３アルコキシ−０
１〜Ｃ６アルコキシである。
他の好ましい実施態様においては、Ｒ”は水素であり、
Ｒ１は、未置換のＣ２〜Ｃ６アルキル、ベンジル又はα
−フルオロベンジルである。
更に他の実施態様においては、Ｒｏ及びＲ”はＮ 〜 ＨＯＯＣ（ＣＨＪ　＊−、ＨＪ（ＧＨｚ）　ｓ−又は　
　Ｃ）Ｉ−ＮＨ−（ＣＨａｌ　ｓ−／ Ｈ，Ｎ である。
本発明方法によって分割することのできる式（Ｉ）のア
ミノ亜ホスホン酸の特定の例としては、次式： ％式％（） を有するものが挙げられる。
本発明の更なる特徴を形成する式（ＩＩ）の酸の新規な
Ｎ−アシル誘導体は、有機化学における常法によって、
対応するアミノ亜ホスホン酸と、活性化カルボン酸誘導
体又はカルボン酸とを、縮合剤の存在下で反応させるこ
とによって製造することができる。活性化カルボン酸誘
導体は、例えば、酸塩化物、炭酸アルキルエステル、活
性エステル、例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド又は１−Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールエステルとの無水物の対称体又は無水
物の混合物である。縮合剤は、例えばカルボジイミドで
ある。
一方、アミノ亜ホスホン酸を、活性化カルボン酸を用い
て、そのアルキルエステル又はトリアルキルシリルエス
テルの形態でＮ−アシル化してもよい、アシル化反応の
後、亜ホスホン酸アルキルエステルを、例えば塩基と、
又は氷酢酸中でＨＢｒと反応させることによって開裂さ
せることができる。トリアルキルシリルエステルは、水
を用いて極めて速やかに加水分解する。
反応物質の加水分解安定性によって、アシル化反応を、
水又は水／アルコール混合物中で、又は、不活性有機溶
媒、例えば塩化メチレンもしくはアセトン中で行なうこ
とができる。
式（Ｉ）のアミノ亜ホスホン酸のラセミ体は、例えば英
国特許筒１．５４２．９３８号及びヨーロッパ特許明細
書第２０３９号に記載されている公知化合物である。
本発明にしたがって用いられるペニシリン−Ｇ−アミダ
ーゼは、遊離の水溶性酵素として、例えば、凍結乾燥物
として、又は、好ましくは水不溶性形態の固定化酵素と
して用いることができる。これは、好ましくは、Ｅ、Ｃ
，Ｎｏ、　３．５．１．１１で公知である大腸菌（Ｅ、
　ｃｏｌｉ）から製造される（Ｍ、　Ｃａｆｅら、Ｍｅ
ｔｈ、　Ｅｎｚｙｍ、　４３　（１９７５１６９８１（
例えばＥ、ｃｏｌｉ　ＤＳＭ　１９０Ｇ　（ＡＴＣ（：
　１１１０５）からのペニシリンーＧ−アミダーゼ）。
技術的規模をより大きくするためには、固定化形態の酵
素を用いることが好ましい０次に、反応番、反応容器、
例えば固定化酵素に好適なカラム反応容器中で行なう。
水が好ましい反応媒体である。水混和性溶媒、例えばエ
タノールのようなアルコールを水に加えて存在させても
よい。
基質濃度は、通常、０．１Ｍから水又は水−有機溶媒中
の溶解度限界までの範囲である。
好ましい反応温度は、２０〜６０℃の範囲である。３５
〜４０℃の範囲が最も好ましい。
本発明方法は、５〜８の範囲のｐＨ値において、場合に
よってはバッファー、例えばリン酸塩バッファーの存在
下で行なうのが有利である。好ましいｐ）Ｉは約７であ
る。
酵素開裂は、ＮＭＲ分析法によって容易に監視すること
ができる。また、立体特異開裂も、単離されたＲ−及び
Ｓ−アミノ亜ホスホン酸の旋光度測定によって監視する
ことができる。また有利には、Ｒ又はＳのキラル（ｃｈ
ｉｒａｌ）なアミド誘導体、例えば次式（Ｉｌａ）又は
（ｎｂ）： を有する化合物を用いて、Ｒ−及びＳ−アミノ亜ホスホ
ン酸を予め単離することなくＮＭＲ法によって開裂を監
視することができる。
酵素開裂の反応混合物を、Ｈ０形態の強酸性イオン交換
剤上のクロマトグラフィー法によって生成することがで
きる。溶離手段として水を用いると、アシル残基のカル
ボン酸、アシルアミノ亜ホスホン酸の未加水分解エナン
チオマー、続いて純粋な状態のアミノ亜ホスホン酸が連
続的に溶離する。アシルアミノ亜ホスホン酸は、塩酸水
溶液で煮沸することによって簡便に脱アシル化すること
ができる。
かくして処理されたアミノ亜ホスホン酸のＲ−及びＳ−
異性体が、約９５％の光学純度で得られる。
本発明方法によって製造されるアミノ亜ホスホン酸のエ
ナンチオマーは、広範囲の用途において有用である。上
記に記載したように、これらは興味深い抗菌特性及び植
物成長調節特性を有する。
更に、これらは、対応するアミノホスホン酸及びホスフ
ィン酸の中間体として有用である。
以下の実施例によって本発明を更に説明する。
実施例Ａ−Ｅは、式（Ｈ）の新規出発物質の製造に関す
るものである。実施例１〜５は、本発明方法による式（
Ｉ）の化合物の製造に関するものである。
Ａ−Ｅ：１−アシルアミノ　ホスホン　の赳 （Ａ）　　１−アミノ−２−フェニルエチル亜ホスホン
酸（１，８５ｇ、０．０１モル）を、室温において脱イ
オン水（４０−）中で撹拌した。水酸化ナトリウム（２
Ｍ）を、ｐＨが１０になり、溶液が明澄になるまで滴加
した。塩化フェニルアセチル（１，７０ｇ、０．０１１
モル）を室温において滴加し、水酸化ナトリウムを滴加
してｐＨをｌＯに保持した０反応混合物を室温で１時間
撹拌し、０℃に冷却し、濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。
生成した白色の固形分を決別し乾燥すると、ｌ−フェニ
ルアセトアミド−２−フェニルエチル亜ホスホン酸が得
られた。
同様に次式： ％式％ の１−アシルアミノ亜ホスホン酸を製造し、結果を下表
１に示した。
表１ （ｉｌ実施例Ｅにしたがって製造されたＲ、５−１−フ
ェニルアセトアミド−２−ベンジルオキシエタン亜ホス
ホン酸（４，３ｇ、０．１３モル）、水（２８０ｄ）、
重炭酸ナトリウム（４，０ｇ）及びペニシリン−Ｇ−ア
ミダーゼ（Ｒｏｈａ＋　Ｐｈａｒｍａｌ、７２ｇ懸濁液
）を、窒素下、３７℃で４８時間撹拌した。酵素を情夫
し、炉液なガム状の固体になるまで蒸発させた。この固
体を水中に溶解し、混合物をイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅ
ｘ　５０ＷＸ２）上でクロマトグラフィーにかけた。第
１にフェニル酢酸が得られ、続いて５−１−フェニルア
セトアミド−２−ベンジルオキシエタン亜ホスホン酸（
２ｇ）及び最後にＲ−１−アミノ−２−ベンジルオキシ
エタン亜ホスホン酸（０，６ｇ）が得られた。
（ｉｉｌ　Ｒ−１−アミノ−２−ベンジルオキシエタン
亜ホスホン酸（０，６ｇ）及び濃塩酸（３０１１１）を
８時間還流した。混合物を蒸発乾固させ、残査を水中に
溶解し、エーテルで洗浄した。水溶液を蒸発乾固させ、
残査をエタノール中に溶解した。プロピレンオキシドを
滴加し、混合物を２４時間撹拌した０分離する固形分を
決別するとＲ−１−アミノ−２−ヒドロキシエタン亜ホ
スホン酸（０，２８ｇ、融点２２０”Ｃ）が得られた。
アミノ亜ホスホン酸及びＲ（−）−又は５（−）−α−
メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチルク
ロリドから製造されるＭｏ５ｈｅｒ’ｓ酸（Ｄａｔｅ、
　Ｄｕｌｌ　ａｎｄ　Ｍｏ５ｈｅｒ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、
　Ｃｈｅｍ、　１９６９゜３４、２５４３）のアミドの
”Ｐ及び”Ｆ−ＮＭＲによって光学純度を測定した。即
ち、この固体（０，０１２３ｇ、０．１ミリモル）を水
（０゜７Ｍ１）中に懸濁し、重炭酸ナトリウム（０，０
３３６ｇ、　４０ミリモル）を加えた。混合物を撹拌す
るとｐＨが９．５になった。ｐ−ジオキサン１．４ｔｔ
’、次にＲ（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメ
チルフェニルアセチルクロリド（２６ＩＬＩ）を加え、
混合物を３０分間撹拌した。混合物を蒸発させて容量を
１７３にし、水を加えて、明澄な溶液を得、ＮＭＲ分光
分析を行なった。過剰のＭｏ５ｈｅｒ試薬によるものの
外は、”Ｐ−ＮＭＲスペクトルに関しては２０．１８ｐ
ｐｍにおける１個の信号、１ｌｌｐ−スペクトルに関し
ては−６６，７６ｐｐｍにおける１個の信号のみが示さ
れ、光学的に純粋であることが示された。塩化水銀酸化
（Ｅ、に、　Ｂａｙｌｉｓら、Ｊ、　Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　１．１９８４．
２８４５）によって、絶対構造がＲ−１−アミノ−２−
ヒドロキシエタン亜ホスホン酸であることが測定された
。
［ａ　］　”　：　−２７’　　（Ｍａｓｔａｌｅｒｚ
ら、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓａｎｄ　５ｕｌｆｕｒ　１９
８３．　ｖｏｌ、１８．　ｐ、３９３参照）（ｉｉｉｌ
ｓ−１−フェニルアセトアミド−２−ベンジルオキシエ
タン亜ホスホン酸（０，９ｇ）及び濃塩酸（１５ｍ１）
を８時間還流した。混合物を蒸発乾固させ、残査を水中
に溶解し、エーテルで洗浄し、再び蒸発乾固させた。残
査を少量のアルコール中に溶解し、プロピレンオキシド
を滴加した。生成する固形分を炉別すると５−１−アミ
ノ−２−ヒドロキシエタン亜ホスホン酸（０，２２ｇ、
融点２２０”Ｃ１過剰のＭｏ５ｈｅｒ試薬によるものの
外は、”Ｐ−ＮＭＲに関しては１９．８０ｐｐｍの１個
の信号、”Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒに関して−６６，７８ｐｐ
ｎ＋の１個の信号が測定された）が得られた。
１亘且ｌ 実施例Ａにしたがって製造されたＲ、５−１−フェニル
アセトアミド−２−フェニルエタン亜ホスホン酸（０，
７５ｇ）　、重炭酸ナトリーウム（０゜７ｇ）及び水（
４０１ｄｌ）をペニシリン−〇−アミダーゼ（０，３ｇ
懸濁液）と共に３７℃で７２時間撹拌した。酵素を情夫
し、溶液を蒸発乾固させた。得られた固形分をＤｏｗｅ
ｘ　５０Ｗｘ２上でクロマトグラフィーにかけると、５
−１−フェニルアセトアミド−２−フェニルエタン亜ホ
スホン酸及びＲ−１−アミノ−２−フェニルエタン亜ホ
スホン酸が得られた。
Ｒ−１−アミノ−２−フェニルエタン亜ホスホン酸から
誘導されるＲ　（＋）　７Ｍｏｓｈｅｒ誘導体の”Ｐ−
ＮＭＲは２１．４３ｐｐ１ｍの１個の信号を示し、”Ｆ
−ＮＭＲは−６７，１４ｐｐ＋ｍの１個の信号を示、し
た、実施例１と同様にフェニルアセトアミドを加水分解
すると５−１−アミノ−２−フェニルエタン亜ホスホン
酸が得られた。Ｒ（＋）−Ｍｏｓｈｅｒ誘導体の”Ｐ−
ＮＭＲは２１．０６ｐｐ＋ｍの１個の信号を示し、”Ｆ
−ＮＭＲは−６７，２７ｐｐｍの１個の信号を示した。
標準的な分割方法（上述のＥ、に、　Ｂａｙｌｉｓを参
照）によって得られたＲ−及び５−１−ア、ミノー２−
フェニルエタン亜ホスホン酸のＭｏ５ｈｅｒ誘導体を用
いてピークが増大することによって、絶対構造が確認さ
れた。
夾胤且旦 実施例２に記載の手順を用いて、実施例Ｂにしたがって
製造されたＲ、５−１−ブチルアミド−２−フェニルエ
タン亜ホスホン酸をペニシリン−〇−アミダーゼで処理
することによって、５−１−ブチルアミド−２−フェニ
ルエタン亜ホスホン酸及びＲ−１−アミノ−２−フェニ
ルエタン亜ホスホン酸が得られ、た。
後者のＲ（＋）−Ｍｏｓｈｅｒ誘導体の”Ｐ−ＮＭＲは
２１．４３ｐｐｍの１個の信号を示し、１９Ｆ−−ＮＭ
Ｒは−６７，１４０ｐｍの１個の信号を示した。
塞ｍ丘 実施例２に記載の手順を用いて、実施例Ｃにしたがって
製造されたＲ、Ｓ−１，４−とスーフェニルアセトアミ
ドブタン亜ホスホン酸をベニシリ、ンーＧ−アミダーゼ
で処理することによって、Ｓ−１，４−ビス−フェニル
アセトアミドブタン亜ホスホン酸及びＲ−１，４−ジア
ミノブタン亜ホスホン酸が得られた。
後者のＳ　（−）−Ｍｏｓｈｅｒ誘導体の”Ｐ−ＮＭＲ
は２４．７ｐｐｍのｌ−の信号を示し、”Ｆ−ＮＭＲは
−６６，７ｐｐｍの１個の信号を示した。
夾五皿互 実施例２に記載の方法を用いて、実施例りにしたがって
製造されたＲ、５−１−フェニルアセトアミド−４−グ
アニジノブタン亜ホスホン酸をペニシリン−〇−アミダ
ーゼで処理することによって、５−１−フェニルアセト
アミド−４−グアニジノブタン亜ホスホン酸及びＲ−１
−アミノ−４−グアニジノブタン亜ホスホン酸が得られ
た。
後者のＳ（−１−Ｍｏｓｈｅｒ誘導体の”Ｐ−ＮＭＲは
２１．９８ｐｐｍの１個の信号を示し、′＠Ｆ−ＮＭＲ
は−６８，９２ｐｐｍの１個の信号を示した。
実施例１において記載のものと同様の方法によって、５
−１−フェニルアセトアミド−４−グアニジノブタン亜
ホスホン酸を濃塩酸で処理し、５−１−アミノ−４−グ
アニジノブタン亜ホスホン酸を得た。この化合物のＳ　
（−）−Ｍｏｓｈｅｒ誘導体の”Ｐ−ＮＭＲは２２．５
８ｐｐｍの１個の信号を示し、”Ｆ−ＮＭＲは−６６゜
８９９　ｐｐｍの１個の信号を示した。
夾胤■互 （−）−エフェドリンを用いてα−フルオロフェニル酢
酸を分割し、（−）−α−フルオロフェニル酢酸を得た
。［α］　”　：　−１４１，６°（１，５％アセトン
）（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　ＩＩ
　１９７？、　６７７）　、　コ（Ｄ化合物の一部を、
塩化チオニル１０重量％と共に８５時間還流することに
よってその酸塩化物に転化させた（沸点２５℃／　Ｏ、
ｌ　ｍｂａｒ）　。
実施例２に記載の手順を用いて、実施例Ｆにしたがって
製造されたＲ、Ｓ−１−（−）−α−フル才ロフェニル
アセトアミドー２−フェニルエタン亜ホスホン酸をペニ
シリンアミダーゼで処理すると、Ｓ　−１−（−１−α
−フルオロフェニルアセトアミド−２−フェニルエタン
亜ホスホン酸及びＲ−１−アミノ−２−フェニルエタン
亜ホスホン酸が得られた。このキラルな誘導体を用いる
ことによって、”Ｆ及び”Ｐ−ＮＭＲ分析を用いて加水
分解を監視した。即ち、重炭酸ナトリウム中のアミド誘
導体出発物質の”Ｆ−ＮＭＲスペクトルは、Ｒ−（−１
−及びＳ　−（−１−エナンチオマー（Ｆ−Ｈ結合）に
よる、それぞれ、−１６８，０１、−１６８，５６、及
び、−１７０，５８、−１７１，１３ｐｐｍにおける二
つの二重線を示した。同様に、”Ｐ−ＮＭＲスペクトル
は、２３．５６及び２４．２１ｐｐｎ＋における二つの
対応するＰ信号を示した。加水分解が進行すると、Ｒ−
（−１−エナンチオマーによるピークが消滅し、”Ｆ−
ＮＭＲにおいては（−）−α−フルオロ酢酸（Ｈ−Ｆ結
合）による−１６０．９３及び−１６１，５４ｐｐａ＋
における二重線が、”Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおいては
Ｒ−１−アミノ−２−フェニルエタン亜ホスホン酸によ
る３０．８５ｐｐｍにおける単一のＰ信号に置き換わっ
た。
注：”Ｐ−ＮＭＲスペクトルは全て８０％−Ｈｎ　ＰＯ
，を参照としたものであり、１Ｆ−ＮＭＲスペクトルは
ＣＦＣβ３を参照としたものである。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ及びＲ’は、互いに異なり、それぞれ、水素
    ；Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル；あるいは、（ｉ）１個又は
    ２個の−ＣＯＯＲ＾２、−ＯＲ＾２、−ＳＲ＾２又は−
    ＣＯＮＨ＿２基（ここで、Ｒ＾２は、水素、フェニル又
    は場合によってはＣ＿６〜Ｃ＿１＿０アリール基によっ
    て置換されているＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルである）；（
    ｉｉ）−ＳＳ−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＮＨ＿２）−ＰＯ＿２
    Ｈ＿２基；（ｉｉｉ）−ＮＨ＿２又は保護されているア
    ミノ基；（ｉｖ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ＿２基；（
    ｖ）場合によっては１個又は２個のヒドロキシル基によ
    って置換されているＣ＿６〜Ｃ＿１＿０アリール基；又
    は、（ｖｉ）場合によっては環がベンゼン環と融合して
    いる、１個以上の窒素原子を含む３〜７個の環原子を有
    する複素環式基によって置換されているＣ＿１〜Ｃ＿６
    アルキルであり；Ｒ”は、水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿６
    アルキルであるか、又は、それが結合している −ＮＨ−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−残基と一緒になって、場合
    によってはヒドロキシル基又はＲ＾２基（ここで、Ｒ＾
    ２は前記の意味を有する）によって置換されているピロ
    リジン−２−イル又はピペリジン−２−イル環を形成す
    るのに必要な原子団を形成している］ を有するアミノ亜ホスホン酸のエナンチオマー又は対応
    する両性イオン形態の製造方法であって、 （ａ）次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、式（ I ）に関して定義
    したものと同様であり、Ｒ＾３は、場合によっては、１
    個以上のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコ
    キシ、フェニル、フェノキシ及び／又はチエニル（ここ
    で、フェニル又はフェノキシ置換基に関しては、場合に
    よってはそれ自体がＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル、ヒドロキ
    シ、ニトロ、アミノ、ハロゲン及び／又はＣ＿１〜Ｃ＿
    ３アルコキシによって置換されている）によって置換さ
    れている直鎖又は分岐鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基であ
    る］ を有するＮ−アシル誘導体である、式（ I ）のアミノ
    亜ホスホン酸のＮ−アシル誘導体のラセミ混合物の一つ
    のエナンチオマーを、ペニシリン−Ｇ−アミダーゼを用
    いて選択的に開裂させ；（ｂ）遊離アミノ酸及び式（I
    I）化合物の未加水分解Ｎ−アシル誘導体の混合物を分
    離；（ｃ）該未加水分解物質を非酵素的に脱アシル化す
    ることを特徴とする方法。
  2. （２）式（ I ）のアミノ亜ホスホン酸ラセミ化合物が
    、次式（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）又は（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） を有する請求項１記載の方法。
  3. （３）用いるペニシリン−Ｇ−アミダーゼを、Ｅ、Ｃ、
    Ｎｏ、３、５、１、１１で公知である大腸菌（Ｅ、ｃｏ
    ｌｉ）から製造する請求項１記載の方法。
  4. （４）ペニシリン−Ｇ−アミダーゼを水溶性形態におけ
    る固定化酵素として用いる請求項３記載の方法。
  5. （５）場合によって水混和性溶媒を含む水を反応媒体と
    して用いる請求項１記載の方法。
  6. （６）反応温度が２０〜６０℃の範囲である請求項１記
    載の方法。
  7. （７）ｐＨが５〜８の範囲である請求項１記載の方法。
  8. （８）次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、請求項１において定義し
    たものと同様であり、Ｒ＾３は、場合によっては、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ、フェニ
    ル、フェノキシ及び／又はチエニル（ここで、フェニル
    又はフェノキシ置換基に関しては、場合によってはそれ
    自体がＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、
    アミノ、ハロゲン及び／又はＣ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ
    によって置換されている）によって置換されている直鎖
    又は分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基である］ を有するＮ−アシル誘導体。
  9. （９）Ｒ”が水素であり、Ｒ＾３が、未置換のＣ＿１〜
    Ｃ＿６アルキル；又は、それぞれフェニルによって置換
    されているＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、ハロ−Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿６アルキル又はＣ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ−Ｃ＿１〜
    Ｃ＿６アルコキシである請求項８記載の式（II）のＮ−
    アシル誘導体。
  10. （１０）Ｒ”が水素であり、Ｒ＾３が、未置換のＣ＿１
    〜Ｃ＿６アルキル、ベンジル又はα−フルオロベンジル
    である請求項９記載のＮ−アシル誘導体。
  11. （１１）Ｒ’及びＲ”が水素であり、Ｒがベンジル、▲
    数式、化学式、表等があります▼、ＨＯＯＣ（ＣＨ＿２
    ）＿２−、Ｈ＿２Ｎ（ＣＨ＿２）＿３−又は▲数式、化
    学式、表等があります▼である請求項８記載のＮ−アシ
    ル誘導体。
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