JP2005523235A - 新規のキレート化剤およびその接合体、該キレート化剤およびその接合体の診断剤および治療剤としての合成および使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、不斉のシクレン(cyclen)誘導体を基礎とする新規の二官能性キレートに関する。キレートは、キレートをP−アルキルによってホスフィン酸誘導体内でかまたはP−O−アルキルによってホスホン酸誘導体内で標的に適した任意の有機骨格に結合させることができる、3つのアセテート腕および1つのメチルホスフィン酸腕または3つのアセテート腕および1つのメチルホスホン酸腕を含有する。適当な標的部位は、モノクロナール抗体、その断片および組換え誘導体、例えば1個の鎖状抗体、ディアボディーズ(diabodies)、トリアボディーズ(triabodies)、人間化変体、ヒト変体またはキメラ変体であるが、しかし、ペプチド、アプタマーズ(aptamers)、シュピーゲルマーズ(spiegelmers)、ヌクレオチド、抗センスオリゴマーおよび常用の小分子でもある。これらの新規の二官能性キレートは、放射性金属、例えばイットリウム−90を用いての放射線治療に使用されるために標的部位の常用の標識化のため、またはガドリニウムを使用しての磁気共鳴撮像(MRI)のためのキットの製造に適している。
Description
本発明は、不斉のシクレン(cyclen)誘導体を基礎とする新規の二官能性キレートに関する。キレートは、キレートをP−アルキルによってホスフィン酸誘導体内でかまたはP−O−アルキルによってホスホン酸誘導体内で標的に適した任意の有機骨格に結合させることができる、3つのアセテート腕および1つのメチルホスフィン酸腕または3つのアセテート腕および1つのメチルホスホン酸腕を含有する。適当な標的部位は、モノクロナール抗体、その断片および組換え誘導体、例えば1個の鎖状抗体、ディアボディーズ(diabodies)、トリアボディーズ(triabodies)、人間化変体、ヒト変体またはキメラ変体であるが、しかし、ペプチド、アプタマーズ(aptamers)、シュピーゲルマーズ(spiegelmers)、ヌクレオチド、抗センスオリゴマーおよび常用の小分子でもある。これらの新規の二官能性キレートは、放射性金属、例えばイットリウム−90を用いての放射線治療に使用されるために標的部位の常用の標識化のため、またはガドリニウムを使用しての磁気共鳴撮像(MRI)のためのキットの製造に適している。
発明の背景
多座配位子、例えばDTPA(ジエチレントリアミン五酢酸)、大環状TETA(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1,4,8,11−四酢酸)およびDOTA(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸)は、第1列の遷移金属二価イオンまたは三価ランタニドのような不安定な金属イオンを用いた場合であっても、熱力学的および運動学的に極めて安定な金属キレート錯体を形成する(Lindoy L. F.: Adv. Inorg. Chem.1998, 45, 75; Wainwright K. P.:Coord. Chem. Rev. 1997, 166, 35; Lincoln S. F.: Coord. Chem. Rev. 1997, 166, 255; Meyer M., Dahaoui-Gindrey V., Lecomte C., Guilard R.: Coord. Chem. Rev. 1998. 178-180, 1313; Hancock R. D., Maumela H., de Sousa A. S.: Coord. Chem. Rev. 1996, 148, 315)。大環状配位子の性質は、Gd3+を基礎とする磁気共鳴撮像(MRI)造影剤(Parker D.: Comprehensive Supramolecular Chemistry (Lehn J.-M., 編), Vol. 10, pp. 487-536. Pergamon Press, Oxford 1996; Aime S., Botta M., Fasano M., Terreno E., Chem. Soc. Rev. 1998, 27, 19; Caravan P., Ellison J. J., Mc Murry T. J., Laufer R. B.: Chem. Rev. 1999, 99, 2293; Aime S., Botta M., Fasano , Terreno E.: Acc. Chem. Res. 1999, 32, 941; Botta M.: Eur. J. Inorg. Chem. 2000, 399)ならびに金属放射性核種を基礎とする診断用放射性医薬品および/または治療用放射性医薬品(Anderson C.J., Welch M. J.: Chem. Rev. 1999, 99, 2219; Volkert W. A., Hoffmann T. J.: Chem. Rev. 1999, 99, 2269; Reichert D. E., Lewis J. S., Anderson C. J.: Coord. Chem. Rev. 1999, 184, 3; Liu S/. Edwards D. S.: Biocojugate Chem. 2001, 12, 7)を設計しながら合成された。放射性医薬品の使用のためには、標的の部位は、放射性金属キレート錯体に結合されていなければならない。キレートは、一面で標的部位への結合能力、他面、放射性金属を錯化する能力のために二官能性と呼ばれる。
多座配位子、例えばDTPA(ジエチレントリアミン五酢酸)、大環状TETA(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1,4,8,11−四酢酸)およびDOTA(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸)は、第1列の遷移金属二価イオンまたは三価ランタニドのような不安定な金属イオンを用いた場合であっても、熱力学的および運動学的に極めて安定な金属キレート錯体を形成する(Lindoy L. F.: Adv. Inorg. Chem.1998, 45, 75; Wainwright K. P.:Coord. Chem. Rev. 1997, 166, 35; Lincoln S. F.: Coord. Chem. Rev. 1997, 166, 255; Meyer M., Dahaoui-Gindrey V., Lecomte C., Guilard R.: Coord. Chem. Rev. 1998. 178-180, 1313; Hancock R. D., Maumela H., de Sousa A. S.: Coord. Chem. Rev. 1996, 148, 315)。大環状配位子の性質は、Gd3+を基礎とする磁気共鳴撮像(MRI)造影剤(Parker D.: Comprehensive Supramolecular Chemistry (Lehn J.-M., 編), Vol. 10, pp. 487-536. Pergamon Press, Oxford 1996; Aime S., Botta M., Fasano M., Terreno E., Chem. Soc. Rev. 1998, 27, 19; Caravan P., Ellison J. J., Mc Murry T. J., Laufer R. B.: Chem. Rev. 1999, 99, 2293; Aime S., Botta M., Fasano , Terreno E.: Acc. Chem. Res. 1999, 32, 941; Botta M.: Eur. J. Inorg. Chem. 2000, 399)ならびに金属放射性核種を基礎とする診断用放射性医薬品および/または治療用放射性医薬品(Anderson C.J., Welch M. J.: Chem. Rev. 1999, 99, 2219; Volkert W. A., Hoffmann T. J.: Chem. Rev. 1999, 99, 2269; Reichert D. E., Lewis J. S., Anderson C. J.: Coord. Chem. Rev. 1999, 184, 3; Liu S/. Edwards D. S.: Biocojugate Chem. 2001, 12, 7)を設計しながら合成された。放射性医薬品の使用のためには、標的の部位は、放射性金属キレート錯体に結合されていなければならない。キレートは、一面で標的部位への結合能力、他面、放射性金属を錯化する能力のために二官能性と呼ばれる。
標的部位、例えばモノクロナール抗体(Mabs)は、KoehlerおよびMilsteinによってmid seventiesに記載された(Koehler G.およびMilstein C.: Nature 1975, 256, 495-497)。それ以来、研究者は、過去に例がない特異性の前記タンパク質を診断薬および治療薬として開発することを試みた。診断薬分野での成功は、きわめて早く達成されたが、しかし、数多くの研究グループの多大な努力にも拘わらず、最近になってようやく、最初の治療的に成果を収めたMabsは、癌を治療するためにFDAおよびEMEAによって達成された。今までのところ、癌の治療のために認可されたMabsは、細胞表面受容体機能(erb B2受容体:Herceptin)と干渉することによって治療効果を誘発するかまたは適当なFc部位(CD 20:ROCHE-Rituxan)を介してADCCおよびCDCの媒介となる組換え操作されたキメラMabsまたは人間化Mabsである。
更に、最近になって比較臨床学的研究により、イットリウム−90(Y-90)で標識化された、CD20(IDEC-Y2B8)に対して選択的なIbritumomab、マウスMAbは、キメラ標識化されていないが細胞毒性の組換え変種MAb Rituximab(ROCHE-Rituxan)よりも非ホジキンリンパ腫の治療に対する臨床学的効能に関連して意図した効果を生じている。Ibritumomab-tiuxetan(Zevalin)の増加した治療学的効能は、高エネルギー(2.3 MeV)のラジオヌクレオチドの純粋なβ線放出で、CD20の正の腫瘍細胞から9mm離れた範囲内でCD20の負のリンパ腫細胞に放射線照射させることによって引き起こされる。
Ibritumomabの場合、Y−90は、tiuxetan(MX-DTPA)と呼ばれる共有結合したキレート化剤リンカーによりMab Y2B8に結合して比較的安定性である(Brechbiel M.W. et. al.: Inorg. Chem. 1986, 25, 2772; Cummins et al.: Bioconjugate Chem. 1991, 2, 180; Brechbiel M.W.およびGansow O.A.: Bioconjugate Chem. 1991, 2, 187)。Y−90に対してキレート化群の安定性を増加させるために、QuadriおよびMohammadpour(Bioorg. Med. CHem. Lett. 1992, 2, 1661-1664)は、ベンジルをC2位に有しかつメチルをC3位に有するベンジル−メチル−DTPAを合成した。しかし、このITC−2B3M−DTPAと呼ばれる試薬は、ITC MX−DTPAと比較してY−90に対し増加したキレート化安定性を示さなかった。それにも拘わらず、このキレートは、腹腔内注射後の卵巣癌を治療する目的で試験的な研究において使用されている(Borchardt et al.: J. Nucl. Med. 1998, 39, 476-484)。
Y−90またはIn−111に対して最も安定したキレートは、異なるリンカー化学を用いてMabに結合されているDOTAsである(Li M.およびMeares C. F.: Bioconjugate Chem. 1993, 4, 275-283)。しかし、DOTAの使用を制限する主な欠点は、Mab−DOTA免疫接合体中への放射性金属の配合に適用されることが必要とされている物理化学的条件である(Lewis et al.: Bioconjugate Chem. 1994, 5, 565-576)。Mab−DOTA免疫接合体は、免疫接合体のMab成分に損傷を与え、放射線標識化法を通常の使用にとって不適当にする長時間の間、高められた温度で恒温保持されなければならない。
付加的に、Mab部位の損傷は、90%を上廻る免疫反応性を有する免疫接合体と比較して増加した好ましくない肝臓蓄積量を生じる免疫接合体の免疫反応画分の重大な減少によって検出されうる(ドイツ特許出願第10016877.9号)。幾人かの研究者は、DOTAとMab部位との間に酵素分解可能なペプチドリンカーを導入することによって肝臓蓄積量の問題点を少なくすることを試みた(Peterson J. J.およびMeares C.: Bioconjugate Vhem. 1999, 10, 553-557)。このリンカーは、場合によっては肝臓からのDOTA−キレートの迅速な除去、引続くリソソーム酵素、例えば、catepsin BまたはDによる分解を可能にする。しかし、酵素分解可能なキレートは、肝臓組織中で分解されるだけでなく、Mab−リンカー−DOTAキレートがリソソーム区画により内面化されかつ処理された区画を得る全ての組織内で分解される。これは、標的組織内、例えば腫瘍内で起こりうることであり、不利に標的組織に対して放射線量を減少させる。
同様かまたはよりいっそう良好な性質を有する他のリガンド、殊に通常のアセテート誘導体よりも迅速な錯化についての探索において、研究は、4つのホスホン酸ペンダント腕またはホスフィン酸ペンダント腕を有するazamacrocyclesの合成および研究にも焦点が当てられた。リンリガンドを有する錯体は、錯化においてよりいっそう高度な選択性および十分な熱力学的安定性を示す(Sherry A.D.: J. Alloys Compd. 1997, 249, 153; Belskii F. I., Polikarpov Yu. M., Kabachnik M. I.: Usp. Khim. 1992, 61, 415; Rohovec J., Kyvala M., Vojtisek P., Hermann P., Lukes I.: Eur. J. Inorg. Chem. 2000, 195; Bazakas K., Lukes I.: J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1995, 1133)。一面で酢酸ペンダント腕を有するシクレン誘導体とシクラム(cyclam)誘導体との錯化の性質の比較、他面、そのメチルホスホン酸類似物またはメチルホスフィン酸類似物の比較は、纏められ、最近刊行された(Lukes I., Kotek J., Vojtisek P., Hermann P.: Coord. Chem. Rev. 2001, 216-217, 287)。
発明の開示
意外なことに、3つのカルボン酸腕および1つのホスフィン酸腕またはホスホン酸腕を有する環式化合物は、金属キレート錯体安定性および金属配合に関連して利点および予想しなかった特性を示した。キレートは、有利に3つのアセテートまたはその場合によっては置換されたアミドと1つのメチルホスホン酸腕を含有する(ホスホン酸誘導体)か、3つのアセテートまたはその場合によっては置換されたアミドと1つのメチルホスフィン酸腕を含有する(ホスフィン酸誘導体)か、または3つのアセテートまたはその場合によっては置換されたアミドと1つのメチルホスフィンオキシド腕を含有する(ホスフィンオキシド誘導体)。
意外なことに、3つのカルボン酸腕および1つのホスフィン酸腕またはホスホン酸腕を有する環式化合物は、金属キレート錯体安定性および金属配合に関連して利点および予想しなかった特性を示した。キレートは、有利に3つのアセテートまたはその場合によっては置換されたアミドと1つのメチルホスホン酸腕を含有する(ホスホン酸誘導体)か、3つのアセテートまたはその場合によっては置換されたアミドと1つのメチルホスフィン酸腕を含有する(ホスフィン酸誘導体)か、または3つのアセテートまたはその場合によっては置換されたアミドと1つのメチルホスフィンオキシド腕を含有する(ホスフィンオキシド誘導体)。
従って、本発明は、 式I
それぞれXは、独立にC(R1)2またはCR1R2から選択されており、
それぞれZは、独立にOH、R1、R2、−OR1、OR2またはOMであり、Mは、陽イオンであり、
Yは、独立にOH、OM、OR1、OR2、NR1R2、N(R1)2またはN(R2)2であり、Mは、陽イオンであり、
それぞれR1は、独立にHまたは1〜20個の炭素原子を有する有機基から選択されており、
それぞれR2は、独立にH、官能基または少なくとも1個の官能基を有し1〜20個の炭素原子を有する有機基から選択されている〕で示される化合物またはその光学異性体、配位化合物または塩に関する。
本発明の1つの好ましい実施態様において、それぞれXは、CH2である。しかし、幾つかの場合には、1つの基Xは、CHR1またはCHR2を意味し、但し、R1とR2は、異なることに注意しなければならない。
本発明による用語”1〜2個の炭素原子を有する有機基”は、詳細には、アルキル基のような他の置換基を有するアリール基またはシクロアルキル基を含めて、C1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C20アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C5〜C10(ヘテロ)アリール基に関連する。更に、R1基は、ヘテロ原子、例えばF、Br、Cl、F、O、N、Sおよび/またはPを含有していてよい。
符号R2は、R1と同様に定義されているが、しかし、付加的に官能基、特に式Iの化合物を結合成分、例えば生体分子に共役するのに適している基であってよいかまたはこの基を含有していてよい。例えば、生体分子のアミノ基、チオ基またはヒドロキシ基と選択的に反応しうるかかるカップリング基の数多くの例は、刊行物に公知である。官能基の特殊な例は、OR1、Cl、Br、I、NO2、N(R1)2、COOR1、NCSおよびNHCOCH2Brであり、この場合R1は、上記の記載と同様に定義されている。
亜燐酸原子上の置換基Zは、炭素原子または酸素原子により亜燐酸原子に結合していてよい。結合が炭素原子による場合には、式Iの化合物は、ホスフィン酸誘導体である。結合が酸素原子により起こる場合には、式Iの化合物は、ホスホン酸誘導体である。結合成分の共役は、好ましくは置換基Zにより起こる。
Zの例は、H、OH、O−C1〜C4アルキル、例えばOC2H5、C1〜C4アルキル、例えばCH3、−On−アルカリール、例えば−CH2フェニル、−CH2C6H4NO2または−CH2C6H4NH2、−On−C1〜C4ヒドロキシアルキル、例えばCH2OH、−On−C1〜C4アルキルカルボキシル、例えばCH2CO2Hまたは−On−C1〜C4アミノアルキル、例えばCH2NH2であり、但し、nは、0または1であるものとし、またはOMであり、この場合、Mは、金属陽イオンである。よりいっそう好ましくは、Zは、結合成分にカップリングしうる官能基、例えば生体分子を含有する。Zの特に好ましい意味は、−O−n−(CH2)1〜6−Q、−On−(CH2)1〜4−Ph−Qまたは−On−Ph−Qであり、この場合、Qは、−NH2、−COOH、−NCSまたは−NHCOCH2Brであり、nは、0または1である。
置換基Yは、HまたはOMであってよく、この場合、Mは陽イオン、例えばアルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオンまたは有機陽イオン、例えばアミン陽イオン、例えば第四アンモニウムイオンである。しかし、カルボン酸腕は、例えばエステル、アミドまたは類似物として誘導体化(derivatize)されていてもよい。
本発明による化合物は、金属イオン、好ましくは+2以上の酸化状態での金属イオンで錯化されていてよい。金属イオンの好ましい例は、遷移金属、ランタニド、アクチニドであるが、しかし、主要な群は、金属イオンである。好ましい実施態様において、金属は、放射性同位体、例えば64Cu、67Cu、67Ga、90Y、111In、153Sm、166Ho、177Lu、201Tl、212Biおよびこれらの組合せ物である。更に、好ましい実施態様において、金属は、Gdである。
本発明の金属錯体の化合物は、結合成分、特に生体分子、例えばペプチド、タンパク質、糖タンパク質、オリゴ糖類および多糖類、オリゴ糖類およびポリアミノ糖類または核酸にカップリングされていてよい。最も好ましくは、生体分子は、抗体、例えばモノクロナール抗体、キメラ化抗体、人間化抗体、組換え抗体、例えば完全な抗体からの蛋白質分解によってかまたは抗体をコードする核酸の遺伝学的マニプレーションによって得ることができる一本鎖抗体または抗体断片である。適当な抗体または抗体断片を調製する方法は、当業者に公知である。
式Iは、DOTAの化合物、即ちモノホスホン酸DO3A−Pおよびモノホスフィン酸DO3A−PRの好ましい実施態様を表わす。
式(I)の化合物のキレート錯体は、次のような予想されなかった性質を示す:
1)DO3A−PおよびDO3A−PRならびにこれらの誘導体の錯化速度は、カルボン酸の錯化速度よりも迅速である。錯体の動的安定性および熱力学的安定性は、DOTA錯体に対して観察される動的安定性および熱力学的安定性と同様に高い。従って、標的部位およびキレート(以下、免疫接合体と呼ぶ)から構成されている共有接合体は、生理学的温度での放射性金属の迅速な配合ならびにインビボでのキレートからの放射線金属の任意の損失の回避の双方を可能にする。
2)ホスフィン酸基およびホスホン酸基の双方は、ホスフィン酸誘導体またはホスフィンオキシド誘導体内でのP−アルキルによるかまたはホスホン酸誘導体内でのP−O−アルキルによる、標的部位に対するキレートのカップリングを可能にする。P−アルキルリンカーまたはP−O−リンカーの形成は、DOTAモノアミドの誘導体とは異なり、燐基の配位能力に影響を及ぼさない。
3)DOTA、DO3A−PおよびDO3A−PRならびに相応するホスフィンオキシド誘導体とは異なり、硬質イオン、例えばランタニドに対してよりいっそう特異的である。
4)DO3A−PおよびDO3A−PRの双方ならびに相応するホスフィンオキシド誘導体は、十字形である1つの水分子を磁気共鳴、例えばMRIの使用で配位するために有利な性質を有する。ホスホン酸基/ホスフィン酸基/ホスフィン酸オキシド基の寸法により、水分子は、十分に迅速に交換され、それぞれの造影剤(Gdを基礎とするホスフィン酸誘導体またはホスホン酸誘導体)は、よりいっそう効能を有する。
1)DO3A−PおよびDO3A−PRならびにこれらの誘導体の錯化速度は、カルボン酸の錯化速度よりも迅速である。錯体の動的安定性および熱力学的安定性は、DOTA錯体に対して観察される動的安定性および熱力学的安定性と同様に高い。従って、標的部位およびキレート(以下、免疫接合体と呼ぶ)から構成されている共有接合体は、生理学的温度での放射性金属の迅速な配合ならびにインビボでのキレートからの放射線金属の任意の損失の回避の双方を可能にする。
2)ホスフィン酸基およびホスホン酸基の双方は、ホスフィン酸誘導体またはホスフィンオキシド誘導体内でのP−アルキルによるかまたはホスホン酸誘導体内でのP−O−アルキルによる、標的部位に対するキレートのカップリングを可能にする。P−アルキルリンカーまたはP−O−リンカーの形成は、DOTAモノアミドの誘導体とは異なり、燐基の配位能力に影響を及ぼさない。
3)DOTA、DO3A−PおよびDO3A−PRならびに相応するホスフィンオキシド誘導体とは異なり、硬質イオン、例えばランタニドに対してよりいっそう特異的である。
4)DO3A−PおよびDO3A−PRの双方ならびに相応するホスフィンオキシド誘導体は、十字形である1つの水分子を磁気共鳴、例えばMRIの使用で配位するために有利な性質を有する。ホスホン酸基/ホスフィン酸基/ホスフィン酸オキシド基の寸法により、水分子は、十分に迅速に交換され、それぞれの造影剤(Gdを基礎とするホスフィン酸誘導体またはホスホン酸誘導体)は、よりいっそう効能を有する。
式(I)の化合物は、DO3AとP−H結合を含有する燐酸誘導体との間のマンニッヒ反応を有するプロトコルによって合成されることができる。
>N−H + CH2O + H−PZ(O)(OR1)→>N−CH2−PZ(O)(OR1)
>N−H + CH2O + H−P(O)(OR1)(OZ)→>N−CH2−P(O)(OR1)(OZ)
DO3Aならびに立体障害を有しない任意のアミンは、燐成分、例えばホスフィン酸またはそのエステル(H−PZ(O)(OR1))および亜燐酸またはそのモノエステルもしくはジエステル(H−P(O)(OR1)(OZ))およびホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと反応する。反応は、非水性媒体中で、通常、エステルを用いて溶剤中、例えばベンゼン、トルエンまたはTHF中で実施されることができる。ホルムアルデヒドは、有利にパラホルムアルデヒドとして導入される(200〜400%の過剰量)。反応は、水性媒体中で水溶性燐成分を用いて実施されてよい。ホルムアルデヒドは、有利に飽和水溶液の形でパラホルムアルデヒドとして過剰量(200〜400%)で使用される。水以外に、共沸HClに対して極めて低い濃度のHCl溶液は、40℃ないし還流温度の温度範囲内で使用されてもよい。非水性溶液中での燐酸エステル誘導体との反応からの生成物は、カラムクロマトグラフィーによって、例えばSiO2またはアルミナ上で精製されることができる。通常、水溶液中での反応は、よりいっそう高い収率を生じる。生成物は、クロマトグラフィーによってイオン交換樹脂上で精製されることができる。
>N−H + CH2O + H−PZ(O)(OR1)→>N−CH2−PZ(O)(OR1)
>N−H + CH2O + H−P(O)(OR1)(OZ)→>N−CH2−P(O)(OR1)(OZ)
DO3Aならびに立体障害を有しない任意のアミンは、燐成分、例えばホスフィン酸またはそのエステル(H−PZ(O)(OR1))および亜燐酸またはそのモノエステルもしくはジエステル(H−P(O)(OR1)(OZ))およびホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと反応する。反応は、非水性媒体中で、通常、エステルを用いて溶剤中、例えばベンゼン、トルエンまたはTHF中で実施されることができる。ホルムアルデヒドは、有利にパラホルムアルデヒドとして導入される(200〜400%の過剰量)。反応は、水性媒体中で水溶性燐成分を用いて実施されてよい。ホルムアルデヒドは、有利に飽和水溶液の形でパラホルムアルデヒドとして過剰量(200〜400%)で使用される。水以外に、共沸HClに対して極めて低い濃度のHCl溶液は、40℃ないし還流温度の温度範囲内で使用されてもよい。非水性溶液中での燐酸エステル誘導体との反応からの生成物は、カラムクロマトグラフィーによって、例えばSiO2またはアルミナ上で精製されることができる。通常、水溶液中での反応は、よりいっそう高い収率を生じる。生成物は、クロマトグラフィーによってイオン交換樹脂上で精製されることができる。
更に、化合物は、マンニッヒ反応によって、例えばアルカリ溶液中でpH8〜10でメタノール中で、ジメチルホスフェートおよびホスフィン酸のメチルエステルを用いてかまたはエタノール中で相応するエチルエステルを用いて調製されてよい。1つの好ましい一般的な方法は、第2アミン、亜燐酸メチルエステル(3〜20当量)およびメタノール中のホルムアルデヒド水溶液(30%、3〜20当量)を約pH9(第3アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンまたは別の立体障害アミンの添加によって調節された)で密閉されたフラスコ中で適当な条件下、例えば70〜90℃で10〜48時間反応させることよりなる。更に、反応混合物は、冷却され、蒸発される。反応生成物は、Al2O3、SiO2またはイオン交換樹脂上で精製されることができる。
免疫接合体の形成のために、反応性官能基は、化合物中に導入される。生じる新規の二官能性キレート化剤は、有利に標的部位のOH、NH2またはSH基との円滑な反応を可能にする燐腕上でイソチオシアネートまたは他の官能基を有する。
新規の二官能性キレート化剤は、特にランタニドおよびイットリウムの錯化に好適である。錯化のために、金属、例えばランタニドおよびイットリウムの酸化物または共通の塩、例えば硝酸塩、塩化物または酢酸塩を使用することができる。イオンは、キレート中で周囲温度およびほぼ中性のpHで配合されてよい。錯化の方法は、約pH5で開始され、10分後に約pH7に徐々に上昇される。この条件下で、錯化は、NMRを用いて示されるように、30分間で完結される。
更に、本発明は、化合物、金属錯体または上記したような接合体を製薬学的に認容性の担持剤、希釈剤または助剤と一緒に有する医薬組成物に関する。この組成物は、診断の用途、例えば放射線撮像または核磁気共鳴撮像に適当であることができる。他面、この組成物は、治療の用途、例えば放射線治療または中性子捕獲治療のために適当であることができる。
核医学への使用に加えて、現在有効なガドリニウム(III)を基礎とするMRI造影剤は、弛緩性(relaxivity)の理論的な値に適合せず、それ故に、効率的な造影剤が著しく所望されている。弛緩性は、水交換速度を増加させるかまたは大きな分子への共有/非共有結合によって改善されることができ、したがって新規のGd(III)錯体は、上記の新規の二官能性キレートを用いて、例えばアミノ糖または蛋白質の有機骨格へ結合されることができる。殊に好ましい実施態様において、錯体は、非共有的に、例えば疎水性側鎖を介して生体分子、例えばヒト血清アルブミンにカップリングされることができる。MRIにおいて造影剤として使用される前記の高分子量の凝集体の効率は、分離された錯体の効率よりも高い。特に、非共有接合体は、血中でのよりいっそう長い半減期を有し、その後によりいっそう遅い薬物速度を有する。
組成物は、好ましくは注射可能な液体である。しかし、投与および調製の他の形も可能であることに注意しなければならない。本明細書中では、金属キレート錯体、特に生体分子、例えばポリペプチド、ペプチド、糖類および/または核酸に共役結合した金属キレート錯体のための公知の投与プロトコルが引用されている。
最後に、本発明は、被験者に診断学的または治療学的に必要とされる有効量の化合物、金属錯体または上記のような接合体を製薬学的認容性の担持剤、希釈剤または助剤と一緒に投与する方法に関する。
実施例
二官能性キレートの合成
別記しない限り、商業的な化学薬品を合成に使用した。
二官能性キレートの合成
別記しない限り、商業的な化学薬品を合成に使用した。
例1
DO3A−P(1)の合成
DO3A−P(1)の合成
DO3A 1g(2.89mmol)およびHP(O)(OEt)2 1.85ml(14.4mmol、5当量)を、還流凝縮器を備えた25mlのフラスコ中でHCl 5ml(1:1)に溶解した。フラスコをアルゴンでフラッシュした。80℃で、(CH2O)n0.52g(17.3mmol、6当量)を5時間に亘ってフラスコ中に徐々に添加した。反応混合物を温和な還流下に50時間、加熱した。溶剤をロータリーエバポレーター上で除去し、残留物を水2mlに溶解し、木炭で脱色した(1日、60℃で攪拌する)。木炭を濾別し、濾液を濃縮し、Dowex 50 カラム(100ml、H+形)上に入れた。非アミン系不純物を水(200ml)で溶出させ、環状化合物を5%のアンモニア水によって溶出させた。アミンを含有する画分を真空中で蒸発させ、残留物を水2mlに溶解した。溶液をAmberlite 50CGカラム(100ml)上に入れ、カラムを水で溶離した。最初の幾つかの40mlの画分は、純粋な生成物を含有し、後の画分は、未反応のDO3Aおよび幾らかの未確認の不純物を含有する。純粋なリガンドを含有する画分を蒸発させた。残留物を水5mlに溶解し、短時間木炭と一緒に加熱し、濾過し、溶液を再び蒸発させた。残留物を水1mlに溶解した。溶液を強力に攪拌したEtOH(250ml)中に徐々に滴下した。この溶液を一晩中、置き、遠心分離し、EtOHで洗浄し、真空中で数時間、50℃で乾燥させた。白色の固体を放置し、一晩中、空気湿分で平衡にした。収量DO3A−P・3H2O 1.15g(81%)。化合物をNMRを用いて分析した。
例2
DO3A−P(1)の合成
例1の場合と同じ方法を使用したが、燐酸(1.18g)をジエチルエステルの代わりに使用した。1の三水和物の収量は、0.95gであった。
DO3A−P(1)の合成
例1の場合と同じ方法を使用したが、燐酸(1.18g)をジエチルエステルの代わりに使用した。1の三水和物の収量は、0.95gであった。
例3
DOSA−PMe(3)の合成
DOSA−PMe(3)の合成
a)MePO2H2(2)の合成(引続き、刊行物のK. Issleib et al., Z. Anorg. Allg. Chem. 1985, 530, 16およびE. A. Boyd et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4223に記載の方法を実施した)
ヘキサメチルジシラザン120ml中の無水NH4H2PO2 20.8gの微細な懸濁液を6時間(形成されたアンモニアを排気した)、アルゴン雰囲気下に還流し、中間体のHP(OSiMe3)2の溶液を生じた。0℃に冷却した後、無水CH2Cl2を添加した。無水CH2Cl2 50ml中のMelの溶液(15.6ml、0.25mol)を冷却(0℃)下で攪拌しながらホスフィン溶液中に徐々に滴下した。反応混合物を一晩中、室温で攪拌した。メタノール(20ml)を冷却下に添加し、30分後、溶液を濾過した。揮発分をロータリーエバポレーターを用いて除去し、次の工程にとって十分に純粋な油を留めた。化合物をNMRを用いて分析した。
ヘキサメチルジシラザン120ml中の無水NH4H2PO2 20.8gの微細な懸濁液を6時間(形成されたアンモニアを排気した)、アルゴン雰囲気下に還流し、中間体のHP(OSiMe3)2の溶液を生じた。0℃に冷却した後、無水CH2Cl2を添加した。無水CH2Cl2 50ml中のMelの溶液(15.6ml、0.25mol)を冷却(0℃)下で攪拌しながらホスフィン溶液中に徐々に滴下した。反応混合物を一晩中、室温で攪拌した。メタノール(20ml)を冷却下に添加し、30分後、溶液を濾過した。揮発分をロータリーエバポレーターを用いて除去し、次の工程にとって十分に純粋な油を留めた。化合物をNMRを用いて分析した。
b)MePO2H2のエステル化(刊行物Y.R. Dumond et al., Org. Lett. 2000, 2, 3341に記載の方法に基づく)
前記例からの酸2(10g、0.125mol)をTHF100mlに溶解し、Si(OMe)4またはSi(OEt)4 20mlを徐々に滴加した。この混合物を一晩中、還流させ、揮発分をロータリーエバポレーターを用いて除去した。残留物をアセトニトリルとヘキサンとの間に分配した。アセトニトリル相を傾瀉し、溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物を短いカラム上で蒸留した。MeP(O)(H)(OMe)の収率は、75%(沸点65〜69℃/15torr)であり、MeP(O)(H)(OEt)の収率は、81%(沸点83〜87℃/15torr)であった。化合物をNMRを用いて分析した。
エチルエステル:31P NMR(CDCl3):32.8ppm(1J(PH)=545Hz)
メチルエステル:31P NMR(CDCl3):31.3ppm(1J(PH)=555Hz)
c)DO3AとMePO2H2(2)との反応。DO3A−PMe(3)の形成。
前記例からの酸2(10g、0.125mol)をTHF100mlに溶解し、Si(OMe)4またはSi(OEt)4 20mlを徐々に滴加した。この混合物を一晩中、還流させ、揮発分をロータリーエバポレーターを用いて除去した。残留物をアセトニトリルとヘキサンとの間に分配した。アセトニトリル相を傾瀉し、溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物を短いカラム上で蒸留した。MeP(O)(H)(OMe)の収率は、75%(沸点65〜69℃/15torr)であり、MeP(O)(H)(OEt)の収率は、81%(沸点83〜87℃/15torr)であった。化合物をNMRを用いて分析した。
エチルエステル:31P NMR(CDCl3):32.8ppm(1J(PH)=545Hz)
メチルエステル:31P NMR(CDCl3):31.3ppm(1J(PH)=555Hz)
c)DO3AとMePO2H2(2)との反応。DO3A−PMe(3)の形成。
DO3A 1g(2.3mmol)およびMePO2H2(2) 0.52g(10mmol、4.5当量)を還流凝縮器を備えた50mlのフラスコ中で共沸HCl 10mlに溶解した。この溶液をアルゴンで10分間泡立たせた。アルゴンの下で、CH2O水溶液0.5ml(36%、3当量)をフラスコ中に添加した。この反応混合物を温和な還流温度で24時間加熱した。付加的に、CH2O水溶液0.5ml(36%、3当量)を添加し、この混合物をさらに6時間還流させた。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し(不活性雰囲気は、不要である)、残留物を水2mlに溶解に、木炭で脱色し、Dowex 50 カラム(100ml、H+形)上に入れた。非アミン系不純物を水(200ml)で溶出させ、環状化合物を5%のアンモニア水によって溶出させた。アミンを含有する画分を真空中で蒸発させ、残留物を水2mlに溶解した。溶液をAmberlite 50CGカラム(100ml)上に入れ、カラムを水で溶離した。最初の2つの100mlの画分は、純粋な生成物を含有し、画分4および5は、純粋な内部ラクタム(16)を含有していた。純粋な化合物を含有する画分を蒸発させ、濃厚なHCl1mlに溶解した。THF(50ml)を徐々に(3時間)攪拌しながら溶液中に滴加した。固体を濾過し、THFで洗浄し、真空中でP2O5上で乾燥させた。収量は、DO3A−PMe・2HCl・3H2O 0.78g(3・2HCl・3H2O)およびDO3A−ラクタム・2HCl・2H2O 0.20g(4・2HCl・2H2O)であった。
化合物をNMRを用いて分析した。
d)DO3AとMeP(O)(H)(OEt)との反応。DO3A−PMe(3)の形成
例1cと同様の方法を使用するが、酸(2)の代わりにそのエチルエステル(1.13g)を使用した。(3)の塩酸塩水和物の収量は、0.73gであった。
例1cと同様の方法を使用するが、酸(2)の代わりにそのエチルエステル(1.13g)を使用した。(3)の塩酸塩水和物の収量は、0.73gであった。
例4
DO3A−PBn(6)の合成
DO3A−PBn(6)の合成
a)ベンジルホスフィン酸PhCH2PO2H2(5)ならびにそのメチルエステルおよびエチルエステルの合成
酸を化合物(7)の場合と同様に、Melの代わりにNH4H2PO2 10.4g(0.125mol)および臭化ベンジル(10.8g、0.063mol)を用いて調製し、次のように精製した。溶剤除去後の油を水に溶解し、沈殿したBn2PO2H(=(PhCH2)2PO2H)を濾別し、水で洗浄した。水を真空中で除去し、残留物をAmberlite 50CG上で水での溶離を用いてクロマトグラフィー処理した。純粋なBnPO2H2を含有する画分をプールし、水の蒸発により、結晶性PhCH2PO2H2を54%の収率で留めた。化合物をNMRを用いて分析した。
酸を化合物(7)の場合と同様に、Melの代わりにNH4H2PO2 10.4g(0.125mol)および臭化ベンジル(10.8g、0.063mol)を用いて調製し、次のように精製した。溶剤除去後の油を水に溶解し、沈殿したBn2PO2H(=(PhCH2)2PO2H)を濾別し、水で洗浄した。水を真空中で除去し、残留物をAmberlite 50CG上で水での溶離を用いてクロマトグラフィー処理した。純粋なBnPO2H2を含有する画分をプールし、水の蒸発により、結晶性PhCH2PO2H2を54%の収率で留めた。化合物をNMRを用いて分析した。
ベンジルホスフィン酸のエステル化(メチルエステルおよびエチルエステル)をメチルホスフィン酸(2)のエステル化と同様に実施し、その後、蒸留した(110〜115℃/0.025torrでのエチルエステル)。
b)ベンジルホスフィン酸PhCH2PO2H2(5)の合成
エステルP(OSiMe3)(26.8g、0.1mol)を無水CH2Cl2 100mlに溶解した。臭化ベンジル(17.1g、0.1mol)を無水CH2Cl2 100mlに溶解し、攪拌しながらシリルエステル溶液に徐々に滴加し、冷却した。この溶液を一晩中、室温で放置した。MeOH(30ml)を添加し、揮発分をロータリーエバポレーターを用いて除去した。残留物をEtOH 25mlに溶解し、濃厚なHCl 25mlを添加し、溶液を一晩中、還流した。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を水に溶解し、木炭によって脱色させ、蒸発するまで乾燥させ、生成物を91%の収率で生じた。
エステルP(OSiMe3)(26.8g、0.1mol)を無水CH2Cl2 100mlに溶解した。臭化ベンジル(17.1g、0.1mol)を無水CH2Cl2 100mlに溶解し、攪拌しながらシリルエステル溶液に徐々に滴加し、冷却した。この溶液を一晩中、室温で放置した。MeOH(30ml)を添加し、揮発分をロータリーエバポレーターを用いて除去した。残留物をEtOH 25mlに溶解し、濃厚なHCl 25mlを添加し、溶液を一晩中、還流した。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を水に溶解し、木炭によって脱色させ、蒸発するまで乾燥させ、生成物を91%の収率で生じた。
c)ベンジルホスフィン酸PhCH2PO2H2(5)の合成
エステルHP(O)(OEt)(CH)(OEt)2)のナトリウム塩の溶液(エステル9.81gから形成した、0.05ml)を、無水EtOH10ml中のNaOEt溶液(等量のNaから形成した)を滴下することによって、トルエン30ml中のエステル溶液から出発して調製した。臭化ベンジル(8.55g、0.05mol)のトルエン(10ml)溶液をナトリウム塩溶液に滴加し、この混合物を室温で20時間、攪拌した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、保護されたエステルを還流するHCl水溶液中で加水分解した。真空中での蒸発後、ベンジルホスフィン酸をAmberlite 50CGカラム上で水で溶離させながら精製した。収率は、75%であった。
エステルHP(O)(OEt)(CH)(OEt)2)のナトリウム塩の溶液(エステル9.81gから形成した、0.05ml)を、無水EtOH10ml中のNaOEt溶液(等量のNaから形成した)を滴下することによって、トルエン30ml中のエステル溶液から出発して調製した。臭化ベンジル(8.55g、0.05mol)のトルエン(10ml)溶液をナトリウム塩溶液に滴加し、この混合物を室温で20時間、攪拌した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、保護されたエステルを還流するHCl水溶液中で加水分解した。真空中での蒸発後、ベンジルホスフィン酸をAmberlite 50CGカラム上で水で溶離させながら精製した。収率は、75%であった。
d)DO3AとC6H5CH2PO2H2(5)との反応。DO3A−PBn(6)の形成
DO3A 0.65g(1.5mmol)およびC6H5CH2PO2H2(5)0.9g(6.7mmol、4.5当量)を、還流凝縮器を備えた50mlのフラスコ中で共沸HCl 10mlに溶解した。フラスコをアルゴンでフラッシュした。CH2O水溶液0.5ml(36%、3当量)をフラスコ中に添加した。反応混合物を温和な還流下に24時間、加熱した。付加的に、CH2O水溶液0.5ml(36%、3当量)を添加し、混合物をさらに30時間還流した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物を水2mlに溶解し、木炭で脱色し、Dowex 50 カラム(100ml、H+形)上に入れた。非アミン系不純物を水(200ml)で溶出させ、環状化合物を5%のアンモニア水によって溶出させた。アミンを含有する画分を真空中で蒸発させ、残留物を水2mlに溶解した。溶液をAmberlite 50CGカラム(100ml)上に入れ、カラムを水で溶離した。最初の2つの100mlの画分は、純粋な生成物を含有し、後の画分は、内部ラクタムおよび未反応のH3do3aを含有していた。純粋なキレートを含有する画分を蒸発させ、残留物を水1mlに溶解した。THF(50ml)を攪拌しながら溶液中に滴加した。固体を濾過し、THFで洗浄し、真空中でP2O5上で乾燥させた。収量は、三水和物として単離されたDO3A−PBn0.51gであった。化合物を分析した。
DO3A 0.65g(1.5mmol)およびC6H5CH2PO2H2(5)0.9g(6.7mmol、4.5当量)を、還流凝縮器を備えた50mlのフラスコ中で共沸HCl 10mlに溶解した。フラスコをアルゴンでフラッシュした。CH2O水溶液0.5ml(36%、3当量)をフラスコ中に添加した。反応混合物を温和な還流下に24時間、加熱した。付加的に、CH2O水溶液0.5ml(36%、3当量)を添加し、混合物をさらに30時間還流した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物を水2mlに溶解し、木炭で脱色し、Dowex 50 カラム(100ml、H+形)上に入れた。非アミン系不純物を水(200ml)で溶出させ、環状化合物を5%のアンモニア水によって溶出させた。アミンを含有する画分を真空中で蒸発させ、残留物を水2mlに溶解した。溶液をAmberlite 50CGカラム(100ml)上に入れ、カラムを水で溶離した。最初の2つの100mlの画分は、純粋な生成物を含有し、後の画分は、内部ラクタムおよび未反応のH3do3aを含有していた。純粋なキレートを含有する画分を蒸発させ、残留物を水1mlに溶解した。THF(50ml)を攪拌しながら溶液中に滴加した。固体を濾過し、THFで洗浄し、真空中でP2O5上で乾燥させた。収量は、三水和物として単離されたDO3A−PBn0.51gであった。化合物を分析した。
例5
DO3A−PBn(6)の合成
例4の方法と同様の方法を使用したが、酸それ自体(4)の代わりに、そのメチルエステル(1.15g)を使用した。収量は、0.73gであった。
DO3A−PBn(6)の合成
例4の方法と同様の方法を使用したが、酸それ自体(4)の代わりに、そのメチルエステル(1.15g)を使用した。収量は、0.73gであった。
例6
DO3A−PH(7)の合成
DO3A−PH(7)の合成
DO3A 1g(2.3mmol)およびH3PO2 0.66g(10mmol、4.5当量)を50mlのフラスコを用いて水10mlおよび濃厚なHCl 2mlに溶解した。フラスコをゴム栓で密閉し、アルゴンでフラッシュした。CH2O水溶液0.82g(36%、4.5当量)をフラスコ中に添加した。反応混合物を80℃で20時間加熱した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物を水2mlに溶解し、木炭で脱色し、Dowex 50 カラム(100ml、H+形)上に入れた。非アミン系不純物を水(200ml)で溶出させ、環状化合物を5%のアンモニア水によって溶出させた。アミンを含有する画分を真空中で蒸発させ、残留物を水2mlに溶解した。溶液をAmberlite 50CGカラム(100ml)上に入れ、カラムを水で溶離した。最初の2つの100mlの画分は、純粋な生成物を含有し、画分4および5は、純粋な内部ラクタムを含有していた。純粋な化合物を含有する画分を蒸発させ、濃厚なHCl 2mlに溶解した。THF(50ml)を徐々に(3時間)攪拌しながら溶液中に滴加した。固体を濾過し、THFで洗浄し、真空中でP2O5上で乾燥させた。収量は、H4do3a−PH・2HCl・2H2O 0.65〜0.73g(7・2HCl・2H2O)およびH2do3a−ラクタム・2HCl・2H2O 0.15〜0.20g(4・2HCl・2H2O)であった。
化合物をNMRを用いて分析した。
例7
DO3A−PCH2OH(8)の合成
DO3A−PCH2OH(8)の合成
例6のリガンド7の合成のための方法と同様の方法を使用するが、しかし、次亜リン酸0.3g(2当量)およびホルムアルデヒド水溶液10当量(1.8g)だけを使用した。精製後、溶液を蒸発させ、残留物を濃厚なHCl 1mlに溶解した。THFを溶液中に徐々に滴加し、白色のゴムを生じた。このゴムを数回、THFで擦り、白色の粉末を生じさせ、この粉末を真空デシケーター中で乾燥させた。H4do3a−PH・2HCl・2H2O(8・2HCl・2H2O)の収量は、0.47gであった。化合物を分析した。
例8
DO3A−PCH2OH(8)の合成
DO3A−PH(7)0.60g(1.1mmol)を等量のHCl 10ml(1:1)および等量のCH2O 5ml(37%)中で還流させた。例7と同様に精製しかつ乾燥させた後の収量は、0.95gであった。
DO3A−PCH2OH(8)の合成
DO3A−PH(7)0.60g(1.1mmol)を等量のHCl 10ml(1:1)および等量のCH2O 5ml(37%)中で還流させた。例7と同様に精製しかつ乾燥させた後の収量は、0.95gであった。
例9
H4do3a−PBnNO2(10)の合成
H4do3a−PBnNO2(10)の合成
a)p−ニトロベンジルホスフィン酸(4−NO2−C6H4)CH2PO2H2(PNBPA、9)ならびにそのメチルエステルおよびエチルエステルの合成
シリルエステルP(OSIMe3)(OEt)(CH(OEt)2)(26.8g、0.1mol)を無水CH2Cl2 100mlに溶解した。p−ニトロベンジルブロミド100ml(21.6g、0.1mol)を無水CH2Cl2 100mlに溶解し、攪拌しながらシリルエステル溶液中に徐々に滴加し、冷却した。この溶液を一晩中、室温で放置した。MeOH(30ml)を添加し、揮発分をロータリーエバポレーターを用いて除去した。残留物をEtOH 25mlに溶解し、濃厚なHCl 25mlを添加し、溶液を一晩中、還流させた。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を沸騰水(100ml)に溶解し、木炭2gを添加した。濾過および冷蔵庫中での冷却の後、生成物の第1の画分を結晶させ、これを濾別し、空気で乾燥させた。更に、画分を濾液の濃縮後に得ることができる。全ての収率は、87%であった。化合物をNMRを用いて分析した。
シリルエステルP(OSIMe3)(OEt)(CH(OEt)2)(26.8g、0.1mol)を無水CH2Cl2 100mlに溶解した。p−ニトロベンジルブロミド100ml(21.6g、0.1mol)を無水CH2Cl2 100mlに溶解し、攪拌しながらシリルエステル溶液中に徐々に滴加し、冷却した。この溶液を一晩中、室温で放置した。MeOH(30ml)を添加し、揮発分をロータリーエバポレーターを用いて除去した。残留物をEtOH 25mlに溶解し、濃厚なHCl 25mlを添加し、溶液を一晩中、還流させた。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を沸騰水(100ml)に溶解し、木炭2gを添加した。濾過および冷蔵庫中での冷却の後、生成物の第1の画分を結晶させ、これを濾別し、空気で乾燥させた。更に、画分を濾液の濃縮後に得ることができる。全ての収率は、87%であった。化合物をNMRを用いて分析した。
メチルエステルおよびエチルエステルをMePO4H2(2)のエステル(例2b)と同様の方法によって調製した(Y.R. Dumond et al., Supraによる刊行物に記載の方法を続けた)。精製を蒸留の代わりにSiO2上でのクロマトグラフィーによって達成させた。
b)p−ニトロベンジルホスフィン酸(4−NO2−C6H4)CH2PO2H2(PNBPA、9)の合成
この化合物をNH4H2PO28.3g(0.1mol)およびp−ニトロベンジルブロミド(13.4g、0.05mol)を用いて化合物2と同様に合成、例9aの記載と同様に精製した。収率は、15%であった。
b)p−ニトロベンジルホスフィン酸(4−NO2−C6H4)CH2PO2H2(PNBPA、9)の合成
この化合物をNH4H2PO28.3g(0.1mol)およびp−ニトロベンジルブロミド(13.4g、0.05mol)を用いて化合物2と同様に合成、例9aの記載と同様に精製した。収率は、15%であった。
c)DO3Aとp−NO2C6H4CH2PO2H2(9)との反応。DO3A−PBnNO2(10)の形成
H3do3a 0.5g(1.7mmol)およびp−NO2C6H4CH2PO2H2 1g(9)(5.1mmol、3当量)を、還流凝縮器を備えた50mlのフラスコ中で共沸HCl 10mlに溶解した。フラスコをアルゴンでフラッシュした。CH2O水溶液0.2ml(36%、1当量)をフラスコ中に添加した。反応混合物を温和な還流下に24時間、加熱した。付加的に、CH2O水溶液0.5ml(36%、2.5当量)を添加し、この混合物をさらに48時間還流させた。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物を水2mlに溶解に、木炭で脱色し、Dowex 50 カラム(100ml、H+形)上に入れた。非アミン系不純物を水(200ml)で溶出させ、引続き水−EtOH混合物で溶出させ(1:1、600ml;出発酸およびカラム副生成物の除去)、環状化合物を5%のアンモニア水によって溶出させた。アミンを含有する画分を真空中で蒸発させ、残留物を水2mlに溶解した。溶液をAmberlite 50CGカラム(100ml)上に入れ、カラムを水で溶離した。最初の2つの100mlの画分は、純粋な生成物を含有し、後の画分は、幾らかの内部ラクタムおよび未反応のH3do3aを含有していた。純粋なキレートを含有する画分を蒸発させ、残留物を水1mlに溶解した。THF(50ml)を徐々に(3時間)攪拌しながら溶液中に滴加した。固体を濾過し、THFで洗浄し、真空中でP2O5上で乾燥させた。また、リガンドの水溶液を攪拌した無水EtOH(100ml)に滴加し、単離し、上記と同様に乾燥させた。収量は、DO3A−PBnNO2・3H2O 0.38gであった。化合物を分析した。
H3do3a 0.5g(1.7mmol)およびp−NO2C6H4CH2PO2H2 1g(9)(5.1mmol、3当量)を、還流凝縮器を備えた50mlのフラスコ中で共沸HCl 10mlに溶解した。フラスコをアルゴンでフラッシュした。CH2O水溶液0.2ml(36%、1当量)をフラスコ中に添加した。反応混合物を温和な還流下に24時間、加熱した。付加的に、CH2O水溶液0.5ml(36%、2.5当量)を添加し、この混合物をさらに48時間還流させた。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物を水2mlに溶解に、木炭で脱色し、Dowex 50 カラム(100ml、H+形)上に入れた。非アミン系不純物を水(200ml)で溶出させ、引続き水−EtOH混合物で溶出させ(1:1、600ml;出発酸およびカラム副生成物の除去)、環状化合物を5%のアンモニア水によって溶出させた。アミンを含有する画分を真空中で蒸発させ、残留物を水2mlに溶解した。溶液をAmberlite 50CGカラム(100ml)上に入れ、カラムを水で溶離した。最初の2つの100mlの画分は、純粋な生成物を含有し、後の画分は、幾らかの内部ラクタムおよび未反応のH3do3aを含有していた。純粋なキレートを含有する画分を蒸発させ、残留物を水1mlに溶解した。THF(50ml)を徐々に(3時間)攪拌しながら溶液中に滴加した。固体を濾過し、THFで洗浄し、真空中でP2O5上で乾燥させた。また、リガンドの水溶液を攪拌した無水EtOH(100ml)に滴加し、単離し、上記と同様に乾燥させた。収量は、DO3A−PBnNO2・3H2O 0.38gであった。化合物を分析した。
例10
DO3A−PBnNH2(11)の合成
DO3A−PBnNH2(11)の合成
ニトロ化合物10(0.1g)を水5mlに溶解し、この溶液を蟻酸0.5mlで酸性に変え、10%Pd/C 0.01gを添加した。この混合物を48時間攪拌しながら水素の(大気圧)下で維持した。触媒を濾別した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物を水2mlに溶解し、木炭で脱色し、Dowex 50 カラム(100ml、H+形)上に入れた。非アミン系不純物を水(200ml)で溶出させ、引続き水(500ml)で溶出させ、環状化合物を5%のアンモニア水によって溶出させた。アミンを含有する画分を真空中で蒸発させ、残留物を水2mlに溶解した。溶液をAmberlite 50CGカラム(100ml)上に入れ、カラムを水で溶離した。純粋な生成物を含有する最初の2つの100mlの画分を蒸発させ、残留物を合わせ、水1mlに溶解した。THF(50ml)を攪拌しながら溶液中に徐々に(3時間)滴加した。固体を濾過し、THFで洗浄し、真空中でP2O5上で乾燥させた。また、リガンドの水溶液を攪拌した無水EtOH(100ml)に滴加し、単離し、上記と同様に乾燥させた。収量は、DO3A−PBnNH2・3H2O 0.087gであった。化合物を分析した。
例11
DO3A−PBnNH2(11)の合成
EtOH:濃厚なNH3水(1:1)混合物をH2Sで飽和し、ニトロ化合物10を添加した(0.1g)。この混合物を6時間還流させた。この時間の間、溶液を4回H2Sで飽和した。溶剤を懸濁液から蒸発させた。残留物を5回AcOHに溶解し、蒸発させ(H2Sの除去および硫黄の凝固)、水に溶解し、この溶液を木炭の束を通して濾過した。Amberlite 50CG上での精製(水を用いての溶離)により、生成物(例10の場合と同様の蒸発および結晶化の後、約0.031g、第2のバンドとして溶離した)および大量の出発酸を生じた。
DO3A−PBnNH2(11)の合成
EtOH:濃厚なNH3水(1:1)混合物をH2Sで飽和し、ニトロ化合物10を添加した(0.1g)。この混合物を6時間還流させた。この時間の間、溶液を4回H2Sで飽和した。溶剤を懸濁液から蒸発させた。残留物を5回AcOHに溶解し、蒸発させ(H2Sの除去および硫黄の凝固)、水に溶解し、この溶液を木炭の束を通して濾過した。Amberlite 50CG上での精製(水を用いての溶離)により、生成物(例10の場合と同様の蒸発および結晶化の後、約0.031g、第2のバンドとして溶離した)および大量の出発酸を生じた。
例12
DO3A−PBnNBn2(13)の合成
DO3A−PBnNBn2(13)の合成
a)(PhCH2)2NCH2PO2H2(12)およびそのエステルの合成
(PhCH2)2NH3.95g(0.02mol)および50%H3PO2 2.64g(0.03mol)を水25mlに溶解した。ホルムアルデヒド水溶液(30%、1.2g、0.04mol)を100℃の温度で溶液中に徐々に滴加した。この溶液を5時間還流させた。冷却後、揮発分を真空中で除去した。残留物を最小量の水に溶解し、Dowex 50上で精製した。酸を水を用いての溶離によって除去し、生成物を1%のアンモニア水で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発させ、無水THFで残留油を擦ることにより、白色の固体35%を生じた。化合物をNMRを用いて分析した。
(PhCH2)2NH3.95g(0.02mol)および50%H3PO2 2.64g(0.03mol)を水25mlに溶解した。ホルムアルデヒド水溶液(30%、1.2g、0.04mol)を100℃の温度で溶液中に徐々に滴加した。この溶液を5時間還流させた。冷却後、揮発分を真空中で除去した。残留物を最小量の水に溶解し、Dowex 50上で精製した。酸を水を用いての溶離によって除去し、生成物を1%のアンモニア水で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発させ、無水THFで残留油を擦ることにより、白色の固体35%を生じた。化合物をNMRを用いて分析した。
燐原子上のメチルエステルおよびエチルエステルをMePO2H2のエステル(2)(例2b)と同様の方法で調製し、蒸留の代わりにSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した(引続き、Y.R. Dumond et al., Supraによる刊行物に記載の方法を実施した)。
b)DO3AとBn2NCH2PO2H2(12)との反応。DO3A−PCH2NBn2(13)の形成
DO3A 0.65g(1.5mmol)およびBn2NCH2PO2H2(12) 1.86g(6.7mmol、4.5当量)を還流凝縮器を備えた50mlのフラスコ中で共沸HCl 10mlに溶解した。フラスコをアルゴンでフラッシュした。CH2O水溶液0.5ml(36%、3当量)をフラスコ中に添加した。この反応混合物を温和な還流温度で24時間加熱した。付加的に、CH2O水溶液0.5ml(36%、3当量)を添加し、この混合物をさらに6時間還流させた。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物を水2mlに溶解に、木炭で脱色し、Dowex 50 カラム(100ml、H+形)上に入れた。非アミン系不純物を水(200ml)で溶出させ、環状化合物を5%のアンモニア水によって溶出させた。アミンを含有する画分を真空中で蒸発させ、残留物を水2mlに溶解した。溶液をAmberlite 50CGカラム(100ml)上に入れ、カラムを水で溶離した。最初の4つの100mlの画分は、純粋な生成物を含有していた。純粋なキレートを含有する画分を蒸発させ、残留物を水1mlに溶解した。THF(100ml)を徐々に(5時間)攪拌しながら溶液中に滴加した。固体を濾過し、THFで洗浄し、真空中でP2O5上で乾燥させた。収量は、DO3A−PCH2NBn 0.95gであった。
b)DO3AとBn2NCH2PO2H2(12)との反応。DO3A−PCH2NBn2(13)の形成
DO3A 0.65g(1.5mmol)およびBn2NCH2PO2H2(12) 1.86g(6.7mmol、4.5当量)を還流凝縮器を備えた50mlのフラスコ中で共沸HCl 10mlに溶解した。フラスコをアルゴンでフラッシュした。CH2O水溶液0.5ml(36%、3当量)をフラスコ中に添加した。この反応混合物を温和な還流温度で24時間加熱した。付加的に、CH2O水溶液0.5ml(36%、3当量)を添加し、この混合物をさらに6時間還流させた。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物を水2mlに溶解に、木炭で脱色し、Dowex 50 カラム(100ml、H+形)上に入れた。非アミン系不純物を水(200ml)で溶出させ、環状化合物を5%のアンモニア水によって溶出させた。アミンを含有する画分を真空中で蒸発させ、残留物を水2mlに溶解した。溶液をAmberlite 50CGカラム(100ml)上に入れ、カラムを水で溶離した。最初の4つの100mlの画分は、純粋な生成物を含有していた。純粋なキレートを含有する画分を蒸発させ、残留物を水1mlに溶解した。THF(100ml)を徐々に(5時間)攪拌しながら溶液中に滴加した。固体を濾過し、THFで洗浄し、真空中でP2O5上で乾燥させた。収量は、DO3A−PCH2NBn 0.95gであった。
化合物をNMRを用いて分析した。
例13
DO3A−PCH2NH2(14)の合成
DO3A−PCH2NH2(14)の合成
ジベンゾイルアミノリガンド13(0.15g)を水10mlに溶解し、この溶液を蟻酸0.5mlで酸性に変え、10%Pd/C0.02gを添加した。この混合物を水素の(大気圧)下で維持し、24時間攪拌した。触媒を濾別した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物を水2mlに溶解に、木炭で脱色し、Dowex 50 カラム(100ml、H+形)上に入れた。非アミン系不純物を水(200ml)で溶出させ、引続き水(500ml)で溶出させ、環状化合物を5%のアンモニア水によって溶出させた。アミンを含有する画分を真空中で蒸発させ、残留物を水2mlに溶解した。溶液をAmberlite 50CGカラム(100ml)上に入れ、カラムを水で溶離した。純粋な生成物を含有する最初の3つの100mlの画分を蒸発させ、残留物を濃厚なHCl2mlに溶解した。THF(100ml)を徐々に(5時間)攪拌しながら溶液中に滴加した。固体を濾過し、THFで洗浄し、真空中でP2O5上で乾燥させた。収量は、DO3A−PCCH2NH2・2HCl・?H2O 0.073g(13・2HCl・?H2O)であった。
化合物をNMRを用いて分析した。
例14
DO3A−PCH2CH2COOH(16)の合成
DO3A−PCH2CH2COOH(16)の合成
a)HOOCCH2CH2PO2H2(15)およびそのエステルの合成
エチルアクリレート(2.00g、0.02mol)およびエステル(3.92g、0.02mol)をトルエン20mlに溶解し、NaOEt溶液(EtOH10ml中のNa 0.46gおよびトルエン10mlから形成された)を滴加した。この混合物を室温で20時間攪拌した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、保護されたエステルを還流するHCl水溶液中で加水分解した。真空中での蒸発後、生成物をDowex 50 カラム上でH+作業周期で精製した。酸を水で溶出させ、真空中での蒸発後に、生成物を澄明な油として75%の収率で得た。化合物をNMRを用いて分析した。
エチルアクリレート(2.00g、0.02mol)およびエステル(3.92g、0.02mol)をトルエン20mlに溶解し、NaOEt溶液(EtOH10ml中のNa 0.46gおよびトルエン10mlから形成された)を滴加した。この混合物を室温で20時間攪拌した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、保護されたエステルを還流するHCl水溶液中で加水分解した。真空中での蒸発後、生成物をDowex 50 カラム上でH+作業周期で精製した。酸を水で溶出させ、真空中での蒸発後に、生成物を澄明な油として75%の収率で得た。化合物をNMRを用いて分析した。
燐原子上のメチルエステルおよびエチルエステルをMePO2H2のエステル(2)(例2b)と同様の方法で調製し、蒸留の代わりにSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した(引続き、Y.R. Dumond et al., Supraによる刊行物に記載の方法を実施した)。
b)HOOCCH2CH2PO2H2(15)の合成(引続き、A.E. Wroblewski et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10168による刊行物の記載の方法を実施した)
メチルアクリレート(2.15g、0.025mol)をHC(OMe)3 20mlに溶解し、混合物を室温で24時間維持した。揮発分をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留する油を真空(0.2torr)で40℃で15時間加熱した。残留物は、殆んど純粋なMeOOCCH2CH2P(O)(H)(OMe)から構成されている。この残留物を共沸HClに溶解し、一晩中、還流させた。酸を例14aと同様に精製した。
メチルアクリレート(2.15g、0.025mol)をHC(OMe)3 20mlに溶解し、混合物を室温で24時間維持した。揮発分をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留する油を真空(0.2torr)で40℃で15時間加熱した。残留物は、殆んど純粋なMeOOCCH2CH2P(O)(H)(OMe)から構成されている。この残留物を共沸HClに溶解し、一晩中、還流させた。酸を例14aと同様に精製した。
c)DO3AとHOOCCH2CH2PO2H2(15)との反応。DO3A−PCH2CH2COOH(16)の形成
DO3A 0.65g(1.5mmol)およびHOOCCH2CH2PO2H2(15)0.93g(6.7mmol、4.5当量)を、還流凝縮器を備えた50mlのフラスコ中で共沸HCl 10mlに溶解した。フラスコをアルゴンでフラッシュした。CH2O水溶液0.5mlをフラスコ中に添加した。反応混合物を温和な還流下に24時間、加熱した。付加的にCH2O水溶液0.5ml(36%、3当量)を添加し、混合物をさらに6時間還流した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物を水2mlに溶解し、木炭で脱色し、Dowex 50 カラム(100ml、H+形)上に入れた。非アミン系不純物を水(200ml)で溶出させ、環状化合物を5%のアンモニア水によって溶出させた。アミンを含有する画分を真空中で蒸発させ、残留物を水2mlに溶解した。溶液をAmberlite 50CGカラム(100ml)上に入れ、カラムを水で溶離した。最初の4つの100mlの画分は、純粋な生成物を含有していた。純粋なキレートを含有する画分を蒸発させ、残留物を水1mlに溶解した。THF(100ml)を徐々に(5時間)攪拌しながら溶液中に滴加した。固体を濾過し、THFで洗浄し、真空中でP2O5上で乾燥させた。また、リガンドの水溶液を攪拌した無水EtOH(100ml)に滴加し、単離し、上記と同様に乾燥させた。収量は、DO3A−PCH2CH2COOH・3H2O 0.67gであった。化合物を分析した。
DO3A 0.65g(1.5mmol)およびHOOCCH2CH2PO2H2(15)0.93g(6.7mmol、4.5当量)を、還流凝縮器を備えた50mlのフラスコ中で共沸HCl 10mlに溶解した。フラスコをアルゴンでフラッシュした。CH2O水溶液0.5mlをフラスコ中に添加した。反応混合物を温和な還流下に24時間、加熱した。付加的にCH2O水溶液0.5ml(36%、3当量)を添加し、混合物をさらに6時間還流した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物を水2mlに溶解し、木炭で脱色し、Dowex 50 カラム(100ml、H+形)上に入れた。非アミン系不純物を水(200ml)で溶出させ、環状化合物を5%のアンモニア水によって溶出させた。アミンを含有する画分を真空中で蒸発させ、残留物を水2mlに溶解した。溶液をAmberlite 50CGカラム(100ml)上に入れ、カラムを水で溶離した。最初の4つの100mlの画分は、純粋な生成物を含有していた。純粋なキレートを含有する画分を蒸発させ、残留物を水1mlに溶解した。THF(100ml)を徐々に(5時間)攪拌しながら溶液中に滴加した。固体を濾過し、THFで洗浄し、真空中でP2O5上で乾燥させた。また、リガンドの水溶液を攪拌した無水EtOH(100ml)に滴加し、単離し、上記と同様に乾燥させた。収量は、DO3A−PCH2CH2COOH・3H2O 0.67gであった。化合物を分析した。
例15
DO3A−P(17、Et5DO3A−P)のペンタエチルエステルの合成
DO3A−P(17、Et5DO3A−P)のペンタエチルエステルの合成
DO3Aのトリエチルエステル0.5g(1.16mmol)およびジエチルホスファイト0.48g(3.48mmol)を無水ベンゼン15mlに溶解し、パラホルムアルデヒド(0.14g、4当量)を少量分ずつ2時間に亘って還流溶液に添加した。水をディーン−シュタルク(Dean-Stark)装置を用いて除去した。混合物を一晩中、還流した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物をEtOHに溶解した。溶液を木炭で脱色し、SiO2カラム(EtOH:25%NH3水=15:1)でクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を蒸発させ、淡黄色の油(57%)を生じた。化合物をNMRを用いて分析した。
例16
DO3A−P(17、Et5DO3−P)のペンタエチルエステルの合成
DO3Aのトリエチルエステル0.5g(1.16mmol)およびトリエチルホスファイト0.66g(4mmol)を無水ベンゼン15mlに溶解し、パラホルムアルデヒド(0.14g、4当量)を少量分ずつ2時間に亘って還流溶液に添加した。混合物を一晩中、還流した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物をEtOHに溶解した。溶液を木炭で脱色し、SiO2カラム(EtOH:25%NH3水=15:1)でクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を蒸発させ、淡黄色の油(84%)を生じた。
DO3A−P(17、Et5DO3−P)のペンタエチルエステルの合成
DO3Aのトリエチルエステル0.5g(1.16mmol)およびトリエチルホスファイト0.66g(4mmol)を無水ベンゼン15mlに溶解し、パラホルムアルデヒド(0.14g、4当量)を少量分ずつ2時間に亘って還流溶液に添加した。混合物を一晩中、還流した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物をEtOHに溶解した。溶液を木炭で脱色し、SiO2カラム(EtOH:25%NH3水=15:1)でクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を蒸発させ、淡黄色の油(84%)を生じた。
例17
DO3A−P(18、EtDO3A−P)のモノエチルエステルの合成
DO3A−P(18、EtDO3A−P)のモノエチルエステルの合成
エステル17 0.65gを1MのNaOH 10mlに溶解し、一晩中、還流させた。水を蒸発させ、残留物を水3mlに溶解した。溶液をDowex 50 カラム(OH−形)上に入れ、水で溶出させ、ナトリウムイオンを除去した。生成物を5%AcOHでの溶出によって得た。生成物を含有する画分を乾燥するまで蒸発させ、水に溶解し、数回蒸発させ、過剰量のAcOHを除去した。残留物を水1mlに溶解し、生成物18を無水EtOH(76%)の添加によって沈殿させた。化合物をNMRを用いて分析させた。
例18
DO3A−P(1)の合成
化合物17(0.65g)を共沸HClに溶解し、一晩中、還流させた。反応混合物を例1の場合と同様に精製し、三水和物を92%の収率で生じた。化合物1のバッチ量を例1の場合のバッチ量と同一の分光分析データーで生じた。
DO3A−P(1)の合成
化合物17(0.65g)を共沸HClに溶解し、一晩中、還流させた。反応混合物を例1の場合と同様に精製し、三水和物を92%の収率で生じた。化合物1のバッチ量を例1の場合のバッチ量と同一の分光分析データーで生じた。
例19
DO3A−PCH2CH2COOHのトリ−t−ブチルエステル(19)の合成
DO3A−PCH2CH2COOHのトリ−t−ブチルエステル(19)の合成
DO3Aのトリ−t−ブチルエステル1.00g(1.94mmol)および酸15のP−エチルエステル1.33g(8mmol)を無水ベンゼン20mlに溶解し、パラホルムアルデヒド(0.14g、4当量)を少量分ずつ3時間に亘って還流溶液に添加した。水をディーン−シュタルク(Dean-Stark)装置を用いて除去した。混合物を一晩中、還流した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物をEtOHに溶解した。溶液を木炭で脱色し、SiO2カラム(EtOH:25%NH3水=10:1)でクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を蒸発させ、淡黄色の油(73%)を生じた。化合物は、標的部位にカップリングするのに十分に純粋であった。化合物をNMRを用いて分析した。
例20
DO3A−PBnNO2のテトラエチルエステル(20)の合成
DO3A−PBnNO2のテトラエチルエステル(20)の合成
DO3Aのトリエチルエステル0.5g(1.16mmol)および酸8のエチルエステル1.15g(5mmol)を無水ベンゼン15mlに溶解し、パラホルムアルデヒド(0.21g、6当量)を少量分ずつ5時間に亘って還流溶液に添加した。水をディーン−シュタルク(Dean-Stark)装置を用いて除去した。混合物を一晩中、還流した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物をEtOHに溶解した。溶液を木炭で脱色し、SiO2カラム(EtOH:25%NH3水=10:1)でクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を蒸発させ、黄色の油(45%)を生じた。化合物をNMRを用いて分析した。
例21
DO3A−PBnNH2のテトラエチルエステル(21)の合成
DO3A−PBnNH2のテトラエチルエステル(21)の合成
ニトロキレート20(0.2g)をEtOH5mlに溶解し、この溶液を蟻酸0.5mlで酸性に変え、10%Pd/C 0.02gを添加した。この混合物を水素の(大気圧)下で維持し、24時間攪拌した。触媒を濾別した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物をSiO2カラム(EtOH:25%NH3水=10:1)でクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を蒸発させ、黄色の油(82%)を生じた。化合物をNMRを用いて分析した。
例22
DO3A−PRのテトラエチルエステル(22、R=−CH2C6H4−4−(NHC(O)CH2Br))の合成
DO3A−PRのテトラエチルエステル(22、R=−CH2C6H4−4−(NHC(O)CH2Br))の合成
アミノキレート21(0.15g)を無水アセトニトリル30mlに溶解し、微粒状の無水K2CO3 1.5gを添加した。ブロモアセチルブロミド(1.1当量)を強力に攪拌された懸濁液中に徐々に滴加した。この混合物を室温で20時間攪拌した。この混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発させた。SiO2上でのクロマトグラフィー後、生成物22を65%の収率で得た。化合物をNMRを用いて分析した。
他の前駆体の合成
例23
HP(O)(OEt)(CH)(OEt)2)(23)の合成
無水ホスフィン酸20.1g(0.3mol)をHC(OEt)3 150mlおよび水4mlに溶解した。全ての固体を溶解した後、F3CCOOH4.5mlを攪拌下に冷水浴を用いて冷却しながら5分間滴下した。この混合物を室温で1週間放置した。揮発分をロータリーエバポレーターを用いて除去し(浴温度最大40℃)、残留する液体をCH2Cl2 180mlに溶解した。この溶液を燐酸塩緩衝水溶液(Na2HPO4 21g<水180ml中の12H2O)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し(浴温最大40℃)、任意の残留する溶剤を低い圧力(1torr)で約40℃の温度で留去した。標的化合物を短いカラムで65〜73℃/0.25torrで蒸留した。収率は、68%であった(31P NMR分光分析によって測定された純度>98%、δp=27.8ppm(整然とした))。
例23
HP(O)(OEt)(CH)(OEt)2)(23)の合成
無水ホスフィン酸20.1g(0.3mol)をHC(OEt)3 150mlおよび水4mlに溶解した。全ての固体を溶解した後、F3CCOOH4.5mlを攪拌下に冷水浴を用いて冷却しながら5分間滴下した。この混合物を室温で1週間放置した。揮発分をロータリーエバポレーターを用いて除去し(浴温度最大40℃)、残留する液体をCH2Cl2 180mlに溶解した。この溶液を燐酸塩緩衝水溶液(Na2HPO4 21g<水180ml中の12H2O)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し(浴温最大40℃)、任意の残留する溶剤を低い圧力(1torr)で約40℃の温度で留去した。標的化合物を短いカラムで65〜73℃/0.25torrで蒸留した。収率は、68%であった(31P NMR分光分析によって測定された純度>98%、δp=27.8ppm(整然とした))。
例24
P(OSiMe3)(OEt)(CH(OEt)2(24)の合成
化合物(23)(28.6g、0.146mol)をヘキサメチルジシラザン38mlに溶解し、アルゴンの少ない流れの下で6時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、注意深く1トルの圧力で短いカラムを用いて分画した。52〜55℃/1トルで沸騰する画分を捕集し、望ましいエステルを感空気性液体および感湿性液体として91%の収率で生じた。
P(OSiMe3)(OEt)(CH(OEt)2(24)の合成
化合物(23)(28.6g、0.146mol)をヘキサメチルジシラザン38mlに溶解し、アルゴンの少ない流れの下で6時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、注意深く1トルの圧力で短いカラムを用いて分画した。52〜55℃/1トルで沸騰する画分を捕集し、望ましいエステルを感空気性液体および感湿性液体として91%の収率で生じた。
例25
HP(O)(OMe)(CH(OMe)2)(25)の合成
化合物(23)の記載と同様に、無水次亜リン酸塩20.1g(0.3mol)、HC(OMe)3 130ml、水4mlおよびCF3COOH4.5mlから調製した。収率65%(95%を上廻る純度、沸点68〜73℃/0.25トル)。この化合物をNMR(δp=29.8ppm(整然とした))を用いて分析した。
HP(O)(OMe)(CH(OMe)2)(25)の合成
化合物(23)の記載と同様に、無水次亜リン酸塩20.1g(0.3mol)、HC(OMe)3 130ml、水4mlおよびCF3COOH4.5mlから調製した。収率65%(95%を上廻る純度、沸点68〜73℃/0.25トル)。この化合物をNMR(δp=29.8ppm(整然とした))を用いて分析した。
例26
P(OSiMe3)(OMe)(CH(OMe)2)(26)の合成
化合物(24)の記載と同様に、25 25g(0.18mol)から92%の収率(沸点38〜41℃/1トル)で合成した。この化合物をNMRを用いて分析した。
P(OSiMe3)(OMe)(CH(OMe)2)(26)の合成
化合物(24)の記載と同様に、25 25g(0.18mol)から92%の収率(沸点38〜41℃/1トル)で合成した。この化合物をNMRを用いて分析した。
例27
HP(O)(OiPr)(CH(OiPr)2)(27)の合成
化合物(23)の記載と同様に無水次亜リン酸20.1g(0.30mol)、HC(OiPr)3 170ml、水4mlおよびCF3COOH4.5mlから調製した。収率は、78%であった(純度>95%、沸点102〜108℃/0.25torr)。化合物をNMRを用いて分析した。
HP(O)(OiPr)(CH(OiPr)2)(27)の合成
化合物(23)の記載と同様に無水次亜リン酸20.1g(0.30mol)、HC(OiPr)3 170ml、水4mlおよびCF3COOH4.5mlから調製した。収率は、78%であった(純度>95%、沸点102〜108℃/0.25torr)。化合物をNMRを用いて分析した。
例28
P(OSiMe3)(OiPr)(CH(OiPr)2)(28)の合成
化合物(24)の記載と同様に27 28g(0.118mol)から85%の収率(沸点62〜65℃/1torr)で合成した。化合物をNMRを用いて分析した。
P(OSiMe3)(OiPr)(CH(OiPr)2)(28)の合成
化合物(24)の記載と同様に27 28g(0.118mol)から85%の収率(沸点62〜65℃/1torr)で合成した。化合物をNMRを用いて分析した。
例29
p−ニトロフェニルホスフィン酸4−NO2−C6H4−PO2H2(29)の合成(引続き、刊行物のJ.-L. Montchamp J. Am. Chem. Soc. 2001, 123,510に記載の方法を実施した)
H3PO2のアニリニウム塩(0.26g、3.5mmol)と4−NO2−C6H4−I(0.75g、3mmol)との混合物をDMF10mlに溶解し、Pd(PPh3)450mg(触媒)およびEt3N 1mlを添加した。反応混合物を90℃で5時間攪拌した。DMFを真空中で除去し、水を残留物に添加し、約pH1の酸性に変え、NaClで飽和し、3回酢酸エチルで抽出した。有機画分を捕集し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、生成物74%を生じた。
p−ニトロフェニルホスフィン酸4−NO2−C6H4−PO2H2(29)の合成(引続き、刊行物のJ.-L. Montchamp J. Am. Chem. Soc. 2001, 123,510に記載の方法を実施した)
H3PO2のアニリニウム塩(0.26g、3.5mmol)と4−NO2−C6H4−I(0.75g、3mmol)との混合物をDMF10mlに溶解し、Pd(PPh3)450mg(触媒)およびEt3N 1mlを添加した。反応混合物を90℃で5時間攪拌した。DMFを真空中で除去し、水を残留物に添加し、約pH1の酸性に変え、NaClで飽和し、3回酢酸エチルで抽出した。有機画分を捕集し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、生成物74%を生じた。
燐原子上のメチルエステルおよびエチルエステルをMePO2H2(2)のエステル(例2b)と同様の方法で調製し、蒸留の代わりにSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製した(引続き、刊行物のY.R. Dumond et al., Supraに記載の方法を実施した)。
例30
HOOCCH2PO2H2 (30)の合成
シリルエステルP(OSiMe3)(OEt)(CH(OEt)2)(24)(26.8g、0.1mol)(13.4g、0.05mol)を無水CH2Cl2 100mlに溶解した。エチルブロムアセテート(8.35g、0.05mol)を無水CH2Cl2 50mlに溶解し、撹拌下に冷却しながらシリルエステル溶液中に徐々に滴加した。この混合物を一晩中放置した。MeOH(30ml)を添加し、溶液を室温で30分間攪拌した。この溶液を濾過し、揮発分をロータリーエバポレーターを用いて除去した。残留物をEtOH25mlに溶解し、濃厚なHCl 25mlを添加し、溶液を一晩中、還流した。溶剤を真空中で除去し、残留物からのHClを、蒸留を繰り返すことによって水と一緒に除去した。残留する油は、次の反応またはエステルの合成にとって十分に純粋であった。化合物をNMRを用いて分析した。
HOOCCH2PO2H2 (30)の合成
シリルエステルP(OSiMe3)(OEt)(CH(OEt)2)(24)(26.8g、0.1mol)(13.4g、0.05mol)を無水CH2Cl2 100mlに溶解した。エチルブロムアセテート(8.35g、0.05mol)を無水CH2Cl2 50mlに溶解し、撹拌下に冷却しながらシリルエステル溶液中に徐々に滴加した。この混合物を一晩中放置した。MeOH(30ml)を添加し、溶液を室温で30分間攪拌した。この溶液を濾過し、揮発分をロータリーエバポレーターを用いて除去した。残留物をEtOH25mlに溶解し、濃厚なHCl 25mlを添加し、溶液を一晩中、還流した。溶剤を真空中で除去し、残留物からのHClを、蒸留を繰り返すことによって水と一緒に除去した。残留する油は、次の反応またはエステルの合成にとって十分に純粋であった。化合物をNMRを用いて分析した。
燐原子上のメチルエステルおよびエチルエステルをMePO2H2のエステル(2)(例2b)と同様の方法で調製し、蒸留の代わりにSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した(引続き、Y.R. Dumond et al., Supraによる刊行物に記載の方法を実施した)。
例31
NH2CH2CH2CH2PO2H2 (31)の合成
アクリロニトリル(1.06g、0.02mol)およびエステルHP(O)(OEt)(CH(OEt)2)(23)(3.92g、0.02mol)をトルエン20mlに溶解し、NaOEt溶液(EtOH 10ml中のNa 0.46gおよびトルエン10mlから得た)を滴加した。この混合物を室温で20時間攪拌した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物を無水EtOH50mlに溶解した。NaBH4 1.5g(0.04mol)を少量分ずつニトリルの攪拌した溶液に添加した。この混合物を一晩中攪拌した。水素化ホウ素の過剰量を水10mlおよび濃厚なHCl 50mlで破壊した。混合物を一晩中、還流した。この混合物を冷却し、揮発分を真空中で除去した。残留物を少量の水に溶解し、Dowex 50 カラム(100ml、H+作業周期)に入れた。水での溶離後、0.5%アンモニア水で溶離した後に生成物を得た。生成物を含有する画分を真空中で蒸発させ、残留する油を無水THFで擦り、固体の生成物71%を生じた。
NH2CH2CH2CH2PO2H2 (31)の合成
アクリロニトリル(1.06g、0.02mol)およびエステルHP(O)(OEt)(CH(OEt)2)(23)(3.92g、0.02mol)をトルエン20mlに溶解し、NaOEt溶液(EtOH 10ml中のNa 0.46gおよびトルエン10mlから得た)を滴加した。この混合物を室温で20時間攪拌した。溶剤をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留物を無水EtOH50mlに溶解した。NaBH4 1.5g(0.04mol)を少量分ずつニトリルの攪拌した溶液に添加した。この混合物を一晩中攪拌した。水素化ホウ素の過剰量を水10mlおよび濃厚なHCl 50mlで破壊した。混合物を一晩中、還流した。この混合物を冷却し、揮発分を真空中で除去した。残留物を少量の水に溶解し、Dowex 50 カラム(100ml、H+作業周期)に入れた。水での溶離後、0.5%アンモニア水で溶離した後に生成物を得た。生成物を含有する画分を真空中で蒸発させ、残留する油を無水THFで擦り、固体の生成物71%を生じた。
化合物をNMRを用いて分析した。
例32
PhCH2NHCH2CH2PO2H2 (32)の合成
エステルHP(O)(OEt)(CH(OEt)2)(23)4.90g(0.025mol)およびN−ベンジル−アジリジン3.33g(0.025mol)を無水トルエン50mlに溶解した。この溶液にNaOEt溶液(無水EtOH 5ml中のNa 0.06gから得た)を滴加し、混合物を48時間還流した。溶剤を真空中で除去し、残留物を無水EtOH50mlに溶解した。濃厚なHCl水溶液50mlを添加し、溶液を一晩中還流した。Dowex 50 カラム上での精製を例12中の化合物12の記載と同様に実施し、白色の固体78%を生じた。
PhCH2NHCH2CH2PO2H2 (32)の合成
エステルHP(O)(OEt)(CH(OEt)2)(23)4.90g(0.025mol)およびN−ベンジル−アジリジン3.33g(0.025mol)を無水トルエン50mlに溶解した。この溶液にNaOEt溶液(無水EtOH 5ml中のNa 0.06gから得た)を滴加し、混合物を48時間還流した。溶剤を真空中で除去し、残留物を無水EtOH50mlに溶解した。濃厚なHCl水溶液50mlを添加し、溶液を一晩中還流した。Dowex 50 カラム上での精製を例12中の化合物12の記載と同様に実施し、白色の固体78%を生じた。
例33
(PhCH2)2NCH2CH2PO2H2 (33)およびそのエステルの合成
酸32(1.00g、5mmol)を水20mlに溶解し、pHをNaOH水溶液の添加によって増加させた。塩化ベンゾイル(1.00g、8mmol)を攪拌しながら溶液中に滴加した。2時間後、この混合物をHCl水溶液を用いて約pH2の酸性に変えた。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。固体を無水THFに溶解し、1M BH3・SMe2 10ml(0.01mol)を少量分ずつ添加した。溶液を室温で1時間攪拌し、次に5時間還流した。溶剤を真空中で除去し、残留物を共沸HClに溶解し、5時間還流した。揮発分をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留する油をDowex 50 カラム上で例12の化合物12と同様に精製し、純粋な化合物を53%の収率で生じた。
(PhCH2)2NCH2CH2PO2H2 (33)およびそのエステルの合成
酸32(1.00g、5mmol)を水20mlに溶解し、pHをNaOH水溶液の添加によって増加させた。塩化ベンゾイル(1.00g、8mmol)を攪拌しながら溶液中に滴加した。2時間後、この混合物をHCl水溶液を用いて約pH2の酸性に変えた。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。固体を無水THFに溶解し、1M BH3・SMe2 10ml(0.01mol)を少量分ずつ添加した。溶液を室温で1時間攪拌し、次に5時間還流した。溶剤を真空中で除去し、残留物を共沸HClに溶解し、5時間還流した。揮発分をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残留する油をDowex 50 カラム上で例12の化合物12と同様に精製し、純粋な化合物を53%の収率で生じた。
化合物をNMRを用いて分析した。
燐原子上のメチルエステルおよびエチルエステルをMePO2H2のエステル(2)(例2b)と同様の方法で調製し、蒸留の代わりにSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した(引続き、Y.R. Dumond et al., Supraによる刊行物に記載の方法を実施した)。
金属イオンの錯化
例34
DO3A−P(34)のガドリニウム(III)錯体の合成
Gd2O3(0.037g、0.01mmol)を濃厚なHCl 2mlに溶解し、溶液を真空中で乾燥するまで蒸発させた。残留物を水(2ml)に溶解し、DO3A−Pの水和物(1)0.10g(0.20mmol)を添加した。この溶液を40℃で30分間攪拌し、pHを希釈されたNaOH水溶液の添加によって約8に徐々に増加させた。任意の沈殿した水酸化ガドリニウムを遠心分離し、上澄み液をAmberlite 50(H+形)カラム上で水での溶離によって精製した。錯体を含有する画分を、真空中で、乾燥するまで常圧させた。残留物を水1mlに溶解し、溶液を無水EtOH30ml中に徐々に滴加し、僅かに吸湿性の固体110mgを生じた。
例34
DO3A−P(34)のガドリニウム(III)錯体の合成
Gd2O3(0.037g、0.01mmol)を濃厚なHCl 2mlに溶解し、溶液を真空中で乾燥するまで蒸発させた。残留物を水(2ml)に溶解し、DO3A−Pの水和物(1)0.10g(0.20mmol)を添加した。この溶液を40℃で30分間攪拌し、pHを希釈されたNaOH水溶液の添加によって約8に徐々に増加させた。任意の沈殿した水酸化ガドリニウムを遠心分離し、上澄み液をAmberlite 50(H+形)カラム上で水での溶離によって精製した。錯体を含有する画分を、真空中で、乾燥するまで常圧させた。残留物を水1mlに溶解し、溶液を無水EtOH30ml中に徐々に滴加し、僅かに吸湿性の固体110mgを生じた。
例35
ガドリニウム(III)錯体DO3A−PBn(35)の合成
例34の化合物34と同様の方法を使用したが、酸5アダクト0.16g(0.195mmol)を使用し、精製後に錯体118mgを生じた。
ガドリニウム(III)錯体DO3A−PBn(35)の合成
例34の化合物34と同様の方法を使用したが、酸5アダクト0.16g(0.195mmol)を使用し、精製後に錯体118mgを生じた。
例36
DO3A−PBnNH2のイットリウム(III)錯体(36)の合成
例34の化合物34と同様の方法を使用したが、酸11アダクト0.21g(0.195mmol)およびY203(0.5当量)を使用し、精製後に錯体135mgを生じた。
DO3A−PBnNH2のイットリウム(III)錯体(36)の合成
例34の化合物34と同様の方法を使用したが、酸11アダクト0.21g(0.195mmol)およびY203(0.5当量)を使用し、精製後に錯体135mgを生じた。
例37
DO3Aのイソチオシアナトベンジルホスフィン酸誘導体の合成
DO3A−PBnNCS(37)の合成
DO3Aのイソチオシアナトベンジルホスフィン酸誘導体の合成
DO3A−PBnNCS(37)の合成
DO3A−PBnNNH2(11)(200mg、0.38mmol)を水3mlに溶解した。溶液を塩酸でpH2〜3の酸性に変え、その後にチオホスゲン溶液(CCl4 2ml中の90%(GCによる)CSCl2 37μl)を添加し、反応混合物を暗中で室温で12時間振盪した。水相を分離し、2回CCl4 2mlで洗浄し、2回Et2O 1mlで洗浄し、その後に真空中(最大30℃)で蒸発させ、ガラスを生じた。ガラス−粗製生成物(NMRの結果によれば95%)を粉砕し、1H、31P NMR、IRおよびUV分光分析によって特性決定した。この化合物は、リシンのε−アミノ基へのカップリングに適していた。
ほぼDO3A−PBnNCS・4HClとして単離した。
システインのSH基へのDO3A−Pの供給結合のために、DO3A−Pの(S)−N−4−[2,3−ビス{ビス(カルボキシメチル)アミノ}−プロピル]フェニルブロモアセトアミド誘導体を刊行物に公知の方法を用いて合成することができる。
生体接合体の形成および錯化
例38
溶液および容器の調製:
処理前に、全ての容器、反応溶液および緩衝液は、不適当な金属イオンでのキレートの金属結合部位の遮断を回避させるために、”低金属含有溶液”として調製されなければならない。それ故、使用前に、全ての反応溶液および緩衝液をキレート化セファロース(Pharmacia)によってクロマトグラフィー処理し、汚染金属の痕跡量を除去する。低金属反応溶液を使用時まで滅菌ポリプロピレンまたはポリエチレン容器中に貯蔵しなければならない。
例38
溶液および容器の調製:
処理前に、全ての容器、反応溶液および緩衝液は、不適当な金属イオンでのキレートの金属結合部位の遮断を回避させるために、”低金属含有溶液”として調製されなければならない。それ故、使用前に、全ての反応溶液および緩衝液をキレート化セファロース(Pharmacia)によってクロマトグラフィー処理し、汚染金属の痕跡量を除去する。低金属反応溶液を使用時まで滅菌ポリプロピレンまたはポリエチレン容器中に貯蔵しなければならない。
例39
DO3A−PBnNCSとグリシンとの共役反応
粗製DO3A−PBnNCS(37)(50mg、69.6μmol)を水(0.5ml)に溶解し、その後にグリシン溶液を添加し(水中の0.8M溶液98μl)、希釈した水酸化カリウム溶液の添加によってpHを8に調節した。反応混合物を暗中で6時間攪拌し、蒸発させ、ガラスを生じさせ、これを粉砕した。粗製生成物(90%)を1H、31P NMRおよびIR分光分析法によって特性決定した。
DO3A−PBnNCSとグリシンとの共役反応
粗製DO3A−PBnNCS(37)(50mg、69.6μmol)を水(0.5ml)に溶解し、その後にグリシン溶液を添加し(水中の0.8M溶液98μl)、希釈した水酸化カリウム溶液の添加によってpHを8に調節した。反応混合物を暗中で6時間攪拌し、蒸発させ、ガラスを生じさせ、これを粉砕した。粗製生成物(90%)を1H、31P NMRおよびIR分光分析法によって特性決定した。
例40
90Y−イットリウムおよび88Y−イットリウム−DO3A−P錯体の形成
精製されたDO3A−PBnNCSを脱イオン化水に9×10−5mol/lの濃度で溶解した。この溶液0.1mlを小さな反応バイアル(PE)中に移した。0.1M HCl中の90Y−イットリウムクロリド0.1ml(YCl3)および酢酸アンモニウム緩衝液0.1ml、pH5.7、を添加した。反応溶液を十分に混合した。連続的に溶液を調製しながらpH値を測定した。従って、24個の同一の溶液を調製し、それぞれ25℃および37℃で貯蔵した。
90Y−イットリウムおよび88Y−イットリウム−DO3A−P錯体の形成
精製されたDO3A−PBnNCSを脱イオン化水に9×10−5mol/lの濃度で溶解した。この溶液0.1mlを小さな反応バイアル(PE)中に移した。0.1M HCl中の90Y−イットリウムクロリド0.1ml(YCl3)および酢酸アンモニウム緩衝液0.1ml、pH5.7、を添加した。反応溶液を十分に混合した。連続的に溶液を調製しながらpH値を測定した。従って、24個の同一の溶液を調製し、それぞれ25℃および37℃で貯蔵した。
試料を15分後、30分後、45分後、60分後、90分後および120分後に引き取り、シリカゲル(POLYGRAM SIL G/UV254)または好ましくは紙(Whatman No.1)を固体相として用いて薄層クロマトグラフィーによって分析した。TLCを溶剤I:0.1N酢酸アンモニウム溶液または溶剤II:3%塩化ナトリウム溶液を展開液として使用することによりTLCを運転した。同時に、試料(20μl)をHPLCを用いてゲル濾過によって分析した。γ−検出器(Berthold LB 506)およびUV/VIS分光計(Waters 486)から構成されたHPLCシステムをそれぞれセルを通じて2つの流れの中に取り付けた。2つの方法は、2つの段階を有する90Y−イットリウム−DO3A−錯体の急速な錯体形成を示した。
錯体形成の第1の段階は、酸性条件(pH3〜4)下でのイットリウム(または他の3価金属イオン)とDO3A−P分子のプロトン化された基との反応として直ちに開始する。第1段階よりも遅く、よりいっそう高いpH値(pH5〜6)で起こる第2段階の間に、プロトンを窒素原子から除去しながら、金属イオン(3価金属イオンおよびランタニド)をDO3A−P分子の内部に移した。第2工程をOH基によって促進させる。
温度および時間に依存する研究は、90Y−イットリウム−DO3A−錯体の錯体形成のための極めて短い反応時間を示す。意外なことに、25℃であっても90Y−イットリウムの添加直後にDO3A−PBnNH2への90Yの88%の結合が達成され、15分で97%の最適な結合に到達した(第4表参照)。
更に、pHの効果および放射線化学的収率に対するリガンドの濃度を評価した。第5表には、pH2.0〜pH8.9の間でのpHの変動に関連する結果が纏められており、一方で、DO3A−PBnNH2とYとの一定の比3:1および25℃での60分間の反応時間を維持した。従って、最適な標識化の結果は、4.9〜8.0のpH値で達成される。第6表には、1:1〜7:1でのDO3A−PBnNH2:Yのリガンド濃度の変動に関連する結果が纏められており、一方で、一定のpH範囲(pH5.2)および25℃での60分間の反応時間を維持した。
前記条件下で錯体(94%)の最適な標識化は、既にDO3A−PBnNH2:Y=1:1の率で達成される。
同様の反応運動は、治療の目的に適した他のランタニド、例えば88Y−イットリウムを用いて観察される。相応するデータは、第7表〜第8表に示されている。
例41
88Y−DO3A−P錯体の生体分布および除去を評価するための動物による研究
キレートDO3A−PBnNH2をキャリヤー不含の88Y−イットリウム(イットリウムクロリド(YCl3)の形、上記の例40参照)を用いて放射線標識化し、それぞれ88Y−DO3A−P錯体を生じた。この錯体の放射線化学的純度を薄層クロマトグラフィーを用いて試験した。この錯体の薬動力学的特性を動物による研究で評価した。
88Y−DO3A−P錯体の生体分布および除去を評価するための動物による研究
キレートDO3A−PBnNH2をキャリヤー不含の88Y−イットリウム(イットリウムクロリド(YCl3)の形、上記の例40参照)を用いて放射線標識化し、それぞれ88Y−DO3A−P錯体を生じた。この錯体の放射線化学的純度を薄層クロマトグラフィーを用いて試験した。この錯体の薬動力学的特性を動物による研究で評価した。
動物における生体分布および除去の研究
88Y−DO3A−PBnNH2錯体の生体分布および除去の研究をWistar SPFラットで実施した。次のインビボアッセイおよびインビトロアッセイを実施した:
1.器官内での88Y−DO3A−PBnNH2錯体の生体分布の測定
2.有機体からの88Y−DO3A−PBnNH2錯体の除去(モードおよび速度)の測定
3.ヒト血漿蛋白質に対する88Y−DO3A−PBnNH2錯体のインビトロ結合能力の測定
4.ヒト血漿中での88Y−DO3A−PBnNH2錯体の安定性の測定
結果
1.動物の単独の器官、系および組織内で測定された88Y−イットリウム活性ならびに伏在静脈内への88Y−DO3A−PBnNH2錯体の静脈内投与の5分後、60分後、120分後および24時間後に測定された単独の器官、系および組織内での活性濃度に基づく88Y−DO3A−PBnNH2錯体の器官分布は、第1表、第2表および第3表に記載されている(単独の値は、それぞれ4匹の動物の平均値である)。
2. Wistar SPFラットの伏在静脈内への88Y−DO3A−PBnNH2錯体の静脈内投与のそれぞれ0〜2時間後および0〜24時間後の時間間隔での放射能の累積的排泄によって測定される有機体からの88Y−DO3A−PBnNH2錯体の除去のモードおよび速度
3.ヒト血漿蛋白質への88Y−DO3A−PBnNH2錯体の結合を平衡透析または限外濾過を用いて37℃で評価した。10.2±2.3%または3.7±3.2%がそれぞれ血漿蛋白質に結合された。薬動力学的に可逆の結合は、重要ではない。
4.88Y−DO3A−PBnNH2錯体の安定性を標準化されたインビトロ条件を使用することによりヒト血漿中で37℃で14日間に亘って測定した。88Y−DO3A−PBnNH2錯体は、高度に安定であることが見出された。88Y−DO3A−PBnNH2錯体からの放射性核種88Y−イットリウムの解離および血漿蛋白質への結合(主に錯体形成トランスフェリン、3価元素、例えばFe3+、Co3+、またY3+と錯体を形成することが優先される蛋白質)は、ヒト血漿に投与された全活性の2%未満に対してのみ示された。
88Y−DO3A−PBnNH2錯体の生体分布および除去の研究をWistar SPFラットで実施した。次のインビボアッセイおよびインビトロアッセイを実施した:
1.器官内での88Y−DO3A−PBnNH2錯体の生体分布の測定
2.有機体からの88Y−DO3A−PBnNH2錯体の除去(モードおよび速度)の測定
3.ヒト血漿蛋白質に対する88Y−DO3A−PBnNH2錯体のインビトロ結合能力の測定
4.ヒト血漿中での88Y−DO3A−PBnNH2錯体の安定性の測定
結果
1.動物の単独の器官、系および組織内で測定された88Y−イットリウム活性ならびに伏在静脈内への88Y−DO3A−PBnNH2錯体の静脈内投与の5分後、60分後、120分後および24時間後に測定された単独の器官、系および組織内での活性濃度に基づく88Y−DO3A−PBnNH2錯体の器官分布は、第1表、第2表および第3表に記載されている(単独の値は、それぞれ4匹の動物の平均値である)。
2. Wistar SPFラットの伏在静脈内への88Y−DO3A−PBnNH2錯体の静脈内投与のそれぞれ0〜2時間後および0〜24時間後の時間間隔での放射能の累積的排泄によって測定される有機体からの88Y−DO3A−PBnNH2錯体の除去のモードおよび速度
3.ヒト血漿蛋白質への88Y−DO3A−PBnNH2錯体の結合を平衡透析または限外濾過を用いて37℃で評価した。10.2±2.3%または3.7±3.2%がそれぞれ血漿蛋白質に結合された。薬動力学的に可逆の結合は、重要ではない。
4.88Y−DO3A−PBnNH2錯体の安定性を標準化されたインビトロ条件を使用することによりヒト血漿中で37℃で14日間に亘って測定した。88Y−DO3A−PBnNH2錯体は、高度に安定であることが見出された。88Y−DO3A−PBnNH2錯体からの放射性核種88Y−イットリウムの解離および血漿蛋白質への結合(主に錯体形成トランスフェリン、3価元素、例えばFe3+、Co3+、またY3+と錯体を形成することが優先される蛋白質)は、ヒト血漿に投与された全活性の2%未満に対してのみ示された。
(Sephadex G 25を用いてのカラムクロマトグラフィーの例は、図1、2および3に示されている)。
概要
Wistar SPFラットにおける安定性、生体分布および除去についての研究は、明らかに適当な放射性核種、例えば90Y、64Cu、67Cu、67Ga、111In、153Sm、166Ho、177Lu、201TI、212Biおよびこれらの組合せ物を用いての巨大分子有機物質、例えば多糖類、蛋白質、ペプチドならびにモノクロナール抗体またはその断片の標識化に適した二官能性キレートの成分としての意図的な使用に関連してイットリウム−DO3A−PBnNH2錯体の極めて良好な生物学的特性および生物化学的特性を有する。それ故、88Y−DO3A−PBnNH2接合体は、有利に放射線診断剤、放射線治療剤および殊に放射線免疫治療剤として使用されることができ、これとは異なり、Gd−DO3A−Pは、殊にMRIのための診断剤として適している。
Wistar SPFラットにおける安定性、生体分布および除去についての研究は、明らかに適当な放射性核種、例えば90Y、64Cu、67Cu、67Ga、111In、153Sm、166Ho、177Lu、201TI、212Biおよびこれらの組合せ物を用いての巨大分子有機物質、例えば多糖類、蛋白質、ペプチドならびにモノクロナール抗体またはその断片の標識化に適した二官能性キレートの成分としての意図的な使用に関連してイットリウム−DO3A−PBnNH2錯体の極めて良好な生物学的特性および生物化学的特性を有する。それ故、88Y−DO3A−PBnNH2接合体は、有利に放射線診断剤、放射線治療剤および殊に放射線免疫治療剤として使用されることができ、これとは異なり、Gd−DO3A−Pは、殊にMRIのための診断剤として適している。
88Y−DO3A−PBnNH2錯体は、示されているように血液、他の器官および生物学的組織から短時間でのみ除去される。この88Y−DO3A−PBnNH2錯体は、主に腎臓により排泄される(約85%の活性は、糞便中に見出された4.5%の活性、平均値、と比較して尿中で24時間後に見出される)。
危険臓器または組織累積放射能は、使用された動物モデルにおいては検出されなかった。
有機体内で放射性接合体、例えばモノクロナール抗体からの88Y−DO3A−PBnNH2の解離の場合には、投与された活性は、短時間で有機体から腎臓によって排泄される。付加的に、ヒト血漿中での88Y−DO3A−PBnNH2錯体の高い安定性は、インキュベーションアッセイを用いて次の標準化条件により示された。
例42
DO3A−PBnNCSとMAbとの共役反応
MAb 10mg/mlの濃度で燐酸塩緩衝された食塩水(PBS:10mM燐酸ナトリウムおよび150mM塩化ナトリウム、pH7.2)に溶解されたMAb BW 250/183を、50mM硼酸ナトリウム溶液を滴加することによってpH8.6に調節した。この溶液に4倍のモル過剰量のDO3A−PBnNCSを乾燥物質として添加したかまたは50mM硼酸ナトリウム溶液1〜2ml、pH8.6に溶解して添加した。
DO3A−PBnNCSとMAbとの共役反応
MAb 10mg/mlの濃度で燐酸塩緩衝された食塩水(PBS:10mM燐酸ナトリウムおよび150mM塩化ナトリウム、pH7.2)に溶解されたMAb BW 250/183を、50mM硼酸ナトリウム溶液を滴加することによってpH8.6に調節した。この溶液に4倍のモル過剰量のDO3A−PBnNCSを乾燥物質として添加したかまたは50mM硼酸ナトリウム溶液1〜2ml、pH8.6に溶解して添加した。
混合の後、溶液を室温で8時間恒温保持した。遊離DO3A−PBnNCSおよび他の非反応性低分子量化合物を高分子量免疫接合体から除去し、標準法、例えばサイジングゲル透過クロマトグラフィーまたは限外濾過またはセントリコン30スピン濾過(centricon 30 spin filtration)または透析を用いて生理的食塩水(塩化ナトリウム0.9%)に移す。
その後に、この溶液をMAb 2mg/mlのMAb濃度に希釈する。分析試料を免疫活性(変性Lindmoアッセイ)および免疫接合体の均一性を測定(SDS−PAGE、TSK3000ゲル透過クロマトグラフィー)するために取り、0.2μmの濾過を用いて滅菌し、滅菌された5mlのガラス瓶中に分取し、滅菌窒素で覆い、滅菌されたネオプレンキャップで密閉した。試料をさらに使用するまで4℃で貯蔵する。
例43
t−Bu3DO3A−P(O)(OMe)2の合成
DO3Aのトリ−t−ブチルエステル0.4g(0.778mmol)(t−Bu3DO3A)、HP(O)(OMe)2(0.72ml、19mmol)および30%ホルムアルデヒド水溶液0.80g(12当量)をMeOH(8ml)に溶解し、i−Pr2NEtを9〜10のpHが達成されるまで滴加した。この溶液を80℃で21時間加熱した。揮発分を真空中で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(Al2O3、CH2Cl2/MeOH/iPR2NEt=30/6/2)によって精製した。純粋なエステルを含有する画分を捕集し、蒸発させ、淡黄色の油を生じた(1.13g、91%)。
31P NMR(CDCl3):30.4ppm;ESI/MS:637.4(M+H+)
例44
DO3A−P(1)の合成
例43からのエステル(0.5g)をEtOH(10ml)に溶解し、濃厚なHCl水溶液を添加した(10ml)。この混合物を一晩中環流させた。溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を例1の記載と同様に精製し、単離した。物理的データは、例1からのデータと同一であった。
t−Bu3DO3A−P(O)(OMe)2の合成
DO3Aのトリ−t−ブチルエステル0.4g(0.778mmol)(t−Bu3DO3A)、HP(O)(OMe)2(0.72ml、19mmol)および30%ホルムアルデヒド水溶液0.80g(12当量)をMeOH(8ml)に溶解し、i−Pr2NEtを9〜10のpHが達成されるまで滴加した。この溶液を80℃で21時間加熱した。揮発分を真空中で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(Al2O3、CH2Cl2/MeOH/iPR2NEt=30/6/2)によって精製した。純粋なエステルを含有する画分を捕集し、蒸発させ、淡黄色の油を生じた(1.13g、91%)。
31P NMR(CDCl3):30.4ppm;ESI/MS:637.4(M+H+)
例44
DO3A−P(1)の合成
例43からのエステル(0.5g)をEtOH(10ml)に溶解し、濃厚なHCl水溶液を添加した(10ml)。この混合物を一晩中環流させた。溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を例1の記載と同様に精製し、単離した。物理的データは、例1からのデータと同一であった。
例45
DO3A−Pのモノメチルエステル(DO3A−POMe)の合成
例43からのエステル(0.5g)を60%ピリジン水溶液5mlに溶解し、50℃で30時間加熱した。濃厚なHCl水溶液を添加した(10ml)。この混合物を一晩中環流させた。反応混合物の31P NMRスペクトルは、1つの生成物のみを20.9ppmで示した。例43の記載と同様に精製し、淡黄色の純粋な生成物を生じた。収量0.42g(85%)。
ESI/MS:623.3(M+H+)624.9(M+Na+)
例46
DO3A−P(1)の合成
DO3A(1.0g、2.88mmol)、HP(O)(OMe)2(3.3mg、30mmol)および30%ホルムアルデヒド水溶液3ml(30mmol)をMeOH(10ml)に溶解し、i−Pr2NEtの添加によってpHを約9に調節した。この溶液を80℃で24時間加熱した。揮発分を真空中で蒸発させ、残留物を共沸HCl(20ml)に溶解し、この溶液を一晩中、環流させた。この溶液を真空中で蒸発させ、残留物を精製し、例1の記載と同様に単離し、同一の生成物を生じた。
DO3A−Pのモノメチルエステル(DO3A−POMe)の合成
例43からのエステル(0.5g)を60%ピリジン水溶液5mlに溶解し、50℃で30時間加熱した。濃厚なHCl水溶液を添加した(10ml)。この混合物を一晩中環流させた。反応混合物の31P NMRスペクトルは、1つの生成物のみを20.9ppmで示した。例43の記載と同様に精製し、淡黄色の純粋な生成物を生じた。収量0.42g(85%)。
ESI/MS:623.3(M+H+)624.9(M+Na+)
例46
DO3A−P(1)の合成
DO3A(1.0g、2.88mmol)、HP(O)(OMe)2(3.3mg、30mmol)および30%ホルムアルデヒド水溶液3ml(30mmol)をMeOH(10ml)に溶解し、i−Pr2NEtの添加によってpHを約9に調節した。この溶液を80℃で24時間加熱した。揮発分を真空中で蒸発させ、残留物を共沸HCl(20ml)に溶解し、この溶液を一晩中、環流させた。この溶液を真空中で蒸発させ、残留物を精製し、例1の記載と同様に単離し、同一の生成物を生じた。
例47
DO3A−PBnNO2(10)の合成
t−Bu3DO3A 1.0g(1.94mmol)、HP(O)(OMe)(CH2C6H4NO2)(3.34g、8mmol)および30%ホルムアルデヒド水溶液1.8ml(10mmol)をMeOH(10ml)に溶解し、i−Pr2NEtを約9のpH値が達成されるまで滴加した。この溶液を80℃で24時間加熱した。揮発分を真空中で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(Al2O3、CH2Cl2/MeOH/iPr2NEt=30/6/2)によって精製した。純粋なエステルを含有する画分を捕集し、蒸発させ、黄色の油を生じた。この油をEtOH(10ml)および共沸HCl(10ml)に溶解し、この溶液を一晩中環流させた。この溶液を真空中で蒸発させ、残留物を精製し、例9の記載と同様に単離し、同一の生成物を生じた。
DO3A−PBnNO2(10)の合成
t−Bu3DO3A 1.0g(1.94mmol)、HP(O)(OMe)(CH2C6H4NO2)(3.34g、8mmol)および30%ホルムアルデヒド水溶液1.8ml(10mmol)をMeOH(10ml)に溶解し、i−Pr2NEtを約9のpH値が達成されるまで滴加した。この溶液を80℃で24時間加熱した。揮発分を真空中で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(Al2O3、CH2Cl2/MeOH/iPr2NEt=30/6/2)によって精製した。純粋なエステルを含有する画分を捕集し、蒸発させ、黄色の油を生じた。この油をEtOH(10ml)および共沸HCl(10ml)に溶解し、この溶液を一晩中環流させた。この溶液を真空中で蒸発させ、残留物を精製し、例9の記載と同様に単離し、同一の生成物を生じた。
例48
t−Bu3DO3A−P(O)(OMe)(CH2C6H4NH2)の合成
例47からのエステル(1.2g、1.6mmol)をEtOH(20ml)に溶解し、10%Pd/C(0.5g)を添加した。この混合物を48時間水素化した(大気圧)。触媒を濾過によって除去し、EtOHを蒸発させ、定量的な収量の生成物を生じた。
31P NMR(CDCl3):ESI/MS 713.1(M+H+)
例49
t−Bu3DO3A−PBnNH2の合成
例48からのエステル(1.1g、1.55mmol)を60%ピリジン水溶液10mlに溶解した。この溶液を50℃で30時間加熱した。揮発分を真空中で除去し、定量的な収量の生成物をピリジニウム塩として生じた。
31P NMR(CDCl3):33.2ppm;ESI/MS 698.1(M+H+)。
t−Bu3DO3A−P(O)(OMe)(CH2C6H4NH2)の合成
例47からのエステル(1.2g、1.6mmol)をEtOH(20ml)に溶解し、10%Pd/C(0.5g)を添加した。この混合物を48時間水素化した(大気圧)。触媒を濾過によって除去し、EtOHを蒸発させ、定量的な収量の生成物を生じた。
31P NMR(CDCl3):ESI/MS 713.1(M+H+)
例49
t−Bu3DO3A−PBnNH2の合成
例48からのエステル(1.1g、1.55mmol)を60%ピリジン水溶液10mlに溶解した。この溶液を50℃で30時間加熱した。揮発分を真空中で除去し、定量的な収量の生成物をピリジニウム塩として生じた。
31P NMR(CDCl3):33.2ppm;ESI/MS 698.1(M+H+)。
例50
DO3A−P(O)(OH)(CH2C6H4NHC(O)CH2Br)(DO3A−PBnNHAcBr)の合成
例49からのエステル(1.0g、1.43mmol)をTHFに溶解した。iPr2NEt(0.28g、1.5mmol)を添加し、溶液を−10℃に冷却した。ブロモアセチルブロミド(0.43g、1.5mmol)を撹拌下に冷却しながら溶液中に徐々に滴加した。臭化水素アミンを濾過によって除去し、溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を50%CF3COOH/CH2Cl2(20ml)に溶解した。この溶液を一晩中攪拌した。その後に、この溶液を真空中で蒸発させた。残留物を酸性化された水20ml(HCl、pH=1)に溶解し、CHCl3で抽出し、任意の残留するブロモ酢酸を除去した。水溶液を−20℃に冷却し、この温度で貯蔵した。生成物は、共役反応のために十分に純粋であった。
31P NMR(H2O):30.5ppm;ESI/MS:651.7(M+H+)
例51
GdCl3・6H2O(g、0.0472mmol)を化合物11の水溶液(H2O 800mgおよびD2O 100mg中50mg)に添加し、pHを固体のKOHの添加によって徐々に5.5に上昇させた。溶液を室温で1時間攪拌し、pHを固体のKOHの注意深い添加によって約pH7に設定した。こうして調製された溶液ならびに同様の方法によって調製された異なる濃度の他の溶液(全てが公知量の水およびガドリニウム(III)を含有する)を弛緩性の測定のために使用した。溶液は、弛緩性7.86mmolを生じた(10MHzで)。配位水分子14nsの交換半減期を測定した(17O NMRパラメーターの温度依存性から)。
DO3A−P(O)(OH)(CH2C6H4NHC(O)CH2Br)(DO3A−PBnNHAcBr)の合成
例49からのエステル(1.0g、1.43mmol)をTHFに溶解した。iPr2NEt(0.28g、1.5mmol)を添加し、溶液を−10℃に冷却した。ブロモアセチルブロミド(0.43g、1.5mmol)を撹拌下に冷却しながら溶液中に徐々に滴加した。臭化水素アミンを濾過によって除去し、溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を50%CF3COOH/CH2Cl2(20ml)に溶解した。この溶液を一晩中攪拌した。その後に、この溶液を真空中で蒸発させた。残留物を酸性化された水20ml(HCl、pH=1)に溶解し、CHCl3で抽出し、任意の残留するブロモ酢酸を除去した。水溶液を−20℃に冷却し、この温度で貯蔵した。生成物は、共役反応のために十分に純粋であった。
31P NMR(H2O):30.5ppm;ESI/MS:651.7(M+H+)
例51
GdCl3・6H2O(g、0.0472mmol)を化合物11の水溶液(H2O 800mgおよびD2O 100mg中50mg)に添加し、pHを固体のKOHの添加によって徐々に5.5に上昇させた。溶液を室温で1時間攪拌し、pHを固体のKOHの注意深い添加によって約pH7に設定した。こうして調製された溶液ならびに同様の方法によって調製された異なる濃度の他の溶液(全てが公知量の水およびガドリニウム(III)を含有する)を弛緩性の測定のために使用した。溶液は、弛緩性7.86mmolを生じた(10MHzで)。配位水分子14nsの交換半減期を測定した(17O NMRパラメーターの温度依存性から)。
例52
弛緩性の測定のための化合物1のガドリニウム(III)錯体の溶液を例51と同様に調製した。この溶液は、弛緩性7.54mmolを生じた(10MHzで)。配位水分子70nsの交換半減期を測定した(17O NMRパラメーターの温度依存性から)。
弛緩性の測定のための化合物1のガドリニウム(III)錯体の溶液を例51と同様に調製した。この溶液は、弛緩性7.54mmolを生じた(10MHzで)。配位水分子70nsの交換半減期を測定した(17O NMRパラメーターの温度依存性から)。
例53
DO3Aのトリエチルエステル(Et3DO3A)の合成
シクレン(5g、29mmol)を無水CH2Cl2(500ml)に溶解し、無水CH2Cl2 50mlに溶解したBrCH2COOHEt(13.23g、2.73当量)を効果的に攪拌しながら14時間徐々に添加した。24時間の攪拌の後、白色の沈殿物を濾別し、濾液を真空中で蒸発させ、濃厚な油に変えた。この油をCH2Cl2 2mlで希釈し、一晩中放置して結晶させた。結晶の固体を濾過し、少量のCH2Cl2およびEt2Oで洗浄し、放置して空気で乾燥させた。Et3DO3A・2HBrの収量は、6.53g(38%)であった。
DO3Aのトリエチルエステル(Et3DO3A)の合成
シクレン(5g、29mmol)を無水CH2Cl2(500ml)に溶解し、無水CH2Cl2 50mlに溶解したBrCH2COOHEt(13.23g、2.73当量)を効果的に攪拌しながら14時間徐々に添加した。24時間の攪拌の後、白色の沈殿物を濾別し、濾液を真空中で蒸発させ、濃厚な油に変えた。この油をCH2Cl2 2mlで希釈し、一晩中放置して結晶させた。結晶の固体を濾過し、少量のCH2Cl2およびEt2Oで洗浄し、放置して空気で乾燥させた。Et3DO3A・2HBrの収量は、6.53g(38%)であった。
例54
DO3A−PBnNHAcBrの合成
DO3A−PBnNH2(0.5g、0.94mmol)を水10mlに溶解し、iPr2NEt(1.82g、15当量)を添加した。ブロモアセチルブロミド(2.85g、15当量)をCHCl3 10mlに溶解し、2つの溶液を混合し、強力に攪拌した。1時間後、同量のiPr2Etを2相混合物に添加し、引き続きCHCl3 5ml中の同量の臭化物を添加した。混合物を付加的に1時間攪拌した。2つの相を分離し、水相をCHCl3 2×10mlで洗浄した。水相を希釈したHClでpH1の酸性に変え、10回CHCl3 10mlで抽出した。水相を木炭で脱色し、蒸発させて油に変えた(浴温度30℃)。この油を水3mlで希釈し、溶液を特性決定し、最終的に−20℃で貯蔵した。この溶液の一定部分は、共役反応に直接使用することができる。データーは、例50と同一であった。
DO3A−PBnNHAcBrの合成
DO3A−PBnNH2(0.5g、0.94mmol)を水10mlに溶解し、iPr2NEt(1.82g、15当量)を添加した。ブロモアセチルブロミド(2.85g、15当量)をCHCl3 10mlに溶解し、2つの溶液を混合し、強力に攪拌した。1時間後、同量のiPr2Etを2相混合物に添加し、引き続きCHCl3 5ml中の同量の臭化物を添加した。混合物を付加的に1時間攪拌した。2つの相を分離し、水相をCHCl3 2×10mlで洗浄した。水相を希釈したHClでpH1の酸性に変え、10回CHCl3 10mlで抽出した。水相を木炭で脱色し、蒸発させて油に変えた(浴温度30℃)。この油を水3mlで希釈し、溶液を特性決定し、最終的に−20℃で貯蔵した。この溶液の一定部分は、共役反応に直接使用することができる。データーは、例50と同一であった。
例55
DO3A−PHの酸化によるDO3Aの合成
DO3A−PHの塩酸塩(1.5g、約2.8mmol)の試料を水10mlに溶解した。臭素1.2当量(臭素水の形で)を滴加し、次にこの液滴を反応混合物の脱色後に添加した。溶剤を真空中で除去し、残留物を例1の記載と同様にイオン交換樹脂で精製し、同一の生成物を得た。収量は、生成物の三水和物1.18g(85%)に達した。
DO3A−PHの酸化によるDO3Aの合成
DO3A−PHの塩酸塩(1.5g、約2.8mmol)の試料を水10mlに溶解した。臭素1.2当量(臭素水の形で)を滴加し、次にこの液滴を反応混合物の脱色後に添加した。溶剤を真空中で除去し、残留物を例1の記載と同様にイオン交換樹脂で精製し、同一の生成物を得た。収量は、生成物の三水和物1.18g(85%)に達した。
Claims (21)
- 官能基がOR1、Cl、Br、I、NO2、N(R1)2、COOR1、NCS、NHCOCH2Brから選択されており、この場合R1は、請求項1に定義されている、請求項1記載の化合物。
- XがCH2である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1がHである、請求項1から3までのいずれか1項に記載の化合物。
- ZがH、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルコキシ、−On−C1〜C2アルキル−アリールまたは−On−アリールであり、この場合nは、0または1である、請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物。
- Zが−On−(CH2)1〜6−Q、−On−(CH2)1〜4−Ph−Qまたは−On−Ph−Qであり、この場合Qは、−NH2、−COOH、−NCSまたは−NHCOCH2Brであり、nが0または1である、請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物の金属錯体。
- 金属が放射性同位体である、請求項7記載の錯体。
- 放射性同位体が64Cu、67Cu、67Ga、90Y、111In、153Sm、166Ho、177Lu、201Tl、212Biおよびこれらの組合せ物から選択されている、請求項8記載の錯体。
- 金属がGdである、請求項7記載の錯体。
- 請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物または請求項7から10までのいずれか1項に記載の金属錯体と生体分子との接合体。
- 生体分子ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、オリゴ糖類および多糖類、オリゴ糖類およびポリアミノ糖類ならびに核酸から選択されている、請求項11記載の接合体。
- 生体分子が抗体または抗体断片である、請求項12記載の接合体。
- 請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物、請求項7から10までのいずれか1項に記載の金属錯体または請求項11から13までのいずれか1項に記載の接合体を製薬学的に認容性の担持剤、希釈剤または助剤と一緒に有することを特徴とする医薬組成物。
- 診断の用途のための請求項14記載の組成物。
- 放射線撮像のための請求項15記載の組成物。
- 核磁気共鳴撮像のための請求項15記載の組成物。
- 治療の用途のための請求項14記載の組成物。
- 放射線治療のための請求項18記載の組成物。
- 中性子捕獲治療のための請求項18記載の組成物。
- 診断学的または治療的に有効量の請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物、請求項7から10までのいずれか1項に記載の金属錯体または請求項11から13までのいずれか1項に記載の接合体を、製薬学的に認容性の担持剤、希釈剤または助剤と一緒に、必要とされる対象に投与する方法。
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