JP2004307356A - 新規なデンドリマーおよび造影剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】糖がスペーサー化合物を介してキレート化剤に導入されたデンドリマー型化合物。また、キレート化剤のキレート化により、金属イオンが導入されたデンドリマー型化合物および該化合物からなる造影剤。
【選択図】 なし
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、デンドリマー型化合物に関する。また、本発明は、デンドリマー型化合物からなる造影剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
磁気共鳴映像法(MRI)は、核磁気共鳴(NMR)を基本とし、生体内の水や脂肪のプロトンの磁気的挙動を画像化する撮影技術であり、安全な診断方法として注目されるものである。
【0003】
従来、MRIの造影剤としては、金属イオンを含有するキレートが用いられており、主にガドリニウム−ジエチレントリアミン五酢酸(Gd−DTPA)が用いられている。しかし、Gd−DTPAは、安定性、造影効果、ターゲッティング効果の面で必ずしも満足できるものではなく、低分子量化合物であるために、血流中から急速に排除される、また、特定の臓器へのターゲッティング効果がないという問題を有している。
【0004】
そこで、現在、MRIを一層有効な診断方法とするために、Gd−DTPAに比べて安定で、造影効果および特定の臓器へのターゲッティング効果の高い造影剤が求められており、デンドリマー型の化合物を、造影剤として用いることが検討されている(たとえば、特許文献1参照)。しかし、得られる造影剤は、Gd−DTPAに比べて安定性および造影効果が向上するものの、特定の臓器に対するターゲッティング効果については、まだ不充分なものであった。
【0005】
【特許文献1】
特表2000−507962号公報
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、糖が導入されたキレート化剤からなるデンドリマー型化合物、および該デンドリマー化合物に金属を導入させたデンドリマー型化合物を提供することを目的とする。また、本発明は、優れた安定性、造影効果およびターゲッティング効果を有する造影剤を提供することを目的とする。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明は、糖が導入されたキレート化剤からなるデンドリマー型化合物に関する。
【0008】
糖は、ガラクトースとの親和性をもつ糖であることが好ましい。
【0009】
キレート化剤は、ジエチレントリアミン五酢酸であることが好ましい。
【0010】
また、本発明は、糖が導入されたキレート化剤からなるデンドリマー型化合物に、金属イオンを導入させたデンドリマー型化合物に関する。
【0011】
導入させる金属イオンは、ガドリニウムイオンであることが好ましい。
【0012】
さらに、本発明は、糖が導入されたキレート化剤からなるデンドリマー型化合物に、金属イオンを導入させたデンドリマー型化合物からなる造影剤に関する。
【0013】
【発明の実施の形態】
本発明のデンドリマー型化合物は、糖が導入されたキレート化剤からなるデンドリマー型化合物である。
【0014】
キレート化剤としては、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、エチレングリコールビス(2−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−テトラ酢酸、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1,4,8,11−テトラ酢酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)などを使用することができる。この中では、ガドリニウムなどランタノイド系の金属イオンとの安定性や錯体生成定数が大きいことなどの点で、とくに、ジエチレントリアミン五酢酸を用いることが好ましい。
【0015】
本発明において、キレート化剤に導入される糖としては、グルコース、ガラクトース、マンノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、タロースなどのすべての六炭糖のアルドヘキソース;フルクトースなどのケトヘキソース;リボース、アラビノース、キシロース、リキソースなどのすべての五炭糖のアルドペントース;スクロース、トレハロース、マルトース、ラクトース、ラフィノースなどのオリゴ糖類;キトサン、ヘパリンなどの多糖類などがあげられる。これらの糖はすべて、肝臓表面に存在するガラクトースと親和性を有している。したがって、これらの糖を導入したデンドリマー型化合物は、肝臓をターゲットとするMRI用造影剤として、好ましく用いることができる。
【0016】
糖は、キレート化剤にスペーサー化合物を介して導入される。スペーサー化合物としては、トリス{(2−カルボキシエトキシ)メチル}アミノメタン、トリメシン酸、クエン酸などのトリカルボン酸類、コハク酸、リンゴ酸などのジカルボン酸、乳酸などのオキシカルボン酸、グルタミン酸などのアミノ酸などが用いられる。この中では、デンドリマー構造の構成などにおける、分子サイズの制御、反応の簡便さ、外殻の糖の制御などの点から、トリカルボン酸類をスペーサー化合物として用いることが好ましい。
【0017】
糖は、キレート化剤1分子に、好ましくは1〜32個、より好ましくは2〜12個導入される。2個未満では、臓器への集積効果および血管貯留性が低くなる傾向があるなど、ターゲッティングに問題があり、12個をこえると、Gd(III)イオンがDTPAと正常に配位しにくく、造影剤効果が低下する。得られるデンドリマー型化合物を、肝臓をターゲットとするMRI用造影剤として使用する場合にも、糖を好ましくは1〜32個、より好ましくは2〜12個導入させる。
【0018】
キレート化剤へのスペーサー化合物を介した糖の導入は、たとえば、DTPAまたはDTPA無水物などと、ジアミン類、トリアミン類などとのアミド結合形成、ジアルコール類やトリアルコール類とのエステル結合形成、オキシカルボン酸やアミノ酸とのエステル化やアミド化などの縮合反応、あるいはジイソシアナートへの付加反応を惹起することにより、行なわれる。また、スペーサー部分あるいはブランチ部分のカルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、イソシアナート基の数を調整し、ブランチ部分の枝の数を制御することにより、糖の導入個数を調整することができる。
【0019】
糖を導入したキレート化剤からなるデンドリマー型化合物は、たとえば、糖とスペーサー化合物とを反応させたのち、析出した結晶の糖のヒドロキシル基をアセチル化させて得られる化合物と、キレート化剤とを反応させることにより合成することができる。
【0020】
本発明の糖を導入させたキレート化剤からなるデンドリマー型化合物は、造影剤、ドラッグデリバリーシステム(DDS)、生体内の有害微量元素の除去、金属抽出など、医療や工業などの用途に用いられる。
【0021】
本発明のデンドリマー型化合物には、金属イオンを導入させることができる。金属イオンは、キレート化剤によってキレート化され、デンドリマー型化合物に導入される。
【0022】
導入される金属イオンとしては、ガドリニウムイオン、セリウムイオン、サマリウムイオン、ユウピウムイオン、ジスプロシウムイオン、ツリウムイオン、イットリビウムイオンなどのランタノイド系元素のイオン;クロミウムイオン、モリブデニウムイオン、タングステンイオンなどの6族元素のイオン;マンガンなどの7族元素のイオン;鉄イオン、ルテニウムイオン、オスニウムイオンなどの8族元素のイオン;コバルトイオン、ルテニウムイオンなどの9族元素のイオン;ニッケルイオン、パラジウムイオンなどの10族元素のイオン;銅イオンなどの11族元素のイオン;亜鉛イオン、カドミウムイオンなどの12族元素のイオンなどがあげられる。これらの中では、キレート化剤の原子と配位する数が最も多く、錯体の安定性が高いなどの点から、ガドリニウムイオンを用いることが好ましい。とくに、本発明のデンドリマー型化合物を、肝臓をターゲットとしたMRI用造影剤として使用する場合には、常磁性イオンの緩和促進効果が最も高く、造影剤としての効果が高いなどの点から、ガドリニウムイオンを導入させることが好ましい。
【0023】
金属イオンは、本発明の糖を導入させたキレート化剤からなるデンドリマー型化合物に、たとえば、水を溶媒として、1当量の塩化ガドリニウム六水和物を加え、95℃で1時間攪拌することにより導入することができる。また、酸化ガドリニウムを用いる場合と同様に、ガドリニウムをデンドリマー型キレート化剤に配位することによっても、導入することができる。
【0024】
本発明の糖を導入させたキレート化剤からなるデンドリマー型化合物に金属イオンを導入させたデンドリマー化合物は、造影剤、ドラッグデリバリーシステム、生体内の有害な微量元素の除去、金属抽出などに用いられる。
【0025】
本発明の造影剤は、本発明の金属イオンを導入させたデンドリマー型化合物からなる。
【0026】
本発明の造影剤を体内に投与する場合には、デンドリマー型化合物を、水、食塩水またはアルコール−水系の混合溶媒などに溶解させた溶液として、投与する。たとえば、生理的食塩水を用いて、本発明の造影剤を体内に投与する場合には、デンドリマー型化合物を生理的食塩水などに溶解させた溶液として静脈内投与する。溶液中のデンドリマー型化合物の濃度は、好ましくは0.5〜5.0重量%、より好ましくは4.0〜5.0重量%である。0.5重量%未満では投与時の容積負荷が循環に与える影響が懸念され、5.0重量%をこえると、造影剤溶液の浸透圧が血管および循環血液へ与える影響が懸念される。
【0027】
本発明の造影剤の溶液は、静脈から注射することにより、体内に投与される。投与量は、体重1kgあたり、0.025mmol〜0.2mmolが好ましく、0.05〜0.1mmolがより好ましい。体重1kgあたり0.025mmol未満では造影剤が劣化する可能性があり、0.2mmolをこえると毒性を示す可能性がある。
【0028】
本発明の造影剤は、安定性に優れており、クラスター効果によって、特定の臓器に対する優れたターゲッティング効果および造影効果を有する。本発明の造影剤は、とくに、肝臓、血液(血管)および腎臓をターゲットとしたMRI用造影剤として有用である。
【0029】
【実施例】
実施例1
<緩和時間の測定>
水酸基をアセチル化したガラクトースをDTPAに導入して得られた、アセチル基を導入したDTPAのガラクトース誘導体0.150gと、塩化ガドリニウム六水和物0.025gとを水3mlに加え、95℃で1時間攪拌することにより、アセチル基を導入したGd−DTPAのガラクトース誘導体を調製した。調製したアセチル基を導入したGd−DTPAのガラクトース誘導体0.10gを水に溶解させたのち、1N水酸化ナトリウム水溶液2mlを室温下で加え、1日攪拌した。反応終了後、H+型イオン交換樹脂DIAION PK216HあるいはChelexなどのキレート剤で、遊離のガドリニウムイオンを除去処理することにより、水酸基を導入したGd−DTPAのガラクトース誘導体が得られた。得られた水酸基を導入したGd−DTPAのガラクトース誘導体について、下記の方法で緩和時間の測定を2回行なった。結果を図1および図2に示す。
【0030】
緩和時間の測定
1.5T超伝導NMR撮影装置、Magnetom SP(Siemens社製、ドイツ)に送受信knee−coilを併用してスピン−格子緩和時間(T1)を計測した。撮像条件は、spin echo系列TR1(ms)=3000、TR2(ms)=60、TE(ms)=15、matrix=256×192、FOV(cm)=16、NEX=2である。
【0031】
比較のために、従来の造影剤であるGd−DTPA、前記の反応の中間物質であるアセチル基を導入したGd−DTPAのガラクトース誘導体、および糖を12個有するアセチル基を導入したGd−DTPA(D2)についても、同様に緩和時間の測定を行なった。結果を図1および図2に示す。Gd−DTPAは、次のように調製した。
【0032】
Gd−DTPAの調製
DTPA0.500gに蒸留水10mlを加え、塩化ガドリニウム六水和物(GdCl3・6H2O)0.482gを加えたのち、95℃で1時間攪拌することにより、Gd−DTPAを調製した。
【0033】
図1および図2より、従来の造影剤であるGd−DTPAやガラクトースの水酸基がアセチル化された化合物に比べて、本発明の水酸基を導入したGd−DTPAのガラクトース誘導体は、濃度の増大にしたがって、T1値がより高率に短縮することがわかった。T1短縮効果が大きいことは、造影剤として信号増強効果が強いことを示しており、造影剤として有用であるということを意味している。
【0034】
実施例2
<糖を導入したキレート化剤からなるデンドリマー型化合物の合成>
糖であるD−(+)−グルコノ−1,5−ラクトン0.704gおよびスペーサー化合物であるジエチレントリアミン0.204gをDMF中、6時間攪拌させたのち、析出した結晶を無水酢酸と塩基により処理して、糖のヒドロキシル基をアセチル化した化合物を合成した。得られた化合物およびDTPAの無水物0.432gを、DMF中、室温下で24時間攪拌することにより、糖を導入したキレート化剤からなるデンドリマー型化合物を合成した。得られたデンドリマー化合物は、1分子に糖を4個有していた。
【0035】
実施例3
<金属イオンの導入>
実施例2で得られたデンドリマー型化合物1.37g、塩化ガドリニウム六水和物0.241gおよび水10mlを95℃で1時間攪拌し、そののち、1N水酸化ナトリウム水溶液1mlを加え、室温で24時間攪拌した。イオン交換樹脂を用いて中和することにより、ガドリニウムイオンを導入したデンドリマー化合物を合成した。得られたデンドリマー化合物の構造を、図3に示す。分子量は1448.45、分子式はC46H84GdN9O33 3−(C:38.14%、H:5.85%、Gd:10.86%、N:8.70%、O:36.45%)であった。
【0036】
実施例4
<造影効果>
実施例3で得られたデンドリマー化合物65.2mgを9mlの生理的食塩水に溶解させることにより、体重30gのマウス一匹あたり0.3mlで0.05mmol/kgの投与量となるMRI用造影剤を調製し、調製した造影剤の組織内分布を評価した。得られた造影剤0.3mlをddyマウスの尾静脈より投与することにより、マウスの肝臓、腎臓、筋肉、血液、膵臓および脾臓に造影剤を投与した。投入後、5分、30分、2時間、24時間の肝臓、腎臓、筋肉、血液、膵臓および脾臓内のガドリニウムの濃度を、誘導結合プラズマ発光分析装置(セイコーインスツルメンツ社製 SPS3000)にて測定した。検体数を19として得られた結果を図4に示す。
【0037】
比較例1
<Gd−DTPAの組織内分布>
市販のGd−DTPA製剤(日本シェ−リング社製、マグネビスト)を希釈して、0.1mmol/kg/0.3mlに調整した造影剤を得た。C3H/Heマウス(体重30g)11匹に、造影剤0.3mlを尾静脈より投与し、肝臓、腎臓、筋肉および血液内におけるガドリニウムの濃度を、実施例4と同様にして測定した。得られた結果を、図5に示す(検体数11)。
【0038】
実施例4(図4)および比較例1(図5)の結果より、実施例4で得られた本発明の造影剤は、従来の造影剤であるGd−DTPA造影剤に比べて、臓器内における滞留時間が長く、また、とくに、肝臓へのターゲッティング効果に優れていることがわかる。
【0039】
実施例5
<造影効果>
実施例3で得られたデンドリマー化合物86.9mgを2mlの生理的食塩水に溶解して得られた溶液を、SDラット(体重300g)の尾静脈より0.5ml(0.05mmol/kgに相当)投与し、Siemens社製3T超伝導MR装置(Magnetom Allegra)に2inch送受信コイルを併用して撮影を行なった。使用したパルス系列は脂肪抑制併用3−dimensional Fourier transform gradient−recalled acquisition in steady state、撮像条件は、TR(ms)/TE(ms)/FA=1.92/0.76/20、FOV=25cm、matrix=91×256、64partition、slice−thickness=1.25mmである。
【0040】
まず、造影剤の投与前を撮像し、投与後は1時間後まで撮像を繰り返した。ラットの背側(a)から腹側(c)にかけての3断面を図6および7に示す。また、投与後20分後の撮影画像の3次元投影図(Maximum Intensity Projection Algorithmにて再構成)を、図8に示す。図7より、実施例3で得られたデンドリマー化合物からなる造影剤は、造影剤投与後1時間でも、血液(血管)、肝臓、腎臓などに優れた造影効果を有していることがわかる。
【0041】
【発明の効果】
本発明によれば、糖が導入されたキレート化剤からなるデンドリマー型化合物、および該デンドリマー化合物に金属を導入させたデンドリマー型化合物を得ることができる。また、本発明によれば、優れた安定性、造影効果およびターゲッティング効果を有する造影剤、とくに、肝臓をターゲットとするMRI用造影剤を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】Gd−DTPAおよびその誘導体の濃度と、スピン−格子緩和時間の逆数の関係を示す図である。
【図2】Gd−DTPAおよびその誘導体の濃度と、スピン−格子緩和時間の逆数の関係を示す図である。
【図3】実施例3で得られたデンドリマー型化合物の構造を示す図である。
【図4】本発明の造影剤投与後の各臓器における造影剤の濃度変化を示す図である。
【図5】従来の造影剤投与後の各臓器における造影剤の濃度変化を示す図である。
【図6】本発明の造影剤をラットに投与する前のMRI画像(背側(a)から腹側(c)にかけての3断面)である。
【図7】本発明の造影剤をラットに投与後1時間のMRI画像(背側(a)から腹側(c)にかけての3断面)である。
【図8】本発明の造影剤をラットに投与後20分のMRI画像を3次元投影画像として表現したもの(maximum intensity projection algorithmにて)である。
Claims (6)
- 糖が導入されたキレート化剤からなるデンドリマー型化合物。
- 糖がガラクトースとの親和性をもつ糖である請求項1記載のデンドリマー型化合物
- 糖が導入されたキレート化剤が、糖が導入されたジエチレントリアミン五酢酸である請求項1または2記載のデンドリマー型化合物。
- 金属イオンが導入された請求項1、2または3記載のデンドリマー型化合物。
- 金属イオンがガドリニウムイオンである請求項4記載のデンドリマー化合物。
- 請求項4または5記載のデンドリマー型化合物からなる造影剤。
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