JP2005528453A - 磁気映像法のための新しい薬剤 - Google Patents
磁気映像法のための新しい薬剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005528453A JP2005528453A JP2004510841A JP2004510841A JP2005528453A JP 2005528453 A JP2005528453 A JP 2005528453A JP 2004510841 A JP2004510841 A JP 2004510841A JP 2004510841 A JP2004510841 A JP 2004510841A JP 2005528453 A JP2005528453 A JP 2005528453A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bis
- acid
- nutrient
- mri
- carboxymethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- YOOSBMUYQHBONG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCCCN(CCC#N)C(OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCCCN(CCC#N)C(OC(C)(C)C)=O)=O YOOSBMUYQHBONG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/009—Neutron capture therapy, e.g. using uranium or non-boron material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/009—Neutron capture therapy, e.g. using uranium or non-boron material
- A61K41/0095—Boron neutron capture therapy, i.e. BNCT, e.g. using boronated porphyrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Soft Magnetic Materials (AREA)
- Magnetic Record Carriers (AREA)
- Measuring Magnetic Variables (AREA)
Abstract
Description
(発明の詳細)
DP-Sn-Nm (I)
[式中、
DはMRI検出可能部分、
Sはスペーサー、
Nは栄養素または疑似栄養素の分子、
nは0または整数、
mは整数、かつ
pは整数である]。
Lp-Sn-Nm (II)
[式中、
Lはキレート配位子、
Sはスペーサー、
Nは栄養素または疑似栄養素の分子、
nは0または整数、
mは整数、かつ
pは整数である]
で表されるものを得て、次に、その中間体化合物(II)中のキレート基Lを、適切に選択した常磁性金属で金属化することが含まれるだろう。
6,16-ジカルボニル-5,8,11,14,17-ペンタアザ-8,11,14-トリカルボキシメチル-ヘンエイコサンジグアニジンのガドリニウム錯体の製造
(N,N'-(4-グアニジノブチル)ジエチレントリアミノ五酢酸ビスアミドのガドリニウム錯体)
磁気撹拌機、加熱用オイルバスおよび滴下漏斗を装備した100ml反応フラスコに、ジエチレントリアミノ五酢酸(10g、0.0255mol)およびピリジン(14.54ml、0.18mol)を投入する。温度を室温に保ち、溶液を撹拌しながら、無水酢酸(10.56ml、0.11mol)を滴下する。反応混合物を65℃に3時間加熱した後、室温に冷却する。得られた固体をブフナー漏斗で濾過することによって回収し、ろ紙上で無水酢酸(10ml×2)、塩化メチレン(10ml×2)およびエチルエーテル(10ml×2)を使って洗浄する。次に、その白色粉末を減圧下で乾燥することにより、標題a)の化合物8.82gを得る(97%)。
アグマチン遊離塩基(3.27g、0.02531mol)とDMSO(70ml)の混合物を50℃で2時間撹拌する。上記工程a)で得た化合物(4.20g、0.01175mol)のジメチルスルホキシド(DMSO)(15ml)溶液を、2時間かけて少しずつ加え、その混合物を50℃で4時間反応させた後、室温でさらに20時間反応させる。この反応期間の最終時点で溶液は透明であるが、その下にゼリー様の稠度を持つ黄色の相が存在する。DMSO相をデカンテーションによって回収し、そこに、固体生成物の沈殿が完了するまでアセトンを加える。下側の黄色相を少量の水に溶解し、そこにアセトンを加えて、固体沈殿物の追加クロップを得る。それら2つのクロップを混合し、新しいアセトンで数回洗浄し、終夜撹拌放置する。次に、上清を取り除き、固体を水に取り出し、再びアセトンで洗浄し、乾燥することにより、8.03gの粗生成物を得る。これを酸性水(pH=2)に溶解し、Amberlite(商標)XAD1180でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
上記工程b)で得たキレート配位子(7.0g、0.0122mol)の水溶液を、NaOHの添加によってpH6.5にし、次に、等モル量のGdCl3(3.22g、0.0122mol)を室温で撹拌しながらゆっくり加える。添加中は反応混合物のpHを監視し、NaOHで6.5に調節する。GdCl3の添加が終わったら、その溶液をpH8.5にし、22μmシリンジフィルターで濾過する。次に、少量の上記工程b)で得たキレート配位子を濾液に加え、pHを7にする。溶媒を減圧下で除去することにより、標題の化合物を白色固体として得る。
6,16-ジカルボニル-5,19-ジカルボキシ-5,8,11,14,17-ペンタアザ-8,11,14-トリカルボキシメチル-ヘンエイコサン二酸ジアミドのガドリニウム錯体の製造
(N,N'-グルタミン-ジエチレントリアミノ五酢酸ビスアミドのガドリニウム錯体)
100ml反応フラスコにL-グルタミン(5.00g、0.0342mol)の水(80ml)溶液を投入し、そこに水酸化ナトリウム(1.37g、0.0342mol)を加える。反応温度を15〜20℃に保ちながら、実施例1の工程a)で説明したようにして得たジエチレントリアミノ五酢酸ビス無水物(6.11g、0.0171mol)を少しずつ加え、反応混合物を窒素雰囲気下で4時間撹拌する。次に、HClの添加によって反応混合物のpHを中性にし、溶媒を減圧下で留去することにより、白色の固体を得る。これをAmberlite(商標)XAD1180でのカラムクロマトグラフィー(pH2、水で溶離)によって精製する。
上記工程b)のキレート配位子のガドリニウム錯体を、実施例1の工程c)で説明したものと同じ一般手順に従って製造した。
3,6,9-トリアザ-3,6,9-トリカルボキシメチルウンデカン酸ビス-グルコピラノシルアミドのガドリニウム錯体の製造
a)3,6,9-トリアザ-3,6,9-トリカルボキシメチルウンデカン酸ビス-グルコピラノシルアミドの製造
100ml反応フラスコにグルコサミン(1.00g、0.00463mol)のDMSO(10ml)溶液を投入し、40℃で撹拌しておく。そこに、実施例1の工程a)で説明したようにして得たジエチレントリアミノ五酢酸ビス無水物(0.746g、0.00209mol)のDMSO(5ml)溶液をゆっくり加え、反応混合物を窒素雰囲気下で4時間撹拌する。メタノール性KOHを加えて反応混合物のpHを8にしてから、メタノールを加え、次にアセトンを加えることにより、反応生成物を沈殿させる。残っているDMSOを除去するために沈殿物を新しいアセトンで数回洗浄した後、減圧下で乾燥する。収率64%。
上記工程b)のキレート配位子のガドリニウム錯体を、実施例1の工程c)で説明したものと同じ一般手順に従って製造した。
2,24-ジアミノ-8,18-ジカルボニル-7,10,13,16,19-ペンタアザ-10,13,16-トリカルボキシメチル-ペンタコサン二酸のガドリニウム錯体の製造
(N,N'-(5-アミノ-5-カルボキシ-ペンチル)ジエチレントリアミノ五酢酸ビスアミドのガドリニウム錯体)
N-tert-ブトキシカルボニル-L-リジン(0.950g、0.00386mol)およびDMSO(10ml)を100ml反応フラスコに投入し、完全な溶液状態になるまで50℃で撹拌する。そこに、実施例1の工程a)で説明したようにして得たジエチレントリアミノ五酢酸ビス無水物(0.690g、0.00193mol)のDMSO(5ml)溶液を約1時間かけてゆっくり加える。約24時間後に、メタノール性KOHを加えて反応混合物をpHを8にしてから、アセトンを加えて生成物を沈殿させ、それを新しいアセトンで数回洗浄する。溶媒を除去した後、得られた固体を乾燥器中、40℃で乾燥することにより、標題化合物のN,N'-tert-ブトオキシカルボニル誘導体1.05g(64%)を得る。次に、その固体を、1M HClを含むジエチルエーテル(6ml)中で96時間撹拌することにより、脱保護による標題化合物の生成を達成する。結果として淡黄色固体が得られる。
上記工程b)のキレート配位子のガドリニウム錯体を、実施例1の工程c)で説明したものと同じ一般手順に従って製造した。
2,16-ジベンジル-4,13-ジカルボニル-3,6,9,12,15-ペンタアザ-6,9,12-トリカルボキシメチル-ヘプタデカン二酸のガドリニウム錯体の製造
(N,N'-フェニルアラニル-ジエチレントリアミノ五酢酸ビスアミドのガドリニウム錯体)
フェニルアラニン(0.66g、0.002mol)のDMSO(10ml)溶液を100ml反応フラスコに投入し、その混合物を撹拌しながら50℃まで加熱する。そこに、実施例1の工程a)で説明したようにして得たジエチレントリアミノ五酢酸ビス無水物(0.715g、0.002mol)のDMSO(6ml)溶液を、約2時間かけてゆっくり加える。反応混合物を50℃で4時間反応させ、室温でさらに20時間反応させる。この期間の終了時点で溶液は透明であるが、その下にゼリー様の稠度を持つ黄色の相が存在する。DMSO相をデカンテーションによって回収し、そこに、固体生成物の沈殿が完了するまでアセトンを加える。下側の黄色相を少量の水に溶解し、そこにアセトンを加えて、固体沈殿物の追加クロップを得る。それら2つのクロップを混合し、撹拌しながら新しいアセトンで数回洗浄する。次に、上清を取り除き、固体を水に取り出し、新しいアセトンで再び洗浄する。このようにして得た粗製物を、酸性水(pH=2)に溶解し、Amberlite(商標)XAD1180でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
上記工程b)のキレート配位子のガドリニウム錯体を、実施例1の工程c)で説明したものと同じ一般手順に従って製造した。
10,20-ジカルボニル-4,9,12,15,18,21,26-ヘプタアザ-12,15,18-トリカルボキシメチル-ノナコサン-1,29-ジアミンのガドリニウム錯体の製造
(N,N'-スペルミジン-ジエチレントリアミノペンタン酢酸ビスアミドのガドリニウム錯体)
実施例1の工程a)で説明したようにして得たジエチレントリアミノ五酢酸ビス無水物(0.357g、0.001mol)のDMSO(5ml)溶液を、100ml反応フラスコ中、50℃で撹拌したN-(3-アミノプロピル)-1,4-ブタンジアミン(スペルミジン、1.45g、0.01mol)のDMSO(20ml)溶液に、2時間かけて加える。反応混合物を50℃で4時間反応させた後、室温でさらに20時間反応させる。この期間の最終時点で溶液は透明であるが、その下にゼリー様の稠度を持つ黄色の相が存在する。DMSO相をデカンテーションによって回収し、そこに、固体生成物の沈殿が完了するまでアセトンを加える。下側の黄色相を少量の水に溶解し、そこにアセトンを加えて、固体沈殿物の追加クロップを得る。それら2つのクロップを混合し、撹拌しながら新しいアセトンで数回洗浄する。次に、上清を取り除き、固体を水に取り出し、新しいアセトンで再び洗浄する。このようにして得た粗製物を、酸性水(pH=2)に溶解し、Amberlite(商標)XAD1180でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
上記工程b)のキレート配位子のガドリニウム錯体を、実施例1の工程c)で説明したものと同じ一般手順に従って製造した。
4,26-ジアミノ-5,10,20,25-テトラカルボニル-12,15,18-トリカルボキシメチル-6,9,12,15,18,21,24-ヘプタアザ-ノナコサン-1,29-ジグアニジンのガドリニウム錯体の製造
(N,N'-アルギニルエチレンジアミノ-ジエチレントリアミノペンタン酢酸ビスアミドのガドリニウム錯体)
2-アミノ-5-グアニジノ-吉草酸(アルギニン、0.871g、0.005mol)をpH9の水溶液に溶解し、そこに大過剰量のクロロギ酸ベンジルをゆっくり加える。そのようにして得られた対応するトリカルボベンジルオキシ誘導体を単離し、塩化メチレンに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミドを加える。次に、得られた溶液をエチレンジアミン(1.5g、0.025mol)の塩化メチレン溶液にゆっくり加える。トリカルボベンジルオキシ保護アルギニンの2-アミノエチルアミドを回収し、DMSOに溶解し、得られた溶液を50℃に加熱したものに、ジエチレントリアミノペンタン酢酸ビス無水物(1.78g、0.005mol)のDMSO溶液を加える。この温度で反応混合物を4時間撹拌した後、室温に冷却する。メタノール性KOHの添加によってpHを8に調節し、沈殿した粗生成物を撹拌しながらアセトンで終夜洗浄する。次に、固体を回収し、メタノールに溶解し、保護カルボベンジルオキシ基を、5%Pd/Cでの接触水素添加によって除去する。次に、HClで酸性化することにより、存在する可能性のある残留カルバミン酸をすべて除去して、所期の化合物を得る。
上記工程b)のキレート配位子のガドリニウム錯体を、実施例1の工程c)で説明したものと同じ一般手順に従って製造した。
[[N,N-ビス[2-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル]-L-γ-グルタミル-L-グルタミンナト(6-)]ガドリニウム酸(3-)]三ナトリウム塩の製造
(N,N-ビス[2-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル]-L-γ-グルタミニル-L-グルタミンのガドリニウム錯体)
N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイイミド塩酸塩(EDCI)(1.93g、10.00mmol)のCH2Cl2溶液を、0〜5℃で撹拌したN,N-ビス[2-[ビス(1,1-ジメチルエトキシ)-2-オキソエチル]アミノ]エチル]-L-グルタミン酸=1-(1,1-ジメチルエチル)エステル(6.25g、8.38mmol)(i)とN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)(1.16g、10.05mmol)のCH2Cl2溶液に、20分かけて加えた。室温で24時間の後、反応溶液をH2Oで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、エバポレートすることによって得た活性エステルを、CH2Cl2に溶解した。その溶液を、L-グルタミン(1,1-ジメチルエチル)エステル塩酸塩(2g、8.38mmol)(ii)とトリエチルアミン(1.27g、12.55mmol)のCH2Cl2溶液に、室温で30分かけて滴下した。室温で3日の後、溶液をH2Oで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。その溶液をエバポレートすることによって得た粗製物(7.77g)を、フラッシュクロマトグラフィーで精製(iii)することにより、3.94g(4.24mmol)を淡黄色油状物として得た。収率51%。
トリフルオロ酢酸(12.4mL、162.3mmol)を、工程a)で得た化合物(5.03g、5.4mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に加え、室温で48時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をトリフルオロ酢酸(10mL)に溶解した。室温で48時間後に、酸をエバポレートし、粗製物をEt2Oで処理した後、濾過した。固体をEt2Oに2回懸濁し、濾過することにより、白色固体(3.76g、4.1mmol)を得た。収率75%。
工程b)で得た化合物(2.77g、3.00mmol)のH2O溶液を、2N NaOH(5mL)の添加によってpH7.7に調節した。Gd2O3(1.03g、2.80mmol)を加え、その懸濁液を50℃で24時間撹拌した。pHは12だったので、1N HCl(2mL)を加えて、その値を7にした。過剰のGd2O3を濾去し(0.43g、1.20mmol)、溶媒を留去することにより、生成物を淡黄色固体として得た(3.10g、2.95mmol)。収率98%。
[[N,N-ビス[2-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル]-L-γ-グルタミル(5-)-アグマチン]ガドリニウム酸(3-)]二ナトリウム塩の製造
(N,N-ビス[2-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル]-L-γ-グルタミル-アグマチンのガドリニウム錯体)
N-ヒドロキシスクシンイミド(1.41g、12.29mmol)を、N,N-ビス[2-[ビス(1,1-ジメチルエトキシ)-2-オキソエチル]アミノ]エチル]-L-グルタミン酸1-(1,1-ジメチルエチル)エステル(7.64g、10.24mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に加えた。その混合物を0℃に冷却し、EDCI(2.36g、12.29mmol)のCH2Cl2(45mL)溶液を滴下した。TLCで反応を監視しながら、混合物を室温で撹拌した。出発物質が完全に消費されたら、溶液を水(100mL×3)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、エバポレートした。残渣(9.28g)をDMF(120mL)に溶解し、その溶液にアグマチン(1.19g、10.24mmol)を懸濁した。混合物を室温で2日間撹拌した。溶液を濾過し、水(150mL)を加えた。その溶液をEt2Oで洗浄し、エバポレートした有機相を食塩水(100mL)で処理した。水相をEt2Oで抽出し、有機相を乾燥し、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、所期の化合物(1.71g、1.99mmol)を非結晶性の黄色固体として得た。収率19%。
工程a)に示すようにして得た化合物(1.48g、1.72mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶解し、その溶液にTFA(3.3mL、43mmol)を加えた。混合物を室温で撹拌した。4日後、溶媒を減圧下で除去することにより、1.56gの粗生成物を得た。その粗製物を純粋なTFA(5mL)に溶解し、混合物を室温で終夜撹拌した。TFAを減圧下で除去し、残渣をEt2Oで結晶化し、濾過することにより、結晶性の白色固体を得た。最終生成物にはEt2OとTFAが存在したので、固体を再び水に溶解し、減圧下で3回エバポレートした。最終生成物を結晶性の白色固体として得た(0.77g、1.33mmol)。収率97%。
先の工程b)で得た化合物を10mLの水に溶解し、1M NaOHを加えた(2.3mL)。次に、最終溶液のpHが7になるまで、0.1M NaOHをゆっくり加えた。Gd2O3(210mg、0.58mmol)を懸濁し、その混合物を終夜50℃で加熱した。溶液のpHが11.8まで上昇したので、1M HCl(0.6mL)を加えて、pHを5に調節した。その混合物を室温でさらに48時間撹拌してから濾過(Millipore HA 0.45)することにより、未反応のGd2O3を除去した。溶液のpHを6.4に調節し、溶媒を減圧下で留去することにより、0.95g(1.22mmol)の結晶性白色固体を得た。
[[N,N-ビス[2-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル]-L-γ-グルタミル(5-)-アルギニン]ガドリニウム酸(3-)]二ナトリウム塩の製造
(N,N-ビス[2-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル]-L-γ-グルタミル-アルギニンのガドリニウム錯体)
工程a)で得た化合物(2.5g、2.14mmol)をTFA(63mL)とチオアニソール(7mL)の混合物に溶解した。その溶液を室温で撹拌した。2日後に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を1N HCl(18mL)に溶解し、エバポレートした。この操作を3回繰り返した。残渣を水に溶解し、CHCl3で抽出した。水溶液をエバポレートすることにより、粗製物(1.79g)を得た。その粗製物を水(6mL)に溶解し、1M NaOHの添加によってpH1.7に調節し、Amberlite XAD1600T樹脂カラムを通した浸出濾過で精製することにより、所期の生成物(1.03g、1.66mmol)を結晶性の白色固体として得た。収率:78%。
工程b)で得た化合物を水(15mL)に溶解し、溶液のpHが3.9になるまで1M NaOHを加えた。Gd2O3(217mg、0.6mmol)を加え、その溶液を終夜50℃に加熱した。溶液のpHが12.5まで上昇したので、1M HCl(0.35mL)を加えてpHを6.5に調節した。混合物をさらに3日間、室温に維持した後、濾過(Millipore HA 0.45フィルター)することにより、未反応のGd2O3を除去した。pHを6.90に調節し、溶媒を減圧下で留去することにより、1.08g(1.32mmol)の結晶性白色固体を得た。
[4-(1,6,10-トリアザウンデカン)-フェニル-アミノカルボニルメチル]-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-4,7,10-三酢酸のガドリニウム錯体の製造
0℃に冷却した乾燥CH3CN(15cm3)に懸濁してN2雰囲気下に保ったK2CO3(304.0mg、2.2mmol)と先の工程e)で得た生成物(100.0mg、0.22mmol)に、臭化ブロモアセチル(42.4mg、0.22mmol)の乾燥CH3CN(10cm3)溶液を1時間で加えた。3時間後に混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去することによって得た黄色油状物を、減圧下で乾燥した(99.4mg、0.174mmol、収率79.0%)。
上記工程h)のキレート配位子のガドリニウム錯体を、実施例1の工程c)で説明したものと同じ一般手順に従って製造した。
ラット肝細胞とヒト肝細胞癌細胞HepG2における実施例1の化合物の取り込みの相違を以下のように解析した:
ラット肝細胞は、2mg/mlウシ血清アルブミン(BSA)、3.6mg/ml Hepes、100U/mlペニシリン、100U/μgストレプトマイシンおよび10nmol/lインスリンを添加したM199培地で培養した。HEPG2細胞は、10%ウシ胎仔血清、100U/mlペニシリンおよび100U/μgストレプトマイシンを添加したRPMI1640培地で培養した。
肝細胞と肝細胞癌細胞株HepG2における実施例3の化合物の取り込み量の相違
細胞は上記実施例12と同じように培養した。取り込み実験は、グルコースと試験化合物との競合を避けるために、グルコースを含まないEBSS 5ml中で行った。
種々の癌細胞株を培養し、上述した取り込み実験を実施することにより、癌細胞株パネルにおける実施例3の化合物の取り込みを、健常肝細胞と比較して評価した。
ラット肝細胞およびヒト肝細胞癌細胞HTCにおける実施例8の化合物の取り込み量の相違の解析
この実験は以下のように行った:
ラット肝細胞は、2mg/mlウシ血清アルブミン(BSA)、3.6mg/ml Hepes、100U/mlペニシリン、100U/μgストレプトマイシンおよび10nmol/lインスリンを添加したM199培地で培養した。HTC細胞は、10%ウシ胎仔血清、100U/mlペニシリンおよび100U/μgストレプトマイシンを添加したRPMI1640培地で培養した。
種々の癌細胞株を培養し、上述した取り込み実験を実施することにより、癌細胞株パネルにおける実施例8の化合物の取り込みを、健常肝細胞および3T3細胞と比較して評価した。
癌細胞株を培養し、上述した取り込み実験を行うことにより、HTC細胞における実施例8の化合物の取り込みを、接種培地中のグルタミン濃度の関数として評価した。
Claims (16)
- 細胞内または細胞表面に組み込まれ、正常な健常細胞と腫瘍細胞とを明確に識別するのに十分なコンストラストをもたらすことを特徴とする、以下の式(I)のMRI検出可能種:
DP-Sn-Nm (I)
[式中、
Dは、被覆強磁性粒子、被覆超常磁性粒子および常磁性金属イオンのキレート錯体からなる群より選択されるMRI検出可能部分、
Sはスペーサー、
Nは、単糖類、必須アミノ酸およびその誘導体、ポリアミンならびに非必須アミノ酸を含む栄養素または疑似栄養素の分子、
nは0〜5の整数、
mは1〜5の整数、かつ
pは1〜10の整数である]。 - Dが、スペーサーSまたは栄養素/疑似栄養素分子Nへの連結に使用できる部位を少なくとも1つは持っている、請求項1のMRI検出可能種。
- D部分が、遷移金属およびランタニド金属のイオンから選択される常磁性金属イオンとキレート配位子Lとのキレート錯体である、請求項1または2のMRI検出可能種。
- 常磁性金属が原子番号21〜29、42、43、44、または57〜71のイオンから選択され、キレート配位子Lが、ラセミ型または光学活性型の線状または環状ポリアミノポリカルボン酸、例えばエチレンジアミノ四酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミノ五酢酸(DTPA)、N-[2-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]-3-(4-エトキシフェニル)プロピル]-N-[2-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル]-L-グリシン(EOB-DTPA)、N,N-ビス[2-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル]-L-グルタミン酸(DTPA-GLU)、N,N-ビス[2-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル]-L-γ-グルタミル-L-グルタミン、N,N-ビス[2-ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル]-L-リジン(DTPA-LYS)、DTPAモノアミドまたはビス-アミド誘導体、例えばN,N-ビス[2-[カルボキシメチル[(メチルカルバモイル)メチル]アミノ]エチル]グリシン(DTPA-BMA)、4-カルボキシ-5,8,11-トリス(カルボキシメチル)-1-フェニル-2-オキサ-5,8,11-トリアザトリデカン-13-酸(BOPTA)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(DOTA)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸(DO3A)、10-(2-ヒドロキシプロピル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸(HPDO3A)、2-メチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(MCTA)、(α,α',α'',α''')-テトラメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(DOTMA)、3,6,9,15-テトラアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ-1(15),11,13-トリエン-3,6,9-三酢酸(PCTA)、[4-(1,6,10-トリアザウンデカン)-フェニル-アミノカルボニルメチル]-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-4,7,10-三酢酸、それらの誘導体であって、1個以上のカルボン酸基が対応する塩、エステルまたはアミドの形態をとっているものなどの残基、ならびに対応する化合物であって、1個以上のカルボン酸基がホスホン酸基および/またはホスフィン酸基で置き換えられているもの、例えば4-カルボキシ-5,11-ビス(カルボキシメチル)-1-フェニル-12-[(フェニルメトキシ)メチル]-8-(ホスホノメチル)-2-オキサ-5,8,11-トリアザトリデカン-13-酸、N,N'-[(ホスホノメチルイミノ)ジ-2,1-エタンジイル]ビス[N-(カルボキシメチル)グリシン]、N,N'-[(ホスホノメチルイミノ)ジ-2,1-エタンジイル]ビス[N-(ホスホノメチル)グリシン]、N,N'-[(ホスフィノメチルイミノ)ジ-2,1-エタンジイル]ビス[N-(カルボキシメチル)グリシン]、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラキス[メチレン(メチルホスホン)]酸、または1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラキス[メチレン(メチルホスフィン)]酸などの残基からなる群より選択される、請求項3のMRI検出可能種。
- 錯体がMn、Fe、Eu、GdまたはDyイオンで形成される、請求項1〜4のいずれか1つに記載の式(I)のMRI検出可能種。
- 栄養素または疑似栄養素分子Nが、グルコース、アラニン、フェニルアラニン、リジン、アルギニン、プトレシン、スペルミジン、スペルミン、アスパラギン、アグマチンおよびグルタミンから選択される、請求項1〜5のいずれか1つに記載の式(I)のMRI検出可能種。
- スペーサーSが存在する場合、そのスペーサーSはホモ二官能性またはヘテロ二官能性リンカーであり、そのリンカー中の2つの反応性部分は、アルキリデン、アルケニリデン、アルキニリデン、シクロアルキリデン、アリーリデン、またはアラルキリデン基(これらの基は置換されていてもよく、また酸素、窒素および硫黄などのヘテロ原子で中断されていてもよい)で隔てられている、請求項1〜6のいずれか1つに記載の式(I)のMRI検出可能種。
- 反応性部分が、脂肪族直鎖または分枝鎖(この鎖は、-O-、-S-、-CO-、-NR-、-CS-などの基または芳香族基によって分断されていてもよく、また、-OR、-SR、NRR1、-COOR、-CONRR1などの置換基(式中、RおよびR1は、それぞれ独立して、水素原子または有機基であることができる)を持っていてもよい)によって隔てられている、請求項7に記載の式(I)のMRI検出可能種。
- 請求項1〜8のいずれか1つに記載の式(I)のMRI検出可能種を製造する方法であって、
・スペーサーSが存在する場合は、そのスペーサーSを栄養素もしくは疑似栄養素分子Nと結合し、そのようにして得た中間体をMRI検出可能部分Dもしくはその前駆体と結合するか、または
・MRI検出可能部分Dもしくはその前駆体を、スペーサーSが存在する場合にはそのスペーサーSと結合し、そのようにして得た中間体を栄養素もしくは疑似栄養素分子Nと結合すると共に、
MRI検出可能部分Dの前駆体を使用する場合には、その前駆体を所望のMRI検出可能部分に変換することを含む方法。 - キレート配位子LをMRI検出可能部分Dの前駆体として使用することにより、式(II):
Lp-Sn-Nm (II)
[式中、
Lはキレート配位子、
Sはスペーサー、
Nは栄養素または疑似栄養素の分子、
nは0または整数、
mは整数、および
pは整数であって、かつL、S、P、p、nおよびmは上に定義したとおりである]
の中間体化合物を得て、それを、適切に選択された常磁性金属イオンで金属化することにより、所望する式(I)の最終化合物に変換することを含む、請求項3のMRI検出可能種を製造するための請求項9の方法。 - 式(II):
Lp-Sn-Nm (II)
[式中、
Lはキレート配位子、
Sはスペーサー、
Nは栄養素または疑似栄養素の分子、
nは0または整数、
mは整数、および
pは整数であって、かつL、S、P、p、nおよびmは上に定義したとおりである]
の中間体化合物。 - 6,16-ジカルボニル-5,8,11,14,17-ペンタアザ-8,11,14-トリカルボキシメチル-ヘンエイコサンジグアニジン、
6,16-ジカルボニル-5,19-ジカルボキシ-5,8,11,14,17-ペンタアザ-8,11,14-トリカルボキシメチル-ヘンエイコサン二酸ジアミド、
3,6,9-トリアザ-3,6,9-トリカルボキシメチルウンデカン酸ビスグルコピラノシルアミド、
2,24-ジアミノ-8,18-ジカルボニル-7,10,13,16,19-ペンタアザ-10,13,16-トリカルボキシメチルペンタコサン二酸、
2,16-ジベンジル-4,13-ジカルボニル-3,6,9,12,15-ペンタアザ-6,9,12-トリカルボキシメチル-ヘプタデカン二酸、
10,20-ジカルボニル-4,9,12,15,18,21,26-ヘプタアザ-12,15,18-トリカルボキシメチル-ノナコサン-1,29-ジアミン、
4,26-ジアミノ-5,10,20,25-テトラカルボニル-12,15,18-トリカルボキシメチル-6,9,12,15,18,21,24-ヘプタアザ-ノナコサン-1,29-ジグアニジン、
N,N-ビス[2-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル]-L-γ-グルタミル-L-グルタミン、
N,N-ビス[2-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル]-L-γ-グルタミル-アグマチン、
N,N-ビス[2-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル]-L-γ-グルタミル-アルギニン、
[4-(1,6,10-トリアザウンデカン)-フェニル-アミノカルボニルメチル]-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-4,7,10-三酢酸、
から選択される請求項11の化合物。 - 望ましいコントラストを得るのに十分な量の請求項1〜12のいずれか1つに記載のMRI検出可能種を少なくとも1つの薬学的に許容できる担体と共に含む医薬組成物。
- 核磁気共鳴を利用して人体および動物体の器官および/または組織の画像を得るための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 薬学的に注射可能な組成物の形態をとっている請求項13または14の医薬組成物。
- MRIによって腫瘍を診断するための請求項15に記載の注射可能な組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02012531A EP1369134A1 (en) | 2002-06-05 | 2002-06-05 | New agents for magnetic imaging method |
PCT/EP2003/005761 WO2003103722A1 (en) | 2002-06-05 | 2003-06-02 | New agents for magnetic imaging method |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005528453A true JP2005528453A (ja) | 2005-09-22 |
JP4469273B2 JP4469273B2 (ja) | 2010-05-26 |
Family
ID=29433117
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004510841A Expired - Fee Related JP4469273B2 (ja) | 2002-06-05 | 2003-06-02 | 磁気映像法のための新しい薬剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7780952B2 (ja) |
EP (2) | EP1369134A1 (ja) |
JP (1) | JP4469273B2 (ja) |
AT (1) | ATE420664T1 (ja) |
AU (1) | AU2003238192A1 (ja) |
DE (1) | DE60325849D1 (ja) |
WO (1) | WO2003103722A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004307356A (ja) * | 2003-04-02 | 2004-11-04 | Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai | 新規なデンドリマーおよび造影剤 |
WO2008044443A1 (fr) * | 2006-10-06 | 2008-04-17 | National University Corporation Shizuoka University | Composé de gadolinium et produit de contraste pour irm |
JP2008094841A (ja) * | 2006-10-10 | 2008-04-24 | Afton Chemical Corp | 分枝スクシニミド系分散剤化合物および前記化合物の製造方法 |
JP2015508747A (ja) * | 2012-01-30 | 2015-03-23 | サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、(セーエヌエルエス) | invivo光学イメージング、invivo多モード光学−MRIイメージング、および治療的診断のためのinsituで励起可能な持続的発光ナノ粒子 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1369134A1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-10 | Bracco Imaging S.p.A. | New agents for magnetic imaging method |
WO2006027244A2 (en) * | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Bracco Imaging S.P.A. | Paramagnetic metal polyamino complexes for mri visualization of internalized polynucleotides |
EP2436409A1 (en) * | 2004-09-28 | 2012-04-04 | Mallinckrodt LLC | Container with constrained quality maintenance agent |
WO2006095745A1 (ja) * | 2005-03-07 | 2006-09-14 | National University Corporation Shizuoka University | ジエチレントリアミン五酢酸誘導体、ガドリニウム-ジエチレントリアミン五酢酸誘導体の錯体及びmri造影剤並びに富血性腫瘍特異性造影剤 |
WO2007142804A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-13 | Mallinckrodt Inc. | Preparation of complexing agents and metal ion complexes in aqueous media |
CN100560138C (zh) * | 2007-02-02 | 2009-11-18 | 厦门大学 | 一种核磁共振成像造影剂及其制备方法 |
KR101098136B1 (ko) | 2009-09-02 | 2011-12-26 | 경북대학교 산학협력단 | 높은 자기 이완율을 가지는 상자성 다핵금속착물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조영제 |
WO2011133115A1 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Singapore Health Services Pte. Ltd. | Tumour radiolabelling imaging agents comprising ornithine and derivatives thereof |
WO2013134342A1 (en) * | 2012-03-09 | 2013-09-12 | New York University | Methods and kits for detecting non-luminescent or weakly luminescent metals |
FR3046172B1 (fr) * | 2015-12-24 | 2019-05-31 | Guerbet | Ligands macrocycliques avec groupement(s) picolinate(s), leurs complexes ainsi que leurs utilisations medicales |
WO2017178301A1 (en) * | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Bracco Imaging Spa | Contrast agents |
CN115894301A (zh) * | 2022-10-25 | 2023-04-04 | 武汉大学中南医院 | 一种二聚化钆基t1磁共振对比造影剂及其制备方法和用途 |
Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05503107A (ja) * | 1990-09-13 | 1993-05-27 | マリンクロッド・メディカル・インコーポレイテッド | 新規磁気共鳴造影剤 |
US5330743A (en) * | 1992-11-12 | 1994-07-19 | Magnetic Research, Inc. | Aminosaccharide contrast agents for magnetic resonance images |
JPH07502725A (ja) * | 1991-08-09 | 1995-03-23 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | Mri用のアミノ酸、エステルおよび/またはカテコール造影剤 |
JPH07224050A (ja) * | 1993-12-30 | 1995-08-22 | Guerbet Sa | ポリアミノ酸化リガンド類及びそれらの金属錯体 |
JPH07509467A (ja) * | 1992-07-21 | 1995-10-19 | ザ ゼネラル ホスピタル コーポレーション | リンパ組織への薬物輸送システム |
JPH07330773A (ja) * | 1994-06-07 | 1995-12-19 | Toyo Hatsuka Kogyo Kk | ポルフィリン誘導体とその用途 |
JP2000506152A (ja) * | 1996-03-08 | 2000-05-23 | ブラッコ・エッセ・ピ・ア | ポリキラント類、金属イオン類とのそれらの錯体類、それらの製造法及びそれらの用途 |
JP2001504843A (ja) * | 1996-12-04 | 2001-04-10 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | 大環状金属錯体カルボン酸、その使用並びにその製造法 |
JP2001522348A (ja) * | 1996-08-02 | 2001-11-13 | ブラッコ・エッセ・ピ・ア | 改善された血清緩和性(In―Serum―Relaxivity)を有する診断用画像造影剤 |
JP2001523650A (ja) * | 1997-11-17 | 2001-11-27 | リサーチ コーポレイション テクノロジーズ,インコーポレイテッド | 生理学的薬剤の検出のための磁気共鳴造影剤 |
JP2002511845A (ja) * | 1997-04-24 | 2002-04-16 | ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト | 造影剤 |
EP1199312A2 (en) * | 2000-10-11 | 2002-04-24 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing an amide compound |
JP2002515462A (ja) * | 1998-05-16 | 2002-05-28 | ブラッコ インターナショナル ベスローテン フエンノートシャップ | 診断および治療用途に用いるホレート誘導化金属錯体 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4622420A (en) | 1980-03-18 | 1986-11-11 | The Regents Of The University Of California | Chelating agents and method |
US5672334A (en) * | 1991-01-16 | 1997-09-30 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Invivo agents comprising cationic metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans |
US4822594A (en) * | 1987-01-27 | 1989-04-18 | Gibby Wendell A | Contrast enhancing agents for magnetic resonance images |
US5364613A (en) * | 1989-04-07 | 1994-11-15 | Sieving Paul F | Polychelants containing macrocyclic chelant moieties |
EP0504322B1 (en) | 1989-12-11 | 1996-02-14 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Partially fluorinated compounds and polymers |
US5562894A (en) * | 1991-08-09 | 1996-10-08 | Regents Of The University Of California | Amino-acyl-type and catecholamine-type contrast agents for MRI |
US5620675A (en) * | 1992-06-23 | 1997-04-15 | Diatech, Inc. | Radioactive peptides |
EP1369134A1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-10 | Bracco Imaging S.p.A. | New agents for magnetic imaging method |
-
2002
- 2002-06-05 EP EP02012531A patent/EP1369134A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-06-02 WO PCT/EP2003/005761 patent/WO2003103722A1/en active Application Filing
- 2003-06-02 AU AU2003238192A patent/AU2003238192A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-02 EP EP03735518A patent/EP1509254B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-02 US US10/516,781 patent/US7780952B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-02 AT AT03735518T patent/ATE420664T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 DE DE60325849T patent/DE60325849D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-02 JP JP2004510841A patent/JP4469273B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-07-02 US US12/830,067 patent/US8961927B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05503107A (ja) * | 1990-09-13 | 1993-05-27 | マリンクロッド・メディカル・インコーポレイテッド | 新規磁気共鳴造影剤 |
JPH07502725A (ja) * | 1991-08-09 | 1995-03-23 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | Mri用のアミノ酸、エステルおよび/またはカテコール造影剤 |
JPH07509467A (ja) * | 1992-07-21 | 1995-10-19 | ザ ゼネラル ホスピタル コーポレーション | リンパ組織への薬物輸送システム |
US5330743A (en) * | 1992-11-12 | 1994-07-19 | Magnetic Research, Inc. | Aminosaccharide contrast agents for magnetic resonance images |
JPH07224050A (ja) * | 1993-12-30 | 1995-08-22 | Guerbet Sa | ポリアミノ酸化リガンド類及びそれらの金属錯体 |
JPH07330773A (ja) * | 1994-06-07 | 1995-12-19 | Toyo Hatsuka Kogyo Kk | ポルフィリン誘導体とその用途 |
JP2000506152A (ja) * | 1996-03-08 | 2000-05-23 | ブラッコ・エッセ・ピ・ア | ポリキラント類、金属イオン類とのそれらの錯体類、それらの製造法及びそれらの用途 |
JP2001522348A (ja) * | 1996-08-02 | 2001-11-13 | ブラッコ・エッセ・ピ・ア | 改善された血清緩和性(In―Serum―Relaxivity)を有する診断用画像造影剤 |
JP2001504843A (ja) * | 1996-12-04 | 2001-04-10 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | 大環状金属錯体カルボン酸、その使用並びにその製造法 |
JP2002511845A (ja) * | 1997-04-24 | 2002-04-16 | ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト | 造影剤 |
JP2001523650A (ja) * | 1997-11-17 | 2001-11-27 | リサーチ コーポレイション テクノロジーズ,インコーポレイテッド | 生理学的薬剤の検出のための磁気共鳴造影剤 |
JP2002515462A (ja) * | 1998-05-16 | 2002-05-28 | ブラッコ インターナショナル ベスローテン フエンノートシャップ | 診断および治療用途に用いるホレート誘導化金属錯体 |
EP1199312A2 (en) * | 2000-10-11 | 2002-04-24 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing an amide compound |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CANCER NEUTRON CAPTURE THERAPY, JPN6009035641, 1996, pages 859 - 864, ISSN: 0001372601 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004307356A (ja) * | 2003-04-02 | 2004-11-04 | Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai | 新規なデンドリマーおよび造影剤 |
WO2008044443A1 (fr) * | 2006-10-06 | 2008-04-17 | National University Corporation Shizuoka University | Composé de gadolinium et produit de contraste pour irm |
JP2008094841A (ja) * | 2006-10-10 | 2008-04-24 | Afton Chemical Corp | 分枝スクシニミド系分散剤化合物および前記化合物の製造方法 |
JP2015508747A (ja) * | 2012-01-30 | 2015-03-23 | サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、(セーエヌエルエス) | invivo光学イメージング、invivo多モード光学−MRIイメージング、および治療的診断のためのinsituで励起可能な持続的発光ナノ粒子 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7780952B2 (en) | 2010-08-24 |
US8961927B2 (en) | 2015-02-24 |
US20100311962A1 (en) | 2010-12-09 |
ATE420664T1 (de) | 2009-01-15 |
EP1369134A1 (en) | 2003-12-10 |
EP1509254A1 (en) | 2005-03-02 |
WO2003103722A1 (en) | 2003-12-18 |
EP1509254B1 (en) | 2009-01-14 |
AU2003238192A1 (en) | 2003-12-22 |
DE60325849D1 (de) | 2009-03-05 |
JP4469273B2 (ja) | 2010-05-26 |
US20050175543A1 (en) | 2005-08-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8961927B2 (en) | Agents for magnetic imaging method | |
US20070014725A1 (en) | Conjugates of macrocyclic metal complexes with biomolecules and their use for the production of agents for NMR diagnosis and radiodiagnosis as well as radiotherapy | |
US7164016B2 (en) | Macrocyclic metal complexes and their use for the production of conjugates with biomolecules | |
JP2744920B2 (ja) | マクロサイクリックキレート薬およびそのキレート | |
SK177997A3 (en) | Cascade polymer complexes | |
CA2194560A1 (en) | Cascade-polymer complexes and methods of producing the same | |
JPH09500115A (ja) | イメージング用官能化三脚状配位子類 | |
JPH08510458A (ja) | 沃素化された常磁性キレートおよびそれらの造影剤としての使用法 | |
CA2304458A1 (en) | Contrasting agent for infarct and necrosis imaging | |
EP0594734B1 (en) | Hydroxamate and hydrazide derivatives of polyamines and their medical use as chelating agents | |
PT86572B (pt) | Processo para a preparacao de complexos polimericos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
CA2092596A1 (en) | Tetraazacyclododecane derivative and its use | |
BG63105B1 (bg) | Стъпаловидни полимерни комплекси, метод за тяхното получаване и фармацевтични средства, който ги съдържат | |
CZ40597A3 (en) | Dimeric derivatives of diethylenetriaminepentaacetic acid and their metal complexes, pharmaceutical compositions containing the complexes, their application for diagnosis and therapy as well as process for preparing such complexes and pharmaceutical preparations | |
US20060292079A1 (en) | Conjugates of hydroxypyridinone derivative metal complexes with biomolecules and their use for MRI diagnosis | |
US20030194371A1 (en) | (Ethylene)-(propylene) - triaminepentaacetic acid derivatives, process for their production, and their use for the production of pharmaceutical agents | |
JP2006514081A (ja) | エナンチオマー純粋な(4S,8S)−及び(4R,8R)−4−p−ニトロベンジル−8−メチル−3,6,9−トリアザ−3N,6N,9N−トリカルボキシメチル−1,11−ウンデカン二酸及びそれらの誘導体、それらの製造方法並びに医薬品の製造のためのそれらの使用 | |
EP0948361B1 (en) | Magnetic resonance blood pool agents | |
US20040208828A1 (en) | Enantiomer-pure (4S,8S)- and (4R,8R)-4-p-nitrobenzyl-8-methyl-3,6,9-triaza-3N,6N,9N-tricarboxymethyl-1,11-undecanedioic acid and derivatives thereof, process for their production and use for the production of pharmaceutical agents | |
US20040258620A1 (en) | (Ethylene)-( propylene)-triaminepentaacetic acid derivatives, process for their production, and their use for the production of pharmaceutical agents | |
RU2059642C1 (ru) | Хелаты гадолиния и способ их получения | |
JP5162081B2 (ja) | エナンチオマー純粋な(4S,8S)−及び(4R,8R)−4−p−ベンジル−8−メチル−3,6,9−トリアザ−3N,6N,9N−トリカルボキシメチル−1,11−ウンデカン二酸と生体分子との結合体、その塩の製造方法並びに医薬品の製造のためのそれらの使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060425 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090715 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090721 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091015 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091022 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091119 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091127 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091217 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100119 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100127 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100223 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100226 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4469273 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130305 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130305 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140305 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |