ES2235260T3 - Agentes de resonancia magneticas de acumulacion de sangre. - Google Patents
Agentes de resonancia magneticas de acumulacion de sangre.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNAS COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN UNOS AGENTES DE CONTRASTE CAPACES DE VINCULARSE DE UN MODO NO COVALENTE CON PROTEINAS DE LA SANGRE. DICHAS COMPOSICIONES SE CARACTERIZAN POR UN TIEMPO DE PERMANENCIA INCREMENTADO POR AGENTES DE CONTRASTE EN LOS VASOS SANGUINEOS, SIENDO DICHOS AGENTES UNOS AGENTES DE CONTRASTE EFICIENTES DEL POOL SANGUINEO. ESTA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A UNOS PROCEDIMIENTOS DE FORMACION DE IMAGENES DE UN PACIENTE QUE CONSISTEN EN ADMINISTRAR DICHA COMPOSICION A UN PACIENTE Y EN OBTENER UNA IMAGEN
Description
Agentes de resonancia magnética de acumulación de
sangre.
La invención está en el campo de la formación de
imágenes. Particularmente, la invención está en el campo de
formación de imágenes de resonancia magnética (MRI). Y, más
particularmente, la invención está en el campo de MRI de acumulación
de sangre.
El uso de agentes de contraste en medicina de
diagnóstico está creciendo rápidamente. En diagnósticos de formación
de imágenes de resonancia magnética protónica convencional (MRI),
puede obtenerse un contraste incrementado de órganos y tejidos
internos administrando composiciones que contienen especies de
metales paramagnéticos que aumentan la capacidad de relajación de
protones del agua que rodea el tejido.
La técnica de MRI abarca la detección de ciertos
núcleos atómicos que utilizan campos magnéticos y radiación de
radiofrecuencia. Es similar en algunos aspectos a la tomografía
computerizada de rayos X (CT) en proporcionar una imagen en corte
transversal de la anatomía de órganos corporales con excelente
resolución de detalle de tejidos blandos. Como se usan actualmente,
las imágenes producidas constituyen un mapa de la distribución de
densidad protónica, en órganos y tejidos. La técnica de MRI es
ventajosamente no invasiva porque evita el uso de radiación
ionizante.
Aunque el fenómeno de la NMR se descubrió en
1945, su uso potencial como agente de MRI para representar la
estructura interna del cuerpo se sugirió originalmente por Lauterbur
en 1973. (Nature, 242, 190-191
[1973]). La falta fundamental de cualquier riesgo conocido asociado
con el nivel del campo magnético y la onda de radiofrecuencia que se
emplean hace posible elaborar escaneos repetidos en individuos
vulnerables. Además de planos de escaneo estándares (axial, coronal
y sagital), pueden seleccionarse también planos de escaneo
oblicuos.
Con un experimento de RMI, los núcleos en estudio
en una muestra (por ejemplo, protones) se irradian con la energía de
radiofrecuencia (RF) apropiada en un campo magnético altamente
uniforme. Estos núcleos, cuando se relajan, emiten subsiguientemente
RF con una frecuencia de resonancia aguda. La frecuencia de
resonancia de los núcleos depende del campo magnético aplicado.
Según principios conocidos, cuando se ponen
núcleos con espín apropiado en un campo magnético aplicado (B,
expresado generamente en unidades de gauss o Tesla [10^{4} gauss])
se alinean en la dirección del campo. En el caso de protones, estos
núcleos progresan con un movimiento de precesión a una frecuencia,
f, de 42,6 MHz, con una intensidad de campo de 1 Tesla. Con esta
frecuencia, un impulso de RF de radiación excita los núcleos y puede
considerarse que vuelca la magnetización neta fuera de la dirección
del campo, estando determinada la extensión de esta rotación por la
duración y la energía del impulso. Después del impulso de RF, los
núcleos "se relajan" o vuelven al equilibrio con el campo
magnético, emitiendo radiación a la frecuencia de resonancia. La
declinación de la radiación emitida se caracteriza por dos tiempos
de relajación, es decir, T_{1}, el tiempo de relajación
espín-red o tiempo de relajación longitudinal, esto
es, el tiempo consumido por los núcleos para volver al equilibrio a
lo largo de la dirección del campo magnético aplicado externamente,
y T_{2}, el tiempo de relajación espín-espín
asociado con el desfase de la precesión coherente inicialmente de
espines protónicos individuales. Estos tiempos de relajación se han
establecido para diversos fluidos, órganos y tejidos en diferentes
especies de mamíferos.
En MRI, pueden seleccionarse planos de escaneo y
espesores de rebanadas. Esta selección permite obtener directamente
imágenes transversal, coronal y sagital de alta calidad. La ausencia
de cualesquiera partes móviles en el equipo de MRI promueve alta
fiabilidad. Se cree que MRI tiene un mayor potencial que CT para el
examen selectivo de características de tejidos a la vista del hecho
de que, en CT, los coeficientes de atenuación de rayos X solos
determinan el contraste de imagen, mientras que al menos cinco
variables separadas (T_{1}, T_{2}, densidad de protones,
secuencia de impulsos y flujo) pueden contribuir a la señal de
MRI.
En razón a su sensibilidad a diferencias
fisicoquímicas muy finas entre órganos y/o tejidos, se cree que la
MRI puede ser capaz de diferenciar diferentes tipos de tejidos y
detectar enfermedades que inducen cambios fisicoquímicos que pueden
no ser detectadas por rayos X o CT, que sólo son sensibles a
diferencias de la densidad de electrones del tejido.
Como se ha indicado antes, dos de los principales
parámetros de formación de imágenes son los tiempos de relajación,
T_{1} y T_{2}. Para protones (u otros núcleos apropiados), estos
tiempos de relajación están influidos por el ambiente de los núcleos
(por ejemplo, viscosidad, temperatura y mecanismos por los que la
energía de radiofrecuencia impartida inicialmente se disipa al
ambiente circundante). La proporción de esta pérdida de energía o
relajación puede verse influida por otros ciertos núcleos que son
paramagnéticos. Los compuestos químicos que incorporan estos núcleos
paramagnéticos pueden alterar sustancialmente los valores de T_{1}
y T_{2} para protones cercanos. La extensión del efecto
paramagnético de un compuesto químico dado es una función del
ambiente.
Típicamente, se han administrado iones
paramagnéticos en forma de complejos con agentes acomplejantes
orgánicos. Tales complejos proporcionan los iones paramagnéticos en
formas solubles, no tóxicas, y facilitan su rápida desaparición del
cuerpo tras el procedimiento de formación de imágenes. Gries et
al., Patente de los EE.UU. 4.647.447, describen complejos de
diversos iones paramagnéticos con agentes de acomplejamiento de
ácidos aminocarboxílicos convencionales. Un complejo preferido
descrito por por Gries et al. es el complejo de gadolinio
(III) con ácido dietilentriamina-pentaacético
("DTPA").
Con la aceptación y uso extendido de la MRI,
aparecen nuevas necesidades de agentes de contraste. Históricamente,
en el campo de desarrollo de agentes de contraste de MR, los
esfuerzos para producir tales agentes se han enfocado principalmente
en derivar polímeros con agentes de relajación (por ejemplo,
Gd-DTPA polilisina) así como partículas
paramagnéticas o supermagnéticas revestidas con polietilenglicol o
hidratos de carbono. Tales agentes no han encontrado un uso
extendido porque permanecen indefinidamente en la vasculatura o
presentan efectos secundarios fisiológicos significativos. Los
clínicos han expresado repetidamente su deseo de agentes de
contraste que permanezcan concentrados en la sangre, frente al
tejido circundante, durante períodos extensos de tiempo.
La invención proporciona composiciones que
comprenden la fórmula general (I):
(I)A-L-B
en la que A es un grupo alquilo
C_{6}-C_{20} mono o policíclico, opcionalmente
sustituido con uno o más grupos -NH_{2}, -CO_{2}H, -SO_{3}H o
-PO_{3}H_{2}; B es un quelato; L es un enlazador entre A y B
correspondiente a un grupo de fórmula
(II):
en la que n es un número entero de
alrededor de cero a aproximadamente 6; R_{1}, R_{2} y R_{3}
pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno o
-(CH_{2})_{m}-X; m es un número entero de
alrededor de cero a aproximadamente 6; X es hidrógeno, -NH_{2},
-CO_{2}H, -SO_{3}H o -PO_{3}H_{2}; y B es un agente de
quelación de iones de metales que tienen números atómicos variables
de 22 a 29, 42 a 44 y 58 a
70.
La invención proporciona también composiciones
que comprenden la fórmula general (I):
(I)A-L-B-M
en la que A es un grupo alquilo
C_{6}-C_{20} mono o policíclico, opcionalmente
sustituido con uno o más grupos -NH_{2}, -CO_{2}H, -SO_{3}H o
-PO_{3}H_{2}; B es un quelato; L es un enlazador entre A y B
correspondiente a un grupo de fórmula
(II):
en la que n es un número entero de
alrededor de cero a aproximadamente 6; R_{1}, R_{2} y R_{3}
pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno o
-(CH_{2})_{m}-X; m es un número entero de
alrededor de cero a aproximadamente 6; X es hidrógeno, -NH_{2},
-CO_{2}H, -SO_{3}H o -PO_{3}H_{2}; B es un agente de
quelación de M; y M es un ion de metal que tiene un número atómicos
variable de 22 a 29, 42 a 44 y 58 a
70.
La presente invención proporciona composiciones
que comprenden agentes de contraste capaces de unirse no
covalentemente a proteínas de la sangre. Las composiciones de la
invención proporcionan tiempo de permanencia aumentado de agentes de
contraste en la vasculatura, proporcionando así agentes de contraste
de acumulación de sangre eficaces. La invención proporciona también
métodos para formar imágenes de un paciente que comprenden
administrar una composición de la invención a un paciente y obtener
una imagen.
La alta concentración de albúmina de suero humano
(HSA) en la sangre, acoplada con su propensión a unirse no
covalentemente con una variedad de moléculas endógenas y exógenas
con una afinidad relativamente elevada, la hace un buen objetivo
para agentes de acumulación de sangre de MR. La HSA se encuentra
típicamente en la corriente sanguínea en una concentración de 0,68
mM. Suponiendo que la unión de un pequeño quelato de gadolinio a HSA
produce un aumento de la capacidad de relajación hasta
aproximadamente 20 mM^{-1}s^{-1}, los cálculos iniciales indican
que se requiere una concentración de 0,2 mM de quelato de gadolinio
unido para proporcionar un contraste efectivo. Esto indica que fijar
como objetivo un pequeño quelato de gadolinio a HSA requiere sólo
una unión uno a uno sin multiplicación del número de átomos de
gadolinio por grupo de fijación de objetivo.
La HSA es una proteína de transporte conocida por
su capacidad para unirse reversiblemente con una variedad de
ligandos (Meyer, M.C.; Guttman, D.E. Journal of Pharmaceutical
Sciences 1968, 57, 895.
Kragh-Hansen, U. Pharmacological Reviews
1981, 33, 17. Kragh-Hansen, U.
Danish Medical Bulletin 1990, 37, 57). Una gran
cantidad de información de unión de HSA se recogió de su estructura
de cristal de rayos X obtenida recientemente (He, X.M.; Carter, D.C.
Nature 1992, 358, 209. Carter, D.C.; Ho, J.X.
Adv. Protein Chemistry 1994, 45, 153). Hay seis
posiciones de unión de principio en albúmina, dos cada una para
metales, ácidos grasos de cadena larga y pequeñas moléculas
aromáticas. Los dos lugares de unión a metales son el residuo
cisteína en posición 34 y el término N. Hay dos lugares de unión de
alta afinidad y aproximadamente cuatro de menor afinidad para ácidos
grasos de cadena larga. Su posición no se conoce con precisión pero
1-2 ácidos grasos están unidos típicamente a
albúmina circulante. Las afinidades de unión de palmitato
(C_{16}), estearato (C_{18}) y oleato (C_{20}) son altas, con
un valor de 10^{7}-10^{8} M^{-1}. La HSA posee
dos lugares de unión para pequeñas moléculas aromáticas. Cada lugar
tiene propiedades similares, pero no idénticas, y prefiere pequeños
ácidos carboxílicos aromáticos heterocíclicos o carbocíclicos. Se
muestra seguidamente una lista corta de moléculas endógenas y
exógenas y sus afinidades de unión (K) a HSA.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Compuesto \+ \hskip4cm \+ K (M ^{-1} ) \cr
Bilirrubina \+ \+ 10 ^{8} \cr Hematina \+ \+ 10 ^{8} \cr
Esteroides \+ \+ 10 ^{4} -10 ^{7} \cr
L-tiroxina \+ \+ 10 ^{6} \cr
L-triptófano \+ \+ 10 ^{4} \cr Fenilbutazona \+ \+
10 ^{5} \cr Warfarina \+ \+ 10 ^{5} \cr Ibuprofeno \+ \+
10 ^{6} \cr}
Es fácilmente evidente que pequeños quelatos de
gadolinio con funcionalidad colgante apropiada tal como ácidos
grasos y ácidos carboxílicos aromáticos, que pueden unirse
fuertemente pero reversiblemente a HSA in vivo, podrían
proporcionar agentes de acumulación de sangre de MR eficaces.
Las composiciones de la invención son quelatos
pramagnéticos que poseen restos de fijación de objetivo de HSA
lipófilos no arílicos. Tales quelatos son capaces de unirse
fuertemente pero reversiblemente a HSA in vivo. Las
composiciones de la invención proporcionan tiempo de permanencia
aumentado del agente de contraste en la vasculatura, proporcionando
así agentes de contraste de acumulación de sangre eficaces.
Los ejemplos de grupos alquilo
C_{6}-C_{20} mono o policíclicos adecuados para
su uso con la invención incluyen ácido
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico,
ácido adamantano-1-carboxílico,
ácido adamantano-1,3-dicarboxílico,
ácido
1-amino-adamantano-3-carboxílico
y ácido diciclohexilacético. Los grupos enlazadores adecuados
incluyen ácido aspártico, ácido diaspártico, ácido triaspártico,
ácido glutámico, ácido diglutámico y ácido triglutámico. Los grupos
quelatos adecuados incluyen gadolinio(III)-ácido
dietilentriaminapentaacético (DTPA), gadolinio(III)-ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético
(DOTA) y manganeso(II)-ácido etilendiaminatetraacético
(EDTA).
El grupo de quelación puede incorporarse al
enlazador por medio de un grupo reactivo presente en el quelato.
Típicamente, se hace reaccionar un grupo nucleófilo con un grupo
electrófilo para formar un enlace covalente. Los ejemplos de grupos
nucleófilos incluyen aminas, anilinas, alcoholes, fenoles, tioles e
hidrazinas. Los grupos electrófilos incluyen haluros, disulfuros,
anhídridos, ésteres activados, imidatos, isocianatos e
isotiocianatos. Pueden usarse medios similares para incorporar el
grupo de fijación de objetivo al enlazador.
Los ejemplos de compuestos preferidos de la
invención incluyen gadolinio(III)-ácido
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxil-L-aspartil-L-aspartil-4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético,
gadolinio(III)-ácido
3-carboxi-adamantano-1-carboxil-L-aspartil-4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético,
gadolinio(III)-ácido
diciclohexilacetil-L-aspartil-4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético,
gadolinio(III)-ácido
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxil-L-aspartil-L-aspartil-4-aminobutil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético
y gadolinio(III)-acido
4-pentilbiciclo
[2.2.2]octano-1-carboxil-L-N-metil-aspartil-L-N-metil-aspartil-4-N-metil-aminobutil-dietilentriaminapentaacético.
[2.2.2]octano-1-carboxil-L-N-metil-aspartil-L-N-metil-aspartil-4-N-metil-aminobutil-dietilentriaminapentaacético.
Las composiciones de la invención son capaces de
unirse no covalentemente a proteínas de la sangre (Tablas 1 y 2). El
gran aumento de la capacidad de relajación observado en soluciones
de HSA y sangre humana es indicativo de la unión fuerte de los
agentes a proteínas grandes. Esto es debido a una alteración del
tiempo de correlación efectivo de la interacción
electrónico-nuclear como resultado de la unión a
macromoléculas grandes (proteínas).
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Matriz \+ \hskip4cm \+ R _{1} (mM ^{-1} s ^{-1} ) \cr
Agua \+ \+ 5,0\cr Albúmina humana \+ \+ 24,8\cr Sangre humana \+
\+
23,0\cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Matriz \+ \hskip4cm \+ R _{1} (mM ^{-1} s ^{-1} ) \cr
Agua \+ \+ 6,2\cr Albúmina humana \+ \+ 17,1\cr Sangre humana \+
\+
26,0\cr}
Las composiciones de la invención son capaces de
unirse in vivo a proteínas de la sangre (Figuras 1 y 2). La
invención proporciona agentes con tiempo de permanencia aumentado en
la vasculatura, proporcionando así agentes de contraste de
acumulación de sangre eficaces.
Figura 1. T1 (1/T1) frente a tiempo
post-inyección de un bolus simple (45 \mumoles/kg)
de gadolinio(III)-ácido
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxil-L-aspartil-L-aspartil-4-aminobutildietilentriaminapentaacético
(MP-2269) en un conejo.
Figura 2. % de dosis inyectada (ID) frente a
tiempo post-inyección de un bolus simple (45
\mumoles/kg) de gadolinio(III)-ácido
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxil-L-aspartil-L-aspartil-4-aminobutildietilentriaminapentaacético
en un conejo.
En general, se han encontrado eficaces como
agentes de contraste de imagen de MRI especies paramagnéticas tales
como iones de elementos con números atómicos de 22 a 29, 42 a 44 y
58 a 70. Los ejemplos de iones adecuados incluyen cromo(III),
manganeso(II), manganeso(III), hierro(II),
hierro(III), cobalto(II), niquel(II),
cobre(II), praseodimio(III), neodimio(III),
samario(III) e iterbio(III). Por sus momentos
magnéticos muy fiuertes, se prefieren gadolinio(III),
terbio(III), disprosio(III), holmio(III) y
erbio(III). Se han preferido particularmente iones
gadolinio(III) como agentes de contraste de MRI.
Las composiciones de la invención pueden
formularse en composiciones de diagnóstico para administración
enteral o parenteral. Estas composiciones contienen una cantidad
eficaz del complejo de ion paramagnético junto con vehículos y
excipientes farmacéuticos convencionales apropiados para el tipo de
administración considerado. Por ejemplo, las formulaciones
parenterales contienen ventajosamente una solución o suspensión
acuosa estéril de alrededor de 0,05 a aproximadamente 1,0 M de un
complejo de ion paramagnético según esta invención. Las
composiciones parenterales pueden inyectarse directamente o
mezclarse con una composición parenteral de gran volumen para
administración sistémica. Las formulaciones parenterales preferidas
tienen una concentración de complejo de ion paramagnético de
alrededor de 0,1 M a aproximadamente 0,5 M. Tales soluciones pueden
contener también tampones aceptables farmacéuticamente y,
opcionalmente, electrólitos tales como cloruro sódico. Las
composiciones pueden contener ventajosamente un ligero exceso (por
ejemplo, de alrededor de 0,01 a aproximadamente 15,0% en moles en
exceso) de un agente acomplejante o su complejo con un catión no
tóxico, aceptable fisiológicamente. Tales cationes no tóxicos,
aceptables fisiológicamente, incluyen iones calcio, iones magnesio,
iones cobre, iones zinc, sales de n-metilglucamina y
dietanolamina, y similares. Generalmente, se prefieren iones
calcio.
Las formulaciones para administración enteral
pueden variar ampliamente, como es bien conocido en la técnica. En
general, tales formulaciones son líquidos que incluyen una cantidad
eficaz del complejo de ion paramagnétco en solución o suspensión
acuosa. Tales composiciones enterales pueden incluir opcionalmente
tampones, tensioactivos, agentes tixotrópicos y similares. Las
composiciones para administración oral pueden contener también
agentes saporíferos y otros ingredientes para mejorar sus cualidades
organolépticas.
Las composiciones de diagnóstico se administran
en dosis eficaces para conseguir la mejora deseada de la imagen de
NMR. Tales dosis pueden variar ampliamente, dependiendo del complejo
de ion paramagnético particular empleado, los órganos o tejidos que
son el sujeto delprocedimiento de formación de imágenes, el
procedimiento de formación de imágenes de NMR, el equipo de
formación de imágenes de NMR usado, y similares. En general, las
dosificaciones parenterales varían de alrededor de 0,001 a
aproximadamente 1,0 Mmoles de complejo de ion paramagnético por kg
de peso corporal del paciente. Las dosificaciones parenterales
preferidas varían de alrededor de 0,01 a aproximadamente 0,5 Mmoles
de complejo de ion paramagnético por kg de peso corporal del
paciente. Las dosificaciones enterales varían generalmente de
alrededor de 0,5 a aproximadamente 100 Mmoles, preferiblemente de
alrededor de 1,0 a aproximadamente 10,0 Mmoles, preferiblemente de
alrededor de 1,0 a aproximadamente 20,0 Mmoles, de complejo de ion
paramagnético por kg de peso corporal del paciente.
Las composiciones de diagnóstico de la invención
se usan de maera convencional. Las composiciones pueden
administrarse a un paciente, típicamente un animal de sangre
caliente, sistémicamente o localmente al órgano o tejido del que se
ha de formar imagen, y someterse después el paciente al
procedimiento de formación de imágenes de NMR. Se encuentran métodos
para formar imágenes y procedimientos instrumentales en textos tales
como Stark, D.D.; Bradley, W.G. Magnetic Resonance Imaging;
Mosby Year Book: St. Louis, MO, 1992.
Los siguientes ejemplos ilustran las
realizaciones específicas de la invención descritas en este
documento. Como es evidente para técnicos expertos, son posibles
diversos cambios y modificaciones y se consideran dentro del alcance
de la invención descrita.
Una mezcla de ácido
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
(1,7 g, 7,5 mmoles), N-hidroxisuccinimida (863 mg,
7,5 mmoles) y diciclohexilcarbodiimida (1,5 g, 7,5 mmoles) en 10 ml
de DMF y 10 ml de cloruro de metileno se gitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. La diciclohexilurea precipitada se separó por
filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se diluyó con 20 ml
de cloruro de metileno. Se añadió una solución de éster de
penta-t-butilo de ácido
4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético
(5,6 g, 7,5 mmoles, preparado como se indica en Williams, M.A.;
Rapoport, H. J. Org. Chem 1993, 58, 1151) en
10 ml de cloruro de metileno. La mezcla se agitó durante dos horas a
temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el residuo se
cromatografió en gel de sílce (acetato de etilo/hexanos) para
proporcionar 3,0 g (42%) de éster de
penta-t-butilo de ácido
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxil-4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético
como un aceite incoloro. ^{1}H NMR, ^{13}C NMR y MS
consecuentes.
Una solución de éster de
penta-t-butilo de ácido
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxil-4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético
(2,4 g, 2,5 mmoles) en 10 ml de dioxano y 10 ml de HCl 12 N se agitó
a temperatura ambiente durante dos horas. Se evaporaron los
disolventes y el residuo se cromatografió en C_{18}
(agua/acetonitrilo) para proporcionar 1,5 g (78%) de sal
trihidrocloruro de ácido
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxil-4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético
como un polvo blanco. ^{1}H NMR, ^{13}C NMR y MS
consecuentes.
Una solución de sal trihidrocloruro de ácido
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxil-4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético
(382 mg, 0,49 mmoles) en agua (5 ml) se ajustó en pH 5 con hidróxido
sódico 1 N. En un matraz separado, se añadió ácido clorhídrico 1 N
(1,5 ml, 1,5 mmoles) a óxido de gadolinio (800 mg, 0,22 mmoles) y
se añadió agua para llevar el volumen hasta 5 ml. Esta mezcla se
calentó a 60 grados C hasta disolverse todos los sólidos. La
solución de cloruro de gadolinio resultante se añadió gota a gota al
ligando y la mezcla se agitó vigorosamente mientras se mantenía un
pH de 6-7 con hidróxido sódico 1 N. Tras completarse
la adición, se ajustó el pH en 7,4 con hidróxido sódico 1 N para dar
una solución acuosa de gadolinio(III)-acido
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxil-4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético.
MS consecuente.
En un matraz equipado con un condensador provisto
de un tubo de secado de drierita se puso ácido
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
(10 g, 0,045 moles). Se añadió cloruro de tionilo (52,2 g, 32,0 ml,
0,44 moles) y la suspensión se calentó lentamente a reflujo en un
baño de aceite. Se mantuvo el reflujo durante 3 horas y se separó
después el disolvente bajo presión reducida. Se añadió tolueno
anhidro (40 ml) y se evaporaron de nuevo los disolventes. El aceite
resultante se disolvió en dioxano anhidro (50 ml) y se añadió a una
suspensión de éster de
\beta-t-butilo de ácido
L-aspártico (10,1 g, 0,054 moles), bicarbonato
sódico (4,9 g, 0,058 moles) y diisopropiletilamina (7,5 g, 10,1 ml,
0,058 moles) en 1,4-dioxano (100 ml) y agua (50 ml).
La mezcla se agitó a 25ºC durante 15 horas. Se ajustó el pH de la
mezcla en 3 con ácido clorhídrico concentrado y se diluyó con
dietiléter (200 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se
reextrajo con éter. La capa orgánica se lavó con 100 l de ácido
clorhídrico del 10%, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
evaporó bajo presión reducida. El aceite se cristalizó en
acetonitrilo para dar
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-(L-\beta-t-butilaspartil)carboxiamida
(15,3 g, 0,039 moles, 87%).
Una mezcla de
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-(L-\beta-t-butilaspartil)carboxiamida
(10,0 g, 0,025 moles), N-hidroxisuccinimida (3,2 g,
0,028 moles) y diciclohexilcarbodiimida (5,7 g, 0,028 moles) en
1,4-dioxano anhidro (250 ml) se agitó a 25ºC durante
15 horas. El sólido se separó por filtración y el filtrado se
evaporó a casi sequedad bajo presión reducida. El residuo se
repartió entre dietiléter (200 ml) y se lavó sucesivamente con 100
ml de bicarbonato sódico saturado y 100 ml de cloruro sódico
saturado. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidroy
se agotó bajo presión reducida. El éster activo crudo se disolvió
después en 1,4-dioxano (150 ml) y se añadió a una
mezcla de éster de \beta-t-butilo
de ácido L-aspártico (5,7 g, 0,030 moles),
bicarbonato sódico (2,8 g, 0,033 moles) y diisopropiletilamina (4,2
g, 5,7 ml, 0,030 moles) en 1,4-dioxano (100 ml). La
mezcla se agitó a 25ºC durante 15 horas. Se ajustó el pH de la
solución en 3 con ácido clorhídrico concentrado y se diluyó después
con dietiléter (300 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se
reextrajo con dietiléter (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con 100 ml de ácido clorhídrico del 10%, se secaron sobre
sulfato sódico anhidro y se evaporaron bajo presión reducida para
dar
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-di-(L-\beta-t-butilaspartil)carboxiamida
como un aceite. Este material se usó sin purificación adicional.
La anterior
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-di-(L-\beta-t-butilaspartil)carboxiamida
cruda (5,0 g, 8,80 mmoles) se agitó con
N-hidroxisuccinimida (1,1 g, 9,70 mmoles) y
diciclohexilcarbodiimida (2,0 g, 9,70 mmoles) en
1,4-dioxano anhidro (80 ml) a 25ºC durante 15 horas.
Los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se evaporó
bajo presión reducida. Se añadió dietiléter (200 ml) para disolver
el aceite y se lavó la solución con 100 ml de bicarbonato sódico
saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó bajo
presión reducida. El éster activo crudo resultante se disolvió en
1,4-dioxano anhidro (50 ml) y se añadió a una
solución de éster de penta-t-builo
de ácido
4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético
(6,8 g, 9,2 mmoles) en 1,4-dioxano anhidro (20 ml).
La solución se agitó a 25ºC durane 15 horas. Se añadió después
dietiléter (200 ml) y la solución se lavó sucesivamente con 100 ml
cada uno de ácido clorhídrico del 10%, bicarbonato sódico saturado y
cloruro sódico saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se agotó hasta un aceite bajo presión reducida. El
material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
usando como eluyente un gradiente de metanol/diclorometano. Se
combinaron fracciones puras para dar éster de
hepta-t-butilo de ácido
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxil-di-L-aspartil-4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético
(5,9 g, 4,6 mmoles, 52%). ^{1}H NMR, ^{13}C NMR y MS
consecuentes.
Una solución de éster de
hepta-t-butilo de ácido
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxil-di-L-aspartil-4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético
(4,5 g, 3,5 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (11 ml) y
1,4-dioxano anhidro (11 ml) se agitó a 25ºC durante
15 horas. Los disolventes se separaron bajo presión reducida y el
residuo se absorbió en 5 ml de agua. El agua se agotó cuidadosamente
(tuvo lugar formación de espuma) bajo presión reducida para dar una
goma. Se añadió a la goma acetonitrilo hasta formarse sólidos y se
decantó después el disolvente. El sólido se trituró con acetona, se
filtró y secó para dar trihidrocloruro de ácido
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxil-di-L-aspartil-4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético
como un polvo blanco (3,0 g, 2,9 mmoles, 86%). ^{1}H NMR, ^{13}C
NMR y MS consecuentes.
Una suspensión de trihidrocloruro de ácido
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxil-di-L-aspartil-4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético
(0,50 g, 0,49 mmoles) en agua (5 ml) se ajustó en pH 5 con hidróxido
sódico 1 N y se agitó hasta disolverse los sólidos. Se añadió
después ácido clorhídrico 1 N (1,5 ml, 1,5 mmoles) a óxido de
gadolinio (0,80 g, 0,22 mmoles) y se añadió agua para llevar el
volumen hasta 5 ml. Esta mezcla se calentó a 60ºC hasta disolverse
todos los sólidos. La solución de cloruro de gadolinio resultante se
añadió gota a gota al ligando y la mezcla se agitó vigorosamente
mientras se mantenía un pH de 6-7 con hidróxido
sódico 1 N. Tras completarse la adición, se ajustó el pH en 7,4 con
hidróxido sódico 1 N para dar una solución acuosa de
gadolinio(III)-acido
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxil-L-aspartil-L-aspartil-4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético.
MS consecuente.
Aunque se ha descrito la invención con respecto a
modificaciones específicas, sus detalles no han de considerarse como
limitaciones, porque será evidente que puede recurrirse a diversos
equivalentes cambios y modificaciones sin alejarse del espíritu y
alcance de la misma, y se entiende que han de incluirse en ella
tales realizaciones equivalentes.
Claims (18)
1. Una composición que comprende la fórmula
(I):
(I)A-L-B
en la que A es un grupo alquilo
C_{6}-C_{20} mono o policíclico, opcionalmente
sustituido con uno o más grupos -NH_{2}, -CO_{2}H, -SO_{3}H o
-PO_{3}H_{2}; B es un quelato; L es un enlazador entre A y B
correspondiente a un grupo de fórmula
(II):
en la que n es un número entero de
alrededor de cero a aproximadamente 6; R_{1}, R_{2} y R_{3}
pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno o
-(CH_{2})_{m}-X; m es un número entero de
alrededor de cero a aproximadamente 6; X es hidrógeno, -NH_{2},
-CO_{2}H, -SO_{3}H o -PO_{3}H_{2}; y B es un agente de
quelación de iones de metales que tienen números atómicos variables
de 22 a 29, 42 a 44 y 58 a
70.
2. La composición de la reivindicación 1ª, en la
que A es
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carbonilo-;
R_{1} es H; R_{2} es H; R_{3} es -CH_{2}CO_{2}H; n es 2; y
B es ácido
4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético.
3. La composición de la reivindicación 1ª, en la
que A es
3-carboxi-adamantano-1-carbonilo-;
n es 0; y B es ácido
4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético.
4. La composición de la reivindicación 1ª, en la
que A es diciclohexilacetilo-; R_{1} es H; R_{2} es H; R_{3}
es -CH_{2}CO_{2}H; n es 1; y B es ácido
4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético.
5. La composición de la reivindicación 1ª, en la
que A es
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carbonilo;
R_{1} es H; R_{2} es H; R_{3} es -CH_{2}CO_{2}H; n es 2; y
B es ácido
4-aminobutil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético.
6. La composición de la reivindicación 1ª, en la
que A es
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carbonilo;
R_{1} es -CH_{3}; R_{2} es H; R_{3} es -CH_{2}CO_{2}H; n
es 2; y B es ácido
4-N-metil-aminobutil-dietilentriaminapentaacético.
7. La composición que comprende la fórmula:
(I)A-L-B-M
en la que A es un grupo alquilo
C_{6}-C_{20} mono o policíclico, opcionalmente
sustituido con uno o más grupos -NH_{2}, -CO_{2}H, -SO_{3}H o
-PO_{3}H_{2}; L es un enlazador entre A y B correspondiente a un
grupo de fórmula
(II):
en la que n es un número entero de
alrededor de cero a aproximadamente 6; R_{1}, R_{2} y R_{3}
pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno o
-(CH_{2})_{m}-X; m es un número entero de
alrededor de cero a aproximadamente 6; X es hidrógeno, -NH_{2},
-CO_{2}H, -SO_{3}H o -PO_{3}H_{2}; B es un agente de
quelación de iones de metales M; y M es un ion de metal que tiene un
número atómico variable de 22 a 29, 42 a 44 y 58 a
70.
8. La composición de la reivindicación 7ª, en la
que A es
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carbonilo-;
R_{1} es H; R_{2} es H; R_{3} es -CH_{2}CO_{2}H; n es 2; B
es ácido
4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético;
y M es gadolinio(III).
9. La composición de la reivindicación 7ª, en la
que A es
3-carboxi-adamantano-1-carbonilo-;
n es 0; B es ácido
4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético;
y M es gadolinio(III).
10. La composición de la reivindicación 7ª, en la
que A es diciclohexilacetilo-; R_{1} es H; R_{2} es H; R_{3}
es -CH_{2}CO_{2}H; n es 1; B es ácido
4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético;
y M es gadolinio(III).
11. La composición de la reivindicación 7ª, en la
que A es
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carbonilo;
R_{1} es H; R_{2} es H; R_{3} es -CH_{2}CO_{2}H; n es 2; B
es ácido
4-aminobutil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético;
y M es gadolinio(III).
12. La composición de la reivindicación 7ª, en la
que A es
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carbonilo;
R_{1} es -CH_{3}; R_{2} es H; R_{3} es -CH_{2}CO_{2}H; n
es 2; B es ácido
4-N-metil-aminobutil-dietilentriaminapentaacético;
y M es gadolinio(III).
13. El uso de un compuesto de fórmula:
(I)A-L-B-M
en la que A es un grupo alquilo
C_{6}-C_{20} mono o policíclico, opcionalmente
sustituido con uno o más grupos -NH_{2}, -CO_{2}H, -SO_{3}H o
-PO_{3}H_{2}; L es un enlazador entre A y B correspondiente a un
grupo de fórmula
(II):
en la que n es un número entero de
alrededor de cero a aproximadamente 6; R_{1}, R_{2} y R_{3}
pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno o
-(CH_{2})_{m}-X; m es un número entero de
alrededor de cero a aproximadamente 6; X es hidrógeno, -NH_{2},
-CO_{2}H, -SO_{3}H o -PO_{3}H_{2}; B es un agente de
quelación de iones de metales M; y M es un ion de metal que tiene un
número atómico variable de 22 a 29, 42 a 44 y 58 a 70, en un método
de fabricación de un medicamento de uso en formación de imágenes
como agente de contraste de acumulación de
sangre.
14. El uso de la reivindicación 13ª, en el que A
es
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carbonilo-;
R_{1} es H; R_{2} es H; R_{3} es -CH_{2}CO_{2}H; n es 2; B
es ácido
4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético;
y M es gadolinio(III).
15. El uso de la reivindicación 13ª, en el que A
es
3-carboxi-adamantano-1-carbonilo-;
n es 0; B es ácido
4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético;
y M es gadolinio(III).
16. El uso de la reivindicación 13ª, en el que A
es diciclohexilacetilo-; R_{1} es H; R_{2} es H; R_{3} es
-CH_{2}CO_{2}H; n es 1; B es ácido
4-aminobutil-dietilentriaminapentaacético;
y M es gadolinio(III).
17. El uso de la reivindicación 13ª, en el que A
es
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carbonilo;
R_{1} es H; R_{2} es H; R_{3} es -CH_{2}CO_{2}H; n es 2; B
es ácido
tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético;
y M es gadolinio(III).
18. El uso de la reivindicación 13ª, en el que A
es
4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carbonilo;
R_{1} es -CH_{3}; R_{2} es H; R_{3} es -CH_{2}CO_{2}H; n
es 2; B es ácido
4-N-metil-aminobutil-dietilentriaminapentaacético;
y M es gadolinio(III).
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