JP2604796B2 - １０―置換―１，４，７―トリスカルボキシメチル―１，４，７，１０―テトラアザシクロドデカンおよび類縁体 - Google Patents

１０―置換―１，４，７―トリスカルボキシメチル―１，４，７，１０―テトラアザシクロドデカンおよび類縁体

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は10−置換−1,4,7−トリスカルボキシメチル
−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンおよび類縁体、
更に詳しくは、金属原子と錯体を形成しうる金属キレー
ト配位子であって、医療診断に有用な新規化合物に関す
る。
従来技術 金属キレート配位子は、診断医療において造影剤とし
て有用である。Ｘ線像映（imaging）、放射性核種像
映、超音波像映および磁性共鳴像映はそれぞれ、キレー
ト配位子に結合した金属原子の使用によって高めること
ができる。たとえば、キレート配位子は99mTc、111In、
67Ga、140La、169Yb、68Ga、90Y、188Re、153Smまたは
他の放射性金属イオンとキレート錯体とすることにより
放射性医薬品となり得る。イレート配位子は、ランタニ
ド類、タンタル、ビスマスまたは分子量が沃素よりも大
きい他の元素の安定なアイソトープと複合し、得られる
錯体はＸ線を十分に吸収し、Ｘ線造影剤として作用する
ことができる。また、Ｘ線像映に有用な薬剤は超音波放
射を十分に吸収、反射または散乱せしめ、超音波剤（ul
trasound agent）として使用することができる。キレー
ト配位子を対称的電子基底状態を有する常磁性金属原子
（たとえばGd+3、八面体Mn+2、Fe+3、Cr+3）と複合させ
ると、得られる錯体はスピン緩和（relaxation）触媒と
して有用で、磁性共鳴像映（またはNMR像映としても公
知）において造影剤として使用される。キレート化剤を
非対称的電子基底状態を有する常磁性金属原子［たとえ
ばジスプロシウム（III）、ホルミウム（III）およびエ
ルビウム（III）］と複合させると、得られる錯体は磁
性共鳴像映または磁性共鳴インビボ分光分析における化
学移動剤として有用である。キレート化剤をビスマスま
たはタンタルと複合させると、得られる錯体はＸ線像映
の造影剤として有用である。
またキレート配位子は２つの機能を有しうる。すなわ
ち、かかる配位子は金属イオンと強固に結合してキレー
トを形成し、かつ同時に、該キレートに望ましい化学
的、物理的および／または生物学的性質を付与する第２
の機能を発揮する。キレート化剤の望ましい物理的性質
は、金属キレートの診断または治療目的に応じて異る。
全ての使用に共通する望ましい物理的性質は、キレート
化剤に結合した金属イオンの高い親和力と合成の容易さ
である。NMR像映または一般的なＸ線像映の造影剤とし
て金属キレートを用いる場合、望ましい物理的性質は高
い水溶解性と、ヒトの血液にできるだけ接近した配合薬
の粘度およびオスモル濃度である。
ヒトの血液は0.3オスモル/kg（水）のオスモル濃度を
有する。過度のオスモル濃度は注入した造影剤に対する
患者の有害反応の一因となることがよく知られており、
また新しいＸ線作用物質の低オスモル濃度は、それが非
イオン性分子（正味ゼロの全電荷を所有）であることに
基づく［シエハジ,WH著“Contrast media adverse reac
tions:occurence,reoccurrence and distribution patt
erns",Radiol.1982年、143、11〜17頁、ベットマン,MA
著“Angioqraphic contrast agents,convetional and n
ew media compared",Am.J.Roentgen.1982年、139、787
〜794頁、ベットマン,MAおよびモリス,TW“Recent adva
nces in contrast agents",Radiol.Clin.North Am.1986
年、24、347〜357頁参照］。使用される従来のガドリニ
ウムベースのNMR作用物質は、正味負の全電荷を有し、
このためその配合水溶液はオスモル濃度が高い。たとえ
ば、Gd（DTPA）2-（DTPAはジエチレントリアミンペンタ
酢酸）を使用する場合、Ｎ−メチルグルカミン塩として
0.5M（水中）で配合される。この溶液のオスモル濃度
は、1.6〜2.0オスモル/kg（水）である。本発明の好ま
しい新規ガドリニウム錯体は非イオン性で、塩ではな
い。かかる非イオン性ガドリニウム錯体を0.5M（水中）
で配合すると、溶液のオスモル濃度は0.3〜0.6オスモル
/kg（水）である。錯体は、通常の腎臓による組織分配
および排出の外は、人体との相互作用に対して一般に不
活性でなければならない。これらの性質はNMR像映にも
重要であるが、加えて、NMR像映の作用物質の有効性
は、化学構造の改変によって高めることができ、これに
よって水プロトンの緩和時間に対する金属キレートの作
用力を高めることができる。
放射性医薬品像映において、投与される用量は比較的
少ないため、薬配合物の物理的性質をヒトの血液のそれ
に合致させることは相対的に重要でない。この使用で
は、生物学的特異性がより重要である。特に、金属とし
て99mTcを使用でき、また生物学的活性物質（たとえば
胆汁酸、脂肪酸、アミノ酸、ペプチド、プロテイン）あ
るいはインビボでレセプタに結合することが知られてい
る多数の化学物質の１種と共に機能するキレート配位子
を使用できる。またNMR造影剤は、生物学的特異性を利
用しうるものである。
放射性医薬品療法において、金属イオンは当該分野で
公知のもの、たとえば90Y、188Re、153Smの中から選択
することができる。このため、キレート配位子は一般
に、疾患特異性物質（たとえば単クローン抗体）と共有
結合する。金属−キレート化剤−抗体の結合物（Conjug
ate）をヒトに注入すると、それは疾患部位、通常は悪
性腫瘍に集中する。この使用では、キレート配位子はキ
レート配位子と抗体の共有結合の形成を可能ならしめる
反応性官能基を有しなければならない。反応性官能基の
重要な特性は以下の通りである。
１）反応性官能基はキレート化剤に共有結合しなければ
ならないが、金属イオンに対するキレート化剤の親和力
を有意的に低下させないこと。
２）反応性官能基は、高収量の金属−キレート化剤−抗
体結合物の単純合成を可能ならしめ、形成する結合物は
その抗原に対し最大親和力を有すべきで、かかる親和力
は金属−キレート化剤の共有結合によって最小限に低下
されるものであること。
３）金属−キレート化剤−抗体結合物がインビボで分解
または代謝する場合に、反応性官能基は放射性金属キレ
ート化剤の急排出および／または最適線量計測を理想的
に可能ならしめること。金属が非放射性で常磁性を有す
る、たとえばガドリニウム（III）であると、磁性共鳴
像映の造影剤として二官能性キレートが有用で、これは
離散分子、または脂質類、糖類、アルコール類、胆汁酸
類、脂肪酸類、レセプタ結合配位子、アミノ酸類、ペプ
チド類、ポリペプチド類、プロテイン類などの物質およ
び単クローン抗体に結合したもののいずれかである。金
属が放射性のもの、たとえばイットリウム（III）
（90Y）であると、放射線療法に用いる単クローン抗体
の標識には、二官能性キレートが有用である。金属が
99mTc、111In、201Tl、67Ga、68Gaなどであると、放射
性医薬品像映にキレートが有用である。
キレート化剤から二官能性キレートを作るのに、２つ
の一般的な方法が採用されている。第１の方法では、ポ
リアミノ酸、ポリカルボン酸キレート化剤のカルボン酸
基の１個もしくはそれ以上を、分子内酸無水基もしくは
混合酸無水基、活性化エステル基（たとえばｐ−ニトロ
フェニル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等）などの活
性基に変換することにより、または当業者に公知の他の
誘導化合物を用いて活性化する。次いで、これら活性化
した酸基をプロテインと反応させる。そして、このプロ
テイン−キレート化剤錯体に金属イオンを加える。
しかし、この方法には２つの問題がある。まず、電位
ドーナ基を用いると、プロテインと反応するカルボン酸
はキレートの力を低下せしめ、かつ金属イオンの化学的
不安定の一因となる。第２の問題は、キレート配位子が
ユニークな反応性を示さない幾つかのカルボキシレート
を有するために起る。キレート配位子を活性化剤と混合
すると、活性化された基の数および化学位置を適切にコ
ントロールしえないため、２種以上が生成しうる。この
ような種々の活性化キレート配位子をプロテインに加え
ると、変わりやすく不定のキレート化力を持つプロテイ
ン−キレート化剤錯体が形成しうる。また、カルボン酸
のキレート化剤への多重活性化は、免疫特異性減少の主
な原因となる内部および相互分子架橋を導く。この問題
は、活性化剤とキレート配位子の反応から得られる生成
物の全てを分離することにより解消しうるが、そのプロ
セスは非常にやっかいで、かつ合成全体を極めて非効率
的なものにする。
一方、二官能性キレートを作る第２の方法は、ユニー
クな反応性官能基（たとえばイソチオシアネート基）を
持つキレート配位子の製造であって、該反応性官能基
は、キレート配位子と金属イオンの結合力を実質的に低
下させない位置でキレート配位子に結合している。この
第２方法は、マーチン・W.ブレヒビエル、オット・A.ガ
ンソウ、ロバート・W.エチェア、ジエフレイ・シュロ
ム、ジョセ・エステバン、ジアン・E.シンプソン、デビ
ッド・コルチエア著“Inorganic Chemistry"、標題:DTP
Aの１−（ｐ−イソチオシアナトベンジル）誘導体とEDT
Aの合成、1986年、25、2772頁に記載されている。
本発明の目的は、新しい金属キレート配位子を提供す
ることである。
本発明の目的は、非イオン性の新しい金属キレート錯
体を提供することである。
本発明の他の目的は、ヨウ素より重い金属（たとえば
Ba、Ta、Pb、Bi、ランタニド類）と複合して、Ｘ線造影
剤に有効な金属キレート配位子を提供することである。
本発明の他の目的は、γ線放出放射性核種（たとえば
99mTcまたは111In）と複合して、像映放射性医薬品とし
て有効な金属キレート配位子を提供することである。
本発明の他の目的は、βまたはα線放出放射性核種
（たとえば90Y、153Sm、188Re、212Bi）と複合して、治
療用放射性医薬品として有効な金属キレート配位子を提
供することである。
本発明の更に他の目的は、その水溶液中の金属キレー
ト錯体が低オスモル濃度を持つ金属キレート配位子を提
供することである。
本発明の更に他の目的は、その金属キレート錯体が低
い急性毒性を持つ金属キレート配位子を提供することで
ある。
本発明の更に他の目的は、常磁性金属原子と複合し
て、磁性共鳴像映において緩和触媒として有効な金属キ
レート配位子を提供することである。
本発明の更に他の目的は、プロテイン類または他の生
物学的活性分子に対し共有結合力を有し、これによって
金属キレート錯体に生物学的特異性を付与する二官能性
金属キレート配位子を提供することである。
本発明の更に他の目的は、熱力学的に安定で、動力学
的に不活性で、要すれば電気的に中性の二官能性金属キ
レート配位子を提供することである。
発明の構成と効果 これらの目的や、本発明実施者が理解する他の目的
は、下記式［Ｉ］の金属キレート配位子によって達成さ
れる。
式［Ｉ］において、および本明細書を通じて、用いる
記号の定義は以下の通りである。
Ｙは R1はＣ１〜10のアルコキシ、Ｃ１〜10のヒドロキシアル
キル または ＧはNH2、NCS、 CO2H、NHR4、Ｎ（R4）２、 CN、 ｎおよびｍは０または１〜５の整数、R2は水素またはＣ
１〜10のアルキル、R3は水素、Ｃ１〜10のヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜10のアルコキシ、Ｃ１〜10のアルキル、
アリールまたはアリールＣ１〜10のアルキル、Ｘはクロ
ロ、ブロモまたはヨード、R4はアルキルまたはヒドロキ
シアルキルであって、但しR2が水素およびR1が−（C
H2）nG（ＧはNH2でない）のとき;R2が水素、R1が−（CH
2）nG（ＧはCO2Hでない）およびｎが１のとき;R2が水
素、R1が （ＧはR4がＣ１〜10のアルキルおよびＣ１〜10のヒドロ
キシアルキルから選ばれるNHR4またはＮ（R4）２でな
い）、ｎが１およびｍが０のとき；およびR2が水素およ
びR1がＣ１〜10のヒドロキシアルキルのとき、上記ヒド
ロキシアルキルは２′−ヒドロキシプロピルである］ かかる化合物［Ｉ］の中で、プロテインに結合させる
場合に好ましい具体例は、ｎが２または１およびＧがNC
Sのものである。
本発明の二官能性金属キレート配位子を単クローン抗
体またはそのフラグメントに結合させるため、当該分野
で公知の他の官能基を使用しうることが理解される。
一般的な磁性共鳴像映に有用なGd（III）キレートを
形成する場合に好ましい具体例では、R2は水素である。
Gd（III）キレートの形成に最も好ましい具体例は、R1
がヒドロキシアルキル、またはR1が （ｎは１、ｍは０、ＧはNHR4、R4はアルキル）のもので
ある。
本明細書を通じて用いる語句「アルキル」および「ア
ルコキシ」とは、直鎖および分岐鎖基の両方を指称し、
炭素数１〜５（Ｃ１〜５）の基が好ましく、メチルが最
も好ましいアルキル基である。
本明細書を通じて用いる語句「アリール」とは、フェ
ニルおよび置換フェニルを指称する。好ましい置換フェ
ニル基は、1,2または３個のハロゲン、ヒドロキシル、
アルキル、アルコキシ、カルバモイルまたはカルボキシ
ルで置換したものである。
「ヒドロキシアルキル」とは、−CH2CH2OH、−CH2CH2
OHCH2OH、−CH（CH2OH）２などのＲ−OH基を有する直鎖
および分岐鎖アルキル基を指称する。かかる事項は当業
者にとって周知である［ソバク,M著“Radiocontrast A
gents",Springer−Venlag,1984年、１〜125頁参照］。
式［Ｉ］の金属キレート配位子およびその塩は、常磁
性金属原子と錯体を形成し、磁性共鳴像映の緩和増進剤
として使用することができる。これらの薬剤は、哺乳動
物宿主（たとえばヒト）に投与すると、異なる組織に対
して種々の濃度で分配し、かつ磁性共鳴像映剤（image
r）からの無線周波数エネルギーの吸収によって励起し
たプロトン（組織中）の緩和に触媒作用を示す。この励
起したプロトンの緩和速度の加速によって、宿主を磁性
共鳴像映剤と共に走査するとき、異なるコントラストの
映像が提供される。磁性共鳴像映剤を用いて薬剤の投与
前後の各種時間の映像を記録し、また組織内の薬剤の存
在によって生じる映像の差異によって診断する。プロト
ン磁性共鳴像映において、配位子［Ｉ］と複合せしめる
金属としては、ガドリニウム（III）、八面体マンガン
（II）、クロム（III）および鉄（III）などの常磁性金
属原子（これらは全て対称的電子配置をもつ常磁性金属
原子）が好ましく、また常磁性が最も高く、毒性が低
く、かつ不安定性の高い配位水を有するという事実から
ガドリニウム（III）が最も好ましい。
本発明の金属キレート配位子［Ｉ］をランタニド（原
子番号58〜71）と複合せしめ、磁性共鳴像映または磁性
共鳴インビボスペクトルの化学移動剤として使用するこ
とができる。
本発明の金属キレート配位子［Ｉ］に対して上述の用
途が好ましいが、診断分野で操作する者が認識する点
は、当該配位子が適当な金属と複合して、Ｘ線像映、放
射性核種像映および超音波像映の造影剤としても使用し
うることである。
像映用途 本発明配位子を像映用に使用するためには、先ず適当
な金属と複合させなければならない。この複合は当該分
野で公知の方法により行うことができる。たとえば、金
属をオキシドまたはハライドの形状で水に加え、等モル
量の配位子［Ｉ］で処理することができる。配位子は水
溶液または懸濁液で加えることができる。また必要に応
じて、希酸または希塩基を加え、pHを中性に維持するこ
とができる。100℃もの高い温度にて４時間までの加熱
が必要な場合が時折あるが、これは金属およびキレート
化剤、およびそれらの濃度に基づく。
また本発明配位子の金属錯体の医薬約に許容しうる塩
も、像映剤として有用である。これらの塩は、前記製造
の金属錯体が依然として溶解状態にある間に、塩基（た
とえば水酸化アルカリ金属、メグルミンまたはアルギニ
ン）を用いて金属錯体を中和することにより製造するこ
とができる。金属錯体の幾つかは、外形上未電荷のもの
で、対イオンなどのカチオンを要しない。かかる中性錯
体が、静脈投与のＸ線およびNMR像映剤として荷電錯体
より優先されるが、これはその低オスモル濃度に基づき
大きな生理的耐性の溶液を提供するためである。
キレート錯体の殺菌水溶液は、哺乳動物（たとえばヒ
ト）に対して0.003〜1.0モルの濃度で、経口的、クロ膜
下（特に静脈注射）で投与することができる。たとえ
ば、磁性共鳴像映を用いて犬の脳損傷を視覚するのに、
配位子［Ｉ］のガドリニウム錯体を、0.05〜0.5ミリモ
ル/kg（動物体重）、好ましくは0.1〜0.25ミリモル/kg
の用量にて静脈注射で投与することができる。腎臓を視
覚する場合の用量は、0.05〜0.25ミリモル/kgが好まし
い。心臓を視覚する場合の用量は、0.25〜1.0ミリモル/
kgが好ましい。配合物のpHは約6.0〜8.0、好ましくは約
6.5〜7.5である。生理的に許容しうる緩衝剤［たとえば
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］や他の生理
的に許容しうる添加剤（たとえばパラベンなどの安定
剤）を存在させてよい。
金属−キレート−錯体を生分子に結合させる放射線療法
または像映の用途 二官能性金属キレート配位子を、放射線療法に用いる
単クローン抗体またはそのフラグメントに結合させるこ
とができる。単クローン抗体は、癌または腫瘍部位に対
し放射性核種のねらいを定めるのに、大きな特効性を伴
って使用しうるという点で有用である。R1が水素以外で
ある本発明化合物は、単クローン抗体またはそのフラグ
メントに結合する。
二官能性キレートを抗体また抗体フラグメントに結合
させる方法は、当該分野で公知（前記ブレヒビエルの文
献参照）であり、該方法は第１に個々の二官能性キレー
ト、第２に抗体またはそのフラグメントに左右されるだ
ろう。たとえば、R2がＨ、ＹがNR1、R1が の化合物［Ｉ］の場合、キレート化剤［Ｉ］の5.0mM水
溶液10μをpH8.5の50mMヘペス（Hepes）緩衝剤中の0.
5mlの5.0mg/ml単クローン抗体（B72.3、グモン・ビオテ
ク・コーポレーションから入手可能）と反応させ、1.5M
水性トリエチルアミン16μを加える。２時間の反応
後、透析で単クローン抗体を精製する。この操作によっ
て、それぞれ単クローン抗体に結合した１〜２個のキレ
ート化剤［Ｉ］分子が得られる。次いで、単クローン結
合キレート化剤に放射性金属イオン（たとえば90Y）を
公知の方法で加えることができる。たとえば、90Yを90Y
（III）（アセテート）３（H2O）４（水溶液中でのおお
よその式化）の形状で、単クローン抗体−結合キレート
の溶液（それぞれの濃度10-5−10-7、pH6）と反応させ
ることができる。次いでクエン酸塩に対する透析を用い
て、生成物を精製する。
別法として好ましい方法は、キレート配位子の代わり
に金属キレート錯体を用いる以外は上述の方法に準ず
る。この方法を採用するには、先ず金属−オキシド−ハ
ライド、ニトレート−アセテートなどをキレート化剤
［Ｉ］と反応させて、金属キレート錯体を作る。上記キ
レート化剤に対して、10-6M未満の90Yのアセテートを約
10-3Mのキレート化剤とpH6で反応させ、キレート錯体を
イオン交換または逆相HPLCクロマトグラフィーで精製
し、次いでキレート化剤の上記単クローン抗体と反応さ
せる。二官能性の金属含有結合抗体を以下の方法で使用
する。単クローン抗体が特効性を示す腫瘍を持つヒトま
たは動物に、たとえば90Y−キレート化剤［Ｉ］−単ク
ローン抗体化合物の水溶液を静脈内、皮下、腹腔内また
はリンパ内に注入する。これによって、使用目的の腫瘍
に放射性金属イオンを付与することができる。静脈注射
の投与容量は0.1〜0.4ミリキュリー/kg（体重）であ
る。
本発明化合物［Ｉ］の製造 本発明化合物［Ｉ］は、式： の化合物を、式： （式中、Ｘは塩素、臭素または沃素などの容易に置換し
うる基） の反応性酸誘導体と反応させることにより、製造するこ
とができる。
Ｙが （−NH−を除く）である本発明化合物［Ｉ］の製造の場
合、上述の化合物［II］と化合物［III］の反応は、pH
約９〜10の水中で行うのが好ましい（最も好ましいのは
pH約9.5）。反応は約50〜80℃に加温した場合に最も容
易に進行する。水酸化アルカリ金属または水酸化テトラ
アルキルアンモニウムなどの塩基を用いて、反応pHを調
整および維持することができる。反応は約６〜18時間で
終了する。
Ｙが−NH−である化合物［Ｉ］の製造の場合、上述の
化合物［II］と化合物［III］の反応は、pH約8.5〜９の
水中で行うのが好ましく、反応温度を約45〜55℃に維持
する。好ましくは、反応の最初に約２当量の化合物［II
I］を用い、次いで反応開始後約２〜３時間からさらに
当量の化合物［III］を少量づつ加える。全反応時間は
約８〜24時間が好ましい。モノ，ジ，トリおよびテトラ
置換誘導体を含む反応混合物から、選択沈澱、クロマト
グラフィーおよび結晶化などの通常の方法で、所望のト
リ置換生成物を分離することができる。
ＹがNHおよびR2が水素である化合物［Ｉ］の好ましい
製造法は、当該分野で公知の1,4,7,10−テトラアザシク
ロドデカンをベンゼンの存在下、ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタルと反応させて、1,4,7,10−テトラアザ
トリシクロ［5.5.1.0］トリデカンを得る方法である。
この“三環式”化合物をエタノール／水混合物と反応さ
せて、１−ホルミル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデ
カンを得る。次いでこのホルミル化合物をｔ−ブチルブ
ロモアセテートと反応させて、１−ホルミル・4,7,10−
トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロ
ドデカン・トリス−ｔ−ブチルエステルを得る。最後
に、硫酸などの強酸の存在下でエステル基を脱離して、
ＹがNH、R2が水素の化合物［Ｉ］を得る。
本発明化合物を製造する他の合成法は、当業者にとっ
て自明である。たとえば、Ｙが R1がヒドロキシアルキルである本発明化合物［Ｉ］は、
Ｙが−NH−である対応化合物［Ｉ］のアルキル化によっ
て、製造することができる。Ｙが−NH−である化合物
［Ｉ］は、Ｙが R1がベンジルである対応化合物［Ｉ］の脱ベンジル化に
よって、製造することができる。脱ベンジル化反応は、
接触水素添加で行うことができる。
Ｙが−NH−である出発化合物［II］は公知である。Ｙ
が R1がアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル
またはアリール（以下、これらの基をR1′と称す）であ
る化合物［II］は新規で、これ自体本発明の不可欠部を
構成する。これらはＹが−NH−である化合物［II］か
ら、通常のアルキル化法を用いて製造することができ
る。
別法として、Ｙが である出発化合物［II］は先ず、ジエタノールアミンの
1,4,7−トリトシレートを４−置換−1,4,5−トリアザヘ
プタンの1,7−ジトシレートと反応させて、式： （式中、Tsはトシル（ｐ−トルエンスルホニル）基） の化合物を得ることにより、製造することができる。こ
の一般的方法（ポリアザ高分子シクロ化合物へ）は、
「Org.Synth.」（58、86頁、1978年）に記載されてい
る。４−置換−1,4,7−トリアザヘプタン類は、米国特
許第3201472号に記載の方法を用いて製造することがで
きる。
化合物［IV］からトシル基を脱離して、所望のＹが である化合物［II］を得る。この脱離は、酸加水分解
（たとえば濃硫酸または臭酸を酢酸およびフェノールと
使用）または還元性開裂（たとえば水素化リチウムアル
ミニウム）またはナトリウム／液体アンモニアを使用）
によって行うことができる。
別法として、Ｙが である出発物質［II］は、対応する式： の化合物を還元（オキシ塩化リンまたは五塩化リンおよ
び亜鉛またはホウ水素化ナトリウム、水素化リチウムア
ルミニウム、またはボランを使用）することによって、
製造することができる。化合物［Ｖ］は、ジエチレント
リアミンと置換イミノジ酢酸のジエステル、すなわち
式： の化合物との閉環縮合により、製造することができる。
Ｙが R2が水素、R1が水素以外である本発明化合物［Ｉ］は、
Ｙが−NH−、R2が水素である化合物［Ｉ］、すなわち、
1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラア
ザシクロドデカン（DO3A）から製造される。これらの反
応様式は当該分野で公知であり、その内容を以下に示
す。
便宜上、DO3Aを で表わし、反応性の第２アミン窒素を示す。
ここで、Ｒは 、Ｒ′およびＲ″は同一もしくは異なってアルキルであ
る。
次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。
参考例１ 1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラア
ザシクロドデカンの製造：− 方法Ｉ 166mlの脱イオン水中の36.8g（0.100モル）の1,4,7,1
0−テトラアザシクロドデカン・重硫酸塩の溶液を、6M
−水酸化カリウムでpH8.5に調整する。この溶液に18.9g
（0.200モル）のクロロ酢酸固体を加え、pHを8.5に再調
整する。温度を50℃に上げ、必要量の6M−水酸化カリウ
ムを加えて、pH8.5〜9.0に維持する。３時間後更に4.73
g（0.050モル）のクロロ酢酸を加え、pHを再調整する。
５時間後更に3.78g（0.040モル）のクロロ酢酸を加え、
pHを再調整する。この２回目の添加後に、50℃およびpH
8.5〜9.0で反応を16時間続ける。反応混合物を冷却し、
濃塩酸でpH2とし、混合物をメタノールで希釈する。混
合物を濾過し、濾液を蒸発する。固体を水に溶解し、カ
チオン交換カラム（水素型、Dowex 50×２−400）に通
す。カラムを十分に水洗し、0.5M−水酸化アンモニウム
で溶離して配位子を分離する。蒸発してアンモニウム塩
固体を得る。この塩を水に溶解し、アニオン交換樹脂
（Dowex AG1−X8）のカラムに通す。カラムを十分に水
洗し、配位子を0.5M−ギ酸水溶液で溶離する。溶媒の蒸
発後に得た固体をメタノールより晶出させて、8.2gの配
位子を無色固体で得る。13C−NMR（D2O、ppm対TMS）:17
6.9、171.0、57.0、55.7、52.7、50.3、49.3、43.6。マ
ススペクトル（FAB）:m/e345（Ｍ−Ｈ）および347（Ｍ
＋Ｈ）。
方法II 40mlの５％酢酸／水中の100mglの10％パラジウム／活
性炭および250mgの１−ベンジル−4,7,10−トリスカル
ボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの
混合物を、35.8psiの水素下で16時間振とうする。濾過
および蒸発を行って粗配位子を得、これをメタノール／
アセトンより晶出させて、130mgの所望の生成物を得
る。
参考例２ ガドリニウム（III）（1,4,7−トリスカルボキシメチル
−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン）の製造：− 方法Ｉ 50mlの水中の9.05g（26.1ミリモル）の1,4,7−トリス
カルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ンの溶液に、4,74g（13.1ミリモル）の酸化ガドリニウ
ム固体を加える。混合物を90℃に４時間加熱し、この間
に固体のほとんどが溶解する。混合物を濾過し、濾液を
減圧下で蒸発乾固する。ゴム状残渣をエタノールに２回
溶解し、蒸発乾固する。無色固体残渣をニトロメタンに
溶解し、微孔性焼結ガラス漏斗で濾過し、濾液を約１
の水を保持している密閉容器内のフラスコに入れる。有
機溶液に数日間にわたって水を拡散せしめ、無色固体の
沈殿物を得る。沈殿物を濾取し、ニトロメタンで洗い、
アセトンに再懸濁し、上記溶媒で十分に洗い、次いで60
℃で２日間真空乾燥して、10.7gの無色固体を得る。
元素分析（配位子90.06％、水9.94％） 計算値:C30.25、H5.28、N10.08 実測値:C30.25、H5.48、N9.97 C/N＝14.4 方法II 酢酸ガドリニウム・テトラ水和物（145.5mg）を3mlの
脱イオン水に溶解する。酢酸ガドリニウム溶液に、1M−
水性1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカンを加え、混合し、pH3に調整す
る。混合物を88℃で20分加熱し、1N−水酸化ナトリウム
でpH7.3に調整する。ペーパー薄層クロマトグラフィー
で遊離のガドリニウム分を測定する。遊離ガドリニウム
をキレート化するのに必要な量の２倍の1,4,7−トリス
カルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ンを加える。溶液をpH3に調整し、88℃で20分加熱し、
次いでpH7.3に調整する。遊離ガドリニウム分を測定
し、必要な1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10
−テトラアザシクロドデカンを加える。試料を脱イオン
水で7mlに調整し、0.22μフィルター（ミリポア）に通
してバイアルに入れ、栓をして密閉する。
実施例１ 1,4,7−トリスカルボキシメチル−10−（２′−シアノ
エチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの製
造：− 5ml丸底フラスコに5.22g（0.0151モル）の1,4,7−ト
リスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロド
デカン（DO3A）を入れ、21mlの水に溶解する。6N−NaOH
で溶液のpHを8.28に上げる。次いで1.35ml（1.09g、0.0
205モル）のアクリロニトリルを加え、反応液を室温で
一夜撹拌する。次いで反応液を減圧濃縮し、メタノール
に再溶解し、減圧濃縮する。
実施例２ 1,4,7−トリスカルボキシメチル−10−（２′−カルボ
キシエチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの
製造：− 実施例１の0.015モル調製の粗生成物を100mlの3N−Na
OH（大過剰）に加え、85℃に加熱し、窒素下で５時間撹
拌せしめる。次いで、参考例1/方法Ｉで記載したカチオ
ン／アニオン交換クロマトグラフィーで、無機塩を除去
する。
実施例３ 1,4,7−トリスカルボキシメチル−10−（３′−アミノ
プロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの製
造：− 実施例１の粗反応生成物0.5gを25mlの水に溶解し、こ
れに1mlの濃HClを加える。この溶液に0.25gの10％Pd/c
を加え、次いで約40psiで一夜水素添加する。次いでセ
ライト床上で触媒を濾去し、溶液を減圧濃縮する。
実施例４ 実施例１、２および３のキレート配位子のGd（III）
錯体を参考例２に従って製造する。なお、標準イオン交
換クロマトグラフィーで精製を行う。
実施例５ 1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−10−（Ｎ−メチ
ルカルバモイルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロ
ドデカンの製造：− 68mlのH2O中の1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,
7,10−テトラアザシクロドデカン7.08g（約19ミリモ
ル、水分５％仮定）の溶液を、KOHでpH8に調整する。こ
れに4.4g（40ミリモル）のClCH2CONHCH3を加える。溶液
を50℃に加温し、pH9.5に調整し、必要量のKOHを加えて
pHを９〜10に維持する。23時間後溶液を室温まで冷却
し、pH3に酸性化し、500ml容量床のカチオン交換樹脂
（Dowex50−X2、H+型）に通す。カラムを８容量の水で
洗い、生成物を２容量の0.5M−NH3で溶離する。蒸発し
て黄色ガラス状固体を得る。この固体をMeOHに溶かし、
アセトンで生成物を析出せしめる。3.95gの標記化合物
が微黄色固体で得られる。
実施例６ ガドリニウム（III）・（1,4,7−トリス（カルボキシメ
チル）−10−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−1,4,
7,10−テトラアザシクロドデカン）の製造：− 水33ml中の3.47gの実施例５の粗アンモニウム塩（8.3
3ミリモル、100％のトリスNH3塩仮定）および1.58gのGd
2O3（4.37ミリモル）の混合物のpHを、氷酢酸で４に調
整する。混合物を撹拌下100℃に２時間撹拌して、固体
のほとんどを溶解する。混合物を冷却し、残っている少
量の固体を0.2ミクロンフィルターで濾去する。濾液を5
00ml床のChelex100（アンモニウム塩）、次いで500ml床
カラムのアニオン交換樹脂（AG1−X8、ホルメート型）
に通す。溶液を濃縮し、生成物をさらに分取HPLCで精製
する。蒸発して3.1gの標記化合物を無色固体で得る（5.
2ミリモル、3.5％水に算定、63％）。この錯体は水より
再晶出しうる。
実施例７ 1,4,7−トリスカルボキシメチル−10−（２−ヒドロキ
シプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの
製造：− 水30ml中の1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,1
0−テトラアザシクロドデカン5.19g（14.3ミリモル、５
％水仮定）の溶液に、2.4g（6.0ミリモル）のNaOHを加
えると、得られる溶液のpHは12.2となる。溶液を室温ま
で冷却し、1.3g（2.3ミリモル、1.5当量）のプロピレン
オキシドを加える。フラスコに栓をして室温で14時間撹
拌放置する。この時点でHPLC分析を行うと、少量の出発
物質が認められたので、更に0.25g（4.3ミリモル、0.28
当量）のプロピレンオキシドを加える。４時間後、反応
液を濃HClでpH2.9に酸性化し、水を加えて0.5に希釈
し、次いで５×40cmカラムのカチオン交換樹脂（Dowex5
0X−２、H+型）に通す。カラムを６の水で洗い、生成
物を0.5M−NH3で溶離する。回転蒸発を行い、5.9gの標
記化合物をアンモニウム塩で得る。
実施例８ ガドリニウム（III）・（1,4,7−トリカルボキシメチル
−10−（２′−ヒドロキシプロピル）−1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン）の製造：− 水30ml中の5.6gの実施例７の粗アンモニウム塩の溶液
に、6.70g（16.5ミリモル）のGd（OAc）３・4H2Oを加え
る。14時間後、溶液のpHを希NaOHで4.5〜7.0に調整す
る。H2O10ml中の1.5g（4.0ミリモル）のNa2EDTAの溶液
（希NaOHでpH7.5に調整）を加え、得られる溶液を６時
間静置せしめる。水で0.5に希釈後、溶液を５×40cm
カラムのアニオン交換樹脂（BioRadAG1−X8、ホルメー
ト型）に通す。カラムを負荷した後、１の水で溶離す
る。溶出液の全量を１画分として集める。蒸発して標記
化合物を白色固体で得る。この錯体を分取HPLCでさらに
精製する。4.6gの無色固体が得られる（12.3％水、7.2
ミリモル）。錯体をCH3CNより最結晶する。
実施例９ 1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−10−（２′−シ
アノエチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカント
・ガドリニウムの製造：− 40mlのH2Oを有する100ml丸底フラスコに、4.0g（10ミ
リモル）の実施例１の粗物質および4.5g（11ミリモル、
1.1当量）のGd（OAc）３・4H2Oを入れる。溶液のpHは4.
85である。混合物を室温で14時間撹拌せしめる。次い
で、反応液の遊離配位子および遊離ガドリニウムの両方
をHPLCで分析する。サンプルは大過剰（＞20％）の遊離
金属を有するのが認められるが、検出しうる量の遊離配
位子は見られなかった。溶液のpHを希NaOHで6.95に上
げ、白色懸濁液を生成する。懸濁液を0.22ミクロンフィ
ルターで濾過し、溶液を分取HPLCで精製する。各注入
（injection）から主要ピーク（peak）を集め、溶液を
回転エバポレータで濃縮して、4.2gのガドリニウム錯体
を白色固体で得る。この物質を分析すると、好ましくな
い量（５％）の遊離ガドリニウムがなお存在しているの
が認められる。サンプルを420mlのH2Oに溶解し、溶液の
pHを希NaOHで7.5に調整する。溶液を75ml（2.5cm×13c
m）カラム床のChelex−100（NH4 +型）に流速20ml/分で
通す。カラムを１の水でリンスし、流出液を集め、回
転エバポレータで濃縮して白色固体を得る。固体の遊離
ガドリニウム含有量は0.1％未満である。しかしなが
ら、少量の未確認ガドリニウム錯体不純物が存在する。
引続き、物質を分取HPLCで再精製する。所望ピークを集
め、回転エバポレータで濃縮し、無水メタノールに溶解
し、回転エバポレータで蒸発乾固し、室温で14時間高真
空下に置き、3.0g（54％）の1,4,7−トリス（カルボキ
シメチル）−10−（２′−シアノエチル）−1,4,7,10−
テトラアザシクロドデカナト・ガドリニウムを吸湿性白
色固体で得る。
実施例10 1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−10−カルバモイ
ルメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの製
造：− 約4ml水中1.40gの1,4,7−トリス（カルボキシメチ
ル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの溶液のpH
を、40％水性水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムで
9.5に調整する。得られる溶液に、412mgのα−クロロア
セタミドを加える。温度を80℃に上げ、必要量の塩基を
加えて、pH9.5〜10に維持する。３時間後、溶液を室温
まで冷却し、濃HClでpH3に調整する。得られる溶液を減
圧下で蒸発して無色スラッジとする。混合物を約25mlの
MeOHに溶かし、再蒸発する。どろっとした残渣をアセト
ン／エタノール（1:1）混合物でトリチュレートして、
粒状固体および無色溶液を得る。固体を濾取し、アセト
ン／エタノール、次いでアセトン、最後にエーテルで洗
い、50℃の真空オーブンで２時間乾燥する。1.54gの標
記化合物が無色粉末で得られる。生成物をエタノール／
水より２回晶出せしめる。
元素分析（C16H31N5O7Cl2＋１％H2Oとして） 計算値:C39.94、H6.61、N14.55 実測値:C39.96、H6.74、N14.33 実施例11 1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−10−カルバモイ
ルメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカナト・ガ
ドリニウムの製造：− 水0.8ml中の87mgの1,4,7−トリス（カルボキシメチ
ル）−10−カルバモイルメチル−1,4,7,10−テトラアザ
シクロドデカンおよび40mgのGd2O3の混合物を80℃に３
時間加熱する。室温に冷却後、微濁溶液を0.22ミクロン
フィルターで濾過して透明化する。減圧下で脱水する。
標記化合物を有する残渣をH2O/EtOH/CH3CN（1:2:4）混
合物より晶出せしめる。
元素分析（C16H26N5O7Gd＋6.18％H2Oとして） 計算値:C32.33、H5.10、N11.78 実測値:C32.59、H5.10、N11.62、H2O6.18 実施例12 1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−10−（４−アミ
ノ）ベンジル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカナト
・ガドリニウムの製造：− 5mlH2O中の1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−10
−（４−ニトロ）ベンジル−1,4,7,10−テトラアザシク
ロドデカナン（193mg、0.40ミリモル）の溶液に、Gd（O
Ac）３・4H2O固体（219mg、0.54ミリモル）を加える。
得られる溶液を60℃で２時間撹拌し、1.0M−トリス塩基
でpH7.0に調整し、更に１時間撹拌する。反応液をH2Oで
10mlに希釈し、これを200mgのラネーニッケル触媒を含
有するパール（Parr）ボトルに入れ、H2Oで洗ってpHを
中性とし、3mlの水に懸濁する。錯体を20p.s.i.gのH2下
で３時間水素添加する。触媒を遠心分離で除去し、上層
液（pH6.7）を0.2ミクロンフィルターで濾過する。この
溶液を減圧蒸発して、564mgの固体を得る。固体を2mlの
H2Oに溶解し、H2O中に詰込んだ逆相樹脂（Diaion CHP2
0P）のカラム（1.0×20cm）に置く。カラムをH2O（100m
l）で溶出後、溶媒を直線勾配の使用によって50％MeOH
（100ml）に交換する。錯体の溶離をUV（280nm）で検知
し、１画分に集める。これを減圧蒸発して、176mg（出
発配位子に対し72％）の標記化合物を得る。
元素分析（C21H30N5O6Gd・13.84％H2Oとして） 計算値:C35.87、H5.80、N9.96 実測値:C35.56、H5.51、N10.05 実施例13 1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−10−（４−イソ
チオシアナト）ベンジル−1,4,7,10−テトラアザシクロ
ドデカンの製造：− 2mlH2O中の1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−10
−（４−アミノ）ベンジル−1,4,7,10−テトラアザシク
ロドデカナト・ガドリニウム（37.8mg、0.06ミリモル）
の溶液に、チオホスゲンの104mM（0.15ミリモル）CHCl3
溶液1mlを加える。二相混合物を40℃で５分、次いで室
温で１時間撹拌する。水性層を取出し、減圧蒸発して3
9.1mg（96.5％）の標記化合物を得る。
この化合物は90Yで交換標識でき、抗体または遊離リ
シン基を含有する他のプロテイン類と直接反応させるの
に使用できる。
実施例14 1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−10−（２′−カ
ルボキシ）エチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ナト・ガドリニウムの製造：− 10mlのH2Oを有する50ml丸底フラスコに、1.93g（5.58
ミリモル）のDO3Aを入れて溶解する。溶液のpHを希NaOH
で8.3に調整する。次いで0.47g（9.0ミリモル、1.6当
量）のアクリロニトリルを加え、溶液を室温で一夜（16
時間）撹拌せしめる。溶液を回転エバポレータで蒸発乾
固し、白色固体を20mlの3N−NaOHに溶解する。溶液を窒
素下85℃で６時間撹拌せしめる。溶液を2M−HClでpH4.5
に調整し、2.5×20cmカラムのDowex50X−２（H+型）に
通す。カラムを0.5のH2Oで溶離し、0.5の0.5M−NH4
OHを用いてカラムから化合物を溶出せしめる。溶出液を
１画分として集め、減圧蒸発して固体とする。固体を25
mlのH2Oより２回蒸発し、2.52gの標記化合物のアンモニ
ウム塩を得る。
上記アンモニウム塩1.96g（ジアンモニウム塩に基づ
き4.3ミリモル）を有する50ml丸底フラスコに、10mlのH
2Oおよび0.94gのGd2O3（2.6ミリモル）を加える。得ら
れる懸濁液を100℃で６時間撹拌する。不溶Gd2O3を遠心
分離で除去し、溶液を1M酢酸でpH7に調整する。この溶
液を、別途同様に調製した標記化合物溶液とコンバイン
し、1.0×30cmカラムのChelex−100（NH4 +型）に通す。
流出液を１画分として集め、溶液を回転エバポレータで
20mlに濃縮する。次いで溶液を分取HPLCで精製し、主要
ピークを集め、回転エバポレータで濃縮乾固して、1.99
gの1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−10−（２′−
カルボキシメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデ
カナト・ガドリニウム（配位子に対し68％）を得る。
実施例15 1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−10−（３′−ア
ミノプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
の製造：− 22mlのH2Oに溶解した5.2gのDO3A（希NaOHでpH8.25に
調整）を有する100ml丸底フラスコに、1.35mlのアクリ
ロニトリルを加える。反応液を室温で14時間撹拌せしめ
る。14時間後、HPLC分析により、1,4,7−トリス（カル
ボキシメチル）−10−（２′−シアノエチル）−1,4,7,
10−テトラアザシクロドデカンへの完全な変換が認めら
れる。反応混合物を回転エバポレータで蒸発乾固して、
ガラス状固体を得る。固体をメタノールに溶解し、回転
エバポレータで蒸発乾固して、5.9gの粗1,4,7−トリス
（カルボキシメチル）−10−（２′−シアノエチル）−
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンを白色固体で得
る。3.0gの粗1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−10
−（２′−シアノエチル）−1,4,7,10−テトラアザシク
ロドデカンを150mlのH2Oに溶解し、溶液を6mlの濃塩酸
で酸性化する。次いでこの溶液を、1.5gの10％Pd/Cを有
する500ml水素添加容器に加え、反応混合物を室温で50p
siのH2下で14時間水素添加する。14時間後、触媒をセラ
イト床上で除去し、濾液を回転エバポレータで蒸発乾固
する。サンプルを200mlのH2Oに溶解し、2.5×20cmカラ
ムのDowex50X−２（H+型）に適用する。カラムを４の
H2Oで溶離し、1.0の0.5M−NH4OHを用いてカラムより
物質を溶出する。溶出液を回転エバポレータで濃縮乾固
し、残渣をメタノールに溶解し、回転エバポレータで蒸
発乾固し、3.8gの1,4,7−トリス（カルボキシメチル）
−10−（３′−アミノプロピル）−1,4,7,10−テトラア
ザシクロドデカンのアンモニウム塩を得る。
実施例16 1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−10−（３′−ア
ミノプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカナ
ト・ガドリニウムの製造：− 5mlH2O中の1.0gの1,4,7−トリス（カルボキシメチ
ル）−10−（３′−アミノプロピル）−1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカンのアンモニウム塩を有する丸底フ
ラスコに、1.1g（0.0027ミリモル）のGd（OAc）３・4H2
Oを加え、反応液を室温で14時間撹拌せしめる。14時間
後、溶液のpHを希NaOHで7.0に調整し、0.22ミクロンフ
ィルターで濾過する。次いで、溶離剤として98％H2O/2
％CH3CNを用いＣ−18逆相分取HPLCで濾液を精製する。
主要ピークを集め、回転エバポレータで濃縮乾固して、
1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−10−（３′−ア
ミノプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカナ
ト・ガドリニウムを得る。
実施例17 1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−10−［Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル］−1,4,7,10
−テトラアザシクロドデカンの製造：− 50mlH2O中の5.0g（13.3ミリモル、8.1％H2Oに調整）
のDO3Aの溶液を、5M−KOHでpH8.5に調整する。これに、
10mlH2O中の3.98g（28.9ミリモル）のＮ−（２−ヒドロ
キシエチル）−クロロアセトアミドの溶液を加える。得
られる溶液をpH9.5に調整し、80℃で24時間撹拌する。5
M−KOHを時折り添加して、pHを9.5〜9.7に維持する。次
いで溶液を室温まで冷却し、濃HClでpH3.5に調整する。
酸性溶液を水で200mlに希釈し、4.5×20cmカラムの強力
カチオン交換樹脂（Dowex 50X−２、H+型）に適用す
る。カラムを２のH2Oで洗い、800mlの0.5M−NH4OHを
用いてカラムから物質を溶出する。NH4OH画分を回転蒸
発して、6.5gの標記化合物の粗アンモニウム塩を得る。
実施例18 1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−10−［Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル］−1,4,7,10
−テトラアザシクロドデカナト・ガドリニウムの製造：
− 60mlH2O中の5.0gの実施例17の粗アンモニウム塩の溶
液に、2.04gのGd2O3を加える。混合物を氷酢酸でpH4に
調整し、100℃で５時間撹拌する。得られる濁溶液を室
温まで冷却し、0.2ミクロンフィルターで濾過する。濾
液を濃NH4OHでpH9に調整し、2.5×25cmカラムのChelex
−100（アンモニウム型）に適用する。カラムを600mlの
H2Oで溶離する。溶出液を集め、更に200mlの水で希釈
し、濃NH4OHでpH9に調整し、2.5×30cmカラムの強アニ
オン交換樹脂（AG1−X8、ホルメート型）に適用する。
カラムを700mlのH2Oで溶離し、溶出液を回転エバポレー
タで濃縮乾固する。生成物を分取HPLCで精製する。主要
画分を集め、回転エバポレータで蒸発乾固する。次い
で、残渣を25mlのEtOHに溶解し、0.5gの活性炭で処理す
る。水分を濾過し、回転エバポレータで濃縮乾固して、
3.5gの標記錯体をオフホワイトガラス状固体で得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 51/00 Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ (72)発明者 ジェイムス・ジェイ・ヘイガン アメリカ合衆国ニュージャージー、ホル ムデル、アードモア・プレイス 12番 (56)参考文献 特開 昭62−190175（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−41467（ＪＰ，Ａ)

Claims (40)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式、 ［式中、Ｙは R1はＣ１〜10のアルコキシ、Ｃ１〜10のヒドロキシアル
    キル、 −（CH2）nG、 または ＧはNH2、NCS、 CO2H、NHR4、Ｎ（R4）２、 CN、 ｎおよびｍは０または１〜５の整数、R2は水素またはＣ
    １〜10のアルキル、R3は水素、Ｃ１〜10のヒドロキシア
    ルキル、Ｃ１〜10のアルコキシ、Ｃ１〜10のアルキル、
    アリールまたはアリールＣ１〜10のアルキル、Ｘはクロ
    ロ、ブロモまたはヨード、R4はアルキルまたはヒドロキ
    シアルキルであって、但し、R2が水素およびR1が−（CH
    2）nG（ＧはNH2でない）のとき;R2が水素、R1が−（C
    H2）nG（ＧはCO2Hでない）およびｎが１のとき;R2が水
    素、R1が （ＧはR4がＣ１〜10のアルキルおよびＣ１〜10のヒドロ
    キシアルキルから選ばれるNHR4またはＮ（R4）２でな
    い）、ｎが１およびｍが０のとき；およびR2が水素およ
    びR1がＣ１〜10のヒドロキシアルキルのとき、上記ヒド
    ロキシアルキルは２′−ヒドロキシプロピルである］ で示される化合物、またはその塩。
  2. 【請求項２】R1がＣ１〜10のアルコキシまたはＣ１〜10
    のヒドロキシアルキルである請求項１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1が２′−ヒドロキシプロピルである請求
    項第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】ｎが１または２およびＧがNCSまたはNH2で
    ある請求項第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】R2が水素である請求項第１項記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】ｎが２およびＧがNCSまたはCNである請求
    項第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】ｎが１、ｍが０およびＧがNH2またはNHR4
    である請求項第１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】R4がメチルまたはヒドロキシエチルである
    請求項第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】R2がメチルである請求項第１項記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】1,4,7−トリスカルボキシメチル−10−
    （２′−シアノエチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロ
    ドデカンである請求項第１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】1,4,7−トリスカルボキシメチル−10−
    （２′−カルボキシエチル）−1,4,7,10−テトラアザシ
    クロドデカンである請求項第１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】1,4,7−トリスカルボキシメチル−10−
    （３′−アミノプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシク
    ロドデカンである請求項第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−1
    0−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−1,4,7,10−テ
    トラアザシクロドデカンである請求項第１項記載の化合
    物。
  14. 【請求項１４】1,4,7−トリスカルボキシメチル−10−
    （２′−ヒドロキシプロピル）−1,4,7,10−テトラアザ
    シクロドデカンである請求項第１項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】1,4,7−トリスカルボキシメチル−10−
    （カルバモイルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロ
    ドデカンである請求項第１項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】1,4,7−トリスカルボキシメチル−10−
    （３′−イソチオシアナトプロピル）−1,4,7,10−テト
    ラアザシクロドデカンである請求項第１項記載の化合
    物。
  17. 【請求項１７】1,4,7−トリスカルボキシメチル−10−
    （ｐ−アミノベンジル）−1,4,7,10−テトラアザシクロ
    ドデカンである請求項第１項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】1,4,7−トリスカルボキシメチル−10−
    （ｐ−イソチオシアナトベンジル）−1,4,7,10−テトラ
    アザシクロドデカンである請求項第１項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】式、 ［式中、 R1はＣ１〜10のアルコキシ、Ｃ１〜10のヒドロキシアル
    キル、 −（CH2）nG、 または ＧはNH2、NCS、 CO2H、NHR4、Ｎ（R4）２、 CN、 ｎおよびｍは０または１〜５の整数、R2は水素またはＣ
    １〜10のアルキル、R3は水素、Ｃ１〜10のヒドロキシア
    ルキル、Ｃ１〜10のアルコキシ、Ｃ１〜10のアルキル、
    アリールまたはアリールＣ１〜10のアルキル、Ｘはクロ
    ロ、ブロモまたはヨード、R4はアルキルまたはヒドロキ
    シアルキルであって、但し、R2が水素およびR1が−（CH
    2）nG（ＧはNH2でない）のとき;R2が水素、R1が−（C
    H2）nG（ＧはCO2Hでない）およびｎが１のとき;R2が水
    素、R1が （ＧはR4がＣ１〜10のアルキルおよびＣ１〜10のヒドロ
    キシアルキルから選ばれるNHR4またはＮ（R4）２でな
    い）、ｎが１およびｍが０のとき；およびR2が水素およ
    びR1がＣ１〜10のヒドロキシアルキルのとき、上記ヒド
    ロキシアルキルは２′−ヒドロキシプロピルである］ を有する金属キレート配位子と金属原子との錯体、また
    は該錯体の塩。
  20. 【請求項２０】金属原子が常磁性金属、原子番号56〜83
    の非放射性金属、陽電子核種またはγ線放出核種および
    α線またはβ線放出核種から選ばれる請求項第19項記載
    の錯体。
  21. 【請求項２１】金属原子がTC−99m、インデイウム−II
    I、ガリウム−67、ガリウム−68、イットリウム−90、
    レニウム−188、サマリウム−153、ビスマス−212、ガ
    ドリニウム（III）、クロム（II）、鉄（III）、マンガ
    ン（II）、マンガン（III）、ジスプロシウム（III）、
    ホルミウム（III）、エルビウム（III）、イッテルビウ
    ム（III）およびルテチウム（III）から選ばれる請求項
    第19項記載の錯体。
  22. 【請求項２２】R1がＣ１〜10のアルコキシまたはＣ
    １〜10のヒドロキシアルキルである請求項第19項記載の
    錯体。
  23. 【請求項２３】R1が２′−ヒドロキシプロピルである請
    求項第22項記載の錯体。
  24. 【請求項２４】ｎが１または２およびＧがNCSまたはNH2
    である請求項第19項記載の錯体。
  25. 【請求項２５】R2が水素である請求項第19項記載の錯
    体。
  26. 【請求項２６】ｎが２およびＧがNCSまたはCNである請
    求項第19項記載の錯体。
  27. 【請求項２７】ｎが１、ｍが０およびＧがNH2またはNHR
    4である請求項第19項記載の錯体。
  28. 【請求項２８】R4がメチルまたはヒドロキシエチルであ
    る請求項第19項記載の錯体。
  29. 【請求項２９】R2がメチルである請求項第19項記載の錯
    体。
  30. 【請求項３０】金属キレート配位子が、1,4,7−トリス
    カルボキシメチル−10−（２′−シアノエチル）−1,4,
    7,10−テトラアザシクロドデカンである請求項第19項記
    載の錯体。
  31. 【請求項３１】金属キレート配位子が、1,4,7−トリス
    カルボキシメチル−10−（２′−カルボキシエチル）−
    1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンである請求項第19
    項記載の錯体。
  32. 【請求項３２】金属キレート配位子が、1,4,7−トリス
    カルボキシメチル−10−（３′−アミノプロピル）−1,
    4,7,10−テトラアザシクロドデカンである請求項第19項
    記載の錯体。
  33. 【請求項３３】金属キレート配位子が、1,4,7−トリス
    （カルボキシメチル）−10−（Ｎ−メチルカルバモイル
    メチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンである
    請求項第19項記載の錯体。
  34. 【請求項３４】金属キレート配位子が、1,4,7−トリス
    カルボキシメチル−10−（２′−ヒドロキシプロピル）
    −1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンである請求項第
    19項記載の錯体。
  35. 【請求項３５】金属キレート配位子が、1,4,7−トリス
    カルボキシメチル−10−（カルバモイルメチル）−1,4,
    7,10−テトラアザシクロドデカンである請求項第19項記
    載の錯体。
  36. 【請求項３６】金属キレート配位子が、1,4,7−トリス
    カルボキシメチル−10−（３′−イソチオシアナトプロ
    ピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンである請
    求項第19項記載の錯体。
  37. 【請求項３７】金属キレート配位子が、1,4,7−トリス
    カルボキシメチル−10−（ｐ−アミノベンジル）−1,4,
    7,10−テトラアザシクロドデカンである請求項第19項記
    載の錯体。
  38. 【請求項３８】金属キレート配位子が、1,4,7−トリス
    カルボキシメチル−10−（ｐ−イソチオシアナトベンジ
    ル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンである請求
    項第19項記載の錯体。
  39. 【請求項３９】金属原子がガドリニウム（III）である
    請求項第30乃至第38項のいずれか１つに記載の錯体。
  40. 【請求項４０】金属キレート配位子の1,4,7−トリスカ
    ルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
    とイットリウムとの錯体または該錯体の塩。
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Families Citing this family (219)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5064633A (en) * 1984-06-04 1991-11-12 The Dow Chemical Company Macrocyclic aminophosphonic acid complexes, their formulations and use
US5059412A (en) * 1984-06-04 1991-10-22 The Dow Chemical Company Macrocyclic aminophosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors
US5316757A (en) * 1984-10-18 1994-05-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups
US5362476A (en) * 1984-10-18 1994-11-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI
US5250285A (en) * 1985-05-08 1993-10-05 The General Hospital Corporation Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging
US5422096A (en) * 1985-05-08 1995-06-06 The General Hospital Corporation Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging
MX174467B (es) * 1986-01-23 1994-05-17 Squibb & Sons Inc 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos
US5271927A (en) * 1986-02-13 1993-12-21 Celltech Limited Antibody conjugates with macrocyclic ligands
GB8603537D0 (en) * 1986-02-13 1986-03-19 Parker D Conjugate compound
KR880701111A (ko) * 1986-04-07 1988-07-25 제뜨랭 프랑쎄 토모 농도측정에 사용하기 위한 조성물
US5132409A (en) * 1987-01-12 1992-07-21 Bracco Industria Chimica S.P.A. Macrocyclic chelating agents and chelates thereof
US5057302A (en) * 1987-02-13 1991-10-15 Abbott Laboratories Bifunctional chelating agents
US5049667A (en) * 1987-04-14 1991-09-17 Guerbet S.A. Nitrogen-containing cyclic ligands
FR2637895B1 (fr) * 1988-10-14 1992-11-06 Guerbet Sa Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands
US4994560A (en) * 1987-06-24 1991-02-19 The Dow Chemical Company Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies
US5006643A (en) * 1987-06-24 1991-04-09 The Dow Chemical Company Process for preparing isothiocyanato functionalized metal complexes
DE3869251D1 (de) * 1987-07-16 1992-04-23 Nycomed As Aminopolycarbonsaeure und ihre derivate.
US5531978A (en) * 1987-07-16 1996-07-02 Nycomed Imaging As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
GB8719041D0 (en) * 1987-08-12 1987-09-16 Parker D Conjugate compounds
GB8719042D0 (en) 1987-08-12 1987-09-16 Parker D Conjugate compounds
DE3728600A1 (de) * 1987-08-27 1989-03-09 Hoechst Ag Verfahren zur markierung von substanzen mit technetium oder rhenium
GB8801646D0 (en) * 1988-01-26 1988-02-24 Nycomed As Chemical compounds
ATE134999T1 (de) * 1988-05-25 1996-03-15 Us Commerce Makrocyclische chelate und verwendungsverfahren
ZA894792B (en) * 1988-06-24 1991-04-24 Dow Chemical Co Macrocyclic bifunctional chelants,complexes thereof and their antibody conjugates
HU219485B (hu) * 1988-06-24 2001-04-28 Dow Chemical Co. Eljárás 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-származékok, ezek komplexei, valamint antitestekkel képzett konjugátumai, és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására és a komplexeket, illetve konjugátumokat tartalmazó diagnosztikai készítmények
US5756065A (en) * 1988-06-24 1998-05-26 The Dow Chemical Company Macrocyclic tetraazacyclododecane conjugates and their use as diagnostic and therapeutic agents
BR8907282A (pt) * 1988-12-23 1991-03-12 Dow Chemical Co Processo para preparar complexos de metal funcionalizados com isotiocianato
US5342936A (en) * 1989-02-10 1994-08-30 David Parker Tetra-aza macrocycles and processes for their preparation
WO1990009379A1 (en) * 1989-02-10 1990-08-23 Celltech Limited Aza-macrocycles and processes for their preparation
US6139603A (en) * 1989-02-22 2000-10-31 L'air Liquide, Societe Anonyme Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude Process for recovering oxygen
US5914095A (en) * 1989-04-07 1999-06-22 Salutar, Inc. Polychelants containg amide bonds
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
US5384108A (en) * 1989-04-24 1995-01-24 Mallinckrodt Medical, Inc. Magnetic resonance imaging agents
US5808003A (en) * 1989-05-26 1998-09-15 Perimmune Holdings, Inc. Polyaminocarboxylate chelators
US5292868A (en) * 1989-05-26 1994-03-08 Akzo N.V. Chelating agents for attaching metal ions to proteins
AU645258B2 (en) * 1989-06-16 1994-01-13 Neorx Corporation Radionuclide metal chelates for the radiolabeling of proteins
US5247077A (en) * 1989-06-23 1993-09-21 Celltech Limited Tri-aza macrocycles and processes for their preparation
GB8916781D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Nycomed As Compositions
CA2065290C (en) * 1989-08-28 2000-12-12 Randall B. Lauffer Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic nmr imaging
US5800802A (en) * 1989-10-11 1998-09-01 Subramanian; Ramaswamy Chelator IDAC-2
GB8923843D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Salutar Inc Compounds
US5446145A (en) * 1990-01-19 1995-08-29 Nycomed Salutar, Inc. Polychelant compounds
DE3938992A1 (de) 1989-11-21 1991-05-23 Schering Ag Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5236695A (en) * 1989-11-27 1993-08-17 Concat, Ltd. MRI image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands
AU625529B2 (en) * 1989-12-22 1992-07-16 E.R. Squibb & Sons, Inc. 10-(2'-hydroxy-3'-alkoxy-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10- tetraazacyclododecanes
AU6709390A (en) * 1989-12-22 1991-06-27 E.R. Squibb & Sons, Inc. 10-(2'-hydroxy-3'-polyoxaalkyl)-1,4,7-tris-carboxymethyl -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
US5679810A (en) * 1990-01-19 1997-10-21 Salutar, Inc. Linear oligomeric polychelant compounds
US5494655A (en) * 1990-03-09 1996-02-27 The Regents Of The University Of California Methods for detecting blood perfusion variations by magnetic resonance imaging
US5190744A (en) * 1990-03-09 1993-03-02 Salutar Methods for detecting blood perfusion variations by magnetic resonance imaging
DE4009119A1 (de) * 1990-03-19 1991-09-26 Schering Ag 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
EP0522007A4 (en) * 1990-03-26 1993-06-16 Us Commerce A fonctionalized complexand
NZ237868A (en) * 1990-04-18 1994-04-27 Celltech Ltd Paramagnetic metal complexes of 1,4,7,10-tetracyclododecane derivatives and their use as nmr imaging agents
US5684135A (en) * 1990-04-18 1997-11-04 Celltech Therapeutics Limited Conjugate compounds containing aza-macro-cycles and processes for their preparation
CA2039399C (en) * 1990-04-25 2000-09-05 C. Allen Chang Dual functioning excipient for metal chelate contrast agents
US5079346A (en) * 1990-05-01 1992-01-07 Trustees Of The University Of Pennsylvania Gallium-labelled imaging agents
IT1243801B (it) * 1990-08-29 1994-06-28 Bracco Ind Chimica Spa Intermedi per agenti chelanti con simmetria prefissata, e procedimentoper la loro preparazione
DE4035760A1 (de) * 1990-11-08 1992-05-14 Schering Ag Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5463030A (en) * 1991-05-03 1995-10-31 Research Foundation Of The State Of New York Metal chelating agents for medical application
DE4115789A1 (de) * 1991-05-10 1992-11-12 Schering Ag Makrocyclische polymer-komplexbildner, deren komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
JPH06507904A (ja) * 1991-05-23 1994-09-08 イマアーレクス・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン 磁気共鳴画像形成用の油脂可溶化合物
CA2072934C (en) * 1991-07-19 2007-08-28 Karl William Aston Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
US6875864B2 (en) * 1991-08-01 2005-04-05 Bracco International B.V. Aminocarboxylate ligands having substituted aromatic amide moieties
US5385719A (en) * 1991-09-24 1995-01-31 Unger; Evan C. Copolymers and their use as contrast agents in magnetic resonance imaging and in other applications
DE4237943C2 (de) * 1992-11-06 1997-10-23 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen der N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivate
US5739294A (en) * 1991-12-10 1998-04-14 The Dow Chemical Company Bicyclopol yazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as contrast agents
US5480990A (en) * 1991-12-10 1996-01-02 The Dow Chemical Company Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes for use as contrast agents
US5428139A (en) * 1991-12-10 1995-06-27 The Dow Chemical Company Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as radiopharmaceuticals
GB9127060D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Unilever Plc Bleach activation
US5324503A (en) * 1992-02-06 1994-06-28 Mallinckrodt Medical, Inc. Iodo-phenylated chelates for x-ray contrast
CA2092596A1 (en) * 1992-03-27 1993-09-28 Kan Kubomura Tetraazacyclododecane derivative and its use
EP0662842A1 (en) * 1992-04-13 1995-07-19 The Dow Chemical Company Process for preparing macrocyclic chelating agents and formation of chelates and conjugates thereof
US5310535A (en) * 1992-04-24 1994-05-10 The Dow Chemical Company Carboxamide modified polyamine chelators and radioactive complexes thereof for conjugation to antibodies
US5505931A (en) * 1993-03-04 1996-04-09 The Dow Chemical Company Acid cleavable compounds, their preparation and use as bifunctional acid-labile crosslinking agents
US6204259B1 (en) 1993-01-14 2001-03-20 Monsanto Company Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
US5468467A (en) * 1993-04-23 1995-11-21 Bracco International B.V. Methods for the in vivo measurement of the concentration of non-imaging nmr-detectable xenobiotic compounds
US5744119A (en) * 1993-05-11 1998-04-28 Sterling Winthrop Preparation of a radioconjugate formulation
DE4317588C2 (de) * 1993-05-24 1998-04-16 Schering Ag Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
DE4318369C1 (de) * 1993-05-28 1995-02-09 Schering Ag Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden
US5409689A (en) * 1993-08-13 1995-04-25 Concat, Ltd. MRI image enhancement using complexes of paramagnetic cations and amine ligands containing a mixture of phosphonate and non-phosphonate pendant arms
EP0731797B1 (en) * 1993-12-03 1999-09-08 BRACCO S.p.A. Paramagnetic chelates for nuclear magnetic resonance diagnosis
AU2194695A (en) * 1994-03-28 1995-10-17 Regents Of The University Of California, The Method for preparing radionuclide-labeled chelating agent-ligand complexes
JP3878208B2 (ja) * 1994-04-08 2007-02-07 ブラッコ インターナショナル ベスローテン フェンノートシャップ 芳香族アミド化合物およびそれらのキレート
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
US6693190B1 (en) * 1994-05-11 2004-02-17 Bracco International B.V. Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds
IT1274038B (it) * 1994-07-29 1997-07-14 Bracco Spa Chelanti macrociclici loro chelati e relativi usi in campo diagnostico
TW319763B (ja) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
GB9504910D0 (en) * 1995-03-10 1995-04-26 Nycomed Imaging As Compounds
GB9504922D0 (en) * 1995-03-10 1995-04-26 Nycomed As Process
JPH11511733A (ja) 1995-03-10 1999-10-12 ナイコムド サルター，インコーポレイテッド Ｎ−アリールメチル−アジリジン誘導体、前記誘導体から得られる１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン誘導体、および、中間体としてのｎ−アリールメチル−エタノールアミンのスルホン酸エステルの製造方法
US5707605A (en) * 1995-06-02 1998-01-13 Research Corporation Technologies Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents
US6713045B1 (en) 1995-06-02 2004-03-30 Research Corporation Technologies, Inc. Targeted magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological processes
US5980862A (en) * 1995-06-02 1999-11-09 Research Corporation Technologies Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents
US6770261B2 (en) * 1995-06-02 2004-08-03 Research Corporation Technologies Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents
US6525041B1 (en) 1995-06-06 2003-02-25 Pharmacia Corporation Manganese or iron complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
CN1053910C (zh) * 1995-11-14 2000-06-28 武汉大学 合成环状多氨多羧酸螯合物造影剂的方法
US6107090A (en) 1996-05-06 2000-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment and diagnosis of prostate cancer with antibodies to extracellur PSMA domains
US6136311A (en) * 1996-05-06 2000-10-24 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment and diagnosis of cancer
US5900228A (en) 1996-07-31 1999-05-04 California Institute Of Technology Bifunctional detection agents having a polymer covalently linked to an MRI agent and an optical dye
US5888476A (en) * 1996-11-13 1999-03-30 Mallinckrodt Medical, Inc. Magnetic resonance blood pool agents
US5861140A (en) * 1996-11-20 1999-01-19 Hoechst Celanese Corp. Tripodal paramagnetic contrast agents for MR imaging
US5861138A (en) * 1996-11-20 1999-01-19 Hoechst Celanese Corp. Ligands for MRI contrast agent
US7060247B2 (en) 1997-04-22 2006-06-13 The Curators Of The University Of Missouri Gastrin receptor-avid peptide conjugates
IT1292128B1 (it) * 1997-06-11 1999-01-25 Bracco Spa Processo per la preparazione di chelanti macrociclici e loro chelati con ioni metallici paramagnetici
IT1292130B1 (it) * 1997-06-11 1999-01-25 Bracco Spa Processo per la preparazione dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan -1,4,7-triacetico e suoi derivati
US6019959A (en) * 1997-07-31 2000-02-01 Schering Aktiengesellschaft Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis
US5824288A (en) * 1997-08-21 1998-10-20 Hoechst Celanese Corporation Thio-substituted pyridines as MRI ligand precursors
US7632651B2 (en) 1997-09-15 2009-12-15 Mds Analytical Technologies (Us) Inc. Molecular modification assays
US6713046B1 (en) * 1997-10-27 2004-03-30 Research Corporation Technologies Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents
EP1032430A2 (en) 1997-11-17 2000-09-06 Research Corporation Technologies, Inc. Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents
US6056939A (en) * 1998-08-28 2000-05-02 Desreux; Jean F. Self-assembling heteropolymetallic chelates as imaging agents and radiopharmaceuticals
CA2371728C (en) * 1999-06-11 2009-06-02 Neorx Corporation High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US7094885B2 (en) * 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
FR2802928B1 (fr) * 1999-12-22 2003-01-31 Air Liquide Polyazacycloalcanes eventuellement greffes sur une matrice solide, complexes organometalliques les incorporant comme ligands. utilisation desdits composes a l'extraction de metaux lourds
US6565828B2 (en) 2000-04-07 2003-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals
US6673333B1 (en) 2000-05-04 2004-01-06 Research Corporation Technologies, Inc. Functional MRI agents for cancer imaging
US6656450B2 (en) 2000-07-17 2003-12-02 California Institute Of Technology, Inc. Macrocyclic magnetic resonance imaging contrast agents
US7311893B2 (en) * 2000-07-25 2007-12-25 Neurochem (International) Limited Amyloid targeting imaging agents and uses thereof
AU1139302A (en) 2000-09-29 2002-04-08 Anormed Inc Process for preparation of n-1 protected n ring nitrogen containing cyclic polyamines and products thereof
US7029655B2 (en) 2000-10-04 2006-04-18 California Institute Of Technology Magnetic resonance imaging agents for in vivo labeling and detection of amyloid deposits
WO2002062398A2 (en) 2001-01-08 2002-08-15 Neorx Corporation Radioactively labelled conjugates of phosphonates
US6517814B2 (en) 2001-01-09 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Macrocyclic chelants useful for metallopharmaceuticals
US7048907B2 (en) 2001-02-05 2006-05-23 Biophysics Assay Laboratory, Inc. Synthesis, compositions and methods for the measurement of the concentration of stable-isotope labeled compounds in life forms and life form excretory products
EP1377321A4 (en) 2001-02-23 2006-01-11 Bristol Myers Squibb Co RECOVERY ANTAGONISTS RECEIVING DETECTABLE MACROPHAGE RECEPTORS FOR THE IDENTIFICATION OF ATHEROSCLEROSIS AND VULNERABLE PLAQUE BY IMAGING
US20030004236A1 (en) * 2001-04-20 2003-01-02 Meade Thomas J. Magnetic resonance imaging agents for detection and delivery of therapeutic agents and detection of physiological substances
WO2002087632A1 (en) * 2001-05-02 2002-11-07 Metaprobe, Inc. High throughput screening methods using magnetic resonance imaging agents
WO2002096460A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Cornell Research Foundation, Inc. Endopeptidase/anti-psma antibody fusion proteins for treatment of cancer
EP1401430A4 (en) * 2001-05-31 2005-10-19 Miravant Pharm Inc SUBSTITUTED PORPHYRIN AND AZAPORPHYRIN DERIVATIVES AND USE IN PHOTODYNAMIC THERAPY, RADIOIMAGING, AND MRI DIAGNOSIS
US7514078B2 (en) * 2001-06-01 2009-04-07 Cornell Research Foundation, Inc. Methods of treating prostate cancer with anti-prostate specific membrane antigen antibodies
US7666414B2 (en) * 2001-06-01 2010-02-23 Cornell Research Foundation, Inc. Methods for treating prostate cancer using modified antibodies to prostate-specific membrane antigen
EP1392360B1 (en) * 2001-06-01 2011-11-30 Cornell Research Foundation, Inc. Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof
US7893223B2 (en) 2001-07-17 2011-02-22 Bracco Imaging S.P.A. Multidentate AZA ligands able to complex metal ions and the use thereof in diagnostics and therapy
WO2003024388A2 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Cornell Research Foundation, Inc. Methods and compositions for treating and preventing skin disorders using binding agents specific for psma
EP1302465A1 (en) * 2001-10-11 2003-04-16 BRACCO IMAGING S.p.A. Enhanced substrate imaging by reversible binding to a paramagnetic complex
WO2003060071A2 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
WO2003104428A2 (en) * 2002-01-21 2003-12-18 Vaccinex, Inc. Gene differentially expressed in breast and bladder cancer and encoded polypeptides
US20030198597A1 (en) * 2002-04-22 2003-10-23 Meade Thomas J. Novel macrocyclic activatible magnetic resonance imaging contrast agents
US20030228621A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-11 Yong Qin Common ligand universal enzyme assay and compositions for use therein
US20040136998A1 (en) * 2002-10-30 2004-07-15 Bander Neil H. Methods and compositions for treating or preventing insulin-related disorders using binding agents specific for prostate specific membrane antigen
ATE408712T1 (de) * 2003-01-10 2008-10-15 Millennium Pharm Inc Verfahren zur bestimmung des wiederauftretens von prostata krebs
US8420050B2 (en) * 2003-01-13 2013-04-16 Bracco Imaging S.P.A. Gastrin releasing peptide compounds
US7226577B2 (en) * 2003-01-13 2007-06-05 Bracco Imaging, S. P. A. Gastrin releasing peptide compounds
US20060239923A1 (en) * 2003-01-13 2006-10-26 Bracco Imaging S.P.A. Gastrin releasing peptide compounds
US7611692B2 (en) 2003-01-13 2009-11-03 Bracco Imaging S.P.A. Gastrin releasing peptide compounds
EP1583564B1 (en) * 2003-01-13 2009-07-01 Bracco Imaging S.p.A Improved linkers for radiopharmaceutical compounds
US7850947B2 (en) * 2003-01-13 2010-12-14 Bracco Imaging S.P.A. Gastrin releasing peptide compounds
US7922998B2 (en) * 2003-01-13 2011-04-12 Bracco Imaging S.P.A. Gastrin releasing peptide compounds
EP1587547A2 (en) * 2003-01-22 2005-10-26 The General Hospital Corporation Amyloid-binding, metal-chelating agents
US20060239913A1 (en) * 2003-06-25 2006-10-26 Marc Port Peptide conjugate for magnetic resonance imaging
BRPI0412824A (pt) * 2003-07-24 2006-09-26 Bracco Imaging Spa composições radiofarmacêuticas estáveis e métodos para suas preparações
JP5042631B2 (ja) * 2003-12-04 2012-10-03 バクシネックス インコーポレーティッド アポトーシス腫瘍細胞上に露出した細胞内抗原をターゲッティングすることによって腫瘍細胞を死滅させる方法
US20050202020A1 (en) * 2004-01-09 2005-09-15 Jeffrey Ross Diagnosing and treating cancer
EP1610818A4 (en) * 2004-03-03 2007-09-19 Millennium Pharm Inc MODIFIED ANTIBODIES AGAINST A PROSTATE-SPECIFIC MEMBRANE-ANTIGEN AND USE THEREOF
FR2867473B1 (fr) 2004-03-12 2006-06-23 Guerbet Sa Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm
WO2005115105A2 (en) * 2004-05-10 2005-12-08 Northwestern University Self-immolative magnetic resonance imaging contrast agents sensitive to beta-glucuronidase
CA2569461A1 (en) 2004-06-09 2005-12-29 Kereos, Inc. Lipophilic derivatives of chelate monoamides
EP1778699A4 (en) * 2004-08-10 2009-02-25 Dow Global Technologies Inc TARGETING OF CHELANTS AND CHELATES
EP1805188A4 (en) * 2004-09-30 2010-03-03 Mds Analytical Technologies Us COMPLEXES OF LUMINESCENT LANTHANIDES
BRPI0519754A2 (pt) 2005-01-13 2009-03-10 Cinv Ag materiais compàsitos contendo nanopartÍculas de carbono
US8669236B2 (en) 2005-05-12 2014-03-11 The General Hospital Corporation Biotinylated compositions
EA200801110A1 (ru) * 2005-10-18 2008-10-30 Синвеншен Аг Частицы на основе термореактивных смол и способы их получения
GB0524987D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Ge Healthcare Ltd Novel imaging agents for fibrosis
EP1991577A2 (en) 2006-01-31 2008-11-19 Parkinson, John F. Modulation of mdl-1 activity for treatment of inflammatory disease
WO2007104135A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Mds (Canada) Inc. Bifunctional polyazamacrocyclic chelating agents
US8193347B2 (en) * 2006-03-14 2012-06-05 Mallinckrodt Llc Metal complexes of tetraazamacrocycle derivatives
US20090317335A1 (en) * 2006-04-20 2009-12-24 Wenbin Lin Hybrid Nanomaterials as Multimodal Imaging Contrast Agents
WO2008026937A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Ge Healthcare As Method of dynamic nuclear polarisation (dnp) and compounds and compositions for use in the method
CA2670061A1 (en) * 2006-11-21 2008-06-12 Barnes-Jewish Hospital Methods of imaging employing chelating agents
AU2008206953A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Cinvention Ag Porous, non-degradable implant made by powder molding
CN101646764A (zh) * 2007-02-28 2010-02-10 金文申有限公司 高表面积培养系统
WO2008104599A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Cinvention Ag High surface cultivation system bag
EP2072060A1 (en) 2007-12-18 2009-06-24 Institut Curie Methods and compositions for the preparation and use of toxin conjugates.
EP2237792B1 (en) * 2007-12-26 2017-05-24 Vaccinex, Inc. Anti-c35 antibody combination therapies and methods
EP2100900A1 (en) 2008-03-07 2009-09-16 Universitätsspital Basel Bombesin analog peptide antagonist conjugates
US8580231B2 (en) 2008-05-23 2013-11-12 Northwestern University Compositions and methods comprising magnetic resonance contrast agents
US20100029909A1 (en) * 2008-05-23 2010-02-04 Northwestern University Compositions and methods comprising magnetic resonance contrast agents
CA2726050A1 (en) 2008-05-30 2009-12-10 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Achievement of high therapeutic index through molecular imaging guided targeted drug treatment
EP2384323A4 (en) * 2008-11-11 2013-07-31 Univ Nanyang Tech INTRAVASCULAR CONTRAST AGENTS
US20100129290A1 (en) * 2008-11-26 2010-05-27 I.S.T. Corporation Smart contrast agent and detection method for detecting transition metal ions
EP3156078B1 (en) 2009-04-10 2020-03-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fucoidans as ligands for the diagnosis of degenerative pathologies
GB0922014D0 (en) 2009-12-17 2010-02-03 Ge Healthcare Ltd Novel integrin binders
KR101253100B1 (ko) * 2010-02-16 2013-04-10 경북대학교 산학협력단 폴리아자마크로사이클릭 화합물, 그 제조 방법 및 생의학적 적용
GB201017088D0 (en) 2010-08-20 2010-11-24 Ge Healthcare Ltd Imaging tuberculosis
CN102399199B (zh) * 2010-09-19 2014-01-08 广州康臣药物研究有限公司 一种磁共振成像造影剂的制备方法
US9272054B2 (en) 2010-12-03 2016-03-01 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Agents for the molecular imaging of serine-protease in human pathologies
US9598499B2 (en) 2010-12-30 2017-03-21 Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) Antigen binding formats for use in therapeutic treatments or diagnostic assays
CA2833659C (en) 2011-04-21 2019-12-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Preparation of high-purity gadobutrol
WO2013048832A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Ge Healthcare Limited 18 f - labelled 6 - ( 2 - fluoroethoxy) - 2 - naphthaldehyde for detecting cancer stem cells
US9120837B2 (en) 2012-01-06 2015-09-01 Molecular Insight Pharmaceuticals Metal complexes of poly(carboxyl)amine-containing ligands having an affinity for carbonic anhydrase IX
EP2639227A1 (en) 2012-03-14 2013-09-18 Bracco Imaging S.p.A A new class of diazepine derivative chelating agents and complexes with paramagnetic metals as MRI contrast agents
EP2836597A1 (en) 2012-04-11 2015-02-18 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Matrix metalloproteinase 9 (mmp-9) aptamer and uses thereof
EP2890788A1 (en) 2012-08-31 2015-07-08 The General Hospital Corporation Biotin complexes for treatment and diagnosis of alzheimer's disease
EP2733153A1 (en) 2012-11-15 2014-05-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the preparation of immunoconjugates and uses thereof
EP2740726A1 (en) 2012-12-07 2014-06-11 3B Pharmaceuticals GmbH Neurotensin receptor ligands
CN105025933B (zh) 2013-01-14 2019-03-26 分子制药洞察公司 三嗪类放射性药物和放射性显影剂
WO2014122228A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Labelled compounds that bind to alpha-v-beta-3 integrin
US10799605B2 (en) 2014-06-10 2020-10-13 3B Pharmaceuticals Gmbh Conjugate comprising a neurotensin receptor ligand and use thereof
EP2954934A1 (en) 2014-06-11 2015-12-16 3B Pharmaceuticals GmbH Conjugate comprising a neurotensin receptor ligand and use thereof
EP2954933A1 (en) 2014-06-10 2015-12-16 3B Pharmaceuticals GmbH Conjugate comprising a neurotensin receptor ligand
PT3386954T (pt) 2015-12-10 2021-01-07 Bracco Imaging Spa Agentes de contraste diméricos
WO2017098038A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Bracco Imaging Spa Contrast agents
CN108779082B (zh) 2016-04-13 2022-08-02 伯拉考成像股份公司 造影剂
EP3279197A1 (en) 2016-08-03 2018-02-07 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Diagnosis, treatment and prevention of neurotensin receptor-related conditions
DK3519394T3 (da) 2016-09-27 2020-08-17 Bayer Pharma AG Fremgangsmåde til fremstilling af den krystallinske form af modifikation a af calcobutrol
WO2018085375A1 (en) 2016-11-01 2018-05-11 Ohio State Innovation Foundation Methods for the iodination of biomolecules
CN108084105B (zh) * 2016-11-23 2020-07-24 四川科伦药物研究院有限公司 钆特醇中间体及其合成方法和利用该钆特醇中间体制备钆特醇的方法
CA3037803A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Bracco Imaging Spa Dimeric contrast agents
US11607462B2 (en) 2017-05-16 2023-03-21 Northwestern University Systems and methods for minimally-invasive assessment of toxicity-induced tissue injury
AU2018270520B2 (en) * 2017-05-19 2022-01-06 The Research Foundation For The State University Of New York Compounds for use as iron(III) MRI contrast agents
FR3069245B1 (fr) * 2017-07-21 2019-07-26 Guerbet Ligands macrocycliques lipophiles, leurs complexes ainsi que leurs utilisations medicales
CN108047151B (zh) * 2018-01-03 2020-08-04 广州康瑞泰药业有限公司 一种高收率钆布醇的制备方法
EP3763726A1 (en) 2019-07-08 2021-01-13 3B Pharmaceuticals GmbH Compounds comprising a fibroblast activation protein ligand and use thereof
AU2020309161A1 (en) 2019-07-08 2022-01-27 3B Pharmaceuticals Gmbh Compounds comprising a fibroblast activation protein ligand and use thereof
WO2022123462A1 (en) 2020-12-09 2022-06-16 3B Pharmaceuticals Gmbh Radiolabelled prostate specific membrane antigen (psma) inhibitors and use thereof
EP4050018A1 (en) 2021-01-07 2022-08-31 3B Pharmaceuticals GmbH Compounds comprising a fibroblast activation protein ligand and use thereof
CA3206863A1 (en) 2021-01-07 2022-07-14 3B Pharmaceuticals Gmbh Compounds comprising a fibroblast activation protein ligand and use thereof
EP4122499A1 (en) 2021-07-23 2023-01-25 3B Pharmaceuticals GmbH Fibroblast activation protein inhibitors and use thereof
US20230069491A1 (en) 2021-07-26 2023-03-02 Arvinas Operations, Inc. Methods of manufacturing a bifunctional compound
AR128023A1 (es) 2021-12-17 2024-03-20 3B Pharmaceuticals Gmbh Ligandos de anhidrasa carbónica ix
WO2024052431A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 3B Pharmaceuticals Gmbh Prostate specific membrane antigen (psma) ligands and use thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3201472A (en) * 1958-12-02 1965-08-17 Geigy Chem Corp Tertiary-amino-alkylated primary amines
US4156683A (en) * 1973-03-26 1979-05-29 Schering Corporation Complexes of macrocyclic compounds
US4085106A (en) * 1976-01-07 1978-04-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Bicyclic and tricyclic trisaminomethanes
JPS53144593A (en) * 1977-05-19 1978-12-15 Iwao Tabuse Alklycyclum
JPS53144592A (en) * 1977-05-19 1978-12-15 Tabuse Iwao 122alkyll1*4*7*100tetrazacyclotridecane
US4190462A (en) * 1978-07-04 1980-02-26 Shell Oil Company Dissolving barium sulfate scale with aqueous solutions of salts of carboxymethyl monocyclic macrocyclic polyamines
GB2108106B (en) * 1978-07-04 1983-09-01 Shell Int Research Novel macrocyclic compounds and salts thereof useful for dissolving barium sulphate scale
US4543213A (en) * 1978-07-24 1985-09-24 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Process for preparing 2,3-dihydroxybenzoic acid amides of tetraazaalkanes and cycloalkanes
NO149961C (no) * 1981-06-01 1984-07-25 Borregaard Ind Fremgangsmaate for fremstilling av n-(2-hydroksyetyl)-derivater av makrocykliske polyaminer, inneholdende flere nitrogenatomer i 1,4-forhold i ringen
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
US4647447A (en) * 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
NL194579C (nl) * 1983-01-21 2002-08-05 Schering Ag Diagnostisch middel.
DE3316703A1 (de) * 1983-05-04 1984-11-08 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Orales kontrastmittel fuer die kernspintomographie und dessen herstellung
FR2550449B1 (fr) * 1983-08-12 1986-01-31 Commissariat Energie Atomique Agents de relaxation specifiques d'organes ou de pathologies, utilisables pour modifier les contrastes en imagerie medicale par resonance magnetique nucleaire
US4639365A (en) * 1984-10-18 1987-01-27 The Board Of Regents, The University Of Texas System Gadolinium chelates as NMR contrast agents
US4899755A (en) * 1985-05-08 1990-02-13 The General Hospital Corporation Hepatobiliary NMR contrast agents
US4678667A (en) * 1985-07-02 1987-07-07 501 Regents of the University of California Macrocyclic bifunctional chelating agents
DE3772785D1 (de) * 1986-01-23 1991-10-17 Squibb & Sons Inc 1-substituiertes-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan und analoga.
IT1213029B (it) * 1986-01-30 1989-12-07 Bracco Ind Chimica Spa Chelati di ioni metallici paramagnetici.
GB8603537D0 (en) * 1986-02-13 1986-03-19 Parker D Conjugate compound
DE3625417C2 (de) * 1986-07-28 1998-10-08 Schering Ag Tetraazacyclododecan-Derivate

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Publication number Publication date
EP0292689A3 (en) 1991-07-31
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