JPH05503072A - 診断用ｎｍｒ映像化の為のヒドロキシ―アリール金属キレート - Google Patents

診断用ｎｍｒ映像化の為のヒドロキシ―アリール金属キレート

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JPH05503072A
JPH05503072A JP2513710A JP51371090A JPH05503072A JP H05503072 A JPH05503072 A JP H05503072A JP 2513710 A JP2513710 A JP 2513710A JP 51371090 A JP51371090 A JP 51371090A JP H05503072 A JPH05503072 A JP H05503072A
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ローファー，ランダール・ビー
ラーセン，スコット・ケイ
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ザ・ゼネラル・ホスピタル・コーポレーション
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 診断用ＮＭＲ映像化の為のヒドロキシ−アリール金属キレート発明の背景 本発明は診断用ＮＭＲの映像化（ｉｍａｇｉｎｇ、結像、可視画像化）に関する 。
診断医療で核磁気共鳴（“ＮＭＲ”）映像化の有用性は、最近コントラスト剤の 近傍で水プロトンの緩和時間を変化させる医薬用のＮＭＲコントラスト剤の発展 によって改良されてきた。医薬用ＮＭＲコントラスト剤は、研究中の体組織の一 成分と結合し、それによってコントラスト剤が結合する組織の近傍で水プロトン の緩和性を増加するようなものが選ばれる。このようにして関心の対象とする組 織からのＮＭＲのシグナル（信号）が周囲の組織に関して相対的に高められる。
発明の要約 本発明は生体組織と接触する水プロトンの緩和性を増加する（即ち、ＮＭＲの緩 和時間Ｔ１またはＴ２を減少する）ことができる組織−特異的なＮＭＲコントラ スト増強剤を提供する。本発明のＮＭＲコントラスト剤は、特異的蛋白質と非共 有結合的に、そして非免疫的に選択的に結合する金属イオンキレートＮＭＲコン トラスト剤を製造する為に金属キレート２位子の中に２−ヒドロキシ−アリール 基を取り入れるものである。この結合の結果として、金属イオンキレートの近傍 にある水分子のプロトンは、溶液中でフリーな常磁性錯体により誘発される緩和 性に関して少なくとも２倍も高められた緩和性を持つ。
本発明のＮＭＲコントラスト剤の組織特異性は、一部は金属イオンキレートの構 造および関心の対象である組織に対して親和性を有する自然界の分子の構造を真 似る金属イオンキレート剤の能力の二つに因るものである。更に、そのような組 織に対する金属イオンキレートの結合は、分子の特異的な部分の親油住と疎水性 を増加する置換基を取り入れることによって高められる。
本発明の金属イオンキレートの幾つかはビリルビンの構造を模倣し、その為にア ルブミン、肝細胞取込み蛋白質、配位子、及び脂肪酸結合蛋白質への優先的な結 合を発揮する。これらの蛋白質に結合する本発明のキレート化合物の能力は、腫 瘍の存在で肝臓機能をモニター（監視）する為に正常な肝臓機能の映像化を高め るために、そして胆汁管と胆嚢の映像化を高める時に有用なものとする。更に、 このキレート化合物が血液中のアルブミンに結合するということは、ＮＭＲ血管 造影法、潅流造影法、及び腫瘍と血管腫、出血などの血液−充満障害との間の識 別において、血液−脳関門の崩壊を検出するのに有用な高緩和性の血液−プール のコントラスト剤を創り出す。
一つの面では、本発明の特徴は、選ばれた金属イオンと選ばれた配位子の錯体を 含むＮＭＲコントラスト剤組成物にある。各錯体において、イオンはガドリニウ ム（Ｉ［［）、鉄（ＤＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（Ｉ［［）、クロム（ ＩＩ［）、銅（ＩＩ）、ジスプロシウム（■）、テルビウム（■）、ホルミウム （■）、エルビウム（■）、ユーロピウム（ｎ）、及びユーロピウム（Ｉ［［） から構成される群から選ばれ；そして配位子は、窒素の一つに２化ドロキン−ア リール基を持つ線状のニー窒素化合物：又は配位子は、窒素の各の位置に一つ又 は二つの２−ヒドロキシ−アリール基を持つ線状のニー窒素化合物、又は配位子 は、一つ又は一つ以上の窒素の各の位置に一つ又は二つの２−ヒドロキシ−アリ ール置換基を持つ線状の三−１四−１または五−窒素化合物、又は配位子は、三 つ又は四つの窒素を含む環とその窒素の一つ又は一つ以上の位置に２−ヒドロキ シ−アリール置換基を持つ複素環式化合物：又は配位子は、四つの窒素を含む環 とその窒素の二つの位置にカルボキシル基と他の二つの窒素の位置に芳香族置換 基を有する複素環式化合物である。
一つのアリール基を含む本発明の線状のニー窒素配位子は、次の一般構造式を持 つ： 但し、ｎはＯ又は１であり： Ｊ、ＬＳＭの各は独立に でありニ アリール基（Ａｒ）は次の群の中の一つであり。
Ｚｌは次の群のうちの一つである： 但し、式の中でＤは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝のいずれか一つであり、各）（＋−＋ ２（ｊ独立にＨｌ又はＣ１〜Ｃ１゜のアルキル、又はＣ１〜Ｃ＋ａのアリールア ルキル、又はハロゲン、または−（ＣＨｚ）ＩＣＯＯ−１または−（ＣＨ２）Ｉ ＩＣＯＮＨＲ”、または−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ’、または−（ＣＨ２）ｍＣＯ Ｈ，または−５０３−のうちの一つであり、ｍは０〜５の整数であり： そして各Ｒ１〜８は独立に、ＨｌまたはＣ１〜ＣＩＧのアルキル、または０１〜 ＣＩ５のアリールアルキルである。
分子配向と結晶充填力の故に、線状のニー窒素、二つの２−ヒドロキシ−アリー ルを含むキレート化合物は特有な溶解度の問題を提起する。例えば、鉄−ビス（ ５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−エチレンジアミンジアセテート（“Ｆ ｅ−５−ＢｒＨＢＥＤ）は、時間の３過と共に水性溶液から沈澱する為に、ＮＭ Ｒコントラスト剤として不適当であることが判明した。これは一つの分子の二つ のベンゼン環と他の一つの分子の二つのベンゼン間のπ−π分子間相互作用から 生じるものであるかも知れない：各分子上の二つの環は互いに比較的平面的であ るから、積層事象は協力的であり、非常に効率的である。二つのベンゼン環を持 つ本発明のそのような他のキレート化合物（ｔｉ状の三−〜五−窒素化合物、環 式の三−〜四−Ｈ化合物）の分子模型はＨＢＥＤキレートに見られるようなベン ゼン環の同一平面配向を示さない。
これらの理由から、本発明の線状のニー窒素、二つの２−ヒドロキシルアリール 含有のキレートはアリールヒドロキシ基（上記の構造図形におけるＸ　＋　ｌｉ ｔ換基）に対してオルトの位置に親水性置換基を持たなければならない。
二つのアリール基を含む本発明の線状のニー窒素配位子は次の一般式を持つ：但 し、ｎは０又は１であり： 各Ｊ、には独立に であり；アリール基（Ａｒ）は の中の一つであり； Ｚｌは の中の一つである： 但し、上の式において、Ｄは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝のいずれかで、Ｘ”の各は独 立に、ＨｌまたはＣ，−Ｃ，。のアルキル、またはＣＩ−ＣＩｓのアリールアル キル、またはハＣｌゲン、または＝（ＣＨＪｍＣＯＯ−１又は−（ＣＨ２）ＩＯ ＣＯＮＨＲ’、又は−（ＣＨｚ）ＩＣＯＯＲ’、又は−（ＣＨｔ）ＩＣＯＨ，又 は−８０３−であり、若しもアリール基（Ａｒ）が次の形のＸｌ置換基Ｘ’：　 （ＣＨｚ）ｍＣＯＯ−１又は−（ＣＨ２）ｍ　ＣＯＮ　ＨＲ’　、又は−（ＣＨ ２）ＩＩＩｃｏＯＲ’又は−（ＣＨ２）ｍＣＯＨ−又は−５０３−であり、Ｘト ４の各が独立に、ＨｌまたはＣ８〜Ｃ＋ｏのアルキル、または０１〜ＣＩＯのア リールアルキル、又はハロゲンの一つであり；そしてＲ１−Ｒ９の各が独立に、 ＨｌまたはＣ１〜Ｃ１゜のアルキル、または０１〜ＣＩ５のアリールアルキルで あれば、ｌはＯ〜５の整数である。
本発明の線状の三−窒素〜五−窒素配位子は次の一般式を有する。
但し、上の式において、ｑは１〜３の整数であり：各ＪＳＬ、Ｍ、Ｔは独立に であり、ｎは０又は１であり。
アリール基（Ａｒ）は 三−窒素配位子は次の一般構造式を有する：各２１、Ｚ＝は独立に の中の一つであり、この中でＤは−ＣＨ＝又は−Ｎ＝のいずれかであり、各ｘ’ −”は独立に Ｈｌ又はＣＩ−Ｃ＋。のアルキル、又はＣ１〜ＣＩ５のアリールアルキル、又は ハロゲン、又は−（ＣＨ，）ｍＣＯＯ−１又は−（ＣＨｔ）ｍＣＯＮＨＲ”、又 は−（ＣＨりｌｌＩＣ０ＯＲ”、又は−（ＣＨｚ）ａＣＯＨ，又は一５ＯＳ−の 中の一つであり、■は０〜５の整数であり： 各ＲＩ、Ｒａは独立に Ｈｌ又はＣ８〜Ｃ１，のアルキル、又は０１〜ＣＩ５のアリールアルキルの一つ である。
選ばれた常磁性の金属イオンを拘束するに足る大きさを持った本発明の環式のｚ ｌ−１の各は独立に の中の一つであり、 但し、上の式でＤは、−ＣＨ＝又は−Ｎ−のいずれか一つであり、ｘ’−”の各 は独立に、Ｈｌ又はＣ１〜Ｃ１゜のアルキル、又１ｔｃｌ〜ＣＩ５のア１ノール ７　／Ｉ／　キ／ｌ／、又ハハロゲン、又は−（ＣＨ２）ＩＩＩＣＯＯ−１又１ ！−（ＣＨ，）ｍｃＯＮＨＲ’、又は−（ＣＨｚ）ｍｃＯＯＲ”、又は−（ＣＨ ｔ）ｍｃＯＨ，又１ｉ−８Ｏ３−であり、この場合、腸はＯ〜５の整数であり： 各Ｒ５、Ｒ６は独立に、Ｈｌ又はＣ１〜Ｃ６のアルキルのし１ずれ力１一つであ り、そして 各Ｒ＋−”’°８は独立に、Ｈｌ又はＣｌ−Ｃ１゜のアルキルルアルキルのいず れか一つであり： 若しもＪとＬの両方が２−ヒドロキシ−アリール置換基である時（ま、グ）な（ とも一つのＡｒはアリールヒドロキシ基に対してオルトの位置で、（ＣＨ，）ｍ Ｃ○○−、又は−（ＣＨｚ）ｍｃＯＮＨＲ’、又（まー（ＣＨ２）ＣＩＣＯＯＲ ’、又はー（ＣＨ２）ｍｃＯＨ、又は−ＳＯＳ−の中の一つである親水基Ｘ１； ：よってａ換されなければならない。
後述する如く、親水性のＸＩ置換基の存在しない時は主鎖の中に三つの窒素原子 を有するトリーアリール配位子は、三価の金属イオン（最も重要なのはＦｅ（ｍ ）とＣｒ（ＩＩＩ）である）を持つ錯体の中でＮＭＲコントラスト剤として用い るのには不適当である。何故かならば、そのような錯体は電気的に中性であり、 従って投薬用薬剤としては十分な溶解度を持たないだろうから。
他方、遷移金属用の優れたキレート剤として知られ、会合定数が１ｏｇＫ　＞　 １７程度である大塵配位子ＮＯＴＡ（下図）も、蛋白質結合の為に必要な疎水性 の置換基を欠いているから肝臓または血液−ブールの造影剤用の金属錯体には適 していないだろう。
これらの理由から、発明の環式の三−窒素キレート化合物は主鎖の窒素原子の少 なくとも一つにアリール置換基を持たねばならない。
選ばれた常磁性の金属イオンを拘束するに足る大きさを持つ本発明の環式の四− 窒素配位子は次の一般式を有する： 但し、式の中で各ＪＳＬ，Ｍは独立に ｎは０又は１でありニ アリール基（Ａｒ）は の中の一つであり、 Ｚｌ−４の各は独立に の中の一つであり、 この場合、Ｄは−ＣＨ＝又は−Ｎ＝のいずれかであり、Ｘ”ｌｌの各は独立に Ｈｌ又はＣ１〜Ｃ１゜のアルキル、又はＣＩ””Ｃｌ１１のアリーノげルキシ、 又はハロゲン、又は−（ＣＨｚ）ＩＣＯＯ−１又は　（ＣＨ２）ＩｌｃＯＮＨＲ ’、又ハ（ＣＨ２）ＩＩＣＯＯＲ’、又は　（ＣＨｚ）ＩＣＯＨ，又は　５Ｏｓ −であり、ｍは０〜５の整数であり； 各Ｒ５、Ｒ６は独立に Ｈｌ又はＣ３〜Ｃ３のアルキルのいずれかであり、そしてＲ１−４°７′８の各 は独立に Ｈｌ又はＣｌ−Ｃｌｏのアルキル、又はＣｌ−Ｃｌ３のアリールアルキルの中の 一つである。
本発明の環式の四−窒素キレート化合物は、良好な溶解度を与える疎水性の領域 を分子内に含み、金属イオンに対して優れたキレート化剤であり、アルブミン等 の血液蛋白質と結合するのに必要な疎水性の置換基を含むから、例えば、血液− プールのイメージング（可視画像化、結像）に適している。対照的に、ランタニ ドイオンに対するキレート化剤として知られ、１ｏｇＫ＞２０程度の会合定数を 有する爪座配位子ＤＯＴＡ（下図）は疎水性のａ換基を欠き、その唄りでは肝臓 と血液プールのＮＭＲイメージ増強剤には不適当である。
これらの理由から、本発明の環式の四−ＭＱキレート化合物は窒素の少なくとも 一つの上にアリール基を持っている。
別の面では、本発明の特徴は患者のＮＭＲ映Ｒ撮彰において映像のコントラスト を増強する方法にある。この方法には、本発明のＮＭＲコントラスト化合物を薬 学的に受容できるキャリヤーと混合してＮＭＲコントラスト増強剤を調製する段 階：患者の体内に経口的に、血管内に又は腹腔内にＮＭＲコントラスト増強剤を 導入する段階；患者にＮＭＲ映像撮影を受けさせる段階：が含まれる。
図はキレートが非−共有結合的に結合される蛋白質に関して本発明の金属イオン キレートの一般的な特徴を示す略図である。
構造 本発明のＮＭＲコントラスト剤には血液流の中に留どまり、それによって血管系 に対してコントラスト剤として作用するものもある。また別のＮＭＲコントラス ト剤には肝臓によって吸収され、肝臓と肝臓胆汁系の導管どに対してコントラス ト剤として作用するものもある。効果的である為には、血管造影剤としてもちい られるキレートは腎臓によって急速に排泄されてはならないし毛細血管から隙間 空間に拡散してもならない。肝臓の造影剤として用いられるＮＭＲコントラスト 剤は積極的に肝臓によって吸収され、胆汁の中に排泄されなければならない。
ＮＭＲコントラスト剤にこれらの資格を与える一つの性質は、それらのコントラ スト剤が蛋白質と結合できると言うことである。ヒト血清のアルブミン（Ｈ３Ａ ）のような循環系の蛋白質に結合することによって、剤は循環系に留どまれるよ うになる。同様に、肝細胞の中の特異的な蛋白質、例えば、肝細胞捕集蛋白質、 又は、リガンジン（１ｉｇａｎｄｉｎＸグルタチオンー５−転移酵素）、又は脂 肪酸結合蛋白質などに結合することによってコントラスト剤は肝臓の中に濃縮さ れ、特異的結合の御蔭で肝細胞に近い部分で高められた緩和効率を発揮すること ができる。
薬剤が組織特異性のＮＭＲコントラスト剤として働く為には、薬剤が結合され束 縛される組織の近傍の水プロトンの緩和時間（Ｍ方向のＴ１および／または横方 向のＴ２）を変えなければならない。これを為す為には、薬剤は遷移金属又はラ ンタニド元素の常磁性イオンを含まなければならず、少なくとも一つ、好ましく は五つ又は五つ以上の不対電子と少な（とも１．７ボア磁子の磁気モーメントを 持たねばならない。好ましいイオンは、ガドリニウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ） 、及びマンガン（ｎ）である：他に適当なイオンとしては、マンガン（］ＩＩ） 、クロム（■）、銅（ＩＩ）、ジスプロシウム（■）、テルビウム（ｍ）、ホル ミウム（■）、エルビウム（ｍ）、ユーロピウム（■）、及びユーロピウム（Ｄ Ｉ［）がある。
本発明のＮＭＲコントラスト剤では、これらの常磁性のイオンは、常磁性のイオ ンを取り込むに足る大きさを持ちそしてコントラスト剤に蛋白質結合の特異性の ような他の重要な特性を与えている配位子と会合している。配位子の構造は金属 キレートに蛋白質を結合する能力のみならず金属−配位子結合の強さを与える。
本発明のＮＭＲコントラスト剤に用いられる金属イオンキレートの設計には多く の考慮すべき問題点が入る。
金属キレートと蛋白質の間の結合は非−共有結合であるから、金属キレートと目 標とする蛋白質との双方に疎水性領域を存在させることによってその結合は促進 される。２〜ヒドロキシ−アリール基は、蛋白質内の疎水性の部位と相互作用す る為に必要な疎水性とπ電子特性を持っている。更に、多数の接触点で蛋白質に 結合されているアリール基は錯体の自由回転を妨げるのに役立ち、それによって 非−共有結合の堅さに結果として生じる緩和性の増加を与える、金属イオンキレ ートの上に実効電荷が存在することは、キレートと蛋白質の帯電領域との結合に 対する静電的相互作用に貢献している。例えば、Ｈ３Ａ（ヒト血清アルブミン） は負に帯電したキレートが結合できるように正に帯電した領域を持っている。
キレートの上に親水性基が存在するのはその溶解性に貢献する。ＮＭＲコントラ スト剤の中で効果的である為には、キレートは標準の生食塩類溶液または他の任 意の薬学的に受容できる溶剤または配合処方液の中で少なくとも１ミリモルの濃 度を維持するのに十分な溶解性を持たなければならない。
キレートによって賦与される増加したプロトン緩和性は、水交換の為に利用でき る一つ又は一つ以上の開かれた配位座を常磁性錯体が持っている場所では最適で ある。一般に、錯体の中に二つ以上の開かれた配位座が存在するのは、以下にも っと詳細に論するように毒性が増加するので好ましくない。開かれた配位座を持 たない金属キレートなら受容することはできるが、しかし好ましくはない。
ＮＭＲコントラスト剤の中で効果的である為には、化合したイオンと配位子は、 更にＮＭＲコントラスト増強の為に用いられる投与量において低い毒性を示さな ければならない。これらのコントラスト剤を組み立てる時に毒性の問題は、元来 毒性の低い常磁性イオンを使用したり、又は、解離度が低くその為に毒性のイオ ンを放出する傾向の少ないキレート剤を選んだり、又は開かれた配位座の数が少 なくてその為にイオンを放出する傾向の少ない金属イオンキレートを選ぶ等によ り対処することができる。一般に、比較的開かれた配位座の多いキレート剤なら ば、比較的毒性の少ないイオン又は比較的磁気モーメントの高いイオンと組み合 わせて使用したり（結果として、効果的に映像を増強する為に必要な投与量が少 なくて済む）、開かれた配位座を持たないキレート剤ならば比較的毒性の高いイ オン又は比較的磁気モーメントの高いイオンと一緒に用いることができる。例え ば、細胞毒のヒドロキシ−ラジカルは、超酸化物と開かれた配位座を持つ鉄の錯 体の存在でＦｅｎｔｏｎ反応によって形成され、従って毒性を最小限にする為に 鉄は開かれた配位座を持たないキレート剤と一緒に使用すべきである。他方、七 つの不対電子を持つガドリニウム−イオンは多数の開かれた配位座を持つキレー ト剤と一緒に用いることができ、極めて低い投与量でコントラスト剤として働く ことができ、そして開かれた配位座を持たないキレート剤と一緒に用いられた鉄 よりも毒性は高くない。
これらの性質を持つ金属キレート化合物の一つのクラスは、アルブミン、肝細胞 捕集蛋白質、リガンジン、及び脂肪酸結合蛋白質に結合することが知られている ビルビリンの構造を模倣するものである。これら２〜５個の窒素原子を含む金属 キレート性配位子の中に２−ヒドロキシ−アリール基を組み込むことによって、 金属キレートの蛋白質に対する結合の親和性（結合親和力）は影響を受け、従っ てコントラスト剤の分布も同様に影響を受ける。
特に、例えば、フェノラート（＝フェノキシト）型の基は分極し易く、より疎水 性であって、フェノラートアニオンを含む分子が蛋白質と結合し易いことが知ら れている。蛋白質とフェノラートアニオン−含有分子間の非−共有結合的相互作 用は未だ良く理解されてはいないけれども、酸素がベンゼン環に電子供与体とし て作用し、これが非−共有結合性に貢献していることが示唆されている。
本発明の分子は高度に安定な５員と６員の２−ヒドロキシ−アリール基を、キレ 一層する腕（キレ−ティングアーム）の一部として含んでいる。これが優れた蛋 白質結合性のみならず金属イオンに対する結合性を有する分子構造を■らす。
アリール基の上にヒドロキシル置換基が存在するということは、上述したように 酸素がベンゼン環への電子供与体として作用するので重要である。更に、アリー ル環の上のオルトの位置にヒドロキシル基が配置されていることも、酸素が金属 イオンに結合する位置にあることを可能にしているので重要なことである。キレ ートの内部に金属イオンを安定化することに加えて、この酸素−金属イオン結合 が酸素の上の電荷をある程度中和し、分子のその部分を若干より疎水性にするこ とができ、その為により一層強く蛋白質に結合することができる。
更に、アセテート（酢酸エステル）基またはスルフェート（硫酸エステル）基な どの負に帯電した他の置換基を環上に、好ましくはヒドロキシル基に対してオル トの位置に配置して負の電荷を創り出せば、キレートがアルブミン等の蛋白質と 結合するのを助けることができ、これも又、化合物の溶解性に貢献することがで きる。
図は非常に略図的な形で、キレート化合物の構造の中で置換基の選択と置換基が 入る場所にとって重要な本発明のキレートの一般的な特徴を示している。本発明 のキレートの部分１０がキレートが結合状態に１翼された蛋白質上の部位３０に 対する位置的関係で示されている。蛋白質結合部位と相互作用し、同時に人間へ の投与の場合に十分に可溶性である為には、金属錯体は疎水性と親水性の両方の 領域を持たねばならない。キレート部分１０は、蛋白質（図の下方）の中に向か って延び、キレート結合部位３０で蛋白質に結合する、一般に１２の位置で示さ れる疎水性の領域と、キレート結合部位３０から一般に離れる方向に延びている （図の上方）一般に１４の位置で示される親水性の領域を含んでいる。
図の中で示されるように、本発明のキレートの（下方に面する）疎水性領域１２ は、一般に結合部位３０の形状配室に合わせて形造られ、窒素原子の位Ｕで２− ヒドロキシ−アリール環１８に接合する、一般に１６の位置で示されるキレート の底部分を含んでいる。キレートの底部分は可変のＺ領域２０を含み、これは以 下にもっと十分に記述するように窒素原子と一緒になって分子の背骨（分子の主 鎖）を形成している。以下にもっと詳細に記述するように、適切に配置された疎 水性の置換基と親水性の置換基とその他の主鎖の窒素原子を含み、それによって キレートの疎水性領域と親水性領域に更に貢献しているキレートの他の部分は、 ２２の位置で示されるキレートの可変のＺ領域に接合することができる。金属キ レートの追加の部分は、更にその他の２化ドロキシ−アリール環と更に他のカル ボン酸エステル基並びに分子の主鎖中の更に他の窒素原子に寄与している。成る 種のキレートが２−ヒドロキシ−アリール環１８の上、又は可変の２部分２ｏの 上の適当な場所に追加の疎水性置換基を置（ことによって、更に疎水性領域１２ を蛋白質結合部位３０の中に延ばし、それによって蛋白質の結合親和力を増すの は好ましいことで有り得る。２−ヒドロキシ−アリール環上の適当な場所として は、図の中で疎水性の置換基Ｘ３として示すように、ヒドロキシ基に関してメタ とバラの位置、好ましくはパラ位が含まれる。
キレートの（上方に面した）親水性の領域１４は、２−ヒドロキシ−アリール環 上のヒドロキシ基の酸素原子と主鎖の窒素原子の上の酢酸エステル基の酸素原子 を含む。これらのへテロ原子は不対電子を持ち、その水素原子は水の分子に結合 し、それによってキレートの溶解性を増加する。成る種のキレート、特に電気的 に中性であるキレート、又は幾つかの大きな疎水性のグループを持つキレート、 又は二つの相対的に平面のベンゼン環を持つキレートでは、蛋白質結合親和性を 妨げないように配置された更に追加の親水性の置換基を入れることが必要となる 場合がある。好ましい位置は、図の中で親水性置換基刈として示される２−ヒド ロキシルーアリール環上のヒドロキシ基に関してオルト位である。何故かならば 、この位置はキレートの上方に向いている親水性領域内にあるから。
金属イオンは、特に２−ヒドロキシ−アリール環上のヒドロキシの酸素原子と主 鎖の窒素原子、そして同じ（主鎖の窒素原子上のアセテート基のカルボキシの酸 素によって保持される。主鎖の置換基−（ＣＨｚ）ｎ−において、ｎは０又は１ である。これは金属イオンと一緒になって高度に安定な５−員の（−［金属］− ０−Ｃ−Ｃ−Ｎ）又は６−員の（［金属］−〇−Ｃ−Ｃ−ＣＨ２−Ｎ−）の環状 のキレート構造を与えるからである。
置換基を適切に選ぶことによって、この出願明細書の中に記述するように、検査 すべき組織の中または上に位置する蛋白質に対するコントラスト剤の結合親和力 を増すことができ、従って組織の近傍にある水プロトンの緩和性を増加すること ができ、組織からのＮＭＲシグナルを高めることができる。
アリール基の上にある置換基（一般に、“Ｘ−置換基”と呼ぶ）は蛋白質に対す るキレートの結合にとって重要である。好ましくは、Ｘ−置換基は疎水性のグル ープと負に帯電したグループとの双方を含み、そして例えば、ハロゲン等の疎水 性のＸ−置換基は蛋白質に対するコントラスト剤の結合に貢献する。このことは 特に疎水性の置換基が酸素原子に関してパラ位にある場合は然りである。
更に、疎水性の置換基（ハロゲン又はアルキル）は、特に帯電した置換基から炭 素原子１個または２個分だけ離れている（５位又は６位）時は、蛋白質に対する 結合親和性を増すことができる。
アリール環の親油性に寄与する２−ヒドロキシ−アリール環上の疎水性のＸ−置 換基は、好ましくは、蛋白質結合部位に近い処に置かれ、そして負に帯電したグ ループは、好ましくは、ヒドロキシル基に近い位置に置かれる。従って、例えば ６−員のアリール基では、３−位置が親水基に対して最も好ましい位Ｕである。
３−位置と６−位置は同等ではない。それは金属イオンが配位子に結合する時に ６−位置は分子のより疎水性の領域にあるからである。（下図参照のこと）例え ば、肝臓におけるＮＭＲイメージ増強の場合は、親水性および／またはアニオン 性の置換基は、２−ヒドロキシ−アリール環の４位置〜６位１のいずれよりも寧 ろ３位置に入るのが好ましい。それには二つの理由がある。第一の理由としては 、４位！〜６位置が疎水基によって占められる時は、それらの疎水基は疎水性の メチレン基とエチレン基を含む分子の“底部”または“背骨”の残り部分と一緒 になって、蛋白質に対するコントラスト剤の結合親和力を改善する為に蛋白質上 のキレート結合部位の疎水性の部分と相互作用する可能性があることである。第 二の理由としては、得られる分子がビリルビンによって束縛される組織に対する 結合特異性を備える為にビリルビンと類似した分子構造を持つことが期待できる ことである。
そのように置換された配位子の一つの例は、ビス（５−ブロモ−３−アセテート −２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン・二酢酸（”ＢＡＨＢＥＤ“）で ある。ＢＡＨＢＥＤの一般的な大きさと形を持つキレートは、Ｈ３Ａ（ヒト血清 アルブミン）上のビリルビン部位に結合することが知られており、そして追加の 又は異なる置換基を有するキレートの分子構造は、以下に詳しく述べるように予 測することができる。例えば、主鎖の二つの窒素原子と２−ヒドロキシ−アリー ル置換基を持つキレ−ｈ、Ｆｅ（ＢＡＨＢＥＤ）”−はビリルビンの結合特性を 模倣することができる。
ＢＡＨＢＥＤＳＦｅ−ＨＢＥＤ−の級化合物の構造がＸ線結晶学によって決定さ れ、Ｆｅ（ＢＡＨＢＥＤ）トの分子構造（原子の配置と分子形状）の正確な予測 が可能となった。（下図を参照） Ｆａ　（ＢＡＨＢＥＤ）’− Ｆｅ（ＢＡＨＢＥＤ）トの構造解析は親水性と疎水性の置換基を適切に配置する ことの重要性を例示する。Ｆｅ（ＢＡＨＢＥＤ）トの疎水性部分に関して二つの 自由なカルボン酸エステル基の相対的な配向はビリルビンの分子構造を模倣する キレートを与える。
蛋白質結合部位の中にキレートの疎水性領域をより深く延ばすような基を持つこ とも同じ（好ましいことであり、分子の主鎖部分の配室構造と大きさを、特にＺ 構成成分を選ぶことによって、この目的に適合させることができる。例えば、溶 解度を増加する為に、インドールとベンズイミダゾール置換基のようなＮＨ基を 疎水性領域に配置することも望ましいことで有り得る。疎水性置換基上のＮＨ基 は、キレートの疎水性領域と蛋白質上の結合部位の間に更に水素結合を備えるよ うにしても良い。例えば、ビリルビンは水素結合しているＮＨ基を持つから、Ｎ Ｈ基の使用は蛋白質上のビリルビン結合部位に対するキレートの結合を増加する ことができる。インドールのような縮合環をキレートのアリール基として使用す れば、蛋白質のより深い侵入と窒素原子の疎水性領域への２雇の双方が達成され る。
負に帯電したアリール環ス換基のＲ３位ｌ！（キレート環の中で窒素原子と離れ て）と、寧ろもっと重要なのはＲ８位置で、より大きな置換基が存在することも 同じく重要である。例えば、活性なフリーのカルボン酸エステル型に代謝されね ばならないカルボン酸エステル型の医薬品先駆体物質におけるように。逆に、Ｒ ２とＲ１位置では大きな置換基は避けるべきである。大きな基はどアセテートの キレート化を妨害する可能性があるから、これらの位置における置換基は、好ま しくは、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル又は水素原子に限定するのが望ましい。
合成 本出願明細書の中に構造が記載されている総ての化合物は標準の化学的手法によ って合成することができる。以下に述べるのは、主鎖中に窒素原子の色々な数と 配置を有する本発明のキレート化合物の構築に使用できる反応のシーケンスの例 である。
二つのアリール基を持つニー窒素キレート化合物二つのアリール基と二つの窒素 原子を持つキレート化合物を合成する為に、２−Ｙと４−Ｘの置換基を有するフ ェノールを、メタノールと水酸化ナトリウムの水性溶液中でホルムアルデヒドと エチレンジアミン・二酢酸（“ＥＤＤＡ”）と化合させて、エチレンジアミンの 主鎖に結合した置換ヒドロキシベンジルアリール基（即ち、Ｎ、　Ｎ’　−ビス （２−ヒドロキシ−３Ｙ−５Ｘ−ベンジル）エチレンジアミン−Ｎ。
Ｎ′二酢酸（“Ｘ、Ｙ−ＨＢＥＤ”））を得る。反応は以下の通りである。
若しも、アリール基の３Ｙと５Ｘの置換基がカルボキシレートと臭素ならば、３ −ブロモサリチル酸に塩化メチレンを加えるＺ　ａｕｇ合成を用いて別の反応経 路が利用できる。次に、これをＥＤＤＡと化合させて５−ブロモ−３−カルボキ シＨＢＥＤを得る。反応は次の通りである。
鉄（５−ブロモ−３−アセテート−ＨＢＥＤＸ”Ｆｅ−ＢＡＨＢＥＤ”）は下記 の反応計画によって合成される。５．２３ｇ（３４，３７ミリモル）の２−ヒド ロキシフェニル酢酸を１５０ｍ１のＣＣｌ４の中に穏やかに加温しながら溶解す る。５０ｍ１のＣＣＬに溶解したＢｒｚ５１．７７＋＋１（３４，３７ミリモル ）をゆっくりと加え、反応フラスコ内の臭素の色が目立って強くならないように する。反応混合物を２０時間攪拌する。得られた５−ブロモ−２−ヒドロキシフ ェニル酢酸（“ＢＨＰＡ”）のサモンピンク色の沈澱を濾過し、水から再結晶す る。ＢＨＰＡ製品の性質は次の通りである。融点１４６℃、収率６８％、ＮＭＲ （ジメチルスルホキシド溶液）の測定結果＝３．６３（−重積）、７．５４〜６ ．９３ｐｐｍ（三つの多重積）；質量スペクトロメトリー：ｍ／ｚ２３０．２３ ２（１：１）分子イオン。
上記のようにして造ったＢＨＰＡ５．１２３ｇ（２２，１６ミリモル）を５０ｍ １の５０％水性メタノール溶液の中に＠濁し、Ｎ２でパージする。ＢＨＰＡを４ ４ミリモルの１モル濃度のＮａＯＨを用いて中和する。１．９６３ｇ（１１，１ ４ミリモル）のＥＤＤＡを２２ｍ１の１モル濃度のＮａＯＨで中和し、溶解した ら１．６３ｏ１（２２、１６ミリモル）の３７．９％ホルムアルデヒド溶液を添 加する。溶液を穏やかに加温しながら３０分間攪拌し、次いで２５０１のメタノ ールで希釈する。得られた溶液をＮ、を用いてパージした後にＢＨＰＡに加える 。最終の反応混合物を窒素雰囲気下に４８時間還流する。冷却した後、溶液を大 凡そ２２＋１１１の１モル濃度のＮａＯＨで中和し、エーテルを用いて三回抽出 する。水性層に、数ミリリットルの水に溶解した１、８１ｇ（１１，１４ミリモ ル）のＦｅＣｌ４を添加する。得られた赤−紫色の混合物を低い温度で３０分間 消化し、濾過し、ｐＨ７に調節し、蒸発する。赤色の固体を中性のシリカゲルの 上でＭｅ　ＯＨ：酢酸：ＣＨＣｌ５（７０％：５％：２５％）を用いてクロマト グラフすると赤−紫色の固体が得られ、それを第二のシリカゲルのカラム上でＭ ｅＯＨ：酢酸：ＣＨＣｌ３の溶媒勾配３０：５：６５　→ｓｏｌ。
：２０を用いて再クロマトグラフする。赤−紫のバンドを集め、蒸発する。得ら れたＦｅ（ＢＡＨＢＥＤ）製品の性質は次の通りである。融点〉１８０℃で分解 、収率１２％（Ｎａ３Ｆｅ（ＢＡＨＢＥＤとして）、常磁性のＩＨＮＭＲによる 測定結果：６６ｐｐｍ（４−Ｈ）、３９ｐｐｍ（６−Ｈ）　ＤＳ　Ｓからのダウ ンフィールド。質量スペクトロメトリーの結果：高速原子衝撃質量分析法ＦＡＢ （−’Ｉ、ｌ　６ｕｇ／ｕｌ溶液（メタノールとＴＥＡ）、ｍ／ｚ　７７８ニア ８０ニア８２（１：２：１）　分子イオン、紫外／可視光：５０４ｒ＋ａ（フェ ノール→鉄の電荷移動）、２８７ｎｍ（フェノールπ−π）。水に対する溶解度 ：１８ｍＭ０ 更に、若しもキレートがエチレンジアミン・二酢酸への単なるアリール付加では なくて主鎖の内部へアリールを包含することであるならば、次のような合成が可 能である。４．５−Ｙ置換のジアミノベンゼンと２−ヒドロキシ、５−Ｘ置換の ベンズアルデヒドをエタノール中硫酸ナトリウムの存在で化合させると、Ｙ、Ｙ −ベンゼンジアミンを生じ、これは還元剤の存在でＣ＝Ｎの二重結合を開（。高 濃度酸と熱の存在で、又は炭酸カリウムとＢ　ｒ　ＣＨ２ＣＯｔエタノールの存 在で、これは結果として２ヒドロキシアリールアリールジアミン・二酢酸を生ず る。
二つのアリール基を持つ三−窒素キレート化合物三−窒素主鏑の上に二つのヒド ロキシアリール基を持つキレート化合物の形成は、出発化合物がジアミンである か又はアミンカルボン酸（エステル）であるかに依存して次の二つの反応経路の いずれかに沿って進行する。
ジアミンは、エタノール中の硫酸ナトリウムの存在でベンズアルデヒドと反応さ せて、ジアミンの末端アミンに２−ヒドロキシベンンル基を付加することができ る。次ぎにＣ＝Ｎの二ｉｉ詰合を還元すると、二つの反応経路のいずれの場合で もカルボン酸（エステル）基が付加される。反応は上に示す通りである。
アミンカルボン酸からスタートする場合は、酸性条件下にメタノールにアミンカ ルボン酸を加えることによってカルボン酸（エステル）基にメチル基を付加する ことができる。アミンの末端ヒドロキシ基をトシル化すればＤＴＴＭＡが形成さ れる。酸性条件下で此のものは、次ぎにＤＴＴＡとなり、このＤＴＴＡに所要の アリール基を二つのいずれの経路でも付加することができる。反応は下記の通り である。
一つ又は二つのアリール環を持つ環式の四−窒素化合物一つ又は二つのアリール 環を持つ環式の四−窒素キレート化合物は、メトキンアニリンを出発物質として 、エチレンオキシドと酢酸の存在で、下記のように進行する反応によって合成さ れる。
像層 発明のＮＭＲコントラスト剤は、剤を患者に投与し次いで慣用のＮＭＲ映像撮影 （イメージング、映像化）を行なうことによって、ＮＭＲの画像コントラストを 高める為に使用することができる。
選ばれたコントラスト剤は生理的緩衝剤に溶かして、経口的に、又は血管内に、 又は腹腔内に投与される。コントラスト剤は、高い安定性、低い毒性、高い生体 内（ｉｎ　ｖｉｖｏ）緩和性、及び特定の目標組織中への高い吸収性に対して選 ばれる。
投与量はＮＭＲ映像装百裂目度並びにコントラスト剤の組成に依存して変化する 。
好ましくは、例えばコントラスト剤は血管注射によって約１〜５００μモル／ｋ ｇの投与量範囲で投与される。
コントラスト剤を投与した後に慣用のＮＭＲイメージングを行なう。パルスシー ケンス（反転回復、赤外ニスピンエコー、ＳＥ）とイメージングパラメーター値 （エコ一時間、ＴＥ：反転時間、ＴＩ：反復時間、ＴＲ）は探そうとしている診 断情報に従って選ばれる。一般に、ＴＩ−Ｍみ付はイメージが好ましく、又ＴＥ は、ＴＩ−重み付けを最大化する為に、好ましくは３０ミリ秒以下（又は最小値 ）である。逆に、若しもＴ２−重み付はイメージを希望するならば、ＴＥは競合 するＴ１効果を最小化する為に３０ミリ秒以上でなければならない。ＴＩとＴＲ は、Ｔ１−とＴ２−の両方の重み付はイメージに対して大凡そ同一に留どまる。
ＴＩとＴＲは、一般には夫れぞれ約２００〜６００ミリ秒と１００〜１０００ミ リ秒のオーダーである。
イメージコントラスト増強の為に発明のＮＭＲコントラスト剤を使用することは 、Ｆｅ（ＢＡＨＢＥＤ）を用いた次の例によって具体的に説明される。
アルブミン結合と試験管内（ｉｌ　ｙｉｔｒｏ）の緩和性の向上を実証する為に 、Ｆｅ（ＢＡＨＢＥＤ）の溶液を４．５９６のヒト血清アルブミン（ＩＳＡ）溶 液（燐酸塩で緩断、ｐＨ＝７．４）に対して５°で透析した。得られた蛋白質溶 液は化合したＦｅ−ＢＡＨＢＥＤを０．６ミリモル、遊離のＦｅ−ＢＡＨＢＥＤ を０．１２５ミリモルを含み、これをパーセンテージに変換すると化合Ｆｅ−Ｂ ＡＨＢＥＤが８２％であった。別の実験で、ＩＳＡに結合した時のキレートの緩 和性は、Ｌａｕｆｆｅｒ他の論文Ｎｕｃｌ。
Ｍｅｄ、　Ｂ　ｉｏｌ、　、　１５巻、４５頁以下（１９８８）に一般的に記述 された方法を用いて２０メガヘルツで３７″と決定された。縦方向の緩和性Ｒ１ は大凡そ１ｓ−１＋ｎＭ−’から結合時で２．７ｓ”ｍＭ−’に増加した。
ＮＭＲイメージングにおけるイメージ増強効果を生体内で実証する為に、体重２ ４２ｇの絶食させた雄のＳ　ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、イソベンチ ルバルビトール（５０ｍｇ／ｋｇ）を用いて麻酔をかけ、０，６ＴのＴｅｃｈｎ ｉｃａｒｅ　ＭＲイメージンク装置のヘッドコイルの中に置いた。肝臓のＴ１− 重み付けしたイメージ（ＴＲ２００、ＴＥ２２ミリ秒）を０．１２５ミリモル／ ｋ［のＦｅ（ＢＡＨＢＥＤ）を注射すル前ト注射した後に撮影した。最初の注射 後のイメージでは８分後に肝臓のシグナル強度の４０％の増強が得られた。その 後の３０分間の結像期間に亙ってシグナル強度に緩やかな減少が観察された。こ れらの結果は以前にＥＰＨＧ誘導体に対して観測された肝細胞の摂取量とキレー ト化合物の排泄量と一致した（Ｌａｕｆｆｅｒ他、Ｊ　、　Ｃａｌ１ｌｐ、　Ａ ｓｓ、　Ｔｏｍｏｇ、　、　９巻、４３１頁以下（１９８５）及びＬａｕｆｆｅ ｒ他、Ｍａｇｎ。
Ｒｅｓ、　Ｍｅｄ、　、　４巻、５８２頁以下（１９８７））。
その他の具体例は下記の「請求の節回」の権利範囲内にある。
国際調査報告

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. １．ガドリニウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（Ｉ ＩＩ）、クロム（ＩＩＩ）、銅（ＩＩ）、ジスプロジウム（ＩＩＩ）、テルビウ ム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、ユーロピウム（ ＩＩ）、及びユーロピウム（ＩＩＩ）から構成される群から選ばれる金属イオン と； ４個の窒素原子を含む環より成る複素環式化合物から構成される配位子と、但し 、該環の窒素原子の最初の二つは各がカルボキシル基を持ち、該環の窒素原子の 二番目の二つは各が芳香族の置換基を持つ；から成るＮＭＲコントラスト剤組成 物。
  2. ２．ガドリニウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（Ｉ ＩＩ）、クロム（ＩＩＩ）、銅（ＩＩ）、ジスプロジウム（ＩＩＩ）、テルビウ ム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、ユーロピウム（ ＩＩ）、及びユーロピウム（ＩＩＩ）から構成される群から選ばれる金属イオン と； 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の配位子と、 但し、上の式において、ｎは０又は１であり；Ｊ、Ｌ、Ｍの各は独立に ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼であり； アリール基（Ａｒ）は ▲数式、化学式、表等があります▼ の中の一つであり、 Ｚ１は ▲数式、化学式、表等があります▼の中の一つであり、この場合、Ｄは−ＣＨ＝ 又は−Ｎ＝のいずれかであり、Ｘ１−１２の各は独立に Ｈ、又はＣ１〜Ｃ１０のアルキル、又はＣ１〜Ｃ１５のアリールアルキル、又は ハロゲン、又は−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−、又は−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ８、又 は−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ８、又は−（ＣＨ２）ｍＣＯＨ、又は−ＳＯ３−の中 の一つであり、この場合、ｍは０〜５の整数であり； Ｒ１−８の各は独立に Ｈ、又はＣ１〜Ｃ１０のアルキル、又はＣ１〜Ｃ１５のアリールアルキルである ；から成るＮＭＲコントラスト剤組成物。
  3. ３．ガドリニウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（Ｉ ＩＩ）、クロム（ＩＩＩ）、銅（ＩＩ）、ジスプロジウム（ＩＩＩ）、テルビウ ム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、ユーロピウム（ ＩＩ）、及びユーロピウム（ＩＩＩ）から構成される群から選ばれる金属イオン と； 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の配位子と、 この場合、ｎは０又は１であり； 各Ｊ、Ｌは独立に ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 この場合、ｎは０又は１であり； アリール基（Ａｒ）は ▲数式、化学式、表等があります▼ のいずれか一つであり、 Ｚ１は ▲数式、化学式、表等があります▼ の中の一つであり、 この場合、上の式でＤは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝のいずれかであり、Ｘ１−１２は 各が独立に Ｈ、又はＣ１〜Ｃ１０のアルキル、又はＣ１〜Ｃ１５のアリールアルキル、又は ハロゲン、又は−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−、又は−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ８、又 は−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ８、又は−（ＣＨ２）ｍＣＯＨ、又は−ＳＯ３−の中 の一つであり、 若しも、アリール基（Ａｒ）が ▲数式、化学式、表等があります▼ の形であり、 Ｘ１が −（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−、又は −（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ９、又は −（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ９、又は −（ＣＨ２）ｍＣＯＨ、又は −ＳＯ３− の一つであり、そして Ｘ２−４の各が独立に Ｈ、又はＣ１〜Ｃ１０のアルキル、又はＣ１〜Ｃ１０のアリールアルキル、又は ハロゲンの一つであり；そして Ｒ１−９の各が独立に、存在しないか、或いはＨ、又はＣ１〜Ｃ１０のアルキル 、又はＣ１〜Ｃ１５のアリールアルキルであるならば、ｍは０〜５の整数である ； から成るＮＭＲコントラスト剤組成物。
  4. ４．ガドリニウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（Ｉ ＩＩ）、クロム（ＩＩＩ）、銅（ＩＩ）、ジスプロジウム（ＩＩＩ）、テルビウ ム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、ユーロピウム（ ＩＩ）、及びユーロピウム（ＩＩＩ）から構成される群から選ばれる金属イオン ；と 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の配位子と、 但し、ｑは１〜３の整数であり； Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｔの各は独立に ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼であ り、 ｎは０又は１であり； アリール基（Ａｒ）は ▲数式、化学式、表等があります▼ の一つであり、 Ｚ１′２は各が独立に ▲数式、化学式、表等があります▼ の一つであり、 上の式で、Ｄは−ＣＨ＝又は−Ｎ＝のいずれかであり、Ｘ１−１２には各が独立 に Ｈ、又はＣ１〜Ｃ１０のアルキル、又はＣ１〜Ｃ１５のアリールアルキル、又は ハロゲン、又は−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−、又は−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ６、又 は−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ８、又は−（ＣＨ２）ｍＣＯＨ、又は−ＳＯ３−の一 つであり、この場合、ｍは０〜５の整数であり；そしてＲ１−８の各は独立に Ｈ、又はＣ１〜Ｃ１０のアルキル、又はＣ１〜Ｃ１５のアリールアルキルである ；から成るＮＭＲコントラスト剤組成物。
  5. ５．ガドリニウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（Ｉ ＩＩ）、クロム（ＩＩＩ）、銅（ＩＩ）、ジスプロジウム（ＩＩＩ）、テルビウ ム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、ユーロピウム（ ＩＩ）、及びユーロピウム（ＩＩＩ）から構成される群から選ばれる金属イオン ；と 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の配位子； 但し、上の式においてＪ、Ｌの各は独立に▲数式、化学式、表等があります▼又 は▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼又 は▲数式、化学式、表等があります▼であり、 ｎは０又は１であり； アリール基（Ａｒ）は ▲数式、化学式、表等があります▼ の中の一つであり、 Ｚ１−３の各は独立に ▲数式、化学式、表等があります▼ の一つであり、 但し、この場合、上の式でＤは−ＣＨ＝又は−Ｎ＝のいずれかであり、Ｘ１−１ ２の各は独立に Ｈ、又はＣ１〜Ｃ１０のアルキル、又はＣ１〜Ｃ１５のアリールアルキル、又は ハロゲン、又は−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−、又は−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ８、又 は−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ８、又は−（ＣＨ２）ｍＣＯＨ、又は−ＳＯ３−の一 つであり、この場合、ｍは０〜５の整数であり； Ｒ５′６の各は独立に Ｈ、又はＣ１〜Ｃ５のアルキルの一つであり；そしてＲ１−４′７′８の各は独 立に Ｈ、又はＣ１〜Ｃ１０のアルキル、又はＣ１〜Ｃ１５のアリールアルキルであり 、若しも、Ｊとしの両方が２−ヒドロキシ−アリール置換基であるならば、少な くとも一つのＡｒがアリールヒドロキシ基に対してオルトの位置で親水性のＸ１ 、即ち、 −（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−、又は −（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ９、又は −（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ９、又は −（ＣＨ２）ｍＣＯＨ、又は −ＳＯ３− の一つで置換されなければならない； から成るＮＭＲコントラスト剤組成物。
  6. ６．ガドリニウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（Ｉ ＩＩ）、クロム（ＩＩＩ）、銅（ＩＩ）、ジスプロジウム（ＩＩＩ）、テルビウ ム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、ユーロピウム（ ＩＩ）、及びユーロピウム（ＩＩＩ）から構成される群から選ばれる金属イオン ；と 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の配位子と； 但し、上の式で、Ｊ、Ｌ、Ｍの各は独立に▲数式、化学式、表等があります▼又 は▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼又 は▲数式、化学式、表等があります▼であり、 ｎは０又は１であり； アリール基（Ａｒ）は ▲数式、化学式、表等があります▼ の一つであり、 Ｚ１−４の各は独立に ▲数式、化学式、表等があります▼ の一つであり、 この場合、式中のＤは−ＣＨ＝又は−Ｎ＝のいずれかであり、Ｘ１−１２の各は 独立に Ｈ、又はＣ１〜Ｃ１０のアルキル、又はＣ１〜Ｃ１５のアリールアルキル、又は ハロゲン、又は−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−、又は−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ８、又 は−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ８、又は−（ＣＨ２）ｍＣＯＨ、又は−ＳＯ３−の一 つであり、この場合、ｍは０〜５の整数であり； Ｒ５′６の各は独立に Ｈ、又はＣ１〜Ｃ５のアルキルの一つであり、そしてＲ１−４′７′８の各は独 立に Ｈ、又はＣ１〜Ｃ１０のアルキル、又はＣ１〜Ｃ１５のアリールアルキルの一つ である； から成るＮＭＲコントラスト剤組成物。
  7. ７．請求の範囲第１項乃至６項のいずれかに記載のＮＭＲコントラスト化合物を 薬学的に受容できるキャリヤーと混合することによってＮＭＲコントラスト増強 剤を調製し； ＮＭＲコントラスト増強剤を患者の体内に導入し；患者にＮＭＲ映像撮影を受け させる； 各段階から成る患者のＮＭＲ映像撮影における映像コントラストの増強方法。
  8. ８．該導入段階が経口的に患者に該ＮＭＲコントラスト増強剤を投与することか ら成る請求の範囲第７項記載の方法。
  9. ９．該導入段階が患者の血管内に該ＮＭＲコントラスト増強剤を投与することか ら成る請求の範囲第７項記載の方法。
  10. １０．該導入段階が患者の腹腔内に該ＮＭＲコントラスト増強剤を投与すること から成る請求の範囲第７項記載の方法。
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