ES2289099T3 - Compuestos a base de complejos de metal paramagnetico con ftalocianina y agente de contraste que los comprende. - Google Patents

Compuestos a base de complejos de metal paramagnetico con ftalocianina y agente de contraste que los comprende. Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula estructural I tal como se muestra a continuación, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que M es Gd(III) o Mn(II y III), y R y R1 son, respectivamente, OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3:

Description

Compuestos a base de complejos de metal paramagnético con ftalocianina y agente de contraste que los comprende.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a agentes de contraste que se usan en formación de imágenes de resonancia magnética (MRI), en formación de imágenes de diagnóstico mediante rayos X, en tomografía computerizada (CT), etc., o más particularmente a un nuevo compuesto del complejos de metal paramagnético con ftalocianina, a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y a agentes de contraste formadores de imágenes que contienen dicho compuesto, los cuales definen además nítidamente las imágenes de órganos o tejidos celulares de pacientes cuando se les administran mientras se usa MRI, etc.
Antecedentes de la invención
Los agentes de contraste se usan principalmente para obtener imágenes de tejidos (es decir, vasos sanguíneos, tumores, etc.) y de tejidos de órganos periféricos. Se usan para examinar la localización, el tamaño y el estado de tejidos aclarando adicionalmente el contraste del brillo de tejidos tumorales y periféricos, los cuales tienen sustituyentes similares. Para distinguir los tejidos tumorales de los tejidos periféricos, se ha mostrado que la formación de imágenes mediante resonancia magnética (MRI) es excelente y estable.
Se han desarrollado muchos métodos para examinar el cuerpo humano de forma interna, y cada vez más se usa y se utiliza la MRI, que representa la tecnología más avanzada. El aumento de su uso es atribuible a la seguridad de la MRI en comparación con las otras tecnologías formadoras de imágenes. Puesto que tales métodos como rayos X, CT y PET implican administrar radioactividad, los cuales no se pueden considerar completamente inocuos para el cuerpo humano, existe la desventaja de la falta de aplicabilidad a pacientes susceptibles a una posible mutación genética, tales como pacientes con cáncer o mujeres embarazadas. Sin embargo, la MRI es una tecnología nueva, que no está restringida por la radioactividad en términos de su incapacidad de aplicación a ciertos sujetos. Las ventajas de MRI son que muestra buena sensibilidad a los tejidos y que no expone a los pacientes a radioactividad iónica. Actualmente, la MRI se está usando ampliamente en áreas tales como la química, bioquímica y medicina, y, teniendo en cuenta su popularidad, el coste de la MRI ha ido bajando paulatinamente. Debido a su corto tiempo de diagnóstico, es de esperar que la MRI gane más popularidad en el futuro.
La MRI (formación de imágenes mediante resonancia magnética) es una tecnología muy avanzada, que puede formar imágenes de cerebros y de tejidos celulares in vivo usando formación de imágenes mediante resonancia magnética. Al aplicar el concepto de que el espín de los núcleos de hidrógeno en agua, grasas, etc., cambia in vivo según el campo magnético aplicado, la MRI es una tecnología que transfiere las señales registradas según dichos cambios a imágenes correspondientes. Las distribuciones de los núcleos de hidrógeno en agua y en grasas son diferentes, dependiendo de los tipos de tejidos in vivo, y también dependiendo de las condiciones clínicas de los tejidos. Al utilizar estos puntos y excitar el hidrógeno en el área de interés, se inducen espines nucleares, y sus señales se miden con fines de diagnóstico. El brillo de una imagen se ve afectado por diversas variables, incluyendo la densidad de hidrógeno y los tiempos de relajación (T_{1}, T_{2}) del hidrógeno excitado. En particular, el tiempo de relajación (T_{1}, T_{2}) es un tiempo de duración para que el hidrógeno alcance el estado de equilibrio original mediante una caída de energía desde el estado excitado (después de la absorción de energía). Estos valores son variables muy importantes para el contraste del brillo de una imagen. Cuanto más pequeños sean los valores de T_{1} y T_{2}, mayor es el contraste del brillo, y, contrastando el brillo, mostrado como tal, se pueden distinguir los tejidos y órganos internos con fines de
diagnóstico.
Mientras, estos tipos de imágenes mediante MRI se podrían potenciar usando agentes de contraste. Un agente de contraste para MRI es una preparación farmacéutica que potencia el contraste de imágenes reduciendo los tiempos de relajación de T_{1}, T_{2}, etc. de los tejidos humanos. Los tipos principales de agentes de contraste para MRI son productos que usan componentes paramagnéticos o superparamagnéticos. Al usar los agentes de contraste, se pueden amplificar las señales de los órganos o tejidos diana, en parte o totalmente, o se pueden debilitar las señales de los tejidos periféricos. De esta manera, se puede maximizar el contraste del brillo. Sin embargo, debido a la toxicidad aguda de la mayoría de los metales paramagnéticos, las sales inorgánicas de metales paramagnéticos en general no son preferibles como agentes de contraste. A fin de resolver este tipo de problemas, se usan ligandos quelados orgánicos o ligantes de metales. El ligando quelado orgánico, etc., forma un complejo con un metal, que a su vez evita la liberación libre de metales paramagnéticos, y también actúa como un portador no tóxico de los metales paramagnéticos, lo que potencia la relajación del hidrógeno.
A fin de usar un complejo de metal paramagnético con ligando como agente de contraste, existen varios requisitos. Es necesario formar un quelato estable y resistente, de forma que no se liberen los metales tóxicos. También, para una fácil administración a los pacientes, es necesario que tenga una solubilidad adecuada en agua, y que potencie eficazmente la velocidad de relajación de los iones de hidrógeno. Su eficacia se mide generalmente en el grado de relajación (un incremento de la velocidad de relajación por concentración (mM) del complejo paramag-
nético).
\newpage
Gries et al., en la patente USP nº 4.647.447, describió un complejo usado como reactivo de diagnóstico. Además, el ingrediente paramagnético activo de Magnevist, que es un agente de contraste para MRI aprobado por la FDA, es un complejo del ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) y gadolinio (III). Sin embargo, el período de semivida de DTPA-Gd es extremadamente corto (alrededor de 14 minutos), de forma que después de su administración se elimina rápidamente mediante la orina (Hiroki Yoshikawa et al., Gazoshindan 6, 959-969 (1986)). En consecuencia, con una única administración, es difícil obtener un diagnóstico de diversas partes en el cuerpo (con respecto al sitio del trauma, de la distribución de vasos sanguíneos, distribución hemocinética, cantidad de distribución, permeación, etc.). Además, puesto que se distribuye de forma no específica desde el interior de los vasos sanguíneos hacia los intervalos de las células de los tejidos, algunas veces no hay una diferencia definida entre los tejidos normales y el sitio del trauma. En estos casos, no se puede obtener un contraste claro. Además, en los métodos de diagnóstico que usan la formación de imágenes mediante resonancia magnética, el tiempo de formación de imagen varía dependiendo de la intensidad del campo magnético de un espectrómetro de MRI. Por tanto, al igual que para el espectrómetro de MRI de bajo campo magnético, que se usa ampliamente en general, el tiempo de formación de imagen debe ser bastante largo. Mediante el uso de DTPA-Gd, que desaparece de los vasos sanguíneos tras un corto período de tiempo, el sitio del trauma no se puede examinar con detalle. Como tal, mientras se usa DTPA-Gd en el diagnóstico, existe una limitación, según la forma de un sitio específico, del diagnóstico o un dispositivo de
diagnóstico.
En la patente USP nº 4.899.755, Lauffer y Brady describen una técnica de síntesis de un complejo de metal paramagnético con ligando, para potenciar la MRI con especificidad tisular por tejidos diana. Este tipo de métodos específicos de tejidos muestra una eficacia mejorada en comparación con los métodos no específicos convencionales. En términos cualitativos, un agente de contraste específico de tejidos confiere mejores imágenes de RM con respecto a los tejidos diana tales como los hepáticos y biliares. En términos cuantitativos, con una menor cantidad, el agente de contraste específico de tejidos proporciona imágenes similares a las observadas usando un reactivo no específico de mayor dosis. Como tal, mediante el uso de un reactivo específico para el hígado-vesícula, ahora se pueden observar el cáncer hepático o los malfuncionamientos del sistema biliar, que no se hubieran podido reconocer (o se hubieran reconocido con dificultades).
Sin embargo, el complejo convencional de metal paramagnético con ligando, para potenciar la MRI, tiene problemas por cuanto no se puede obtener en una preparación farmacéutica apropiada como agente de contraste, debido a su baja solubilidad en agua.
Mientras, la sangre humana tiene una presión osmótica de 0,3 osmol/kg-agua. Los reactivos de RMN convencionales a base de gadolinio (Gd) generalmente tienen una carga negativa, lo que conduce a una presión osmótica elevada de las disoluciones de preparaciones farmacéuticas solubles en agua de dichos reactivos. Por ejemplo, en el caso de obtener Gd(DTPA)^{2-} en una preparación farmacéutica para usarla como una sal 0,5 M de N-metilglucamina en agua, la presión osmótica de la disolución es 1,6\sim2,00 osmol/kg-agua (aquí, DTPA es ácido dietilentriaminopentaacético). Se sabe que el agente de contraste administrado con tal presión osmótica elevada provoca efectos secundarios en pacientes.
A la luz de estos problemas de los agentes de contraste de MRI convencionales, existe una demanda creciente de un agente de contraste superior, que tenga un período de semivida del intermedio o una duración a largo plazo en la sangre, que sea preferentemente estable con una solubilidad en agua y presión osmótica apropiadas.
Mientras, los agentes de contraste de rayos X usados ahora clínicamente incluyen una variedad de compuestos aromáticos yodados solubles en agua, que contienen 3-6 átomos de yodo por molécula. Estos tipos de compuestos están cargados eléctricamente (en forma de sales fisiológicamente aceptables), o son no iónicos. Los agentes de contraste más populares actualmente son materiales no iónicos. Su popularidad es atribuible al hallazgo de la investigación de que las preparaciones farmacéuticas no iónicas son, de lejos, mucho más estables que las preparaciones farmacéuticas iónicas. Además, los agentes de contraste deben tener cuidado de la carga osmolar en los pacientes. Además de las preparaciones farmacéuticas yodadas solubles en agua, frecuentemente se usan sulfatos de bario en el examen mediante rayos X del aparato gastrointestinal. Se ha propuesto como agentes de contraste para rayos X no orales un número de preparaciones farmacéuticas no acuosas o en partículas, principalmente para el sistema hepático o linfático. Como ejemplos de agentes de contraste en partículas generales para rayos X administrados de forma no oral, se incluyen suspensiones de partículas yodadas sólidas, suspensiones de liposomas que contienen preparaciones farmacéuticas yodadas acuosas, y emulsiones de aceites yodados. La investigación y desarrollo de agentes de contraste para rayos X se ha llevado a cabo durante casi 100 años, pero existe una demanda continua de agentes de contraste más estables para rayos X, con una mayor capacidad de absorción
de la luz.
Sumario de la invención
En consecuencia, el objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo compuesto de gadolinio-ftalocianina, y sus sales farmacéuticamente aceptables, que son seguros para el ser humano, y que pueden aumentar la resolución de la imagen cuando se usan en MRI, formación de imágenes mediante rayos X de diagnóstico, tomografía computerizada (CT), etc.
\newpage
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo agente de contraste para MRI, y un agente de contraste para rayos X, que contenga dicho nuevo compuesto de gadolinio-ftalocianina, que proporcione una resolución mejorada con una cantidad de dicho nuevo agente de contraste menor que la de un agente de contraste comercializado convencional.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un espectro de RMN ^{1}H de octa(1,4,7,10-tetraoxaundecil)Gd-ftalocianina.
La Fig. 2 es un espectro de UV de octa(1,4,7,10-tetraoxaundecil)Gd-ftalocianina.
La Fig. 3 es un espectro de RMN ^{1}H de octa(1,4,7,10-tetraoxaundecil)Mn-ftalocianina.
La Fig. 4 es un espectro de UV de octa(1,4,7,10-tetraoxaundecil)Mn-ftalocianina.
La Fig. 5 muestra los resultados de la formación intensificada de imágenes con respecto al tiempo de espín-eco tras la administración de los agentes de contraste según la presente invención, agentes de contraste convencionales, y testigos, a las cavidades abdominales del ratón.
La Fig. 6 muestra los resultados de medidas comparativas de absorciones de luz de los agentes de contraste según la presente invención y las de los agentes de contraste convencionales.
Descripción de las realizaciones preferidas
La presente invención se describe con detalle según lo siguiente: el nuevo compuesto de la presente invención es una combinación de un ion metálico paramagnético y ligandos orgánicos, o más específicamente una combinación de un metal paramagnético y ligandos de ftalocianina sustituida (denominada aquí como compuesto del complejo de metal paramagnético con ftalocianina).
En otras palabras, la presente invención se refiere a un complejo de metal paramagnético con ftalocianina de la fórmula estructural (I) según lo siguiente, y a sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
1
Un metal paramagnético (M) en dicha fórmula estructural se selecciona preferentemente de entre el grupo constituido por Gd(III) y Mn(II y III). R y R_{1} son, respectivamente, OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}.
El compuesto del complejo de la fórmula estructural (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden usar como agentes de contraste para MRI. Tras su administración a un hospedante mamífero (por ejemplo, el ser humano), el agente de contraste de la presente invención se distribuye a los diferentes tipos de tejidos a diversas concentraciones, absorbiendo energía de frecuencia magnética a partir del aparato formador de imágenes de resonancia magnética nuclear. De esta forma, cataliza la relajación de protones (dentro de los tejidos) activados en agua. El aumento de la velocidad de relajación de dichos protones activados proporciona otros tipos de contraste a la vez que proporciona el contraste máximo cuando se escanea usando un aparato formador de imágenes de resonancia magnética nuclear. El aparato formador de imágenes de resonancia magnética nuclear generalmente se usa para registrar imágenes a lo largo de diversos marcos de tiempo, antes o después de la administración de dicha preparación farmacéutica. Allí, las diferencias en las imágenes producidas mediante dicha preparación farmacéutica dentro de los tejidos se usan para obtener un diagnóstico. Con respecto a la formación de imágenes de resonancia magnética nuclear protónica, para el metal (M) de dicha fórmula estructural (I), son preferibles los iones de metales paramagnéticos tales como Gd(III), y el Mn(II octaédrico). En particular, el más preferible es Gd(III), puesto que tiene una elevada paramagneticidad, una baja toxicidad y una elevada inestabilidad con el agua.
El compuesto del complejo de la fórmula estructural (I) de la presente invención se puede sintetizar en una fase homogénea mediante un método sintético bien conocido en el campo de la química orgánica. La síntesis de ftalocianina se lleva a cabo mediante tetramerización de ftalonitrilo, que presenta la fórmula estructural (II) según lo expuesto a continuación:
2
Aquí, R y R_{1} representan, respectivamente, el grupo funcional mencionado anteriormente. El método sintético de ftalocianina usando ftalonitrilo está bien descrito en referencias tales como Phthalocyanine-Properties and Applications, Vol. 1\sim4, C. C. Leznoff y A. B. P. Lever, VCH Ed.
3
La presente invención comprende asimismo un compuesto en el que se conjuga un portador macromolecular al compuesto del complejo de dicha fórmula estructural (I), para potenciar sus características farmacéuticas. El portador generalmente se selecciona de entre el grupo constituido por un aminoácido, un polipéptido, una proteína y un polisacárido. El enlace de ftalocianina (I)/portador se puede producir entre un grupo carbonilo y un grupo amino, o entre otros grupos funcionales o de reacción de la técnica anterior, tales como dos grupos homo- o heterofuncionales.
La presente invención comprende sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del complejo de dicha fórmula estructural (I), e incluye derivados de ácidos y bases inorgánicos u orgánicos. Las sales ácidas incluyen, por ejemplo, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfosulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, éter corona, etc.
Además, la presente invención se refiere a una composición de un agente de contraste que contiene dicho compuesto del complejo de la fórmula estructural (I), y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los excipientes, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas tales como seroalbúmina humana, fosfato, glicina, ácido sórbico, y materiales tamponantes tales como sorbato de potasio. Además, la presente invención puede incluir ligandos orgánicos libres o sus sales farmacéuticamente aceptables. Además puede incluir meglumina de calcio y sodio o sus sales complejas.
Los compuestos del complejo de dicha fórmula estructural (I) de la presente invención, y las composiciones de agentes de contraste que contienen dicho compuesto del complejo, se pueden usar como agentes de contraste no sólo para MRI, sino también para formación de imágenes de diagnóstico mediante rayos X, y para tomografía computerizada (CT).
Además, la presente invención se refiere a un método para potenciar el contraste específico de tejidos de imágenes de RM de órganos o tejidos de mamíferos, que comprende la etapa de administrar una cantidad diagnósticamente eficaz de un compuesto del complejo de dicha fórmula estructural, o una composición de dicho agente de contraste que contiene dicho compuesto del complejo. Se refiere a un método de formación de imágenes de diagnóstico mediante rayos X específica de tejidos y a tomografía computerizada (CT) de órganos o tejidos de mamíferos, que comprende la etapa de administrar una cantidad diagnósticamente eficaz de un compuesto del complejo de dicha fórmula estructural (I), o una composición de un agente de contraste que contiene dicho compuesto del complejo.
Cuando un compuesto según la presente invención se usa como un agente de contraste, su dosis se determina según el uso específico del diagnóstico de formación de imagen de contraste. Si se usa para diagnóstico mediante MRI, se puede administrar una disolución esterilizada de un compuesto del complejo de dicha fórmula estructural (I), que es el agente de contraste de la presente invención, a la concentración de 0,0001\sim10 mmoles/kg, a un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Para el diagnóstico mediante rayos X, se puede administrar la concentración de 0,01\sim20 mmoles/kg. Generalmente, los agentes de contraste se administran intravenosamente, pero también se pueden administrar oralmente, intraarterialmente o mediante otra vía.
El tiempo de retención (en la sangre) del compuesto del complejo de dicha fórmula estructural (I) según la presente invención está dentro del intervalo clínicamente eficaz. Mientras que DTPA-Gd, que es un agente de contraste convencional, tiene un tiempo de eliminación por lavado de aproximadamente 30 minutos, el compuesto de dicha fórmula estructural (I) de la presente invención tiene un tiempo de eliminación por lavado (desde los tejidos) desde aproximadamente 1 hora y 30 minutos. Como tal, puesto que el compuesto de la presente invención muestra un tiempo de retención apropiado en sangre, es posible medir el contraste de la distribución de vasos (estructura de tejidos de vasos). Actualmente, en el uso de la angiografía de RM, que ha sufrido un avance significativo, se requiere una secuencia de pulsos. Sin embargo, el agente de contraste de la presente invención puede contrastar vasos sin tal secuencia de pulsos, a la vez que es también útil como un agente de contraste de diagnóstico para administración intra-
venosa.
Puesto que el compuesto de la presente invención tiene una buena solubilidad en agua, el propio compuesto se puede obtener en una preparación líquida que contenga una concentración elevada del compuesto, y no es absolutamente necesaria la presencia de un agente solubilizante cuando se obtenga el compuesto en una disolución.
Además, puesto que el compuesto de la presente invención es un compuesto de complejo no iónico, no se ioniza, contrariamente a DTPA-Gd. Como tal, el compuesto de la presente invención puede reducir realmente su molaridad total al obtenerlo en forma de una disolución, cuyo resultado es provocar una reducción de la presión osmótica. El complejo de gadolinio según la presente invención es casi isotónico con el fluido corporal cuando se obtiene en una disolución de 0,5 moles. Incluso a una concentración menor que 0,5 moles, muestra excelentes efectos como agente de contraste. El compuesto según la presente invención, como tal, facilita la carga con respecto al volumen en el sistema de circulación, y el balance del fluido corporal tras su administración in vivo, lo que al final provoca como resultado una seguridad.
El pH de la composición del agente de contraste de la presente invención es aproximadamente 6,0\sim6,8, o preferentemente 6,5\sim7,5. La composición del agente de contraste según la presente invención puede incluir tampones fisiológicamente aplicables (por ejemplo, 0,08% de disolución salina fisiológica de NaCl, o TRIS(hidroximetil)-aminometano), y aductos fisiológicamente aplicables (por ejemplo, estabilizantes tales como parabeno).
Los agentes de contraste para MRI, preparados según el método de la presente invención, tienen las siguientes ventajas, en comparación con los agentes de contraste convencionales:
1. Seguridad
Un agente de contraste convencional para MRI es un compuesto de gadolinio y DTPA, y es inestable debido a la débil fuerza de enlace entre su ion metálico paramagnético y el ligando. Sin embargo, el ligando de ftalocianina de la presente invención tiene un gran peso molecular y un nivel mayor de fuerza de enlace con un ion metálico. Como tal, el ion metálico no se separa fácilmente del compuesto, lo que a su vez da como resultado la reducción sustancial de la toxicidad provocada por iones metálicos pesados.
2. Tiempo de retención en tejidos
Debido a su pequeño peso molecular y a su corta semivida, el agente de contraste convencional para MRI se elimina continuamente por lavado vía la sangre incluso aunque puede ser absorbido en tejidos celulares. Como consecuencia, la cantidad que queda en los tejidos disminuye rápidamente en función del tiempo. Esto conduce a una administración excesiva de agentes de contraste, y, con respecto al tiempo de barrido para MRI, el agente de contraste convencional para MRI es desventajoso por cuanto el barrido se ha de llevar a cabo en un corto período de tiempo debido a su corto tiempo de retención. Sin embargo, el agente de contraste de la presente invención es una macromolécula que tiene un gran tiempo de retención en tejidos celulares y un período de tiempo prolongado hasta su eliminación ectosomática. Por tanto, con la presente invención, existe la ventaja de un período más largo de barrido cuando se usa MRI. Sin embargo, el tiempo de eliminación de los tejidos es prolongado allí, en comparación con los de los agentes de contraste convencionales, y por lo tanto, con una menor cantidad de administración, se podrían obtener los mismos efectos deseables de contraste.
3. Buena solubilidad
Un agente de contraste convencional para MRI, que contiene un complejo de metal paramagnético con ligando, tiene una baja solubilidad en agua. Como tal, era problemático por cuanto el agente de contraste convencional no se podía preparar en una preparación farmacéutica apropiada como agente de contraste. Puesto que el compuesto del complejo de la fórmula estructural (I) de la presente invención tiene una buena solubilidad en agua, es más seguro y también es posible prepararlo en una preparación farmacéutica simple, en comparación con aquellos agentes de contraste existentes administrados habitualmente intravenosamente.
4. Consideraciones económicas
Puesto que la presente invención permite la administración de una menor cantidad en comparación con los agentes de contraste convencionales, presenta una menor probabilidad de exposición a iones metálicos pesados, a la vez que reduce su coste de producción por unidad.
Mediante el uso del nuevo agente de contraste según la presente invención, se puede llevar a cabo, de forma más segura y eficaz, el diagnóstico mediante formación de imágenes de contraste, tales como MRI, rayos X de diagnóstico, etc.
A continuación se describe con mayor detalle la presente invención mediante los ejemplos. Estos ejemplos se proporcionan únicamente a título ilustrativo, y debe ser fácilmente manifiesto para el experto en la materia a la que pertenece la invención el hecho de que la presente invención no está limitada mediante dichos ejemplos de ningún modo.
Ejemplo 1 Síntesis de octa(1,4,7,10-tetraoxaundecil)Gd-ftalocianina
Se disolvieron 0,972 g (2,15 mmoles) de 1,2-di(1,4,7,10-tetraoxaundecil)-4,5-dicianobenceno en 10 ml de DMF, y se le añadieron 0,779 g (2,15 mmoles) de gadolinio (III) oxidado. Después, la reacción se llevó a cabo mientras se agitaba durante 12 horas a 150ºC. Después de la reacción, la disolución se filtró, y el producto final se obtuvo evaporando el disolvente. El producto obtenido como tal se purificó mediante cromatografía en columna, y se obtuvieron de este modo 0,74 g de octa(1,4,7,10-tetraoxaundecil)Gd-ftalocianina (rendimiento de 69,7%). En ese momento, se usó como disolvente de elución un disolvente mixto de metanol y CH_{2}CH_{2}, a 1:5.
En las Figs. 1 y 2 se muestran, respectivamente, el espectro de RMN ^{1}H y el espectro de UV de las sustancias obtenidas como tales.
Ejemplo 2 Síntesis de octa(1,4,7,10-tetraoxaundecil)Mn-ftalocianina
Se disolvieron 1,15 g (2,55 mmoles) de 1,2-di(1,4,7,10-tetraoxaundecil)-4,5-dicianobenceno en 10 ml de DMF, y se le añadieron 0,44 g (2,55 mmoles) de Mn(OAc)_{2}. Después, la reacción se llevó a cabo con agitación durante 4 días a 150ºC. Después de la reacción, la disolución se filtró, y el producto final se obtuvo evaporando el disolvente. El producto obtenido como tal se purificó con cromatografía en columna, y de ese modo se obtuvieron 0,303 g de octa(1,4,7,10-tetraoxaundecil)Mn-ftalocianina (rendimiento de 25,5%). En ese momento, se usó como disolvente de elución un disolvente mixto de metanol y CH_{2}CH_{2}, a 1:5.
En las Figs. 3 y 4 se muestran, respectivamente, el espectro de RMN ^{1}H y el espectro de UV de las sustancias obtenidas.
Experimento 1
Medidas de T_{1} y T_{2} de los agentes de contraste
Se disolvieron respectivamente las cantidades apropiadas de Gd-DTPA (un agente de contraste comercial, Magnevist fabricado por Schering, Inc.), octa(1,4,7,10-tetraoxaundecil)Gd-ftalocianina (en lo sucesivo denominado como GdPC-Fuxl-6) y octa(1,4,7,10-tetraoxaundecil)Mn-ftalocianina (en lo sucesivo denominado como MnPC-Fuxl-18) en 0,08% de disolución salina fisiológica, para producir muestras respectivas a una concentración de 0,005 M. A estas muestras se añadieron 10% de agua pesada para obtener una señal de cierre. En cuanto al testigo, se preparó una disolución salina fisiológica al 0,08%.
Con respecto a estas muestras y al testigo, se midieron los tiempos de relajación respectivos de los protones (valores de T_{1} y T_{2} (unidad: segundos)) a una RMN de 80 MHz (Bruker, AC80) y RMN de 300 MHz (Bruker, DRX300), respectivamente. Los valores de RD respectivos se ajustaron suficientemente elevados a fin de eliminar sus efectos sobre los resultados del ensayo. Se usó el valor de d2 de aproximadamente 1\sim2 ms. Los valores respectivos de vd y vc según se usan fueron aquellos valores que fueron suficientes para el ajuste de parámetros.
\newpage
En la Tabla 1 se muestran los tiempos de relajación de las muestras respectivas según se midieron.
TABLA 1 Valores de T_{1} y T_{2} (unidad: segundos)
4
Como se muestra en los resultados de la tabla, en comparación con Gd-DTPA de un agente de contraste convencional que contiene un metal paramagnético, los compuestos de GdPC-Fuxl-6 y MnPC-Fuxl-18 de la presente invención mostraron un mayor grado de relajación de 24,3 ms/17,4 ms y 191 ms/33,5 ms (RMN de 80 MHz, respectivo T_{1}/T_{2}), respectivamente.
Experimento 2
Experimento comparativo para la formación de imágenes de contraste usando ratón tras la administración de agentes de contraste
Al igual que para las muestras para obtener una formación de imágenes mediante resonancia magnética, se disolvieron las cantidades apropiadas de Gd-DTPA (un agente de contraste comercial, Magnevist, fabricado por Schering, Inc.), octa(1,4,7,10-tetraoxaundecil)Gd-ftalocianina (en lo sucesivo denominado como GdPC-Fuxl-6) y octa(1,4,7,10-tetraoxaundecil)Mn-ftalocianina (en lo sucesivo denominado como MnPC-Fuxl-18) en disolución salina al 0,08% respectivamente, y se usaron las muestras respectivas a la concentración de 0,01 M. Esto fue en referencia con la administración de Gd-DTPA comercial en un ser humano a una concentración de 0,5 M en la condición de 0,4 ml/kg en 0,2 ml.
Los agentes de contraste anteriores, de concentración 0,01 M, se administraron a un ratón a 0,2 ml/10 g (ICR hembra, 27-30 g, n = 6). En el experimento, se inyectaron 0,4 ml/kg, que es el valor máximo en el intervalo aceptable de la dosis del agente de contraste, para averiguar de forma más clara sus efectos. En cuanto al testigo con fines comparativos, se administró la disolución de NaCl al 0,08%. Tras la administración abdominal de los agentes de contraste, seguido de una espera de treinta minutos, se inyectó el anestésico (disolución de una mezcla de rompum, quetamina y agua destilada a 1,5:1,5:7), a fin de penetrar suficientemente los agentes de contraste en los órganos abdominales (cuyas imágenes se van a examinar). Se insertó ortostáticamente un tubo en el ratón anestesiado, de forma que el alambre de medida de la sonda para formación de imágenes estuviese colocado en la cavidad abdominal. Los datos obtenidos en el experimento correspondieron a las imágenes barridas en el punto de tiempo, que fue de 40 minutos después de la administración de los agentes de contraste. En la Fig. 5 se muestran los resultados del ensayo de las imágenes intensificadas de T de espín-eco tras la administración de los agentes de contraste respectivos.
Como se muestra en la Fig. 5, se mostraron claramente los efectos del contraste, respectivamente, en la condición de TE = 6,46 ms, maximizándose los efectos de T_{2}, en lugar de la condición de TE = 20 ms. Particularmente, al comparar las imágenes intensificadas de T_{1} obtenidas en las condiciones de Ajuste 1 y Ajuste 2, GdPC-Fuxl-6 y MnPC-Fuxl-18 mostraron buenos efectos de contraste.
Experimento 3
Ensayo de estabilidad para agentes de contraste en disolución salina fisiológica
Después de colocar disolución salina fisiológica al 0,08% en dos vasos de precipitados de 25 ml, respectivamente, se disolvieron 0,196 g de GdPC-Fuxl-6 en un vaso de precipitados, y se disolvieron 0,186 g de MnPC-Fuxl-18 en el otro vaso de precipitados; y se llevaron hasta una disolución de 0,01 M. Para evitar la evaporación, se colocaron corchos sobre los vasos de precipitados, que a su vez se calentaron durante 24 horas en un baño a 50ºC. Se compararon los espectros de UV (Figs. 2 y 3) de GdPC-Fuxl-6 y MnPC-Fuxl-18 junto con el espectro de UV de H_{2}-ftalocianina, para determinar si se habían producido allí las separaciones de los iones de Gd y Mn. Como resultado, se demostró que GdPC-Fuxl-6 y MnPC-Fuxl-18 se habían estabilizado durante 24 horas en disolución salina fisiológica al 0,08% (0,01 M) a 50ºC.
\newpage
El agente de contraste comercializado convencional, Gd-DTPA, fue inestable debido a una débil fuerza de enlace entre su ion metálico paramagnético y el ligando. Sin embargo, como se muestra en los resultados de ensayo anteriores, el nuevo compuesto de complejo de metal paramagnético con ftalocianina según la presente invención tiene un gran peso molecular y un mayor nivel de fuerza de enlace con el ion metálico. Como tal, no se separa fácilmente del compuesto, lo que a su vez reduce sustancialmente la toxicidad provocada por iones metálicos pesados.
Experimento 4
Ensayo de absorción de luz de GdPC-Fuxl-6
El compuesto de la presente invención, GdPC-Fuxl-6, se obtuvo en el Ejemplo 1, y los agentes de contraste convencionales para rayos X (hierro y superhierro) se extendieron sobre las barritas, respectivamente, a una concentración de 2,45 moles, y se les irradió con rayos X para medir comparativamente el grado de absorción de luz. Los resultados de los mismos se muestran en la Fig. 6. La Fig. 6 muestra (desde la izquierda) el grado de absorción de luz de hierro, superhierro, y GdPC-Fuxl-6, respectivamente. Como se muestra en los resultados del ensayo, en comparación con los agentes de contraste convencionales para rayos X (hierro y superhierro), los compuestos de la presente invención mostraron características superiores con respecto a la absorción de luz.
Aplicabilidad industrial
Como se muestra anteriormente, la presente invención proporciona un nuevo compuesto del complejo de metal paramagnético con ftalocianina, que se puede usar en MRI, formación de imágenes de diagnóstico mediante rayos X, y tomografía computerizada (CT). Además, en comparación con los agentes de contraste comercializados convencionales, el agente de contraste anterior para la formación de imágenes, que contiene dicho nuevo compuesto, muestra una resolución mejorada con una menor cantidad, y se puede usar de manera más segura en seres humanos.

Claims (9)

1. Compuesto de fórmula estructural I tal como se muestra a continuación, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que M es Gd(III) o Mn(II y III), y R y R_{1} son, respectivamente, OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}:
5
2. Compuesto en el que el compuesto de la reivindicación 1 está enlazado a una macromolécula seleccionada de entre el grupo constituido por aminoácido, polipéptido, proteína y polisacárido.
3. Agente de contraste para MRI, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2.
4. Agente de contraste para formación de imágenes de diagnóstico mediante rayos X o para tomografía computerizada, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2.
5. Composición de un agente de contraste, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Composición de un agente de contraste según la reivindicación 5, que comprende además ligandos orgánicos libres, o adicionalmente sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Composición de un agente de contraste según la reivindicación 5, que comprende además calcio, meglumina sódica, o adicionalmente sus sales complejas.
8. Método para potenciar el contraste específico de tejidos de imágenes de RM de órganos y tejidos de un mamífero, que comprende la etapa de administrar una cantidad diagnósticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 2.
9. Método para potenciar la formación de imágenes de diagnóstico mediante rayos X específicas de tejido y la tomografía computerizada de órganos y tejidos de un mamífero, que comprende la etapa de administrar una cantidad diagnósticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2.
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