JPH09503765A - 磁気共鳴イメージング、ｘ線イメージング、および放射性医薬品用組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、改良磁気共鳴イメージングおよび分光技術のための方法および組成物を提供するものである。該組成物は、一般式：

Description

【発明の詳細な説明】 磁気共鳴イメージング、Ｘ線イメージング、 および放射性医薬品用組成物および方法 発明の分野 本発明は、磁気共鳴イメージング(“ＭＲＩ”)、Ｘ線イメージング、および放 射性医薬品に関する。さらに詳しくは、本発明は、ＭＲＩ、Ｘ線イメージング、 および放射性医薬品を増強する方法および組成物に関する。 発明の背景 ＭＲＩ技術は、磁場および高周波放射(radio-frequency radiation)を利用し て、ある種の原子核(磁気双極子モーメントを有するもの)の検出を達成するもの である。柔組織細部にわたる優れた分解能で身体器官解剖の断面表示を提供する Ｘ−線コンピューター化断層撮影法(“ＣＴ”)と幾つかの点で似ている。ＭＲＩ 技術は、有利なことにイオン化放射の使用を避けるので、非侵襲性である。 水素原子は、１個の不対プロトンから成る核を有し、あらゆる核の中でも最も 強い磁気双極子モーメントを持っている。水素は、水中にも脂質中にも存在する ことから、ヒト体内には、豊富にある。それ故に、ＭＲＩは、器官および組織に おける、プロトンの分布密度および／または緩和時間に基づくイメージをつくり 出すのに最も普通に用いられるものである。正味の磁気双極子モーメントを有す る他の核類も核磁気共鳴現象を示し、ＭＲＩ、ＭＲＳおよびＭＲＳＩの適用に用 いられ得る。このような核には、炭素−１３(６個のプロトンと７個のニュート ロン)、フッ素−１９(９個のプロトンと１０個のニュートロン)、ナトリウム− ２３(１１個のプロトンと１２個のニュートロン)、およびリン−３１(１５個の プロトンと１６個のニュートロン)がある。 ＮＭＲの現象は、１９４５年に発見されたが、ロウターバー(ネイチャー、２ ４２巻、１９０−１９１頁(１９７３年))の最初の提案の結果として、身体の内 部構造のマッピング方法としての適用が見い出されたのは、比較的ほんの最近の ことである。採用される磁場および高周波場のレベルに関する、すでに知られて いる何らかの危険が基本的に存在しないため、傷付き易い個体を繰り返しスキャ ンすることが可能である。加えて、横断、王冠状断、および矢状断(transverse, coronal and sagittal sections)を含む、どの走査面をも容易に選択することが 出来る。 ＭＲＩ実験では、試料において検討中の核(例えば、プロトン、¹⁹Ｆなど)に、 制御された勾配磁場において適切な高周波(ＲＦ)エネルギーを照射する。これら の核は、それらが緩和すると、その結果として鋭い共鳴周波数(a sharp resonan ce frequency)でＲＦエネルギーを放出する。核の共鳴周波数は、適用する磁場 に依存して変わる。 知られている原理によれば、適用する磁場(Ｂ、一般にガウスまたはテスラ(１ ０⁴ガウス)の単位で表される)に置かれた場合、適切なスピンを有する核は、磁 場の方向に並ぶ。プロトンの場合、これらの核は、１テスラの磁場強度で４２. ６ＭＨzの周波数Ｆで歳差運動する。この周波数では、放射エネルギーのＲＦパ ルスは、核を励起するであろうし、正味の磁化を磁場方向外に傾ける(tip)とみ なすことが出来、この回転(rotation)の程度は、パルス、期間およびエネルギー により決まっている。ＲＦパルス後、核は、“緩和する”か、または磁場と平衡 状態に戻り、共鳴周波数で、放射エネルギーを放出する。放出された放射エネル ギーの崩壊は、２つの緩和時間、Ｔ₁およびＴ₂で特徴付けられる。Ｔ₁は、スピ ン−格子緩和時間または縦緩和時間であり、即ち、核が外部から施された磁場の 方向に沿って平衡に戻るのにかかる時間である。Ｔ₂は、最初可干渉性歳差運動 していた個々のプロトンスピンの位相がずれることに関連するスピン−スピン緩 和時間である。これらの緩和時間は、異種の哺乳類における様々な体液、器官お よび組織について確認されている。 ＭＲＩでは、走査面や切り取る厚さを選択することが出来る。この選択により 、高品質の横断イメージ、王冠状イメージおよび矢状イメージを直接的に得るこ とが可能になる。ＭＲＩ装置に移動部がなければ、更に、高い信頼度が得られる 。ＭＲＩは、組織特性の選択試験に対して、ＣＴよりも大きな可能性を持ってい ると信じられている。その理由は、ＣＴでは、Ｘ−線減衰(X-ray attenuation) や係数類(coefficients)が単独でイメージコントラストを決定するのに対し、 ＭＲＩシグナルに対しては、少なくとも４つの別個の変数(Ｔ₁、Ｔ₂、プトロン 密度、およびフロー(flow))が貢献出来るからである。例えば、組織におけるＴ₁ およびＴ₂緩和の値は、摘出された新生物組織の標本において、宿主組織と比較 して一般に約２倍程長いことが示されている(ダマディアン、サイエンス、１７ １巻、１１５１頁(１９７１年))。 器官および／または組織間の微妙な物理化学的相異に対するその感度のために 、ＭＲＩは、異なる組織型を識別し、組織の電子密度における相異に対してのみ 感受性であるＸ−線またはＣＴでは検出され得ない物理化学的変化をもたらす疾 患を検出することが出来ると信じられている。 前記のとおり、主要な２つのイメージングパラメーターは、緩和時間Ｔ₁およ びＴ₂である。プロトンおよび他の適切な核の場合、これらの緩和時間は、核の 環境(例えば、粘度、温度など)に影響される。これらの２つの緩和現象は、本質 的に、最初に分与された高周波エネルギーが周囲の環境に放散されてゆく作用機 構である。このエネルギー損失または緩和の速度は、ある種の常磁性である他の 核に影響され得る。これらの常磁性核を取り込んでいる化合物は、実質的に、磁 気双極子モーメントを持つ近くの核のＴ₁およびＴ₂値を変化させ得る。与えられ た化合物の常磁性作用の程度は、それがそれ自身を見い出す範囲内の環境の関数 である。 身体器官および組織のイメージを増強する造影剤に対する要望は依然として存 在している。かかる造影剤を本明細書に開示し、特許請求する。 発明の概要 本発明は、改良磁気共鳴イメージング、分光技術、および放射性医薬品のため の方法および組成物類を提供する。該組成物類は、一般式： Ｃ_nＬ_xＧ_y 式中、ｎは約６０ないし約１０００であり；Ｌは二官能性リンカーであり；ｘは 約０から約１２であり；Ｇはキレーターであり；Ｙは約０から約１２である、の ものである。また、一般式： Ｃ_nＬ_xＧ_yＭ_z 式中、ｎは約６０ないし約１０００であり；Ｌは二官能性リンカーであり；ｘは 約０から約１２であり；Ｇはキレーターであり；Ｙは約０から約１２である；Ｍ は常磁性イオン、放射性金属イオン、またはＸ線吸収イオンであり；さらに、ｚ は約１から約１２である、 の組成物類もまた提供する。 また、診断用組成物、および本発明の組成物の診断的有効量を(ヒトを含む)温 血動物に投与し、次いで、温血動物をイメージング処理にかけることを含む診断 操作の実施法を開示する。 発明の詳細な説明 安定なＣ₆₀閉鎖炭素殻(C₆₀ closed carbon shells)は、最近、気化黒鉛から単 離された。非常に安定なＣ₆₀化合物は、二十面体ケージ構造、６０の等頂点を有 する多角形、３２面、１２の五角形、および２０の六角形により特徴付けられる 。二十面体構造の典型的なものには、サッカーボールがある。Ｃ₆₀構造は、その バックミンスター・フラーのジオデシック・ドームと良く似ていることから“バ ックミンスターフラーレン(buckminsterfullerene)”という名称が与えられてい る。閉鎖ケージ炭素クラスターの分野では、普通、“フラーレン類(fullerenes) ”と呼んでいる。 Ｃ₆₀は、基本型のフラーレンである。多くのＣ₆₀の形成および精製法が開発さ れており、当分野では知られている。一般に、純粋な黒鉛炭素を不活性雰囲気中 で気化させ、Ｃ₆₀を、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、または三塩化炭素を用 いて沈積(deposited)煤煙から抽出する。抽出物は、主に、Ｃ₆₀およびＣ₇₀から 成る。他の安定な低分子量フラーレン類もまた同定されており、Ｃ₂₄、Ｃ₂₈、Ｃ₃₂ 、およびＣ₅₀などである。高分子量フラーレン類、例えば、Ｃ₂₄₀およびＣ₅₄₀ などの存在は、理論的には予想される。 Ｃ₆₀は、拡張された芳香性を示し、増感剤であることが分かっている。イン・ ビボ応用に適した組成物を調製するためには、Ｃ₆₀構造の化学修飾が必要である 。フラーレン類の水素化は、触媒的水素化または溶解金属還元などの知られてい る技術を用いて、達成される。部分的に水素化した化合物類、Ｃ₆₀Ｈ₃₆およびＣ₆₀ Ｈ₁₈は、容易に形成される。触媒的水素化によるＣ₆₀Ｈ₆₀への完全な水素化は、 高圧のＨ₂および様々な触媒を用いて達成できる。水素化物種以外にも、Ｃ₆₀構 造のフッ素化誘導体、複素環誘導体、および他の官能性化誘導体が調製されてい る。 適切な常磁性金属種を含浸させた黒鉛を気化することにより、常磁性金属種を 含有するフラーレンケージを産生することが可能である。本明細書で使用した常 磁性金属種なる用語は、その範囲内に常磁性原子類およびイオン類の両方を含む 。また、常磁性金属種の存在により、ＭＲＩ、ＭＲＳ、およびＭＲＳＩを増強で きる。常磁性金属種をフラーレンケージの中心に組み込むことにより、ケージ全 体の双極子モーメントを増大すると考えられている。これにより、このクラスタ ーを水溶性にすることができ、常磁性金属種のイン・ビボ毒性を低減できる。 フラーレン類、特に、Ｃ₆₀は、１２の５員環に縮合した２０の６員環から成る 芳香型構造から生じるそれら固有の安定性に基づいて予想され得るよりも非常に 高い反応性を有する。バッキーボール(Ｃ₆₀)は、水、およびベンゼン(１.４４mg ／ml)、トルエン(２.１５mg／ml)、および二硫化炭素(５.１６mg／ml)を除く殆 どの有機溶媒に不溶性であるが、しかしながら、還元フラーレンは、ＴＨＦに非 常に可溶性である。Ｃ₆₀が受ける数種の反応の例は：求核付加および求電子付加 、およびラジカル付加、フリーデル−クラフツ、ディールス−アルダー、環状電 子反応、ヒドロホウ素化、付加環化、求電子芳香置換、還元アルキル化、および ハロゲン化である。加えて、Ｃ₆₀は、有機金属遷移金属錯体と反応することが示 されている(バルチ、Ａ.Ｊ.等、インオーガニック・ケミストリー、１９９１年 、３０巻、３９８０頁、およびファガン、Ｐ.Ｊ.等、アカウンツ・オブ・ケミカ ル・リサーチ、１９９２年、２５巻、１３４頁)。Ｃ₆₀の官能性化の際に、多く の場合、得られるＣ₆₀誘導体が水溶性であるか、またはそのように誘導化できる こと；更に、γ−シクロデキストリンの水性溶液をＣ₆₀およびＣ₇₀の固体混合物 と共に沸騰することにより、研究者が、混合物からＣ₆₀を水性溶液中に抽出出来 ることに留意することが重要である(アンダーソン，Ｔ.等)。 バッキーボール(Ｃ₆₀)またはより高分子の同族体(Ｃ_n、ｎ＞６０)をペン ダント求核基を持つ常磁性金属イオン類(例えば、Ｇd(III)、Ｍn(II))用のキレ ーターで処置すれば、｛Ｃ₆₀(キレーター)_x｝、ただしｘ＝１〜１２、が得られ る(ファジーボールと称する)。適切な求核基には、アミン類、アルコキシド類、 チオレート類、およびカルボニル化合物類から誘導されるカルバニオン類がある 。これとは別の調製法では、キレーターのＣ₆₀への結合を、リンカー基を介して 達成することもできる。リンカー基(例えば、ジエチルマロン酸ナトリウム、そ の後、脱炭素化し、エステル化する)を用いるＣ₆₀の官能性化、およびそれに続 く適切なペンダント求核基(例えば、第１級アミン)を持つキレーターとの反応も またファジーボールを導く。ファジーボールと常磁性金属イオンとの反応、例え ば、本明細書に記載したようなもの、により、潜在的に多数(６−１４)の常磁性 金属イオンを有する化合物が得られる。高いリラキシビティーは、常磁性金属イ オンが多数であるためだけでなく、ファジーボールの例外的に緩やかなタンブリ ング(tumbling)にもよる。遊離の錯体を溶液中で単一粒子と組み合わせることに より、(当量濃度の類似遊離キレーター類と比較して)最低の浸透性が生じる。考 えられるＭＲＩ応用には、細胞外流体または血液プール用の、または標的とする グループ(特に、モノクローナル抗体類)への結合用の造影剤としての使用がある 。後者の場合、例外的に高いリラキシビティーは、ＭＡbに造影剤を実際に充填 するとき首尾よくコントラストを増強するのに重要である。Ｇd(III)を伴うファ ジーボールは、非常用のＸ線造影剤としての応用を見いだすこともできる。 一般に、原子数２１ないし２９、４２ないし４４、および５８ないし７０を有 する元素の常磁性イオンは、ＭＲＩ造影剤として有効であることが見い出されて いる。本発明で使用するのに適切な常磁性イオン類の例には、クロム(III)、マ ンガン(II)、マンガン(III)、鉄(III)、鉄(II)、コバルト(II)、ニッケル(II)、 銅(II)、プラセオジミウム(III)、ネオジミウム(III)、サマリウム(III)、およ びイッテルビウム(III)がある。それらの非常に強い磁気モーメントのため、ガ ドリニウム(III)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)お よびエルビウム(III)が好ましい。ガドリニウム(III)イオンは、特に、ＭＲＩ造 影剤として好まれている。 本発明で使用するのに適した二官能性リンカー類の例には、エチレンジアミン 、エタノールアミン、β−アラニン、１,４−ジアミノブタン、アリルアミン、 メルカプトエチルアミン、プロピレンジアミン、メルカプトエタノール、３−メ ルカプトプロピオン酸、アリルメルカプタン、１,２−プロパンジチオール、１, ２−エチンジチオール、アリルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムブ ロミド、フェニルリチウム、およびジエチルマロネートがある。一般に、求核基 がよく役立つ。求核基の例には、アミン類、アミド類、アルコール類、フェノー ル類、チオール類およびヒドラジン類がある。一般的には、使用するリンカーが 多い程、結合したキレーターが多数となり、従って結合金属が多数となる機会が 増える。しかしながら、放射性医薬品の場合は、一般的に、必要な結合金属は１ つだけである。 リンカー類は、それらの炭素ケージとの反応性について選択される。リンカー の一方の部位が、一般的に炭素ケージと反応し、リンカーのもう一方の部位が、 一般的にキレーターの部位と反応する。 本発明で使用するのに適したキレーターの例には、ジエチレントリアミンペン タ酢酸(ＤＴＰＡ)、エチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、１,４,７,１０− テトラアザシクロドデカンテトラ酢酸(ＤＯＴＡ)、メルカプトアセチルグリシル グリシルグリシン(ＭＡＧ３)、１,４,８,１１−テトラアザシクロテトラデカン( シクラム)、Ｎ,Ｎ'−ビス(Ω)−ヒドロキシベンジル)エチレンジアミンＮ,Ｎ'− ジ酢酸(ＨＢＥＤ)、および２,２,９,９−テトラメチル−４,７−ジアザ−１,１ ０−デカンジチオールがある。キレーターは、所望の金属と結合する能力がある べきである。 生体分子とは、生物学的機構においてある役割を果す全ての天然分子および合 成分子を意味する。生体分子には、ホルモン類、アミノ酸類、ペプチド類、ペプ チド疑似体、タンパク質、デオキシリボ核酸(ＤＮＡ)、リボ核酸(ＲＮＡ)、脂質 、アルブミン類、ポリクローナル抗体類、レセプター分子、レセプター結合分子 、モノクローナル抗体類およびアプタマー類(aptamers)がある。生体分子 の具体例には、インシュリン類、プロスタグランジン類、成長因子類、リポソー ム類、および核酸プローブ類がある。合成ポリマーの例には、ポリリジン、アル ボロール類、デンドリマー類、およびシクロデキストリン類がある。生体分子を 使用する利点には、特異性による組織ターゲッティングの増強ならびにデリバリ ーの増強が含まれる。生体分子は、本発明の分子類上の様々な場所に結合できる 。キレーティング部分の生体分子へのカップリングは、様々な知られている方法 により達成できる(例えば、クレヤカレックおよびタッカー、バイオケミカル・ アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ、３０巻、５８１ 頁(１９７７年)；ナトウィッチ等、サイエンス、２２０巻、６１３頁(１９８３ 年))。例えば、キレーティング部位、ファジーボールまたはリンカーに存在する 反応部分を生体分子上に位置する第二の反応基とカップリングさせる。典型的に は、求核基を求電子基と反応させて、生体分子とキレートとの間に共有結合を形 成する。求核基の例には、アミン類、アニリン類、アルコール類、フェノール類 、チオール類、およびヒドラジン類がある。求電子基の例には、ハライド類、ジ スルフィド類、エポキシド類、マレイミド類、酸クロリド類、酸無水物類、混合 無水物類、活性化エステル類、イミデート類、イソシアネート類、およびイソチ オシアネート類がある。 それらの磁気共鳴イメージング法における有用性に加えて、本発明の組成物類 は、放射性医薬品またはＸ−線造影用重金属類のいずれかの体内へのデリバリー 用に採用することもできる。診断用および治療用放射性医薬品に使用する場合、 錯体形成した金属イオンは、放射性でなければならない。テクネチウム、レニウ ム、インディウム、ガリウム、銅、イットリウム、サマリウムおよびホルミウム などの元素の放射性同位元素が適している。Ｘ−線造影用に使用する場合、錯体 形成した金属イオンは、適量のＸ−線を吸収可能でなければならない。これらの 金属イオン類は、一般に、放射線不透過性と云われている。放射線不透過性金属 イオンとして使用するのに適切な元素類には、鉛、ビスマス、ガドリニウム、ジ スプロシウム、ホルミウムおよびプラセオジミウムがある。 有利なことに、該組成物類は、更に、生理学的に許容され得る非毒性カチオン 類を、グルコネート、クロリド、またはキレート／リガンドとの適切な可溶性錯 体を含むその他の適切な有機または無機塩の形態で含有することもでき、安全性 を高めることができる。適切な非毒性カチオンの例には、ナトリウムイオン類、 カルシウムシオン類、マグネシウムイオン類、銅イオン類、亜鉛アオン類、およ びそれらの混合物がある。 本発明の組成物類は、製剤化して、経口または非経口投与用の診断用組成物と することができる。これらの組成物類は、有効量の錯体を、意図する投与形態に 適した常用の医薬用キャリアー類および賦形剤類と共に含有する。例えば、非経 口用製剤は、イオン錯体約０.０５から約１.０Ｍの滅菌水性溶液または懸濁液を 有利に含む。非経口用組成物類は、直接注射してもよく、また大容量の全身投与 用非経口用組成物と混合することもできる。好ましい非経口用製剤類は、錯体を 約０.１Ｍないし約０.５Ｍの濃度で含有する。このような溶液類は、医薬的に許 容され得る緩衝液、および所望により、塩化ナトリウムのような電解質類を含有 することもできる。この組成物類は、僅かに過剰(例えば、約０.０１から約１５ .０モル％過剰)の錯体形成剤またはその生理学的に許容され得る非毒性カチオン との錯体を有利に含有することもできる。このような生理学的に許容され得る非 毒性カチオン類には、カルシウムイオン類、マグネシウムイオン類、銅イオン類 、亜鉛イオン類、ｎ−メチルグルカミンおよびジエタノールアミンの塩類および 同等物がある。一般に、カルシウムイオンが好ましい。 経口投与用製剤は、当該技術分野ではよく知られているように、非常に多様で ある。一般に、このような製剤は、水性溶液または懸濁液中に有効量の常磁性イ オン錯体を含有する液体である。このような経口組成物類は、所望により、緩衝 液、界面活性剤、チキソトロピー剤および同種物を含むことができる。経口投与 用組成物類は、芳香剤類およびそれらの器官感覚受容性特性を高める他の成分類 をも含有することができる。 診断用組成物類は、所望のＮＭＲイメージの増強を達成するのに有効な用量で 投与する。このような用量は、非常に広範に変化でき、採用した特定のイオン錯 体、イメージング処理の対象である器官または組織、イメージング法、使用され るイメージング装置などによって変わるものである。一般に、非経口投与量は、 患者の体重kg当たりイオン錯体約０.００１から約１.０ミリモルの範囲であろう 。好ましい非経口投与量は、患者の体重kg当たりイオン錯体約０.０１から約０. ５ミリモルの範囲である。経口投与量は、一般に、患者の体重kg当たりイオン錯 体、約０.５から約１００ミリモル、好ましくは約１.０から１０ミリモル、好ま しくは約１.０から２０.０ミリモルの範囲である。 本発明の診断用組成物類は、慣用のやり方で使用する。この組成物類は、造影 する器官または組織に対して全体的または局所的のいずれかで、患者、代表的に は温血動物に投与し、次いで、その患者をイメージング法にかけることができる 。イメージングのプロトコールおよび機器操作は、スターク、Ｄ.Ｄ.；ブラッド レイ、Ｗ.Ｇ.、マグネティック・レゾナンス・イメージング；モスビー・イアー ・ブック、セント・ルイス、ミズーリ州、１９９２年などの出典中に見られる。 放射性医薬イメージング法は、フレッド・Ａ.メトラー、ジュニア、Ｍ.Ｄ.、 Ｍ.Ｐ.Ｈ、ミルトン・Ｊ.グイベルトー、Ｍ.Ｄ.らのエッセンシャルズ・オブ・ ニュクリアー・メディシン・イメージング 、グリュン・アンド・ストラットン社 、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９８３年、およびＥ.エドマンド・キム、 Ｍ.Ｓ.、Ｍ.Ｄ.およびトーマス・Ｐ.ヘイニー、Ｍ.Ｄ.、マックミラン・パブリ ッシング社、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９８７年に見られる。 ＸＲＣＭイメージング法は、アルバートＡ.モス、Ｍ.Ｄ.、ゴードン・ガンス 、Ｍ.Ｄ.、およびハリーＫ.ジェナント、Ｍ.Ｄ.、コンピューテッド・トモグラ フィー・オブ・ザ・ボディー (Ｗ.Ｂ.サウンダース社、フィラデルフィア、ペン シルバニア州、１９９２年)、およびＭ.ソバク編、ラジオコントラスト・エージ ェンツ 、(シュプリンゲルーフェルラーク、ベルリン、１９８４年)に見られる。 下記の実施例は、本明細書に記載した本発明の特定の実施態様を例示説明する ものである。当業者には自明であるように、様々な変化および修飾が可能であり 、また、記載した本発明の範囲内にあることが意図される。 実施例 実施例１ Ｃ₆₀(エチレンジアミン)₁₀の調製： エチレンジアミンは、トルエンの共沸蒸留を介して誘導する。このエチレンジ アミン１００mlに、Ｃ₆₀０.５０gを加える。反応物をアルゴン下で一晩撹拌させ る。生成物をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)で抽出する。ＴＨＦを除去後、ベージ ュ色固体が残る。 実施例２ Ｃ₆₀(エチレンジアミン)₁₀(ＤＴＰＡ)₁₀の調製： 実質上実施例１の教示に従い調製したＣ₆₀(エタノールアミン)₁₀１.０gに、Ｄ ＭＦ５０ml中ジエチレントリアミンペンタ酢酸(ＤＴＰＡ)ビス無水物１０モル当 量を加える。反応混合物を４０−５０℃まで加熱する。無水物を酸加水分解によ り切断する。減圧下で溶媒を除去した後、固体を得る。 実施例３ Ｃ₆₀(エチレンジアミン)₁₀(ＤＴＰＡ)₁₀(Ｇｄ)₁₀の調製： 実質上実施例２の教示に従い得られた固体生成物に、ジメチルアセトアミド中 ＧdＣl₃を過剰に(１２モル当量)加える。イオン交換樹脂により精製した後、得 られた主生成物は、式Ｃ₆₀(エチレンジアミン)₁₀(ＤＴＰＡ)₁₀(Ｇｄ)₁₀のもので ある。 実施例４ Ｃ₆₀(１,４−ジアミノブタン)₆の調製： １,４−ジアミノブタン５０mlをＮaスフェアで還流し、その後減圧下で蒸留す ることにより、精製する。この液体にＣ₆₀０.５０gを加える。この反応混合物を アルゴン下室温で一晩撹拌する。過剰のアミンを蒸気蒸留により除去する。得ら れた固体シロップ様生成物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム可溶層を蒸発 させて、茶色固体を得る。 実施例５ Ｃ₆₀(１,４−ジアミノブタン)₆(ＤＯＴＡ)₆の調製： １,４,７,１０−テトラアゾシクロドデカンテトラ酢酸(ＤＯＴＡ、３.２g、８ .０ミリモル)の遊離酸形態およびトリエチルアミン(３.２g、３２ミリモル) を穏やかに暖めながら乾燥ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)５０mlに溶解させる 。均一溶液を室温まで冷まし、イソブチルクロロホルメート(１.１g、８.０ミリ モル)を滴下して加え、続いて、実質上実施例４の教示に従い得られたＣ₆₀(１, ４−ジアミノブタン)₆付加物１.４gを加える。混合物を数時間撹拌し、ＤＭＳＯ を真空下で留去する。残渣をアニオン交換樹脂で精製する。きれいな画分を集め 合わせ、蒸発濃縮して、所望の生成物を得る。 実施例６ Ｃ₆₀(１,４−ジアミノブタン)₆(ＤＯＴＡ)₆Ｄy₆の調製： Ｄy₂Ｏ₃(ＰＰh₃)₂６モル当量を乾燥ＣＨ₂Ｃl₂２５mlに懸濁し、アルゴンを用 いて溶液から不純物を取り除く。この懸濁液に、実質上実施例６の教示に従い得 られたＣ₆₀(１,４−ジアミノブタン)₆(ＤＯＴＡ)₆１当量を加える。反応混合物 を室温で８時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去する。ク ロマトグラフィーで精製した後、所望生成物を単離する。 実施例７ Ｃ₆₀(１,４−ジアミノブタン)₂の調製： Ｃ₆₀(１,４−ジアミノブタン)₂付加物を、アミン２モル当量のみをＣ₆₀と反応 させること以外は実質上実施例４の教示に従い調製する。 実施例８ Ｃ₆₀(１,４−ジアミノブタン)₂(ＭＡＧ３)(イプシロン−ｔ−Ｂocオクトレオ チド)の調製： ＤＭＳＯ２５ml中、Ｃ₆₀(１,４−ジアミノブタン)₂付加物(１.４g、１.０ミリ モル)とｓ−テトラヒドロピラニルメルカプトアセチルグリシルグリシルグリシ ン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド活性エステル(ＭＡＧ３、３.１g、１.０ミリ モル)の混合物を室温で２時間撹拌する。Ｃ₆₀部分上の残っている第１級アミン を、Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジルカーボネート(２５６mg、１.０ミリモル)と反 応させ、次いで、イプシロン−ｔ−Ｂoc−オクトレオチド(１.０ミリモル)を加 える。溶液を室温で２時間撹拌する。ＤＭＳＯを減圧下で除去する。逆相クロマ トグラフィーを用いて残渣を精製し、所望の生成物を得る。 実施例９ Ｃ₆₀(１,４−ジアミノブタン)₂(ＭＡＧ３)(オクトレオチド)¹⁸⁶Ｒeの調製： 水１００μlおよびアセトニトリル１００μl中、Ｃ₆₀(１,４−ジアミノブタン )₂(ＭＡＧ３)(イプシロン−ｔ−Ｂocオクトレオチド)リガンド(１.０mg)、塩化 第一スズ(０.５mg、２.６×１０^-6モル)、クエン酸ナトリウム(２８.８mg、１. ５×１０^-4モル)、および¹⁸⁶Ｒeペルレネート(４.２５μg、２.３×１０^-8モル) の混合物を５０℃で１時間加熱する。１Ｎ ＮaＯＨ０.３０mlのある量を加える 。レニウム錯体を、不純物を洗浄除去するための溶離液として水／メタノールを 用いるＣ−１８クロマトグラフィーにより精製する。所望の錯体をアセトニトリ ルを用いて溶出し、次いで、蒸発乾固させて、Ｃ₆₀(１,４−ジアミノブタン)₂( ＭＡＧ３)(オクトレオチド)¹⁸⁶Ｒe錯体を得る。 本発明を特定の実施態様に関して記載したが、その詳細は、本発明の精神およ び範囲から逸脱することなく、様々な均等物、変化、および修飾をなすことが出 来るものであるから、限定と解釈されるものではなく、また、かかる均等な実施 態様は本明細書に含まれるものであると理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 229/16 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 323/12 321/04 7419−4Ｈ 323/14 323/12 7419−4Ｈ 323/52 323/14 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 5/00 Ｄ 323/52 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ Ｃ０７Ｆ 5/00 0277−2Ｊ Ａ６１Ｂ 5/05 ３８３ Ｇ０１Ｒ 33/28 0274−2Ｊ Ｇ０１Ｎ 24/02 Ａ (72)発明者 ダン、ティー・ジェフリー アメリカ合衆国63016ミズーリ州シーダ ー・ヒル、ビルンスヴィル・ロード9505番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： Ｃ_nＬ_xＧ_y 式中、ｎは約６０ないし約１０００であり；Ｌは二官能性リンカーであり；ｘは 約０から約１２であり；Ｇはキレーターであり；Ｙは約０から約１２であるが、 ただし、ｘまたはｙは少なくとも１である、 を含んで成る組成物。 ２．二官能性リンカーが、エチレンジアミン、エタノールアミン、β−アラニ ン、１,４−ジアミノブタン、アリルアミン、メルカプトエチルアミン、プロピ レンジアミン、メルカプトエタノール、３−メルカプトプロピオン酸、アリルメ ルカプタン、１,２−プロパンジチオール、１,２−エタンジチオール、アリルマ グネシウムブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルリチウム、およ びジエチルマロネートからなる群から選択される、請求の範囲第１項記載の組成 物。 ３．キレーターが、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(ＤＴＰＡ)、エチレンジ アミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカンテト ラ酢酸(ＤＯＴＡ)、メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン(ＭＡＧ３)、 Ｎ,Ｎ'−ビス(Ω)−ヒドロキシベンジルエチレンジアミンＮ,Ｎ'−ジ酢酸(ＨＢ ＥＤ)、および２,２,９，９−テトラメチル−４,７−ジアザ−１,１０−デカン ジチオールからなる群から選択される、請求の範囲第２項記載の組成物。 ４．更に、クロム(III)、マンガン(II)、マンガン(III)、鉄(III)、鉄(II)、 コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、プラセオジミウム(III)、ネオジミウム( III)、サマリウム(III)、イッテルビウム(III)、ガドリニウム(III)、テルビウ ム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)、テクネチ ウム、レニウム、インジウム、ガリウム、銅、イットリウム、サマリウム、ホル ミウム、鉛、ビスマス、ガドリニウム、ジスプロシウム、およびプラセオジミウ ムの中のある金属イオンを含んでなる、請求の範囲第３項記載の組成物。 ５．更に、ホルモン類、アミノ酸類、ペプチド類、ペプチド疑似体、タンパク 質、デオキシリボ核酸(ＤＮＡ)、リボ核酸(ＲＮＡ)、脂質、アルブミン類、ポリ クローナル抗体類、レセプター分子、レセプター結合分子、モノクローナル抗体 類およびアプタマー類からなる群から選択される生体分子を含んでなる、請求の 範囲第４項記載の組成物。 ６．式Ｃ_nＬ_xＧ_y、式中、ｎは６０であり、Ｌはエチレンジアミンであり、ｘ は１０であり、ＧはＤＴＰＡであり、さらに、ｙは１０である、を含んでなる組 成物。 ７．式Ｃ_nＬ_xＧ_y、式中、ｎは６０であり、Ｌはエチレンジアミンであり、ｘ は１０であり、ＧはＥＤＴＡであり、さらに、ｙは１０である、を含んでなる組 成物。 ８．更にガドリニウムを含んでなる、請求の範囲第７項記載の組成物。 ９．ｎは６０であり、Ｌは１,４−ジアミノブタンであり、ｘは６であり、Ｇ はＤＯＴＡであり、さらに、ｙは６である、請求の範囲第１項記載の組成物。 10．ｎは６０であり、Ｌは１,４−ジアミノブタンであり、ｘは６であり、Ｇ はシクラムであり、ｙは６であり、金属イオンはジスプロシウムである、請求の 範囲第４項記載の組成物。 11．ｎは６０であり、Ｌは１,４−ジアミノブタンであり、ｘは２であり、Ｇ はＭＡＧ３であり、生体分子がオクトレオチドである、請求の範囲第５項記載の 組成物。 12．式 Ｃ_nＬ_xＧ_yＭ 式中、ｎは約６０ないし約１０００であり；Ｌは二官能性リンカーであり；ｘは 約０から約１２であり；Ｇはキレーターであり；Ｙは約０から約１２であり；さ らに、Ｍは金属イオンである、 の組成物を投与することを含んでなる、イメージング法。 13．二官能性リンカーが、エチレンジアミン、エタノールアミン、β−アラニ ン、１,４−ジアミノブタン、アリルアミン、メルカプトエチルアミン、プロピ レンジアミン、メルカプトエタノール、３−メルカプトプロピオン酸、アリルメ ルカプタン、１,２−プロパンジチオール、１,２−エタンジチオール、アリルマ グネシウムブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルリチウム、およ びジエチルマロネートからなる群から選択される、請求の範囲第１２項記載の方 法。 14．キレーターが、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(ＤＴＰＡ)、エチレンジ アミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカンテト ラ酢酸(ＤＯＴＡ)、メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン(ＭＡＧ３)、 Ｎ,Ｎ'−ビス(Ω)−ヒドロキシベンジルエチレンジアミンＮ,Ｎ'−ジ酢酸(ＨＢ ＥＤ)、および２,２,９,９−テトラメチル−４,７−ジアザ−１,１０−デカンジ チオールからなる群から選択される、請求の範囲第１３項記載の方法。 15．金属イオンが、クロム(III)、マンガン(II)、マンガン(III)、鉄(III)、 鉄(II)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、プラセオジミウム(III)、ネオ ジミウム(III)、サマリウム(III)、イッテルビウム(III)、ガドリニウム(III)、 テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)、 テクネチウム、レニウム、インジウム、ガリウム、銅、イットリウム、サマリウ ム、ホルミウム、鉛、ビスマス、ガドリニウム、ジスプロシウム、またはプラセ オジミウムである、請求の範囲第１４項記載の方法。 16．該組成物が更に生体分子を含んでなる、請求の範囲第１５項記載の方法。 17．該金属イオンがガドリニウムである、請求の範囲第１６項記載の方法。 18．ｎは６０であり、Ｌは１,４−ジアミノブタンであり、ｘは６であり、Ｇ はシクラムであり、ｙは６であり、金属イオンはジスプロシウムである、請求の 範囲第１５項記載の方法。 19．該組成物が更にホルモン類、アミノ酸類、ペプチド類、ペプチド疑似体、 タンパク質、デオキシリボ核酸(ＤＮＡ)、リボ核酸(ＲＮＡ)、脂質、アルブミン 類、ポリクローナル抗体類、レセプター分子、レセプター結合分子、モノクロー ナル抗体類およびアプタマー類からなる群から選択される生体分子を含んでなる 、請求の範囲第１６項記載の方法。 20．該生体分子がオクトレオチドである、請求の範囲第１９項記載の方法。