JP2537502B2

JP2537502B2 - １−置換−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンおよび類縁体

Info

Publication number: JP2537502B2
Application number: JP62015037A
Authority: JP
Inventors: マイケル・エフ・トゥイードル; グレン・ティー・ゴーガン; ジェイムス・ジェイ・ヘイガン
Original assignee: BURATSUKO INTERN BV
Current assignee: BURATSUKO INTERN BV
Priority date: 1986-01-23
Filing date: 1987-01-22
Publication date: 1996-09-25
Anticipated expiration: 2011-09-25
Also published as: JPS62190175A; DE3772785D1; EP0232751A1; EP0232751B1

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は１−置換−1,4,7−トリスカルボキシメチル
−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンおよび類塩体、
更に詳しくは、金属原子と錯体を形成しうる金属キレー
ト配位子であって、医療診断に有用な新規化合物に関す
る。

従来技術金属キレート配位子は、診断医療において造影剤や緩
和（relaxation）増進剤として有用である。Ｘ線像映
（imaging）、放射性核種像映、超音波像映および磁性
共鳴像映はそれぞれ、キレート配位子に結合した金属原
子の使用によって高めることができる。たとえば、キレ
ート配位子は⁹⁹mTc、¹¹¹In、⁶⁷Ga、¹⁴⁰La、¹⁶⁹Ybまたは
他の放射性金属イオンとキレート錯体とすることにより
放射性医療品となり得る。キレート配位子は、ランタニ
ド類、タンタル、ビスマスまたは分子量が沃素よりも大
きい他の元素の安定なアイソトープと複合し、得られる
錯体はＸ線を十分に吸収し、Ｘ線造影剤として作用する
ことができる。また、Ｘ線像映に有用な薬剤は超音波放
射を十分に吸収、反射または散乱せしめ、超音波剤（ul
trasound agent）として使用することができる。キレー
ト配位子を対称的電子基底状態を有する常磁性金属原子
（たとえばGd⁺³、Mn⁺²、またはFe⁺³と複合させると、得
られる錯体はスピン緩和触媒として有用で、磁性共鳴像
映（またはNMR像映としても公知）において造影剤とし
て使用される。キレート化剤を非対称的電子基底状態を
有する常磁性金属原子［たとえばジスプロシウム（II
I）、ホルミウム（III）およびエルビウム（III）］と
複合させると、得られる錯体は磁性共鳴像映または磁性
共鳴インビボ分光分析における化学移動剤として有用で
ある。キレート化剤をビスマスまたはタンタルと複合さ
せると、得られる錯体はＸ線像映の造影剤として有用で
ある。

本発明の目的は、新しい金属キレート配位子を提供す
ることである。

本発明の他の目的は、その金属キレート錯体が低オス
モル濃度を持つ金属キレート配位子を提供することであ
る。

本発明の更に他の目的は、その金属キレート錯体が低
い急性毒性を持つ金属キレート配位子を提供することで
ある。

本発明の更に他の目的は、常磁性金属原子と複合させ
たときに、磁性共鳴像映において緩和触媒として良好な
効力を持つ金属キレート配位子を提供することである。

発明の構成と効果これらの目的や、本発明実施者が理解する他の目的
は、下記式［Ｉ］の金属キレート配位子によって達成さ
れる。

式［Ｉ］において、および本明細書を通じて、用いる
記号の定義は以下の通りである。

Ｙは酸素または R₁は水素、アルキル、アリールアルキルまたはアリー
ル、および R₂は水素またはアルキルである。

本明細書を通じて用いる語句「アルキル」および「ア
ルコキシ」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称し、
炭素数１〜の基が好ましく、メチルが最も好ましいアル
キル基である。

本明細書を通じて用いる語句「アリール」とは、フェ
ニルおよび置換フェニルを指称する。好ましい置換フェ
ニル基は、1,2または３個のハロゲン、ヒドロキシル、
アルキル、アルコキシ、カルバモイルまたはカルボキシ
ルで置換したものである。

式［Ｉ］の金属キレート配位子およびその塩は、常磁
性金属原子と錯体を形成し、磁性共鳴像映の緩和増進剤
として使用することができる。これらの薬剤は、哺乳動
物宿主（たとえばヒト）に投与すると、磁性共鳴像影剤
（imager）からの無線周波数エネルギーの吸収によって
励起した体内のプロトンの緩和は触媒作用を示す。この
励起したプロトンの緩和速度の加速によって、宿主を磁
性共鳴像映剤と共に走査するとき、異なるコントラスト
の映像が提供される。磁性共鳴像映剤を用いて薬剤の投
与前後の各種時間の映像を記録し、また組織内の薬剤の
存在によって生じる映像の差異によって診断する。プロ
トン磁性共鳴像映において、配位子［Ｉ］と複合せしめ
る金属としては、カドリニウム（III）、マンガン（I
I）、クロム（III）および鉄（III）などの常磁性金属
原子（これらは全て対称的電子配置を持つ常磁性金属原
子）が好ましく、また常磁性が最も高く、毒性が低いと
いう事実からカドリニウム（III）が最も好ましい。

本発明の金属キレート配位子［Ｉ］をランタニド（原
子番号58〜71）と複合せしめ磁性共鳴像映または磁性共
鳴インビボスペクトルの化学移動剤として使用すること
ができる。

本発明の金属キレート配位子［Ｉ］に対して上述の用
途が好ましいが、診断分野で操作する者が認識する点
は、当該配位子が適当な金属と複合して、Ｘ線像映、放
射性核種像映および超音波像映の造影剤としても使用し
うることである。

本発明配位子を像映用に使用するためには、先ず適当
な金属と複合させなければならない。この複合は当該分
野で公知の方法により行うことができる。たとえば、金
属をオキシドまたはハライドの形状で水に加え、等モル
量の配位子［Ｉ］で処理することができる。配位子は水
溶液で加えることができる。また必要に応じて、希酸ま
たは希塩基を加え、pHを中性に維持することができる。
100℃もの高い温度にて４時間までの加熱が必要な場合
が時折あるが、これは金属およびキレート化剤の濃度に
基づく。

また本発明配位子の金属錯体の医薬的に許容しうる塩
も、像映剤として有用である。これらの塩は、前記製造
の金属錯体が依然として溶解状態にある間に、塩基（た
とえば水酸化アルカリ金属、メグルミンまたはアルギニ
ン）を用いて金属錯体を中和することにより製造するこ
とができる。金属錯体の幾つかは、外形上未荷電のもの
で、対イオンなどのカチオンを要しない。かかる中性錯
体が荷電錯体より優先されるが、これはその低オスモル
濃度に基づき大きな生理的耐性の溶液を提供するためで
ある。

キレート錯体の殺菌水溶液は、哺乳動物（たとえばヒ
ト）に対して0.003〜1.0モルの濃度で、経口的、クモ膜
下（特に静脈注射）で投与することができる。たとえ
ば、磁性共鳴像映を用いて犬の脳損傷を視覚するのに、
配位子［Ｉ］のカドリニウム錯体を、0.05〜0.5ミリモ
ル/kg（動物体重）、好ましくは0.1〜0.25ミリモル/kg
の用量にて静脈注射で投与することかできる。腎臓を視
覚する場合の用量は、0.05〜0.25ミリモル/kgが好まし
い。心臓を視覚する場合の用量は、0.25〜1.0ミリモル/
kgが好ましい。配合物のpHは約6.0〜8.0、好ましくは約
6.5〜7.5である。生理的に許容しうる緩衝剤［たとえば
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］や他の生理
的に許容しうる添加剤（たとえばパラベン類などの安定
剤）を存在させてよい。

本発明化合物［Ｉ］は、式：の化合物を、式：（式中、Ｘは塩素、臭素または沃素などの容易に置換し
うる基）の反応性酸誘導体と反応させることにより、製造するこ
とができる。

Ｙが酸素または（−NH−を除く）である本発明化合物［Ｉ］の製造の場
合、上述の化合物［II］と化合物［III］の反応は、pH
約９〜10の水中で行うのが好ましい（最も好ましいのは
pH約9.5）。反応は約50〜80℃に加温した場合に最も容
易に進行する。水酸化アルカリ金属または水酸化テトラ
アルキルアンモニウムなどの塩基を用いて、反応pHを調
整および維持することができる。反応の終了後（通常は
約６〜18時間）、冷却せしめ（約21℃に）、次いで酸性
化（たとえば塩酸使用）する。

Ｙが−NH−である本発明化合物［Ｉ］の製造の場合、
上述の化合物［II］と化合物［III］の反応は、pH約8.5
〜９の水中で行うのが好ましく、反応温度を約45〜55℃
に維持する。反応においては、最初にわずか２当量ほど
の化合物［III］を加え、次いで反応の開始後約２〜３
時間から初めてさらに当量の化合物［III］を少量づつ
加えるのが好ましい。全反応時間は約８〜24時間が好ま
しい。モノ，ジ，トリおよびテトラ置換誘導体を含む反
応混合物から、選択沈殿、クロマトグラフィーおよび結
晶化などの通常の方法で、所望のトリ置換生成物を分離
することができる。

本発明化合物を製造する他の合成法は、当業者にとっ
て自明である。たとえば、Ｙが R₁がアルキル、アリールアルキルまたはアリールである
本発明化合物［Ｉ］は、Ｙが−NH−である対応化合物
［Ｉ］のアルキル化によって、製造することができる。
Ｙが−NH−である本発明化合物［Ｉ］は、Ｙが R₁がベンジルである対応化合物［Ｉ］の脱ベンジル化に
よって、製造することができる。脱ベンジル化反応は、
接触水素添加で行うことができる。

Ｙが酸素または−NH−である出発化合物［II］は公知
である。Ｙが R₁がアルキル、アリールアルキルまたはアリール（以
下、これらの基をR₁′と称す）である化合物［II］は新
規で、これ自体本発明の不可欠部を構成する。これらは
Ｙが−NH−である化合物［II］から、通常のアルキル化
法を用いて製造することができる。

別法として、Ｙがである出発化合物［II］は先ず、ジエタノールアミンの
1,4,7−トリトシレートを４−置換1,4,5−トリアザヘプ
タンの1,7−ジトシレートと反応させて、式：（式中、Tsはトシル（ｐ−トルエンスルホニル）基）の化合物を得ることにより、製造することができる。こ
の一般的方法（ポリアザ高分子シクロ化合物へ）は、
「Org.Synth.」（58、86頁、1978年）に記載されてい
る。４−置換1,4,7−トリアザヘプタン類は、米国特許
第3201472号に記載の方法を用いて製造することができ
る。

化合物［IV］からトシル基を脱離して、所望のＹがである化合物［II］を得る。この脱離は、酸加水分解
（たとえば濃硫酸または臭酸を酢酸およびフェノールと
使用）または還元性開裂（たとえば水素化リチウムアル
ミニウムまたはナトリウム／液体アンモニアを使用）に
よって行うことができる。

別法として、Ｙがである出発物質［II］、対応する式：の化合物を還元（オキシ塩化リンまたは五塩化リンおよ
び亜鉛またはホウ水素化ナトリウム、水素化リチウムア
ルミニウム、またはボランを使用）することによって、
製造することができる。化合物［Ｖ］は、ジエチレント
リアミンと置換イミノジ酢酸のジエステル、すなわち
式：の化合物との閉環縮合により、製造することができる。

次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。

実施例１ 4,7,10−トリスカルボキシメチル−１−オキサ−4,7,10
−トリアザシクロドデカンの製造：− 20mlの水中の8.00g（24.8ミリモル）の１−オキサ−
4,7,10−トリアザシクロドデカン硫酸塩の溶液に、6M−
水酸化カリウムを加えてpH9.1とする。クロロ酢酸（11.
66g、124ミリモル）を加え、pH9.5に調整し、溶液を45
℃に温ためる。pH9.5〜10に維持するのに必要な量で塩
基を加え、反応を15時間続ける。溶液を21℃に冷却し、
濃塩酸でpH2.0とし、溶液を蒸発乾固する。残渣を400ml
のエタノールで抽出し、濾過し、溶媒を蒸発する。固体
を水に溶解し、カチオン交換カラム（水素型、Dowex 50
×２）に通す。カラムを水洗し、配位子を0.5M−水酸化
アンモニウムで溶離する。溶媒を蒸発し、固体を水に再
溶解し、アニオン交換カラム（ホルメート型、AG1−X
8）に通す。カラムを十分に水洗し、配位子を0.5M−ギ
酸で溶離する。溶媒を減圧下で蒸発し、固体を水に再溶
解し、再蒸発する。粗固体をメタノールに溶解し、アセ
トンを加え、約５℃に冷却してゆっくりと沈殿せしめ
る。収量2.66gの極めて吸湿性で潮解性の固体を得る。
¹³C-NMR（D₂O、ppm対TMS）:175.4、170.7、65.3、58.
4、56.0、54.0、53.7、49.9、マススペクトル（FAB）:m
/e348（Ｍ＋Ｈ）および346（Ｍ−Ｈ）。

実施例２ 1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラア
ザシクロドデカンの製造：− 方法Ｉ 166mlの脱イオン水中の36.8g（0.100モル）の1,4,7,1
0−テトラアザシクロドデカン・重硫酸塩の溶液を、6M
−水酸化カリウムでpH8.5に調整する。この溶液に18.9g
（0.200モル）のクロロ酢酸固体を加え、pHを8.5に再調
整する。温度を50℃に上げ、必要量の6M−水酸化カリウ
ムを加えて、pH8.5〜9.0に維持する。３時間後更に4.73
g（0.050モル）のクロロ酢酸を加え、pHを再調整する。
５時間後更に3.78g（0.040モル）のクロロ酢酸を加え、
pHを再調整する。この２回目の添加後に、50℃およびpH
8.5〜9.0で反応を16時間続ける。反応混合物を冷却し、
濃塩酸でpH2とし、混合物をメタノールで希釈する。混
合物を濾過し、濾液を蒸発する。固体を水に溶解し、カ
チオン交換カラム（水素型、Dowex 50×２−400）に通
す。カラムを十分に水洗し、0.5M−水酸化アンモニウム
で溶離して配位子を分離する。蒸発してアンモニウム塩
固体を得る。この塩を水に溶解し、アニオン交換樹脂
（Dowex AG1−X8）のカラムに通す。カラムを十分に水
洗し、配位子を0.5M−ギ酸水溶液で溶離する。溶媒の蒸
発後に得た固定をメタノールより晶出させて、8,2gの配
位子を無色固体で得る。¹³C-NMR（D₂O、ppm対TMS）:17
6.9、171.0、57.0、55.7、52.7、50.3、49.3、43.6。マ
ススペクトル（FAB）:m/e345（Ｍ−Ｈ）および347（Ｍ
＋Ｈ）。

方法II 40mlの５％酢酸／水中の100mgの10％パラジウム／活
性炭および250mgの１−ベンジル−4,7,10−トリスカル
ボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
（実施例４参照）の混合物を、35.8psiの水素下で16時
間振とうする。濾過および蒸発を行って粗配位子を得、
これをメタノール／アセトンより晶出させて、130mgの
所望の生成物を得る。

実施例３１−メチル−4,7,10−トリスカルボキシメチル−1,4,7,
10−テトラアザシクロドデカンの製造：− 2.9mlのメタノール中の250mg（0.723ミリモル）の1,
4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザ
シクロドデカン（実施例２参照）の溶液に、220mg（1.5
9ミリモル）の炭酸カリウムを加える。得られる混合物
に308mg（2.17ミリモル、３当量）の沃化メチルを加え
る。短時間内で固体のほとんどが溶解する。21℃で15時
間後、多量の結晶が分離する。更にメタノール（2ml）
を加え、固体を溶解する。23時間後、更に102mg（0.72
ミリモル）の沃化メチルを加える。更に16時間後、溶液
を濃塩酸で酸性化し、揮発分を回転エバポレータにて除
去する。残渣をメタノールで抽出し、濾過し、メタノル
を蒸発する。残渣をメタノール／アセトンより２回晶出
させて、56mg（0.16ミリモル）の無色固体を得る。融点
215〜240°（分解）。¹³C-NMR（D₂O、ppm対TMS）:177.
2、171.1、57.2、56.5、54.1、52.6、50,1、49.9、43.
7。マススペクトル（FAB）:m/e359（Ｍ−Ｈ）および361
（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４１−ベンジル−4,7,10−トリスカルボキシメチル−1,4,
7,10−テトラアザシクロドデカンの製造：− Ａ）５−ベンジル−2,8−ジオキソ−1,5,9−トリアザノ
ナン 10mlの水中の6.80g（95.7ミリモル）のアクリルアミ
ドの溶液に約５℃で、4.4ml（4.32g、40.3ミリモル）の
ベンジルアミンを滴下する。滴下終了後、温度を87℃ま
で６時間上昇させる。水を蒸発して、どろっとした油状
物を得る。油状物を約25mlのアセトンに溶解し、約15ml
のエーテルを加えて油状物を沈殿せしめる。この混合物
を16時間静置せしめ、この間に油状物は固化する。固体
を分離し、濾取し、50℃で６時間真空乾燥する。粗生成
物は重量9.75g（39.1ミリモル）、融点103〜106℃で、
精製しなくとも次反応への使用に好適である。

Ｂ）４−ベンジル−1,4,7−トリアザヘプタン 150mlの水中の38.7g（0.586モル）の水酸化カリウム
の溶液に５℃で、30.0g（0.120ml）の５−ベンジル−2,
8−ジオキソ−1,5,9−トリアザノナンを加える。得られ
る混合物に345mlの0.80M−次亜塩素酸カリウムを0.5時
間にわたって滴下する。溶液を21℃に温ため次いで85℃
に４時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をジク
ロロメタンで抽出し、濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、蒸発して14.7gの粗生成物を得る。真空蒸
留を行い10.1gの所望トリアミンを無色液体で得る。沸
点110〜115℃（0.35mmHg）。¹³C-NMR（CDCl、ppm対TM
S）:139.1、128.7、128.1、126.9、59.0、56.3、39.3。
マススペクトル（CI）:m/e194（Ｍ＋Ｈ）および192（Ｍ
−Ｈ）。

Ｃ）４−エンジル−1,7−ビス（ｐ−トルエンスルホニ
ル）−１、4,7−トリアザヘプタン 110ml（0.8モル）のトリエチルアミンを有する250ml
のジクロロメタン中の141.2g（0.741モル）のｐ−トル
エンスルホニルクロリドの溶液に、75mlのジクロロメタ
ン中の68.0g（0.352モル）の４−ベンジル−1,4,7−ト
リアザヘプタンを滴下する。２時間後、溶液をpH9にて
水で３回洗い、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
する。蒸発して油状物を得、これを約450mlの酢酸エチ
ルに溶解する。溶液を200mlのエーテルで希釈し、室温
で24時間静置しておく。混合物を更に約50mlのエーテル
で希釈し、更に１日冷却する。生成物が塊状結晶柱で晶
出し、これを濾過し、40℃で６時間真空乾燥して、第１
収得物140g（0.279モル）の無色固体で得る。融点87〜9
1℃。マススペクトル（CI）:m/e502（Ｍ＋Ｈ）および50
0（Ｍ−Ｈ）。

Ｄ）１−ベンジル−4,7,10−トリス（ｐ−トルエンスル
ホニル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン窒素下の乾燥フラスコに、約3.9gの60％水素化ナトリ
ウム分散体を入れる。これをヘキサンで２回洗い、200m
lの乾燥ジメチルホルムアミドに懸濁する。混合物に20g
（40ミリモル）の４−ベンジル−1,7−ビス（ｐ−トル
エンスルホニル）−1,4,7−トリアザヘプタンを５分に
わたって加える。初期反応がおさまった後、混合物を11
0℃に１時間加熱する。得られる温溶液に、100mlの乾燥
ジメチルホルムアミド中の22.6g（40ミリモル）のジエ
タノールアミン・トリトシレートを3.5時間にわたって
滴下する。更に0.5時間後、溶液を冷却せしめ、20mlの
メタノールを加える。次いで揮発分を回転エバポレータ
にて除去する。残渣を400mlの水と200mlのジクロロメタ
ンの混合物に溶解する。各相を分離し、水性相をジクロ
ロメタンで２回洗う。コンバインした有機画分を乾燥
（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発して黄色油状物
を得る。約100mlのメタノールを加えて、晶出させる。
混合物を−５℃で一夜保持し、生成物を濾取する。乾燥
後20.4gの無色固体を得る。融点208〜210℃。

Ｅ）１−ベンジル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ン・テトラ塩酸塩方法Ｉ約25mlのアンモニア中の2.0g（2.8ミリモル）の１−
ベンジル−4,7,10−トリス（ｐ−トルエンスルホニル）
−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのスラリーに窒
素下−77℃で、0.50g（22ミリモル、８当量）の金属ナ
トリウムを約５分にわたって少量づつ加える。青色混合
物を更に45分攪拌し、1.16g（2.2ミリモル）の塩化アン
モニウム固体で反応を抑える。アンモニアを蒸発せしめ
る。残渣に水（50ml）を加え、6M−水酸化カリウムを用
いてpH約12に調整する。混合物を30ml部のジクロロメタ
ンで３回抽出する。コンバインした有機画分を30ml部の
2M−塩酸で３回抽出する。減圧下で水を蒸発して残留固
体を得る。この残渣をメタノールで洗い、50℃で真空乾
燥して600mg（1.47ミリモル）の無色固体を得、これを
そのまま最終工程に用いる。

方法II 1.1−ベンジル−3,11−ジオキソ−1,4,7,10−テトラア
ザシクロドデカン 2.5lの乾燥エタノール中の31.2gのジメチル−Ｎ−ベ
ンジルイミノジアセテートの溶液に窒素下還流状態で、
160mlの乾燥エタノール中の12.8gのジエチレントリアミ
ンを滴下する。トータル137時間の還流を行う。溶液を
減圧下で蒸発して黄色ペーストとする。アセトンでトリ
チュレートを行い、5.2gの所望の生成物を無色固体で得
る。

¹³C-NMR（メタノール、ppm対TMS）:173.6、139.0、13
0.5、129.6、128.8、64.0、46.3、38.7。

マススペクトル（CI）:m/e291（Ｍ＋Ｈ）および289
（Ｍ−Ｈ）。

2.1−ベンジル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンテトラヒドロフラン中の890mg（3.07ミリモル）の１
−ベンジル−3,11−ジオキソ−1,4,7,10−テトラアザシ
クロドデカンの懸濁液に窒素下、2.64mlの8M−ボラン／
メチルスルフィド錯体（21.1モル、７当量）を加える。
混合物を加熱還流して反応フラスコからメチルスルフィ
ドを留出せしめる。２時間後、12mlの1.8M−塩化水素酸
／メタノールを加えて反応を抑え、更に３時間還流す
る。揮発分を蒸発除去し、固体をメタノールに再懸濁
し、再蒸発する。生成物をメタノール／酢酸エチルより
晶出せしめる（収量455mg、37％）。マススペクトル（C
I）:m/e263（Ｍ＋Ｈ）。

Ｆ）１−ベンジル−4,7,10−トリスカルボキシメチル−
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン 17mlの水中の3.5gの１−ベンジル−1,4,7,10−テトラ
アザシクロドデカン・テトラ塩酸塩の溶液のpHを、6.0M
−水酸化カリウムを用いて７に調整する。この溶液に3.
64gのクロロ酢酸を加え、pH9.5に再調整する。溶液を45
℃に温ため、必要に応じてpH調整を行い、pH9.5〜10に
維持する。６時間後熱源を取除き、溶液を１日中静置し
ておく。濃塩酸で溶液をpH3に酸性化し、500mlの水で希
釈し、Dowex 50X−２カチオン交換樹脂（H⁺型）に適用
する。水洗後、配位子を0.5M−アンモニア水で溶離す
る。溶媒の蒸発後、粗アンモニウム塩を水に再溶解し、
アニオン交換カラムに適用する。水洗後、配位子を0.2M
−水性ギ酸で溶離する。溶媒の蒸発後、粗生成物をメタ
ノール／アセトンより晶出して、2.0gの配位子を無色固
体で得る。マススペクトル（FAB）:m/e437（Ｍ＋Ｈ）お
よび435（Ｍ−Ｈ）。

実施例５カドリニウム（III）（1,4,7−トリスカルボキシメチル
−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン）の製造：− 方法Ｉ 50mlの水中の9.05g（26.1ミリモル）の1,4,7−トリス
カルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ン（実施例３参照）の溶液に、4.74g（13.1ミリモル）
の酸化ガドリニウム固体を加える。混合物を90℃に４時
間加熱し、この間に固体のほとんどが溶解する。混合物
を濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固する。ゴム状残渣を
エタノールに２回溶解し、蒸発乾固する。無色固体残渣
をニトロメタンに溶解し、微孔性焼結ガラス漏斗で濾過
し、濾液を約１の水を保持している密閉容器内のフラ
スコに入れる。有機溶液に数日間にわたって水を拡散せ
しめ、無色固体の沈殿物を得る。沈殿物を濾取し、ニト
ロメタンで洗い、アセトンに再懸濁し、上記溶媒で十分
に洗い、次いで60℃で２日間真空乾燥して、10.7gの無
色固体を得る。

元素分析（配位子90.06％、水9.94％）計算値:C30.25、H5.28、N10.08 実測値:C30.25、H5.48、N9.97 C/N＝14.4 方法II 酢酸ガドリニウム・テトラ水和物（145.5mg）を3mlの
脱イオン水に溶解する。酢酸ガドリニウム溶液に、1M−
水性1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカンを加え、混合し、pH3に調整す
る。混合物を88℃で20分加熱し、1N−水酸化ナトリウム
でpH7.3に調整する。ペーパー薄層クロマトグラフィー
で遊離のガドリニウム分を測定する。遊離ガドリニウム
をキレート化するのに必要な量の２倍の1,4,7−トリス
カルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ンを加える。溶液をpH3に調整し、88℃で20分加熱し、
次いでpH7.3に調整する。遊離ガドリニウム分を測定
し、必要な1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10
−テトラアザシクロドデカンを加える。試料を脱イオン
水で7mlに調整し、0.22μフィルター（ミリポア）に通
してバイアルに入れ、栓をして密閉する。

実施例６ガドリニウム（III）（4,7,10−トリスカルボキシメチ
ル−１−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン）の
製造：− 30mgの4,7,10−トリスカルボキシメチル−１−オキサ
−4,7,10−トリアザシクロドデカン（実施例１参照）
を、0.7mlの100mM−酢酸ガドリニウムに加える。溶液を
pH3に調整し、88℃で20分加熱する。溶液をpH7.3に調整
すると、沈殿物が見られる。4,7,10−トリスカルボキシ
メチル−１−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン
（16mg）を加え、溶液をpH3に調整し、88℃で20分加熱
する。pH7.3に調整すると、わずかな沈殿物が見られ
る。20mgの4,7,10−トリスカルボキシメチル−１−オキ
サ−4,7、10−トリアザシクロドデカンを加え、溶液をp
H3.0に調整する。同条件下で再加熱して遊離ガドリニウ
ムを0.22±0.18％（放射性同位元素で標識したキレート
溶液のペーパー薄膜クロマトグラフィーで測定）に縮減
する。最終キレート溶液はpH7.3で透明。これを0.22μ
フィルター（ミリポア）に通してバイアルに入れ、密閉
する。

実施例７⁹⁹ mテクネチウム（1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,
4,7,10−テトラアザシクロドデカン）の製造：− 同容量の200mMの塩化カルシウムを200mMの1,4,7−ト
リスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロド
デカンを混合して、100mMのカルシウム（II）（1,4,7−
トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロ
ドデカン）を調製する。1.5mlの溶液を希水酸化ナトリ
ウムでpH8.8に調整し、150μｌの0.88％塩化第一錫を加
え、混合する。テクネチウム−99mを加え、最終濃度20
μCi/mlを得、溶液をpH3に調整する。溶液を88℃で20分
加熱し、冷却し、pH7に調整する。3ml容量に調整後、こ
れを0.22μフィルターに通す。

実施例８ガリウム（III）（1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,
4,7,10−テトラアザシクロドデカン）の製造：− 1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラ
アザシクロドデカン（69.3mg）および58.8mgの塩化カル
シウム、ジ水和物を水中で混合し、カルシウム（II）
（1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラ
アザシクロドデカン）を得る。90μCiの⁶⁷のガリウムを
加える。溶液をpH3に調整し、88℃で20分加熱し、pH7.3
に調整する。

実施例９ビスマス（III）（1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,
4,7,10−テトラアザシクロドデカン）の製造：− 24.2mgの硝酸ビスマスを100μｌの1M−1,4,7−トリス
カルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ンおよび140μｌの酸とコンバインして、50mMのビスマ
ス（III）（1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10
−テトラアザシクロドデカン）を調整する。溶液を希水
酸化ナトリウムでpH3に調整する。硝酸ビスマスが溶解
するまで（約30分）、混合物を88℃で加熱する。溶液を
希水酸化ナトリウムでpH7.3に調整し、88℃でしばらく
して再加熱して、少量の沈殿物を溶解する。冷却する
と、溶液は透明となる。

沈殿法による遊離ビスマスの測定およびＸ線蛍光分析
により、＞99％のビスマスがキレート化されていること
が認められる。

実施例10 （1,4,7−トリスカルボキシメチル−の1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン）のクロム，鉄，マンガンおよび
ジスプロシウムキレートの製造：− それぞれ100mM溶液の塩化第二クロム、塩化第二鉄、
塩化マンガンおよび塩化ジスプロシウムの450μｌを、5
0μｌの1M−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10
−テトラアザシクロドデカンと混合し、pH4.5に調整す
る。溶液を88℃で20分加熱して、キレート化の速度を高
め、冷却し、次いでpH7に調整する。

キレート化が起ったかどうかを決めるため、溶液を1m
M金属キレートの濃度まで希釈する。アリコートの緩和
性（relaxivity）を測定し、これを金属イオン単独の緩
和性と比較して、アリコートをテストする。データによ
ると明らかに、金属イオンがキレート化されていること
が証明される。緩和性は金属に結合する水分子の数に比
例する。キレート化剤は配位した水分子を置換して、緩
和性を低下する。金属キレートの緩和性を下記表に示
す。

表（20MHzにおける金属キレートの緩和性）金属キレート k₁（モル^-1・sec^-1) ジスプロシウム（III）（1,4,7−トリスカルボキシメチ
ル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン） −−−177 塩化ジスプロシウム −−−525 鉄（III）（1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10
−テトラアザシクロドデカン） −−−530 塩化第二鉄 −−−3374 クロム（III）（1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,
7,10−テトラアザシクロドデカン） −−−422 塩化第二クロム −−−3270 マンガン（III）（1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,
4,7,10−テトラアザシクロドデカン）（ナトリウム塩）
−−−1151 塩化マンガン −−−6250 実施例11 ガドリニウム（III）（4,7,10−トリスカルボキシメチ
ル−１−メチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ン）の製造：− 酢酸ガドリニウム・テトラ水和物（102mg）を133mgの
4,7,10−トリスカルボキシメチル−１−メチル−1,4,7,
10−テトラアザシクロドデカンと混合する。混合物に25
0μCiの¹⁵³ガドリニウムの硝酸を加える。溶液を1N−塩
酸でpH3に調整し、88℃で20分加熱する。溶液をpH7に調
整する。遊離ガドリニウム分は5.07％。別途配位子36mg
を加え、溶液をpH3に調整し、前記と同様に加熱する。
溶液をpH7.3に調整し、薄層クロマトグラフィーでテス
トする。遊離ガドリニウム分は0.14％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｆ 15/02 9450−4ＨＣ０７Ｆ 15/02 // Ａ６１Ｋ 49/00 Ａ６１Ｋ 49/00 Ｃ 49/04 49/04 Ｆ 51/00 49/02 Ａ (72)発明者ジェイムス・ジェイ・ヘイガンアメリカ合衆国ニュージャージー、ホルムデル、アードモア・プレイス 12番

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式、［式中、Ｙは酸素または R₁は水素、アルキル、アリールアルキルまたはアリー
ル、およびR₂は水素またはアルキルである］で示される化合物、またはその塩。
【請求項２】Ｙが酸素である前記第１項記載の化合物。
【請求項３】Ｙが R₁が水素である前記第１項記載の化合物。
【請求項４】Ｙが R₁がアルキルである前記第１項記載の化合物。
【請求項５】Ｙが R₁がメチルである前記第４項記載の化合物。
【請求項６】Ｙが R₁がアリールアルキルである前記第１項記載の化合物。
【請求項７】Ｙが R₁がベンジルである前記第１項記載の化合物。
【請求項８】Ｙが R₁がアリールである前記第１項記載の化合物。
【請求項９】R₂が水素である前記第１項記載の化合物。
【請求項１０】R₂がアルキルである前記第１項記載の化
合物。
【請求項１１】R₂がメチルである前記第10項記載の化合
物。
【請求項１２】4,7,10−トリスカルボキシメチル−１−
オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカンである前記第
１項記載の化合物。
【請求項１３】1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,
7,10−テトラアザシクロドデカンである前記第１項記載
の化合物。
【請求項１４】１−メチル−4,7,10−トリスカルボキシ
メチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンである前
記第１項記載の化合物。
【請求項１５】１−ベンジル−4,7,10−トリスカルボキ
シメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンである
前記第１項記載の化合物。
【請求項１６】式：［式中、Ｙは酸素または R₁は水素、アルキル、アリールアルキルまたはアリー
ル、およびR₂は水素またはアルキルである］を有する金属キレート配位子と常磁性金属原子との錯
体、または該錯体の塩。
【請求項１７】常磁性金属原子がガドリニウム、マンガ
ン、クロムまたは鉄である前記第16項記載の錯体。
【請求項１８】金属キレート配位子が、4,7,10−トリス
カルボキシメチル−１−オキサ−4,7,10−トリアザシク
ロドデカンである前記第16項記載の錯体。
【請求項１９】金属キレート配位子が、1,4,7−トリス
カルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ンである前記第16項記載の錯体。
【請求項２０】金属キレート配位子が、１−メチル−4,
7,10−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザ
シクロドデカンである前記第16項記載の錯体。
【請求項２１】金属キレート配位子が、１−ベンジル−
4,7,10−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラア
ザシクロドデカンである前記第16項記載の錯体。
【請求項２２】式、［式中、R₁′はアルキル、アリールアルキルまたはアリ
ールである］で示される化合物。