JPH05503107A

JPH05503107A - 新規磁気共鳴造影剤

Info

Publication number: JPH05503107A
Application number: JP3517858A
Authority: JP
Inventors: ラジャゴパラン，ラガヴァン; ヴァンデリップ，ドナルド・アール
Original assignee: マリンクロッド・メディカル・インコーポレイテッド
Priority date: 1990-09-13
Filing date: 1991-09-10
Publication date: 1993-05-27
Also published as: EP0500919A1; CA2068424A1; WO1992004919A1; AU8851591A; US5162109A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規磁気共鳴造影剤及１とｊ−１一本発明は、磁気共鳴映像（ＭＨＩ）造影剤および、さらに詳細には、ＭＨＩ増強のための方法および組成物類に関する。

最近開発されたＭＨＩ技術では、磁場およびラジオ周波数放射線を用い、ある原子核を検出することが包含されている。柔組織微細構造を極めて良好に分解し体器官解剖構造の断面ディスプレイを提供する点において、それは、いくつかの点では、Ｘ線コンピュータ断層撮影（ＣＴ）に類似している０作成されたイメージは、現在使用されているように、器官および組織中におけるプロトン密度分布および／またはそれらの緩和時間のマツプを構成する。ＭＨＩ技術では電離放射線使用を回避しているので、非侵襲性であることが利点である。

ＭＨＩ現象は１９４５年に発見されたが、Ｌａｕｔｅｒｂｕｒの最初の示唆（ネーチャー　Ｎａｔｕｒｅ　、　２４２　１９０−１９１（１９７３１１の結果、最近になって初めて体内部構造のマツピング手段として応用されるようになった。使用される磁場およびラジオ周波数場に関連したいかなる公知の障害も基本的に欠如しているので感受性の個体に対して繰り返してスキャンすることができるようになっている。標準的スキャン平面に加えて（軸、冠状断および矢状断）、斜台平行スキャン平面も同様に選択できる。

ＭＲＩ実験において、試料中の検討核（例　プロトン）を高度に均一な磁場において適当なラジオ周波数（ＲＦ）エネルギーで照射する。これらの核が緩和するに伴い、核はその後鮮鋭な共鳴周波数のＲＦを放出する。核の共鳴周波数は、かけた磁場に依存する。

公知の原理によれば、適切なスピンを有する核は、磁場をかけて（Ｂ、一般にガウス単位またはテラス（１０４ガウス）単位で示される）配置されると、その磁場の方向に配列する。プロトンの場合、これらの核は１テラスの磁場強度で４２．６ＭＨｚのある周波数ｆで歳差運動を行う。

この周波数では、放射線のＲＦパルスがこの核を励起し、磁場方向外部に正味の磁化を傾斜させると見なすことができ、この回転の度合いはパルス継続時間とエネルギーによって決定される。ＲＦパルス後、核は“緩和し”すなわち、磁場と平衡に戻り、共鳴周波数の放射線を放出する。放出された放射線の崩壊は、２種の緩和時間、すなわち、外部からかけられた磁場方向と平衡に戻るまでに核が要した時間であるスピン−格子緩和時間すなわち縦緩和時間Ｔ１と、それぞれのプロトンスピンの当初干渉性であった歳差運動の消失に関連したスピン−スピン緩和時間Ｔ、を特徴とする。こうした緩和時間は、異なる種の動物中において種々の体液、器官および組織について確立されている。

ＭＨＩにおいては、スキャン平面とスライス厚を選択できる。この選択によって、高品質の横断、冠状断および矢状断像が直接得られる。ＭＲＩ設備に全く動作性の部分がないことで、高い信頼性が得られるようになる。

ＣＴではＸ線減衰係数単独で造影コントラストが決定されるのに対して、ＭＲＩ信号には少なくとも５種の異なる変数（Ｔ　Ｉ　、　Ｔ　！　、プロトン密度、パルスシーフェンスおよびフロー）が関与することができるという事実と照らし合わせて、ＭＲＩは、組織特徴を選択的に調べるためにはＣＴよりも高い能力を有していると考えられている。たとえば、組織中のＴ、およびＴ、緩和値は新生物摘出組織試料中で宿主組織に比べて係数的２（２）だけ一般に長いことが示されている（　Ｄａｍａｄ　ｔａｎ、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、　１７１．１１５１（１９７１））。

ＭＲＩは、器官および／または組織間の微細な物理化学的差に対するその感受性の故に、異なる組織型を識別することができ、かつ、組織の電子密度差に対してのみ感受性であるＸ線またはＣＴによっては検出できない物理化学的変化を誘発する疾患を検出することができると確信されている。

上記にも述べたように、主なイメージングパラメータの２つが緩和時間Ｔ１およびＴ、である。プロトン（または他の適切な核）について、これらの緩和時間は、核の環境（例　粘度、温度等）によって影響を受ける。これらの２種の緩和時間現象は、基本的に、最初に付与されたラジオ周波数エネルギーが周辺環境に伝達されるメカニズムである。このエネルギー消失すなわち緩和の速度は、常磁性である他の核によって影響を受けることができる。これらの常磁性核を取り込んだ化合物は、周辺プロトンのＴ、およびＴ２値を実質的に変化させることができる。ある与えられた化合物の常磁性効果の程度は、それが存在する内部の環境の関数である。

一般に、原子番号２１から２９．４２から４４および５８から７０までの常磁性で２価または３価のイオン類は、ＭＲＩ像コントラスト剤として有効であることがわかっている。

このようなイオン類として適切なものとして、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（■ ）、マンガン（■）、鉄（■）、鉄（■）、コバルト（■）、ニッケル（■）、銅（ｎ）、ブラセオジミウム（■）、ネオジミウム（■）、サマリウム（ＩＩＩ）およびイ、ソテルヒ′ウム（ＩＩＩンが挙げられる。

それらの極めて強い磁気モーメントの故に、ガドリニウム（■）、テルビウム（ ■）、ジスプロシウム（Ｉ）、ホルミウム（ＩＩＩ）およびエルビウム（Ｉ［Ｉ）が好適である。

ガドリニウム（Ｉ［Ｉ）イオン類は、ＭＲＩコントラスト剤として特に好適である。

前記２価または３価の常磁性イオン類が、通常、有機鉛化剤との錯体の形態で投与されている。このような錯体類は、前記の常磁性イオン類を可溶性、無毒の形態で提供し、かつ、造影手技後、体からのそれらの速やかな排泄を促進する。Ｇｒｉｅｓら、米国特許第４．６４７．４４７号は、従来のアミノカルボン酸錯化剤との種々の常磁性イオン類との錯体類を開示している。Ｇｒｉｅｓらが開示した好適な錯体は、ジエチレントリアミン五酢酸（“ＤＴＰＡ”）とのがトリニウム（ＩＩ［）錯体である。この錯体は、式：によって表すことができる。

ガドリニウム（Ｉ［［）のような常磁性イオン類は、ＤＴＰＡ、式：によって表されるエチレンジアミン四酢酸（“ＥＤＴＡ”）、および式：によって表されるテトラアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ”。

Ｎ”、Ｎ”’（“ＤＯＴＡ”）と強固な錯体類を形成することが見いだされた。

これらの錯体類は、生理的水性体液中で実質的に解離しない。ＤＴＰＡとのがトリニウム錯体は正味の電荷−２を有し、一方、ＥＤＴＡおよびＤＯＴＡのガドリニウム錯体は正味の電荷−１を有しており、両者は、一般に可溶性塩として投与される。このような塩類として典型的なものは、ナトリウムおよびＮ−メチルグルカミン塩類である。このような塩類を投与することには、ある不利な点もある。これらの塩類はインビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）イオン濃度を上昇させ、そして浸透圧を局所的に乱し、それによって、次に、浮腫および他の望ましくない反応が起きることがある。

上記の不利な点を回避するかまたは最小とした新規イオン性かつ中性の常磁性金属イオン錯体類を設計するために、努力した。この目的は、一般に、錯化剤の１個以上の遊離カルボン酸基を中性のイオン化不可能な基に変換することによって達成された。たとえば、Ｓ、　Ｃ，Ｑｕａｙは、米国特許第４．６８７．６５８号および４．６８７．６５９号において、ＤＴＰＡ錯体類のアルキルエステルおよびアルキルアミド誘導体類をそれぞれ開示している。同様に、公開されたＤｅａｎらの米国特許第４．８２６．６７３号は、ＤＴＰＡのモノ−およびポリヒドロキシアルキルアミド誘導体および常磁性イオン類の錯化剤としてのそれらの用途を開示している。また、それは、生成した金属錯体中のプラスおよびマイナス電荷の総計がゼロとなるように前記錯化剤に有機陽イオン類を共有結合で付着させることによって、達成できる。

前記錯化剤中における付加的置換基類の性質は、組織特異性に対して重要なインパクトを有することがある。

親水性錯体類は間質体液中に濃縮される傾向があり、一方、親油性錯体類は細胞と会合する傾向がある。したがって、親水性の差によって、本化合物類のいろいろな応６２５（１９８４年３月）参照。

したがって、ＭＲＩ造影剤として使用するため常磁性イオン類の新規でかつ構造上多岐にわたるイオン性かつ中性の錯体類が引き続いて必要とされている。さらに、緩和性および浸透性に優れた高度に安定な錯体類を開発することが当該技術で必要とされている。

好適実施例本発明によると、構造式１−５の化合物は磁気共鳴映像（ＭＲＩ）剤としての使用に適すると考えられる。これらの製剤は下記の実施例で説明される多段階法によってつくられ、例えば心拍動記録法、冠動脈造影法、大動脈造影法、脳−末梢血管造影法、関節造影法、静脈性腎孟造影法、及び尿路造影法などの種々のＸ線撮影法に用いられる。さらに本発明により、前述の本発明の組成物を磁気共鳴映像剤として、薬物学的に容認される担体と共に含む医薬組成物かつ（られる。

こうしてつくられた医薬組成物は、本発明の化合物の有効量及び薬物学的に容認される担体及びこの方法に適した賦形剤を、温血動物に経口的又は非経口的に投与し、その後その温血動物でＭＲＩ法を行い、それによってその温血動物の体の少なくとも一部を画像化することから成るＭＲＩ診断法実施法に用いられる。このような溶液は、薬物学的に容認される緩衝剤及び、任意に、塩化ナトリウムのような電解質も含むことができる。好都合なことに、この組成物はさらに生理的に容認される無毒性カチオンをグルコン酸塩、塩化物又はその他の適切な有機− 又は無機塩−キレート／リガンドとの適切な溶解性錯化合物を含む−の形で含むことによって、安全性を高めることができる。このような生理的に容認される無毒性カチオンとしてはカルシウムイオン、マグネシウムイオン、銅イオン、亜鉛イオンなどがあり、それらの混合物も含まれる。カルシウムイオンが好適である。

薬物学的に容認される担体としては、注射に適したもの、例えばトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（及びその塩）、ホスフェート、クエン酸塩、重炭酸塩などの緩衝水溶液、注射用滅菌水、生理的食塩水、及び正常血漿カチオン、Ｃａ、Ｎａ、に、Ｍｇなどの塩化物及び／又は重炭酸塩を含む平衡イオン溶液がある。その他の緩衝溶液でレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）著、“調剤の実際（Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ）　“第１１版、例えば、１７０ページに記載されている。担体は、キレート剤、例えば少量のエチレンジアミン四酢酸、カルシウム二ナトリウム塩、又はその他の薬物学的に容認されるキレート剤を含むことができる。

非経口的組成物は直接注射してもよいし、多量の非経口的組成物と混ぜて全身投与することもできる。

経口投与のための処方は、当業者には公知のように種々様々である。概してこのような処方は、有効量の常磁性イオン錯化合物を水溶液又は懸濁液の形で含む液体である。このような経口的組成物は、任意に緩衝剤、表面活性剤、チキソトロープ剤などを含む。経口投与のための組成物は芳香剤及び、器官感覚受容性を高めるためのその他の成分を含むこともできる。

この診断用組成物は、磁気共鳴映像を所望通り高めるための有効量が投与される。このような量は、使用する特殊な双性イオン化合物によって、映像法を受ける器官又は組織、使用するＭＲＩ装置などによって広く変動する。概して、非経口投与量は双性イオン化合物的０．０１ないし約１．０ＭＭｏ　ｌ／ｋｇ患者体重の範囲である。好適非経口投与量は双性イオン化合物０．０５ないし約０．５ＭＭｏ　ｌ／ｋｇ患者体重の範囲である。経口投与量は概して約０．５ないし約１００ＭＭｏ１、より好適には約１．０ないし約２０ＭＭｏｌ双性イオン化金物／ｋｇ患者体重の範囲である。

本発明の新規のＭＲＩ造影剤は所望の特徴をもつ特異な組み合わせをもっている。化合物は生理的液に高い溶解性を示す。この高い溶解性は濃溶液の調製を可能にし、それによって、投与必要量を少なくすることができる。

化合物の双性イオン特性もこの診断用組成物の浸透性を低下させ、それによって不都合な浮腫及びその他の副作用を阻止する。

本発明の診断用組成物は一般的方法で用いられる。適性な可視化を得るのに十分な量の組成物を温血動物に全身的に投与するか、画像化すべき器官又は組織に局所的に投与し、それからその動物を適切なＭＲｉ機械で走査する。本発明の双性イオン化合物は、動物生体内にこの化合物が約２ないし３時間留まるように投与される：ただし通常はこれより短い、及びこれより長い滞留時間が容認される。

組成物はこれらの方法によって得られる磁気共鳴映像を高めることが判明した。

本発明は、制限的でない下記の実施例によってさらに詳細に説明される。

実施例ＩアミノベンチルーＥＤＴＡ　（６）の製法固体ＮａＮ５（０，８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を水３０ｍ１に溶解し、１リツトル三頚コルベンに入れ、それから希釈の目的でＣＨ３ＯＨ４０ｍ１を加えた。希釈した溶液を水溶中に置き、０℃に冷やした。

その後その希釈した溶液に生の６−ジアツー１−ヘキセン（４，３６ｇ、０．０４ｍｏｌ）を加え、それからＦｅｔ（ＳＯ２）ｓ（ｏ、　ｓｇ、　０．００２ｍｏｌ）を加えた。混合物を再び０℃に冷やした。

固体ＦｅＳＯａＣ２４ｇ、０．０８ｍｏｌ）を水７５ｍ１に溶解し、別のロートに入れた。氷冷したＨｚＯｔ　（３０％）も別の付加的ロートに入れて冷保存した。

希釈した溶液に、ＦｅＳＯ４溶液約５ｍ１部分を加え、その間溶液の温度を約０ ℃に保ちながらその過酸化物を滴下した。Ｆｅ５Ｏａ溶液及び過酸化物の添加が完了した後、反応混合物を約１５分間撹拌した。その結果、ＴＬＣによって出発材料の完全な消失が証明された。

その後反応混合物を水２００ｍ１で希釈し、Ｃ）［、Ｃ１２１００ｔｎ１部分で４回抽出した。

有機層を水で洗い、乾燥し、蒸発すると、５．６−ジアシドー１−シアノヘキサンが得られた。（５，３ｇ；収率６８％）；これはできるだけ直ぐに用いられた、というのはジアジドは一晩放置すると発色するからである。

ＣＨ，ＯＨ（５０ｍ１　）中、５．６−ジアシドー１−シアノヘキサン（５，２ｇ、　０．０２６ｍｏｌ）の溶液をリンドラ−触媒（７ｇ）上で３０ボンド（１３，５ｋｇ）の圧力で、約１２時間水素化した。

溶液をセライトを通して濾過し、新鮮なリンドラ−触媒４ｇを加えた。それからその溶液を３０ボンドの圧力で約１２時間水素化した。

溶媒を蒸発させ、残留物を減圧で１００−１１０℃で（Ｋｒｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留すると、６，７−ジアミノへブタンニトリルが無色油として得られた（２ｇ、収率４８％）。ＩＲは、−ＣＮ基の損失がないことを示した。

Ｃ，６，７−ＣＮ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　−テトラカルボキシ−メチルアミン〕へブタンニトリル（５）の製法水１１ｍ１中ブロム酢酸（５，９ｇ、　０．０４２３ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（Ｈ２Ｏ１７ｍ１中３．４ｇ）を加えて、ｐＨを約７又は７．５に調節した。

それから生の６．７−ジアミノへブタンニトリル（１，４１ｇ、　Ｏ，Ｏｌｍｏｌ）を一度に加え、混合物を４５℃に加熱した。

上記のように調製したＮａＯＨ溶液でｐＨをＩＯと１１の間に保持した。

ｐＨは約３時間で安定し始めた。上記のように調製した残るＮａＯＨ溶液を混合物に加え、室温（２５℃）で２時間撹拌した。

濾液を蒸発乾固し、残留物を水２０［０１とメタノール１００ｍ１に溶解した。

その溶液をＢＩＯ−ＲＡＤイオン交換樹脂（ホルメート型）で処理し、臭化物イオンを除去した。

その溶液を濾過及び蒸発した後、残留物を熱メタノール（１００ｍｌ）で処理した。沈殿物をブフナーロートを通して濾過し、乾燥し、無色固体（ｍ、　ｐ、　２７５−２８０°Ｃ）２ｇを得た（収率５０％）。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び元素分析共に、構造と一致した。

固体６．７−　［Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　−テトラカルボキシメチルアミノ〕へブタンニトリル（１，５ｇ　、４　Ｘ　１０−”ｍｏｌ）をＣ）１３ＣＤ、Ｈに溶解し、３気圧（４５ｐｓｉ　ｌ：３．１６ｋｇ／ａ（）　）で２４時間水素化した。

その溶液からＰｔ０ｚ触媒（４００ｍｇ）を濾別し、濾液を蒸発乾固した。

組物質をイオン交換樹脂（Ｂ　ｌｏ−ＲＡＤ−ホルメート型、Ａ　Ｇ　Ｉ　ｘ　８　、　２００−４００メツシユ）によって精製すると、純化合物６１０ｍｇが得られた。

実施例■ アミノペンチル−ＥＤＴＡのガドリニウム錯化合物（７）の製法水（５ｍｌ）中リガンド（０，５ｇ　）と酸化がトリニウム（０、２２ｇ　）の混合物を６５−７０℃に２０時間加熱した。ｌＮＮａＯＨでｐＨを７．０に調節し、淡黄色溶液をチャコール（１ｇ）で処理し、濾過した。濾液をゆっくりと蒸発させると白色固体が得られた。

Ｄ　Ｍ　Ｆ　（１２０ｍ１）中、６−ブロモヘキシルシアナイド（１）（１３，８８ｇ、　０．０７３ｍｏｌ）　、ビス（２−フタリミドエチル）アミン（２）（２６，５２ｇ、　０．０７３ｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７，３７ｇ、０．０７３ｍｏｌ）の混合物を１００℃で２０時間加熱した。

冷却後、生成した沈殿を濾過して除去し、濾液を氷（１０００ｍｌ）中に注いだ。水溶液をジクロロメタン（３Ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合一した有機エキスをブラインで洗い、ＮａｙＳＯ４上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去すると、粗生放物（１０）が得られた：これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた（ヘキサン−３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶出）。不純フラクションを再クロマトグラフィにかけると、（１０）が合計１４．１ｇ　（４１％）、油として得られた。

生成物はＴＬＣで単一のスポットであることが証明され、ＩＲ及びＮＭＲスペクトルは指定された構造（１０）アミン（３）　（１３，８ｇ、　０．０２９ｍｏｌ）及びヒドラジン（２，１５ｇ、　０．０６７ｍｏ１）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液を１．５時間還流し、−晩装置した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を水（２００ｍｌ　）に取り、ＨＣＩでｐＨ２にした。

沈殿を濾過して除去し、濾液を固体ＮａＯＨで塩基性にする。溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した（　４　Ｘ　５０ｍ１）。

合一した有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留すると純粋な（４）が、０．０７ｎｏ＋＋Ｈｇにおいて１２０−１４０℃（ポット温度）の間で集まる無色透明な液体（４，１ｇ、　６７％）として得られた。

ＩＲ及びＮＭＲスペクトルは指定された構造と一致した。

０、　６−ジアツヘキシル　イミノ　−ビス（エチレンニトリロ　−四　酸゛　５　の製法ＮＣ（ＣＨｘｌ　ａＮ　ｆｃｔ（ｚｃＨＪＨａ）　２クロル酢酸（７，０ｇ、０．０７４ｍａｌｌの水（２０ｍｌ）溶液を必要量の水酸化ナトリウム（５，９２ｇ、　０．１４８ｍａｌｌ水（３０ｍｌｌ溶液の添加によって中和した。

ジアミン（４）　（３，７２ｇ　、　０．０１７５ｍａｌｌを加え、溶液を４５ ℃で７時間加熱した。この時間中、残るＮａＯＨ溶液の添加によって溶液のｐＨを１０−１１の間に保持した。

室温で２日間攪拌後、濃ＨＣＩを加えてｐＨを７にし、減圧下で溶媒を除去した。残留物を熱メタノール（３００ｍｌｌに取り、濾過した。

減圧下でメタノールを除去すると、粗四酸（５）が得られた。この物質を２グラム　バッチで、Ｂｉｏ−Ｒａｄ　Ａｇ１Ｘ８イオン交換樹脂ホルメート型の２　Ｘ　３０ｃｍカラムで酸）、合計４．３ｇ　（５５％）の四酸（５）が得られた。

生成物はＴＬＣ上に単一のスポットして証明された（エタノール、７％ａｑ　ＮＨｓ　４　：　１、−シリカプレート）。

カーボンＮＭＲスペクトル（ｃ　−１７６）は指定された構造（５）と一致した。

ｔＯｘＮＣ（ＣＨｚ）ｓＮ［ｃＨ２ｃＨ２（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、］、Ｈ２ＨＯＡＣ８２Ｎ（ＣＨ２ｈＮ［ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２ＣＯ，Ｈ）２］２ニトリル（５）　（０，８５ｇ、　０．００１９ｍｏｌ）の酢酸（５０ｍ１　）溶液を酸化白金（０，１５ｇ）で処理し、４５ｐｓｉ（３，１６ｋｇ／ｃｍ”）で−晩水素化した。

それからセライトを通して濾過することによって触媒を除去し、フィルターパッドを水で洗った。

溶媒を減圧下で除去すると粗生成物が得られ、それをＢｉｏ−Ｒａｄ　Ａｇ　ｌ　Ｘ　８イオン交換樹脂ホルメート型でクロマトグラフィーにかけた。水で溶出すると純粋な（６）が得られた（０．７０ｇ、　８２％）。生成物はＴＬＣ上で単一のスポットとしてあられれた。プロトン及びカーボンＮＭＲスペクトルは構造（６）と一致した。

実施例■ ＤＯＴＡ　（１５）のリジン誘導体を、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　１９７７、７７、５８１に記載のＫｒｅ　ｊｃａｒｃｋ及びＴｕｃｋｅｒの方法をわずか変えた方法を用いて合成した。

一般的合成としては、遊離酸型ＤＯＴＡ　（０，１７ｇ。

０．２９ｇ）及びトリエチルアミン（１，１５ｍｍｏｌ）の混合物（澄明液）を室温に冷し、イソブチルクロロホルメート（０，２９ｍｍｏｌ）を滴下し、その後過剰量（２，０７ｍｍｏｌ）の６−アミノ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボキシル）アミノカプロン酸を加えた。

カルボベンジルオキシ基（ＣＢＺ）を触媒的水素化によって除去する。

生成した混合物を３０分間撹拌し、それから濾過する。

存在するＤＭＳＯを減圧下で留去する。

上記を考慮すれば、本発明のいくつかの目的は達せられる。

上記化合物及び方法には、本発明の範囲を逸脱することなく種々の変更が加えることができるから、上記説明に含まれる又は添付の図に示される事柄はすべて例証的であって、制限的ではないことは当然である。

浄書（内容に変更なし）要　約　書本発明は、新規錯化剤および常磁性イオン類と錯化剤の錯体類を提供する。結果として生成した金属錯体類は正味の電荷ゼロを有し、“両性イオン錯体類”といわれる。この両性イオン錯体類は、好適には、適切な錯化剤と原子番号２１−２９．４２−４４．５８−７０の常磁性金属イオン類であり、前記金属イオンおよび前記錯化剤によって供与されたプラスおよびマイナスの電荷の総数が等しいようになっている。このような錯体類は、下記の式によって示すことができる。

環状構造を有する両性イオン錯体は、式ｌ：式１（式中、Ｒ１は、水素、たとえばメチルまたはエチル（親油性を低下させるためにメチルが好適である）のようなアルキル、たとえばフェニルのようなアリル、たとえばアセチルのようなアシル、たとえばヒドロキシメチルまたはジヒドロキシプロピル（水溶性を増加させるためジヒドロキシプロピルが好適であるンのようなモノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル、たとえばメトキシエチルまたはジメトキシメチル（親油性を低下させるためにジメトキシメチルが好適である）のようなモノ−またはポリ−アルコキシアルキル、および、たとえばアセチルアミノメチルまたはプロプリオニル（ｐｒｏｐｒｉｏｎｙｌ）アミノメチルのようなアシルアミノアルキルからなる群から選択される；ｎは、■乃至６の範囲であるが、最も好適にはｌである；ｍは、０乃至２の範囲であるが、最も好適には０またはｌである；には、０乃至１０の範囲であるが最も好適にはｌである。Ｍ！＋は、２＋、Δ＋または４＋の原子価２を有する元素の常磁性イオンである：Ｘは、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、リン酸、ハイドロゲンホスホネート、およびハイドロゲンホスフエートからなる群から選択される陰イオン基である；およびｙは、アンモニウム、ホスホニウム、およびスルホニウムからなる群から選択される陽イオン基である）によって例示される。ｘ、ｙおよび２の上記に規定されたそれぞれの電荷は、常磁性金属錯体中におけるそれらの総電荷量が常にゼロであるように選択される。たとえば、もし前記の常磁性金属かがトリニウムであり、Ｘがカルボン酸陰イオンであり、ｙがアンモニウム陽イオンであれば、その場合、前記両性イオン錯体は、ｚ　＝　３　＋。

（４）Ｘ＝−４，Ｙ＝１＋を有し、正味の全体の電荷はセロとなるであろう。

開放鎖構造を有する別の両性イオン錯体は式２：式２（式中、Ｒ１は、水素、たとえばメチルまたはエチル（親油性を低下させるためにメチルが好適である）のようなアルキル、たとえばフェニルのようなアリル、たとえばアセチルのようなアシル、たとえばヒドロキシメチルまたはジヒドロキシプロピル（水溶性を増加させるためジヒドロキシプロピルが好適である）のようなモノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル、たとえばメトキシエチルまたはジメトキシメチル（親油性を低下させるためにジメトキシメチルが好適である）のような七ノーまたはポリ−アルコキシアルキル、およびたとえばアセチルアミノメチルまたはプロプリオニル（ｐｒｏｐｒ　１ｏｎｙ　ｌ　）アミノメチルのようなアシルアミノアルキルからなる群から選択される：Ｘは、上記の式ｌに記載と同様である：ｙは、上記の式ｌに記載と同様である。；ｎは、上記の式１に記載と同様である；およびｐ群類は、同一または異なっていでもよ（，２乃至５の範囲であるが、最も好適には２である；Ｒ８は、水素、たとえばメチルまたはエチル（親油性を低下させるためにメチルが好適である）のようなアルキル、たとえばフェニルのようなアリル、たとえばアセチルのようなアシル、たとえばヒドロキシメチルまたはジヒドロキシプロピル（水溶性を増加させるためジヒドロキシプロピルが好適である）のようなモノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル、たとえばメトキシエチルまたはジメトキシメチル（親油性を低下させるためにジメトキシメチルが好適である）のようなモノ−またはポリ−アルコキシアルキル、および、たとえばアセチルアミノメチルまたはプロプリオニル（ｐｒｏｐｒｉｏｎｙｌ）アミノメチルのようなアシルアミノアルキル、および−（ＣＨ，）−Ｘからなる群から、前記常磁性イオンの原子価により選択される；およびｋは、上記の式ｌに記載と同様であるが、最も好適には０である；およびＭＺ＋は、上記の式ｌに記載のような原子価２を有する元素の常磁性イオンである）に例示される。式２におけるＸ、ｙおよび２の原子価は、常磁性金属錯体中におけるそれらの総電荷量が常にゼロであるように同様に選択される。たとえば、もし前記の常磁性金属がガドリニウムであり、Ｘはカルボン酸陰イオンであり、ｙがアンモニウム陽イオンであれば、その場合、式２由来前記両性イオン錯体は、ｚ＝３＋、（４）ｘ＝−４，ｙ＝１＋を有し、正味の全体の電荷はゼロとなるであろう。もし前記金属イオンがマンガンであれば、ｚ＝２＋、（３）ｘ＝−３，ｙ＝１＋を有し、正味の全体の電荷はゼロとなるであろう。

本発明のその他の両性イオン錯体類は、下記の環状構造式３：（式中、Ｒ４基類は、同一または異なっていてもよく、水素、たとえばメチルまたはエチル（親油性を低下させるためにメチルが好適である）のようなアルキル、たとえばフェニルのようなアリル、たとえばアセチルのようなアシル、たとえばヒドロキシメチルまたはジヒドロキシプロピル（水溶性を増加させるためジヒドロキシプロピルが好適である）のようなモノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル、たとえばメトキシエチルまたはジメトキシメチル（親油性を低下させるためにジメトキシメチルが好適である）のようなモノ−またはポリ−アルコキシアルキル、および、たとえばアセチルアミノメチルまたはプロプリオニル（ｐｒｏｐｒ　１ｏｎｙ　Ｉ　）アミノメチルのようなアシルアミノアルキルからなる群から選択される；およびｘ、ｙ、ｚ、ｎ、ｍおよびｋは、それぞれ、上記の式ｌに記載と同様である）によって、および開放鎖構造式４：式４（式中、Ｒ３は、水素、たとえばメチルまたはエチル（親油性を低下させるためにメチルが好適である）のようなアルキル、たとえばフェニルのようなアリル、たとえばアセチルのようなアシル、たとえばヒドロキシメチルまたはジヒドロキシプロピル（水溶性を増加させるためジヒドロキシプロピルか好適である）のようなモノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル、たとえばメトキシエチルまたはジメトキシメチル（親油性を低下させるためにジメトキシメチルが好適である）のようなモノ−またはポリ−アルコキシアルキル、および、たとえばアセチルアミノメチルまたはプロプリオニル（ｐｒｏｐｒ　１ｏｎｙ　！　）アミノメチルのようなアシルアミノアルキルからなる群から選択される；およびｘ、ｙ、ｚ、ｎ、ｍおよびｋは、それぞれ、上記の式ｌに記載と同様である；およびｔは、２乃至ＩＯの範囲にある：その際、ｋおよびｔは同一または異なっていてもよいが、好適にはｋは１でありかつｔは２である）によって、示される。

本発明のもうひとつの両性イオン錯体は、下記の開放鎖式５：式５（式中、Ｒ６基類は、同一または異なっていてもよく、水素、たとえばメチルまたはエチル（親油性を低下させるためにメチルが好適である）のようなアルキル、たとえばフェニルのようなアリル、たとえばアセチルのようなアシル、たとえばヒドロキシメチルまたはジヒドロキシプロピル（水溶性を増加させるためジヒドロキシプロピルが好適である）のようなモノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル、たとえばメトキシエチルまたはジメトキシメチル（親油性を低下させるためにジメトキシメチルが好適である）のようなモノ−またはポリ−アルコキシアルキル、および、たとえばアセチルアミノメチルまたはプロプリオニル（ｐｒｏｐｒｉｏｎｙｌ）アミノメチルのようなアシルアミノアルキルからなる群から選択される；Ｘ。

ｙ、ｚ、ｎおよびｋは、それぞれ、上記の式ｌに記載と同様である；およびＲ７は、水素、たとえばメチルまたはエチル（親油性を低下させるためにメチルが好適である）のようなアルキル、たとえばフェニルのようなアリル、たとえばアセチルのようなアシル、ヒドロキシ、たとえばメトキシまたはエトキシのようなアルコキシル、たとえばヒドロキシメチルまたはジヒドロキシプロピル（水溶性を増加させるためジヒドロキシプロピルが好適である）のようなモノ−またはポリ −ヒドロキシアルキル、たとえばメトキシエチルまたはジメトキシメチル（親油性を低下させるためにジメトキシメチルが好適である）のようなモノ−またはポリ−アルコキシアルキル、たとえばアセチルアミノメチルまたはプロプリオニル（ｐｒｏｐｒｉｏｎｙｌ）アミノメチルのようなアシルアミノアルキル、および −（ＣＨり−Ｘからなる群から選択される）によって示される。

上記の５つの全式中において、好適な化合物類は、置換アルキル、アルコキシル、アリル、アシル、モノ−またはポリ−ヒドロキシルアルキル、モノ−またはポリ−アルコキシアルキルおよびアシルアミノアルキル基類が１個乃至１０個の炭素原子類を含有する時、しかし、最も好適には２個乃至７個の炭素原子類を含有する時に製造される。

手続補正書（方式）％式％１、事件の表示　特願平３−５１７８５８号ＰＣＴ／ＵＳ９１１０６５３１、発明の名称新規磁気共鳴造影剤３、補正をする者事件との関係　特許出願人名　称　マリンクロット・メディカル・インコーホレイテッド住　所　東京都港区西新橋１丁目４番１０号５、補正命令の日付　平成　５年　２月　２日６、補正の対象（１１明細書及び請求の範囲の翻訳文（２）要約の翻訳文７、補正の内容（１）明細書及び請求の範囲の翻訳文の浄書国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．原子番号２１−２９，４２−４４，５８−７０の常磁性金属イオン類と適切な錯化剤との両性イオン錯体類で、前記金属イオンおよび前記錯化剤によって供与されるプラスおよびマイナスの電荷の総数が等しいような両性イオン錯体類。
２．下記の環状構造式１： ▲数式、化学式、表等があります▼ または、直鎖構造式２、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アシル、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、およびアシルアミノアルキルからなる群から選択される；Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、およびアシルアミノアルキルからなる群から選択される；Ｒ３は、Ｒ２と同一または異なっていてもよく、または、−（ＣＨ２）−Ｘであることもできる；Ｘは、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、リン酸、ハイドロゲンホスホネート、およびハイドロゲンホスフェートからなる群から選択される陰イオン基である；ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、およびスルホニウムからなる群から選択される陽イオン基である；Ｍｚ＋は、２＋，３＋または４＋の原子価ｚを有する元素の常磁性イオンである；ｎは、１乃至６の範囲である；ｍは、０乃至２の範囲である；ｋは、０乃至１０の範囲である；およびｐは、２乃至５の範囲である｝からなる両性イオン錯体。
３．前記常磁性イオンが、Ｇｄ３＋，Ｄｙ３＋，Ｆｅ３＋，およびＭｎ２＋であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の両性イオン錯体。
４．前記常磁性イオンが、Ｇｄ３＋，Ｄｙ３＋，Ｆｅ３＋，およびＭｎ２＋であることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の両性イオン錯体。
５．原子番号２１−２９，４２−４４，または５８−７０の常磁性イオン類の両性イオン錯体で環状構造式１：▲数式、化学式、表等があります▼ または、直鎖構造式２、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アシル、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、およびアシルアミノアルキルからなる群から選択される；Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、およびアシルアミノアルキルからなる群から選択される；Ｒ３は、Ｒ２と同一または異なっていてもよく、または、−（ＣＨ２）−Ｘであることもできる；Ｘは、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、リン酸、ハイドロゲンホスホネート、およびハイドロゲンホスフェートからなる群から選択される陰イオン基である；ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、およびスルホニウムからなる群から選択される陽イオン基である；Ｍｚ＋は、２＋，３＋または４＋の原子価ｚを有する元素の常磁性イオンである；ｎは、１乃至６の範囲である；ｍは、０乃至２の範囲である；ｋは、０乃至１０の範囲である；およびｐは、２乃至５の範囲である｝を有する両性イオン錯体のＭＲＩ有効量および製剤学的に許容可能な担体からなる温血動物への投与に適した診断用組成物。
６．前記常磁性イオンが、Ｇｄ３＋，Ｄｙ３＋，Ｆｅ３＋，およびＭｎ２＋であることを特徴とする請求の範囲第５項に記載の診断用組成物。
７．前記担体およびキレート化常磁性イオン類によって供与されるプラスおよびマイナスの電荷の総数が等しいことを特徴とする請求の範囲第５項に記載の温血動物への投与に適した診断用組成物。
８．原子番号２１−２９，４２−４４，または５８−７０の常磁性イオン類の両性イオン錯体で環状構造式１、▲数式、化学式、表等があります▼ または、直鎖構造式２、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アシル、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、およびアシルアミノアルキルからなる群から選択される；Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、およびアシルアミノアルキルからなる群から選択される；Ｒ３は、Ｒ２と同一または異なっていてもよく、または、−（ＣＨ２）−Ｘであることもできる；Ｘは、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、リン酸、ハイドロゲンホスホネート、およびハイドロゲンホスフェートからなる群から選択される陰イオン基である；ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、およびスルホニウムからなる群から選択される陽イオン基である；Ｍｚ＋は、２＋，３＋または４＋の原子価ｚを有する元素の常磁性イオンである；ｎは、１乃至６の範囲である；ｍは、０乃至２の範囲である；ｋは、０乃至１０の範囲である；およびｐは、２乃至５の範囲である｝を有する両性イオン錯体のＭＲＩ有効量および製剤学的に許容可能な担体を温血動物へ投与すること、および次に前記動物をＭＲＩ手技に供すること、それによって少なくとも前記温血動物の１部分を造影することからなるＭＲＩ診断手技実施方法。
９．前記常磁性イオンが、Ｇｄ３＋，Ｄｙ３＋，Ｆｅ３＋，およびＭｎ２＋であることを特徴とする請求の範囲第８項に記載のＭＲＩ診断手技実施方法。
１０．前記担体およびキレート化常磁性イオン類によって供与されるプラスおよびマイナスの電荷の総数が等しいことを特徴とする請求の範囲第８項に記載のＭＲＩ診断手技実施方法。
１１．下記の環状構造式３： ▲数式、化学式、表等があります▼ または、直鎖式構造式４、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ４基類は、同一または異なっていてもよく、水素、アルキル、アリル、アシル、モノまたはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、およびアシルアミノアルキルからなる群から選択される；Ｒ５は、水素、アルキル、アリル、アシル、モノーまたはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、およびアシルアミノアルキルからなる群から選択される；ｘは、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、リン酸、ハイドロゲンホスホネート、およびハイドロゲンホスフェートからなる群から選択される陰イオン基である；ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、およびスルホニウムからなる群から選択される陽イオンである；Ｍｚ＋は、２＋，３＋または４＋の原子価ｚを有する元素の常磁性イオンである；ｎは、１乃至６の範囲である；ｍは、０乃至２の範囲である；ｋは、０乃至１０である；およびｔは、２乃至１０の範囲である｝からなる両性イオン錯体。
１２．前記常磁性イオンが、Ｇｄ３＋，Ｄｙ３＋，Ｆｅ３＋，およびＭｎ２＋であることを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の両性イオン錯体。
１３．原子番号２１−２９，４２−４４，または５８−７０の常磁性イオン類の両性イオン錯体で環状構造式３、▲数式、化学式、表等があります▼ または、直鎮構造式４、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ４基類は、同一または異なっていてもよく、水素、アルキル、アリル、アシル、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、およびアシルアミノアルキルからなる群から選択される；Ｒ５は、水素、アルキル、アリル、アシル、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、およびアシルアミノアルキルからなる群から選択される；Ｘは、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、リン酸、ハイドロゲンホスホネート、およびハイドロゲンホスフェートからなる群から選択される陰イオンである；ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、およびスルホニウムからなる群から選択される陽イオンである；Ｍｚ＋は、２＋，３＋または４＋の原子価ｚを有する元素の常磁性イオンである；ｎは、１乃至６の範囲である；ｍは、０乃至２の範囲である；ｋは、０乃至１０である；およびｔは、２乃至１０の範囲である｝からなる両性イオン錯体のＭＲＩ有効量および製剤学的に許容可能な担体からなる温血動物への投与に適した診断用組成物。
１４．原子番号２１−２９，４２−４４，または５８−７０の常磁性イオン類の両性イオン錯体で環状構造式３、▲数式、化学式、表等があります▼ または、直鎖構造式４、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ４基類は、同一または異なっていてもよく、水素、アルキル、アリル、アシル、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、およびアシルアミノアルキルからなる群から選択される；Ｒ５は、水素、アルキル、アリル、アシル、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、およびアシルアミノアルキルからなる群から選択される；Ｘは、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、リン酸、ハイドロゲンホスホネート、およびハイドロゲンホスフェートからなる群から選択される陰イオンである；ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、およびスルホニウムからなる群から選択される陽イオンである；Ｍｚ＋は、２＋，３＋または４＋の原子価ｚを有する元素の常磁性イオンである；ｎは、１乃至６の範囲である；ｍは、０乃至２の範囲である；ｋは、０乃至１０である；およびｔは、２乃至１０の範囲である｝を有する両性イオン錯体のＭＲＩ有効量および製剤学的に許容可能な担体を温血動物へ投与すること、および次に前記動物をＭＲＩ手技に供すること、それによって少なくとも前記温血動物の１部分を造影することからなるＭＲＩ診断手技実施方法。
１５．前記常磁性イオンか、Ｇｄ３＋，Ｄｙ３＋，Ｆｅ３＋，およびＭｎ２＋であることを特徴とする請求の範囲第１４項に記載のＭＲＩ診断用手技実施方法。
１６．下記の開放鎖構造式５、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ６基類は、同一または異なっていてもよく、水素、アルキル、アリル、アシル、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、およびアシルアミノアルキルからなる群から選択される；ｘは、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、リン酸、ハイドロゲンホスホネート、およびハイドロゲンホスフェートからなる群から選択される陰イオンである；ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、およびスルホニウムからなる群から選択される陽イオンである；ｎは、１乃至６の範囲である；ｋは、０乃至１０の範囲である；およびＲ７は、水素、アルキル、アリル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシル、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アシルアミノアルキル、および−（ＣＨ２）−Ｘからなる群から選択される｝からなる両性イオン錯体。
１７．前記常磁性イオンが、Ｇｄ３＋，Ｄｙ３＋，Ｆｅ３＋，およびＭｎ２＋であることを特徴とする請求の範囲第１６項に記載の両性イオン錯体。
１８．原子番号２１−２９，４２−４４，または５８−７０の常磁性イオン類の両性イオン錯体で開放鎖構造式５、▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ６基類は、同一または異なっていてもよく、水素、アルキル、アリル、アシル、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、およびアシルアミノアルキルからなる群から選択される；ｘは、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、リン酸、ハイドロゲンホスホネート、およびハイドロゲンホスフェートからなる群から選択される陰イオンである；ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、およびスルホニウムからなる群から選択される陽イオンである；ｎは、１乃至６の範囲である；ｋは、０乃至１０の範囲である；およびＲ７は、水素、アルキル、アリル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシル、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アシルアミノアルキル、および−（ＣＨ２）−Ｘからなる群から選択される｝を有する両性イオン錯体のＭＲＩ有効量および製剤学的に許容可能な担体からなる温血動物への投与に適した診断用組成物。
１９．前記常磁性イオンが、Ｇｄ３，Ｄｙ３＋，Ｆｅ３＋，およびＭｎ２＋であることを特徴とする請求の範囲第１８項に記載の診断用組成物。
２０．原子番号２１−２９，４２−４４，または５８−７０の常磁性イオン類の両性イオン錯体で開放鎖構造式５、▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ８基類は、同一または異なっていてもよく、水素、アルキル、アリル、アシル、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、およびアシルアミノアルキルからなる群から選択される；ｘは、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、リン酸、ハイドロゲンホスホネート、およびハイドロゲンホスフェートからなる群から選択される陰イオンである；ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、およびスルホニウムからなる群から選択される陽イオンである；ｎは、１乃至６の範囲である；ｋは、０乃至１０の範囲である；およびＲ７は、水素、アルキル、アリル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシル、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アシルアミノアルキル、および−（ＣＨ２）−Ｘからなる群から選択される｝を有する両性イオン錯体のＭＲＩ有効量および製剤学的に許容可能な担体を温血動物へ投与すること、および次に前記動物をＭＲＩ手技に供すること、それによって少なくとも前記温血動物の１部分を造影することからなるＭＲＩ診断手技実施方法。
２１．前記常磁性イオンが、Ｇｄ３＋，Ｄｙ３＋，Ｆｅ３＋，およびＭｎ２＋であることを特徴とする請求の範囲第２０項に記載のＭＲＩ診断用手技実施方法。