JPH09500115A

JPH09500115A - イメージング用官能化三脚状配位子類

Info

Publication number: JPH09500115A
Application number: JP7503624A
Authority: JP
Inventors: ダン、ティー・ジェフリー; ムーア、デニス・エー; ペリアサミー、ムサナダー・ピー; ロジック、ミロラド・エム; ウォレス、レベッカ・エー; ホワイト、デイビッド・エイチ; ウルフ、スティーブン・アール
Original assignee: マリンクロット・メディカル・インコーポレイテッド
Priority date: 1993-07-02
Filing date: 1994-06-29
Publication date: 1997-01-07
Also published as: AU7116694A; EP0711180A4; EP0711180A1; WO1995001124A1; US5405601A; US5565184A

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を含んでなる、新規かつ構造的に別種の診断イメージング用組成物を提供するものである。但し、ＡはＮまたはＣＲ₁であり、Ｄ、Ｅ、およびＦは、独立して、Ｏ、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₅であり、ＸはＣＯ₂Ｈ、ＰＯ₃Ｈ₂、ＳＯ₃Ｈ、またはＣＯＮＨＯＨであり、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、およびｍは、１から６の整数であり、Ｒ₁は本明細書に記載のとおりである。

Description

【発明の詳細な説明】イメージング用官能化三脚状配位子類発明の分野本発明は、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、Ｘ−線イメージングおよび放射性医薬品類に関する。さらに詳しくは、本発明は、ＭＲＩ、Ｘ−線イメージング、および放射性医薬品類を増強するための方法および組成物に関する。発明の背景診断医薬における造影剤の使用は急速に増大している。例えばＸ線診断では、内部器官、例えば腎臓、尿路、消化管、心臓の血管系（血管造影）等の影像（co ntrast）増強が、実質的に放射線不透過性である造影剤を投与することにより得られる。慣用のプロトンＭＲＩ診断では、内部器官および組織の影像増強は、周囲のプロトンのリラクシビティー（relaxivity）を増大させる常磁性金属種を含む組成物を投与することにより、得ることができる。超音波診断では、血液および他の組織のものとは異なるアコースティックインピーダンスを有する組成物を投与することにより改善影像が得られる。最近開発されたＭＲＩ技術は、磁場および高周波放射（radio-frequency radi ation）を利用して、ある種の原子核の検出を達成するものである。柔組織細部にわたる優れた分解能で身体器官解剖の断面表示を提供するＸ−線コンピューター化断層撮影法（“ＣＴ”）と幾つかの点で類似している。現在使用されているものでは、作り出される像は、器官および組織におけるプトロン密度分布、緩和時間またはその両方のマップを構成するものである。ＭＲＩ技術は、有利なことにイオン化放射線の使用を避けるので、非侵襲性である。ＮＭＲの現象は、１９４５年に発見されていたが、ロウターバー（ネイチャー、２４２巻、１９０−１９１頁［１９７３年］）の最初の提案の結果として、身体の内部構造のマッピング方法としての適用が見い出されたのは、ほんの最近のことである。採用される磁場および高周波場のレベルに関して知られているいかなる危険も基本的に存在しないため、傷付き易い個体を繰り返しスキャンすることが可能である。標準走査面（軸面、王冠状面(coronal)、および矢状面(sagitt al) ）に加えて、斜め走査面をも選択することが出来る。ＭＲＩ実験では、試料中の研究対象の核（例えば、プロトン）に、高度に均一な磁場において、適切な高周波（ＲＦ）エネルギーを照射する。その結果、これらの核は、緩和するにつれて、鋭い共鳴周波数(a sharp resonance frequency) でＲＦを放出する。核の共鳴周波数は、適用する磁場によって変わる。知られている原理によれば、適用する磁場（Ｂ、一般にガウスまたはテスラ［１０⁴ガウス］の単位で表される）に置かれた場合、適切なスピンを有する核は、磁場の方向に並ぶ。プロトンの場合、これらの核は、１テスラの磁場強度で４２.６ＭＨzの周波数ｆで歳差運動（precess）する。この周波数で、放射エネルギーのＲＦパルスの放射は、核を励起するであろうし、正味の磁化(the net mag netization)を磁場方向外に傾ける(tip)とみなすことが出来、この回転（rotati on）の程度は、パルス継続時間およびエネルギーにより決まっている。ＲＦパルス後、核は、“緩和する”か、または磁場と平衡状態に戻り、共鳴周波数で、放射エネルギーを放出する。放出された放射エネルギーの崩壊は、２つの緩和時間、即ち、Ｔ₁、スピン−格子緩和時間または縦緩和時間であって核が外部から施された磁場の方向に沿って平衡に戻るのにかかる時間、およびＴ₂、個々のプロトンスピンが当初の同一位相からずれることに伴うスピン−スピン緩和時間、で特徴付けられる。これらの緩和時間は、異種の哺乳類における様々な体液、器官および組織について確認されている。ＭＲＩでは、走査面や切り取る厚さを選択することが出来る。この選択により、高品質の横断イメージ、王冠状イメージ、および矢状イメージを直接的に得ることが可能になる。ＭＲＩ装置に移動部がなければ、高い信頼度が得られて、なお良い。ＣＴではＸ−線減衰係数類（X-ray attenuation coefficients）が単独でイメージコントラストを決定するのに対し、ＭＲＩは、少なくとも５つの別個の変数（Ｔ₁、Ｔ₂、プロトン密度、パルスシーケンス、およびフロー(flow)）がＭＲＩシグナルに対して貢献出来るという事実からみて、組織特性の選択的試験に対しては、ＣＴよりも大きな可能性を持っていると信じられている。器官および／または組織間の微妙な物理化学的差異に対する敏感度のために、ＭＲＩは、異なる組織型を識別し、組織の電子密度における差異に対してのみ感受性であるＸ−線またはＣＴでは検出され得ない物理化学的変化をもたらす疾患を検出することが出来ると信じられている。前記のとおり、主要なイメージングパラメーターの２つは、緩和時間、Ｔ₁およびＴ₂である。プロトン（または他の適切な核）の場合、これらの緩和時間は、核の環境（例えば、粘度、温度など）に影響される。これらの２つの緩和現象は、本質的に、最初に分与された高周波エネルギーが周囲の環境に放散されてゆく作用機構である。このエネルギー損失または緩和の速度は、常磁性である、ある種の核に影響され得る。これらの常磁性分子または核を取り込んでいる化合物は、実質的に、近くのプロトンに対するＴ₁およびＴ₂値を変化させ得る。与えられた化合物の常磁性作用の程度は、その環境と相関関係にある。一般に、原子数２１ないし２９、４２ないし４４および５８ないし７０を有する元素のイオンのような常磁性種は、ＭＲＩイメージ造影剤成分として有効であることが分かっている。適切なイオンの例には、クロム（III）、マンガン（II ）、マンガン（III）、鉄（II）、鉄（III）、コバルト（II）、ニッケル（II）、銅（II）、プラセオジミウム（III）、ネオジミウム（III）、サマリウム（II I）およびイッテルビウム（III）がある。その非常に強い磁気モーメントのため、ガドリニウム（III）、テルビウム（III）、ジスプロシウム（III）、ホルミウム（III）およびエルビウム（III）が好ましい。ガドリニウム（III）イオンは、ＭＲＩ造影剤成分として、特に好ましい。典型的には、常磁性イオンを有機錯体形成剤との錯体の形態で投与する。このような錯体は、可溶性非毒性形態で常磁性イオンを提供するものであり、イメージング操作後のそれらの身体からの迅速なクリアランスを促進するものである。グリース等、米国特許第４,６４７,４４７号は、常用のアミノカルボン酸錯体形成剤を用いる様々な常磁性イオンの錯体を開示している。グリース等によって開示された好ましい錯体は、ガドリニウム（III）とジエチレントリアミン−ペンタ酢酸（“ＤＴＰＡ”）の錯体である。ガドリニウム（III）のような常磁性イオンは、ＤＴＰＡ、エチレンジアミン−テトラ酢酸（“ＥＤＴＡ”）およびテトラアザシクロドデカン−Ｎ,Ｎ′,Ｎ″,Ｎ″′−テトラ酢酸（“ＤＯＴＡ”）との強力な錯体を形成することが分かっている。これらの錯体類は、生理学的に水性の体液中では実質的に解離しない。ＤＴＰＡのガドリニウム錯体は、実効電荷−２を有し、一方、ＥＤＴＡまたはＤＯＴＡのガドリニウム錯体は、実効電荷−１を有するものであり、両方とも一般に可溶性塩として投与される。典型的な塩は、ナトリウムおよびＮ−メチルグルカミンである。塩の投与は、ある種の不利点を伴うものである。これらの塩は、インビボでのイオン濃度を高め、浸透圧の局部的な撹乱を引き起こし得るものであり、結果、浮腫および他の望ましくない反応を引き起こすことがある。上記不利点を回避するかまたは極少化する新たなイオン性かつ中性常磁性金属錯体の設計に努力が為されてきた。一般に、錯体形成剤の１またはそれ以上の遊離のカルボン酸基を中性の非イオン化基に変換することにより、この目標は達成できる。例えば、エス・シー・クァイは、米国特許第４,６８７,６５８号および第４,６８７,６５９号において、それぞれ、ＤＴＰＡ錯体のアルキルエステルおよびアルキルアミド誘導体類を開示している。公開されたディーン等の米国特許第４,８２６,６７３号は、同様に、ＤＴＰＡのモノおよびポリヒドロキシアルキルアミド誘導体類およびそれらの常磁性イオン用錯体形成剤としての使用を開示している。これもまた、生じた金属錯体の正電荷と負電荷の合計をゼロにするような方法で、錯体形成剤に有機カチオン類を共有結合させることにより達成できる。錯体形成剤における補助置換基の性質は、組織特異性に顕著な影響力を持ち得る。親水性錯体類は、間質体液（the interstitial fluids）中で濃縮する傾向にあるのに対し、脂肪親和性錯体類は、細胞と結合する傾向にある。従って、親水性の相異によって、化合物を様々に応用させることができる。例えば、ウェインマン等、アメリカン・ジャーナル・オブ・レントゲノロジー、１４２巻、６７９頁（１９８４年３月）およびブラッシュ等、アメリカン・ジャーナル・オブ・レントゲノロジー、１４２巻、６２５頁（１９８４年３月）参照。つまるところ、常磁性金属錯体の毒性は、錯体形成剤の性質に大きく影響されるものである。遊離金属イオンが錯体からインビボ放出されることが、毒性の主要な原因である。インビボにおいて非常に安定であり、かつより低毒性である常磁性金属錯体を作成するためのキレートの設計には、４つの主な因子が重要である。最初の３つの因子は、自然の熱力学的因子であるのに対し、４番目は、キレート速度に関するものである。第１因子は、金属配位子の熱力学的安定性定数である。熱力学的安定性定数は、全体的に非プロトン化された配位子が金属に対して持つ親和性を示す。第２因子は、ｐＨを考慮する条件付安定性定数であり、生理学的ｐＨ下で安定性を考慮する場合に重要である。亜鉛、鉄、マグネシウムおよびカルシウムなどの内性金属イオン以外の常磁性金属に対する配位子の選択性が第３因子である。この３つの熱力学的要件に加えて、錯体が、インビボの金属転移反応をそのクリアランス速度よりも非常に緩慢に起こすような構造的特徴を持てば、低毒性を有すると期待されるであろう。従って、インビボ反応速度は、安定な錯体の設計における主要な因子である。例えば、カケリス等、マグネティック・レゾナンス・イメージング、８巻、４６７頁（１９９０年）およびオクセンダール等、ジャーナル・オブ・マグネティック・レゾナンス・イメージング、３巻、１５７頁（１９９３年）参照。イメージング剤として使用するための新規かつ構造的に別種の化合物に対する需要は継続して存在している。良好なリラキシビティーおよび浸透圧特性を有する非常に安定な錯体を開発する更なる必要性がある。発明の概要本発明は、一般式：式中、ＡはＮまたはＣＲ₁であり、Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、またはＣ₆− Ｃ₁₀アリールであって、ここでアルキルまたはアリール基は、所望により、１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀ヒドロキシアリール、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールオキシ、−ＣＯ₂Ｒ₂、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、またはＮＲ₃Ｒ₄で置換されていてもよく；Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は同じかまたは異なっていてもよく、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、およびＣ₁−Ｃ₈アルコキシアルキルであり、Ｒ₃およびＲ₄は窒素、酸素、または硫黄を単独または組み合わせで含有する５または６員の炭素環式環を形成していてもよく；Ｄは、Ｏ、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−またはＮＲ₅であり；Ｅは、Ｏ、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₆であり；Ｆは、Ｏ、−Ｏ( ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₇であり；Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、同じかまたは異なっていてもよく、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、またはＣ₆−Ｃ₁₀ アリールであり、ここでアルキルまたはアリール基は、所望により、１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁− Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀ヒドロキシアリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀ アリールオキシ、−ＣＯ₂Ｒ₂、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、または−ＮＲ₃Ｒ₄、−ＳＨ、− ＰＯ₃Ｈ₂、−ＳＯ₃Ｈ、または−ＣＯＮＨＯＨで置換されていてもよく；ｇ、ｈ、ｉ、ｊ，ｋ，およびｍは、同じかまたは異なっていてもよく、１から約６までの整数であり；Ｘは、−ＣＯ₂Ｈ、−ＰＯ₃Ｈ₂、−ＳＯ₃Ｈまたは−ＣＯＮＨＯＨである、で示される化合物類を含んでなる、新規かつ構造的に別種の組成物類を提供するものである。また、一般式、式中、ＡはＮまたはＣＲ₁であり、Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、またはＣ₆− Ｃ₁₀アリールであって、ここでアルキルまたはアリール基は、所望により、１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀ヒドロキシアリール、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールオキシ、−ＣＯ₂Ｒ₂、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、またはＮＲ₃Ｒ₄で置換されていてもよく；Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は同じかまたは異なっていてもよく、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、およびＣ₁−Ｃ₈アルコキシアルキルであり、Ｒ₃およびＲ₄は窒素、酸素または硫黄を単独または組み合わせで含有する５または６員の炭素環式環を形成していてもよく；Ｄは、Ｏ、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₅であり；Ｅは、Ｏ、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₆であり；Ｆは、Ｏ、− Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₇であり；Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、同じかまたは異なっていてもよく、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、またはＣ₆−Ｃ₁ ₀ アリールであり、ここでアルキルまたはアリール基は、所望により１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁− Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀ヒドロキシアリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀ アリールオキシ、−ＣＯ₂Ｒ₂、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、または−ＮＲ₃Ｒ₄、−ＳＨ、− ＰＯ₃Ｈ₂、−ＳＯ₃Ｈ、または−ＣＯＮＨＯＨで置換されていてもよく；ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、およびｍは、同じかまたは異なっていてもよく、１から約６までの整数から選択され；Ｚは、−ＣＯ₂Ｙ、−ＰＯ₃ＨＹ、−ＳＯ₃Ｙまたは −ＣＯＮＨＯＹであり；そしてＹは、金属イオン等価物および／または無機もしくは有機塩基の生理学的に許容され得るカチオンである、で示される化合物と金属イオンとの錯体を含んでなる組成物類をも提供するものである。Ｙが放射性金属イオン、常磁性イオン、またはＸ−線を吸収できる金属イオンである、上記式を含んでなる組成物類もまた、それぞれ放射性医薬品、磁気共鳴イメージング、およびＸ−線造影剤として使用するために提供される。本発明の化合物類を含んでなる、診断用組成物もまた提供される。詳細な説明本発明の組成物は、Ｘ−線、磁気共鳴イメージング、および放射性試薬品を含む、様々な形態での使用に適するものである。本発明組成物のＲ基の官能性は、生体分子および合成ポリマーを誘導体化する別の能力を与えるものである。生体分子とは、生物学的機構においてある役割を果す全ての天然分子および合成分子を意味する。生体分子には、ホルモン類、アミノ酸類、ペプチド類、ペプチド疑似体、タンパク質、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、脂質、アルブミン類、ポリクローナル抗体類、レセプター分子、レセプター結合分子、モノクローナル抗体類およびアプタマー類（ aptamers）がある。生体分子の具体例には、インシュリン類、プロスタグランジン類、成長因子類、リポソーム類、および核酸プローブ類がある。合成ポリマーの例には、ポリリジン、アルボロール類、デンドリマー類、およびシクロデキストリン類がある。生体分子を使用する利点には、特異性による組織ターゲッティングの増強ならびに到達の増強が含まれる。キレーティング部分の生体分子へのカップリングは、様々な知られている方法により達成できる（例えば、クレヤカレックおよびタッカー、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ、３０巻、５８１頁（１９７７年）；ナトウィッチ等、サイエンス、２２０巻、６１３頁（１９８３年））。例えは、Ｒ基の１つに存在する反応部分を生体分子上に位置する第二の反応基とカップリングさせる。典型的には、求核基を求電子基と反応させて、生体分子とキレートとの間に共有結合を形成する。求核基の例には、アミン類、アニリン類、アルコール類、フェノール類、チオール類およびヒドラジン類がある。求電子基の例には、ハライド類、ジスルフィド類、エポキシド類、マレイミド基、酸クロリド類、酸無水物、混合無水物、活性化エステル類、イミデート類、イソシアネート類およびイソチオシアネート類がある。最後に、本発明の組成物は、動力学的に不活性であるという更なる利点を提供するものである。本発明で使用するのに適切なアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロヘキシル、ヘプチルおよびオクチルがある。適切なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシおよびオクトキシがある。本発明で使用するのに適切なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２ ,３−ジヒドロキシプロピル、２,３,４−トリヒドロキシブチル、トリス（ヒドロキシメチル）メチルおよび２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルなどのモノおよびポリヒドロキシアルキル類双方を含む。適切なアルコキシアルキル基は、メトキシメチル、２,３−ジメトキシプロピル、トリス（メトキシメチル）メチル、および２−メトキシ−１−メトキシメチルエチルがある。本発明の適切な化合物類の例は、Ｎ′,Ｎ″,Ｎ″′−トリス（カルボキシメチル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリス[[[(２−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル]アミン、Ｎ′,Ｎ″,Ｎ″′−トリス(カルボキシメチル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリス[[[ヒドロキシエチル]アミノ]エチル]アミン、１,１,１−トリス[２,５−ジオキソ− ６−カルボキシヘキシル]エタン、２,２,２−トリス[２,５−ジオキソ−６−カルボキシヘキシル]エタノール、Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラキス(カルボキシメチル)−２−カルボキシメトキシ−１,３−ジアミノプロパン、１,９−ビス[(２− メトキシエチル)アミノ]−１,９−ジオキソ−３,７−ジアザ−５−(カルボキシメトキシ)−３,７−ビス(カルボキシメチル)ノナン、Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラキス(カルボキシメチル)−２−(カルボキシメチル)アミノ−１,３−ジアミノプロパン、１,９−ビス[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−１,９−ジオキソ−３,７−ジアザ−５−(カルボキシメチル)アミノ−３,７−ビス(カルボキシメチル)ノナン、およびＮ,Ｎ′,Ｎ″−トリス(カルボキシメチル)−１,１,１− トリス[(メチルアミノ)メチル]エタンである。これらの化合物類は、一般に配位子として表される。本発明の新規配位子類または化合物類と、１またはそれ以上の中心金属イオンまたは金属イオン等価物、例えば、常磁性金属類、プラセオジミウム（III）、ネオジミウム（III）、サマリウム（III）、イッテルビウム（III）、テルビウム（III）、ジスプロシウム（III）、ホルミウム（III）、エルビウム（III）、鉄（II）、鉄（III）、マンガン（II）、マンガン（III）、ガドリニウム（III ）、クロム（III）、コバルト（II）およびニッケル（II）との錯体は、磁気共鳴イメージを増強するのに有用である。このような金属イオン類は、それら自身、実際上常磁性であり、身体組織、器官または体液の磁気共鳴シグナル特性を変化させる能力を有する。これらは、イオン塩の形態で投与した場合に、顕著な毒性を示すこともある。しかしながら、本発明の新規錯体類は、比較的または実質的に非毒性であり、従って、緩和時間Ｔ₁およびＴ₂を有利に変化させ、正常組織または器官と疾患組織または器官との間で影像コントラストを改善させることにより、磁気共鳴イメージを増強するのに有用である。本発明の好ましい錯体類は、上記配位子類と、中心金属イオンまたはイオン群としての鉄（II）、鉄（III）、マンガン（II）、マンガン（III）およびガドリニウム（III）、とから形成されるものである。採用する個々の配位子および使用する個々の中心金属イオンに応じて、形成される錯体は、実際上、中性、イオン性、カチオン性、または両性イオン性であるか、または負に荷電され得るものである。中性錯体類が、一般に好ましく、イオン性または負に荷電された錯体と比較して、一般に、比較的低い毒性を示すようである。配位子および中心金属イオンにより形成された負に荷電された錯体は、生理学的に認容される無機または有機塩基の１またはそれ以上のカチオン類と更に錯体形成することもできる。更に錯体形成させるためのカチオンの例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびＮ−メチルグルカミンやジエタノールアミンの塩類がある。本発明の好ましい化合物群と１またはそれ以上の中心金属イオン類（即ち、錯体類）の例には、Ｎ,Ｎ″,Ｎ″−トリス（カルボキシメチル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリス[[[(２−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル]アミン、ガドリニウム錯体、Ｎ,Ｎ″,Ｎ″′−トリス（カルボキシメチル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリス[[[(ヒドロキシエチル]アミノ]エチル]アミン、ジスプロシウム錯体、１,１,１−トリス[２,５−ジオキソ−６−カルボキシヘキシル]エタン、ガドリニウム錯体、２,２,２−トリス[２,５−ジオキソ−６−カルボキシヘキシル]エタノール、ジスプロシウム錯体、Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラキス(カルボキシメチル)−２−カルボキシメトキシ −１,３−ジアミノプロパン、ガドリニウム錯体、ジメグルミン塩、１,９−ビス[(２−メトキシエチル)アミノ]−１,９−ジオキソ−３,７−ジアザ−５−カルボキシメトキシ)−３,７−ビス(カルボキシメチル)ノナン、ガドリニウム錯体、Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラキス(カルボキシメチル)−２−(カルボキシメチル) アミノ−１,３−ジアミノプロパン、ジスプロシウム錯体、ジナトリウム塩、１,９−ビス[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−１,９−ジオキソ−３, ７−ジアザ−５−カルボキシメチル)アミノ−３,７−ビス(カルボキシメチル)ノナン、鉄錯体、および、Ｎ,Ｎ′,Ｎ″−トリス(カルボキシメチル)−１,１,１−トリス[(メチルアミノ )メチル]エタン、ジスプロシウム錯体がある。それらの磁気共鳴イメージング法における有用性に加えて、本発明の組成物類は、放射性医薬品またはＸ−線造影用重金属類のいずれかの体内への輸送用に採用することもできる。診断用および治療用放射性医薬品に使用する場合、錯体形成した金属イオンは、放射性でなければならない。テクネチウム、レニウム、インディウム、ガリウム、銅、イットリウム、サマリウムおよびホルミウムなどの元素の放射性同位元素が適している。Ｘ−線造影用に使用する場合、錯体形成した金属イオンは、適量のＸ−線を吸収可能でなければならない。これらの金属イオン類は、一般に、放射線不透過性のものと云われている。放射線不透過性金属イオンとして使用するのに適切な元素類には、鉛、ビスマス、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウムおよびプラセオジミウムがある。放射性医薬品として好ましい化合物の例には、Ｎ′,Ｎ″,Ｎ″′−トリス(カルボキシメチル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−[[[(２−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル]アミン、テクネチウム錯体、Ｎ′,Ｎ″,Ｎ″′−トリス(カルボキシメチル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリス[[[ヒドロキシエチル]アミノ]エチル]アミン、インディウム錯体、１,１,１−トリス[２,５−ジオキソ−６−カルボキシヘキシル]エタン、ガリウム錯体、Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラキス(カルボキシメチル)−２−カルボキシメトキシ −１,３−ジアミノプロパン、レニウム錯体、および、Ｎ,Ｎ,Ｎ″−トリス(カルボキシメチル)−１,１,１−トリス[(メチルアミノ) メチル]エタン、イットリウム錯体がある。Ｘ−線造影剤用に好ましい化合物の例には、Ｎ′,Ｎ″,Ｎ″′−トリス(カルボキシメチル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリス[[[(２−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル]アミン、鉛錯体、Ｎ′,Ｎ″,Ｎ″′−トリス(カルボキシメチル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリス[[[ヒドロキシエチル]アミノ]エチル]アミン、ガドリニウム錯体、１,９−ビス[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−１,９−ジオキソ−３, ７−ジアザ−５−カルボキシメチル)アミノ−３,７−ビス(カルボキシメチル)ノナン、ジスプロシウム錯体、および１,９−ビス[(２−メトキシエチル)アミノ]−１,９−ジオキソ−３,７−ジアザ−５−(カルボキシメトキシ)−３,７−ビス(カルボキシメチル)ノナン、ビスマス錯体がある。本発明の組成物類は、製剤化して、経口または非経口投与用の診断用組成物とすることができる。これらの組成物類は、有効量の常磁性イオン錯体を、意図する投与形態に適した常用の医薬用キャリアー類および賦形剤類と共に含有する。例えば、非経口用製剤は、本発明の常磁性イオン錯体約０.０５から約１.０Ｍの滅菌水性溶液または懸濁液を有利に含む。非経口用組成物類は、直接注射してもよく、また大容量の全身投与用非経口用組成物と混合することもできる。好ましい非経口用製剤類は、常磁性イオン錯体を約０.１Ｍないし約０.５Ｍの濃度で含有する。このような溶液類は、医薬的に許容され得る緩衝液、および所望により、塩化ナトリウムのような電解質類を含有することもできる。この組成物類は、僅かに過剰（例えば、約０.０１から約１５.０モル％過剰）の錯体形成剤またはその生理学的に許容され得る非毒性カチオンとの錯体を有利に含有することもできる。このような生理学的に許容され得る非毒性カチオン類には、カルシウムイオン類、マグネシウムイオン類、銅イオン類、亜鉛イオン類、ｎ−メチルグルカミンおよびジエタノールアミンの塩類および同等物がある。一般に、カルシウムイオンが好ましい。経口投与用製剤は、当該技術分野ではよく知られているように、非常に多様である。一般に、このような製剤は、水性溶液または懸濁液中に有効量の常磁性イオン錯体を含有する液体である。このような経口組成物類は、所望により、緩衝液、界面活性剤、チキソトロピー剤および同種物を含むことができる。経口投与用組成物類は、香料類およびそれらの器官感覚受容性特性を高める他の成分類をも含有することができる。診断用組成物類は、所望のＮＭＲイメージの増強を達成するのに有効な用量で投与する。このような用量は、非常に広範に変化でき、採用した特定の常磁性イオン錯体、イメージング処理の対象である器官または組織、ＮＭＲイメージング法、使用されるＮＭＲイメージング装置などによって変わるものである。一般に、非経口投与量は、患者の体重kg当たり常磁性イオン錯体約０.００１から約１. ０ミリモルの範囲であろう。好ましい非経口投与量は、患者の体重kg当たり常磁性イオン錯体約０.０１から約０.５ミリモルの範囲である。経口投与量は、一般に、患者の体重kg当たり常磁性イオン錯体、約０.５から約１００ミリモル、好ましくは約１.０から２０.０ミリモルの範囲である。本発明の診断用組成物類は、慣用のやり方で使用する。この組成物類は、造影する器官または組織に対して全体的または局所的のいずれかで、患者、代表的には温血動物に投与し、次いで、その患者をＮＭＲイメージング法にかけることができる。イメージングのプロトコールおよび機器操作は、スターク、ディー・ディー；ブラッドルイ、ダブリュー・ジー、マグネティック・レゾナンス・イメージング；モスビー・イアー・ブック、セント・ルイス、ミズーリ州、１９９２年などの出典中に見られる。放射性医薬イメージング法は、フレッド・エー・メトラー、ジュニア、メディスン・ドクター、Ｍ.Ｐ.Ｈ、ミルトン・ジェイ・グイベルトー、Ｍ.Ｄ.らのエッセンシャルズ・オブ・ニュクリアー・メディシン・イメージング、グリュン・アンド・ストラットン社、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９８３年、およびイー・エドマンド・キム、エム・エス、Ｍ．Ｄ．およびトーマス・ピー・ヘイニー、Ｍ.Ｄ.、マックミラン・パブリッシング社、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９８７年に見られる。ＸＲＣＭイメージング法は、アルバート・エー・モス、Ｍ.Ｄ.、ゴードン・ガンス、Ｍ.Ｄ.、およびハリー・ケー・ジェナント、Ｍ.Ｄ.、コンピューテッド・トモグラフィー・オブ・ザ・ボディー（ダブリュー・ビー・サウンダース社、フィラデルフィア、ペンシルバニア州、１９９２年）、およびエム・ソバク編、ラジオコントラスト・エージェンツ、（シュプリンゲル−フェルラーク、ベルリン、１９８４年）に見られる。下記実施例は、本明細書に記載した本発明の特定の実施態様を例示説明するものである。当業者には自明であると思われる通り、様々な変化および修飾が可能であり、記載した本発明の範囲内で企図されるものである。実施例実施例１１,５−ジアザ−３−(カルボキシメチル)オキサ−１,５−(テトラカルボキシメチル)ペンタンの合成トルエン３０ml中、１,３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン（１.００g、０.０１１モル）、無水フタル酸（３.２６g、０.０２２モル）およびトリエチルアミン（０.１１g、０.１５ml、０.００１モル）の混合物を油浴上ディーン−スターク・トラップを用いて１２０℃で加熱し、生成した水分を除去した。７時間後、混合物を室温まで冷まし、固体を濾過した。塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化して、１,３−ジフタルイミド−２−ヒドロキシプロパンを得た。１,３−ジフタルイミド−２−ヒドロキシプロパン（０.５０g、１.４０ミリモル）の無水テトラヒドロフラン１０ml溶液に窒素雰囲気下で９７％水素化ナトリウム（０.０４g、１.５４ミリモル）を加える。３０分後、ｔ−ブチルブロモアセテート（０.２７g、０.２２ml、１.４０ミリモル）を加え、混合物を８時間還流させる。反応混合物を塩化メチレンと水に分配し、有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発濃縮して、１,３− ジフタルイミド−２−(ｔ−ブチルカルボキシメチル)オキサプロパンを得る。メタノール２ml中、１,３−ジフタルイミド−２−(ｔ−ブチルカルボキシメチル)オキサプロパン（０.５０g、１.０８ミリモル）および５５％ヒドラジン（０ .２３ml、４.６ミリモル）の混合物を４時間還流した。反応溶液を室温まで冷ました後、固体を濾過し、濾液を減圧下で蒸発濃縮して、１,３−ジアミノ−２−( ｔ−ブチルカルボキシメチル)オキサプロパンを得る。１,３−ジアミノ−２−(ｔ−ブチルカルボキシメチル)オキサプロパン（０.２０g、０.９８ミリモル）の水５ml溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調整する。ブロモ酢酸（０.１６g、３.９０ミリモル）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＞９に保ちながら混合物を２５℃で１２時間撹拌する。１Ｎ塩酸で溶液のｐＨを７に調整し、次いで、溶液をアンバーライトＩＲ−１２０（Ｈ＋型）樹脂のショートベッド（short bed）に通す。水を減圧下で除去し、１,５− ジアザ−３−(カルボキシメチル)オキサ−１,５−(テトラカルボキシメチル)ペンタンを得る。実施例２１,５−ジアザ−３−(カルボキシメチル)オキサ−１,５−(テトラカルボキシメチル)ペンタン、ガドリニウム（III）ジナトリウム塩の合成脱イオン水５ml中、１,５−ジアザ−３−(カルボキシメチル)オキサ−１,５− (テトラカルボキシメチル)ペンタン(０.４０g、０.９２ミリモル）、水酸化ナトリウム（０.７４g、１.８４ミリモル）および酸化ガドリニウム(III)(０.１７g 、０.４６ミリモル)のスラリーを窒素雰囲気下８０℃で１５時間加熱する。透明溶液を減圧下で蒸発濃縮し、ガラス状物を得る。この物質を脱イオン水に溶解し、逆相パッキングを通して精製し、１,５−ジアザ−３−(カルボキシメチル)オキサ−１,５−(テトラカルボキシメチル)ペンタン、ガドリニウム（III）ジナトリウム塩を得る。実施例３１,９−ビス[(２−メトキシエチル)アミノ]−１,９−ジオキソ−３,７−ジアザ−５−(カルボキシメチル)オキサ−３,７−(ジカルボキシメチル)ノナンの合成ピリジン５ml中、１,５−ジアザ−３−(カルボキシメチル)オキサ−１,５−( テトラカルボキシメチル)ペンタン（０.４０g、１.０５ミリモル）のスラリーに、無水酢酸（０.３２g、０.３０ml、３.１５ミリモル）を加える。混合物を５５ ℃で５時間加熱する。生じた固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空デシケーター中１mmで乾燥させ、１,３−ビス−(２,６−ジオキソモルホリノ)−２− (カルボキシメチル)オキサペンタンを得る。２−プロパノール５ml中、１,３−ビス−(２,６−ジオキソモルホリノ)−２− (カルボキシメチル)オキサペンタン（０.４５g、１.３０ミリモル）および２− メトキシエチルアミン（０.１９g、０.２２ml、２.６０ミリモル）の混合物を８０℃で１２時間加熱する。反応混合物を室温まで冷ました後、固体を濾過し、２ −プロパノールで洗浄し、真空デシケーター中１mmで乾燥させ、１,９−ビス[( ２−メトキシエチル)アミノ]−１,９−ジオキソ−３,７−ジアザ−５−(カルボキシメチル)オキサ−３,７−(ジカルボキシメチル)ノナンを得る。実施例４１,９−ビス[(２−メトキシエチル)アミノ]−１,９−ジオキソ−３,７−ジアザ−５−(カルボキシメチル)オキサ−３,７−(ジカルボキシメチル)ノナン、ビスマス（III）塩の合成脱イオン水１０ml中、１,９−ビス[(２−メトキシエチル)アミノ]−１,９−ジオキソ−３,７−ジアザ−５−(カルボキシメチル)オキサ−３,７−(ジカルボキシメチル)ノナン（０.５０g、１.０１ミリモル）および酸化ビスマス(III)(０. １２g、０.５０ミリモル）のスラリーを窒素雰囲気下８０℃で１５時間加熱した。溶液を減圧下で蒸発濃縮し、ガラス状物を得る。ガラス状物を脱イオン水に溶解し、逆相パッキングを通して精製し、１,９−ビス[(２−メトキシエチル)アミノ]−１,９−ジオキソ−３,７−ジアザ−５−(カルボキシメチル)オキサ−３,７ −(ジカルボキシメチル)ノナン、ビスマス（III）塩を得る。実施例５１,５−ジアザ−３−(カルボキシメチル)アミノ−１,５−(テトラカルボキシメチル)ペンタンの合成１,３−ジフタルイミド−２−ヒドロキシプロパン（１.００g、２.８６ミリモル）のアセトン８０ml溶液に、ジョーンズ試薬（三酸化クロムと硫酸）をオレンジ色が持続するまで加えた。過剰の酸化剤は、緑色になるまで２−イソプロパノールを添加することにより除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレンと水に分配し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発濃縮して、１,３−ジフタルイミド−３−オキソプロパンを得た。１,３−ジフタルイミド−３−オキソプロパン（０.７０g、２.００ミリモル）およびグリシンｔ−ブチルエステル（０.２６g、２.００ミリモル）のメタノール２０ml溶液を２５℃で１５時間撹拌する。次いで、固体のホウ化水素ナトリウム（０.１５g、４.００ミリモル）を加え、溶液を２５℃で１５時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、１,３−ジフタルイミド−３−(ｔ−ブトキシカルボキシメチル)−アミノプロパンを得る。メタノール５ml中、１,３−ジフタルイミド−２−(ブトキシカルボキシメチル )アミノプロパン（０.６５g、１.４０ミリモル）と５５％ヒドラジン（０.３６m l、６.３０ミリモル）の混合物を５時間還流する。スラリーを室温まで冷ました後、固体を濾過し、濾液を減圧下で蒸発濃縮して１,３−ジアミノ−２−(ｔ−ブトキシカルボキシメチル)アミノプロパンを得る。１,３−ジアミノ−２−(ｔ−ブトキシカルボキシメチル)アミノプロパン（０. ３０g、１.４８ミリモル）の水５ml溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調整する。ブロモ酢酸（０.８２g、５.９２ミリモル）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＞９に保ちながら混合物を２５℃で１５時間撹拌する。１Ｎ塩酸で混合物のｐＨを７にし、次いで、溶液をアンバーライトＩＲ−１２０（Ｈ＋型）樹脂のショートベッドに通す。水を減圧下で蒸発させ、１,５−ジアザ−３ −(カルボキシメチル)アミノ−１,５−(テトラカルボキシメチル)ペンタンを得る。実施例６１,５−ジアザ−３−(カルボキシメチル)アミノ−１,５−(テトラカルボキシメチル)ペンタン、イッテルビウム（III）ジナトリウム塩の合成脱イオン水５ml中、１,５−ジアザ−３−(カルボキシメチル)アミノ−１,５− (テトラカルボキシメチル)ペンタン（０.５０g、１.３２ミリモル）、水酸化ナトリウム（０.１１g、２.６４ミリモル）および酸化イッテルビウム（０.２６g 、０.６６ミリモル）のスラリーを窒素雰囲気下８０℃で１５時間加熱する。溶液を減圧下で蒸発濃縮する。生じたガラス状物を脱イオン水に溶解し、逆相パッキングを通して精製し、１,５−ジアザ−３−(カルボキシメチル)アミノ−１,５ −(テトラカルボキシメチル)ペンタン、イッテルビウム（III）錯体、ジナトリウム塩を得る。実施例７１,９−ビス[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−１,９−ジオキソ−３, ７−ジアザ−５−(カルボキシメチル)−アミノ−３,７−(ジカルボキシメチル) ノナンの合成ピリジン５ml中、１,５−ジアザ−３−(カルボキシメチル)アミノ−１,５−( テトラカルボキシメチル)ペンタン（０.５０g、１.３２ミリモル）のスラリーに無水酢酸（０.４０g、０.３７ml、３.９６ミリモル）を加える。混合物を５５℃ で５時間加熱する。生じた固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空デシケーター中１mmで乾燥させ、１,３−ビス−(２,６−ジオキソモルホリノ)−２−( カルボキシメチル)アミノペンタンを得る。２−プロパノール５ml中、１,３−ビス−(２,６−ジオキソモルホリノ)−２− (カルボキシメチル)アミノペンタン（０.４５g、１.３０ミリモル）および１− アミノ−２,３−ジヒドロキシプロパン（０.２４g、２.６ミリモル）の混合物を８０℃で１２時間加熱する。生じた固体を反応フラスコを室温まで冷ました後に濾過する。固体を２−プロパノールで洗浄し、真空デシケーター中１mmで乾燥させ、１,９−ビス[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−１,９−ジオキソ− ３,７−ジアザ−５−(カルボキシメチル)アミノ−３,７−(ジカルボキシメチル) ノナンを得る。実施例８１,９−ビス[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−１,９−ジオキソ−３, ７−ジアザ−５−(カルボキシメチル)アミノ−３,７−(ジカルボキシメチル)ノナン、ガドリニウム（III）錯体の合成脱イオン水５ml中、１,９−ビス[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−１ ,９−ジオキソ−３,７−ジアザ−５−(カルボキシメチル)アミノ−３,７−(ジカルボキシメチル)ノナン（０.５０g、０.９５ミリモル）および酸化ガドリニウム（０.１７g、０.４８ミリモル）のスラリーを窒素雰囲気下８０℃で１５時間加熱する。次いで、透明な溶液を減圧下で蒸発濃縮する。生じたガラス状物を溶離液として水を用いて逆相パッキングを通して精製し、１,９−ビス[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−１,９−ジオキソ−３,７−ジアザ−５−(カルボキシメチル)アミノ−３,７−(ジカルボキシメチル)ノナン、ガドリニウム（III）錯体を得る。実施例９１,１,１−{トリス[(２,５−ジオキソ)−６−カルボキシヘキシル]}エタンの合成乾燥蒸留ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５０ml中に、ＮａＨ（６０％油中分散液）５.００gを含むスラリーに、２−ベンジルオキシエタノール１７.０ml （１８.２g、１.２０×１０^-1モル）を加える。１時間撹拌後、混合物を濾過して、未反応のＮａＨを除去する。濾液をＤＭＦ１００ml中１,１,１−トリス(クロロメチル)エタン５.００ml（６.５３ｇ、３.６２×１０^-2モル）から成る撹拌溶液に加える。添加完了後、混合物を一晩撹拌させる。溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。残渣を酢酸エチル２００mlに溶解し、溶液を水で洗浄する。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、５０mlまで濃縮する。溶液をヘキサン５０mlで希釈し、混合物をフラッシュ法を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付す。画分を薄層クロマトグラフィー（tlc）により生成内容物について試験し、適切に集め合わせる。集め合わせた画分を濾過し、１,１,１−{トリス[ １ −(２,５−ジオキソ)−４−フェニルヘキシル]}エタンが残るまで、蒸発濃縮する。１,１,１−{トリス[１−(２,５−ジオキソ）−４−フェニルヘキシル]}エタン１０.４g（１.９９×１０^-2モル）の９５％エタノール５０ml溶液を１０％パラジウム炭素５gと共に、５５psi水素ガス下で一晩振盪させる。触媒を濾過して除去し、溶媒を蒸発させた後、残った１,１,１−{トリス[１−(２−オキソ)−４− ヒドロキシブチル]}エタンを集める。１,１,１−{トリス[１−(２−オキソ)−４−ヒドロキシブチル]}エタン５.００g（１.９８×１０^-2モル）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５０ml中、水酸化カリウム４.００g（６.０６×１０^-2モル、８５％）で処理する。この混合物にベンジルブロモアセテート９.９０ml（１４.３１g、６.２４×１０^-2モル）を加える。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（tlc）で追跡する。反応が完了したら、混合物を減圧下でスラッジになるまで蒸発濃縮し、氷（５００g ）に注ぐ。生じた沈殿を濾過して集め、濾液が中性ｐＨになるまで水で洗浄し、粗固体を集め、酢酸エチル（１５０ml）に溶解し、一晩硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、乾燥剤を除去するために、ヘキサンを加えて１,１,１−{トリス[１−(２,５−ジオキソ)−６−(カルボキシベンジル)−ヘキシル]}エタンを結晶化させる。１,１,１−{トリス[１−(２,５−ジオキソ)−６−(カルボキシベンジル)−ヘキシル]}エタン８.００g（１.１５×１０^-2モル）を、エタノール−水（７０：３０）２５ml中、５５psi水素ガス下で１０％パラジウム炭素５.００gと共に一晩振盪する。混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を蒸発濃縮して粘着性の残渣を得る。この残渣を最少量の沸騰アセトニトリルから結晶化して、１,１,１−{ トリス[(２,５−ジオキソ)−６−カルボキシヘキシル]}エタンを得る。実施例１０アクア{ガドリニウム(III)[１,１,１−{トリス−[１−(２,５−ジオキソ)−６ −カルボキシルアトヘキシル]}−エタン]}の合成水酸化ナトリウム０.８４g（２.１０×１０^-2モル）とメタノール２５mlとの混合物中、ガドリニウムトリクロリドヘキサヒドレート２.６０g（７.００×１０^-3モル）を、１,１,１−{トリス−[１−(２,５−ジオキソ)−６−カルボキシヘキシル]}エタン３.００g（７.００×１０^-3モル）と反応させることにより、錯体を生成させる。生じた沈殿を濾過して除去し、濾液を結晶化が生ずる量まで濃縮する。実施例１１アクア{ガドリニウム(III)[２,２,２−{トリス−[１−(２,５−ジオキソ)−カルボキシルアト−ヘキシル]}エタノール]の合成２−[(ベンジルオキシ)メチル]−２−(ヒドロキシメチル)−１,３−プロパンジオール（ダン、ティー・ジェイ、ニューマン、ダブリュー・エル、ロジック、エム・エム、ウォルフ、エス・アール、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９９０年、５５巻、６３６８頁）１０.０g(４.４２×１０^-2モル) 、および炭酸カリウム１８.３g（１.３２×１０^-1モル）の混合物を、１Ｌ丸底フラスコ中２００mlＤＭＳＯでスラリーにする。混合物を４０℃まで加熱し、ＤＭＳＯ１００ml中ブロモメチルアセテート１５.４ml（２３.３ｇ、０.１４０モル）を含有する溶液を滴下して加える。混合物を一晩撹拌する。溶媒を減圧下蒸発させて反応混合物から除去する。残渣を酢酸エチル１００mlに溶解し、水で洗浄して、残ったＤＭＳＯを除去する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過して乾燥剤を除去後、溶液を濃縮し、ヘキサンで処理して、２,２,２−{トリス[１−(２−オキソ−４−アセトキシブチル)]}エチルベンジルエーテルを結晶化させる。０.５Ｎ水酸化ナトリウム１００mlと２,２,２−{トリス[１−(２−オキソ−４ −アセトキシブチル)]}エチルベンジルエーテル５.００g（３.１０×１０^-2モル）から成るスラリーを、tlcで追跡して加水分解が完了するまで、撹拌する。この溶液に、１.０Ｎ塩酸を充分に加えてｐＨ＝２にする。溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、４×１００mlジクロロメタンで抽出する。集め合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで一晩乾燥させる。混合物を濾過して、乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。残渣を１００mlＤＭＳＯに溶解し、炭酸カリウム１４.２g（０.１０２モル）を加える。混合物を撹拌し、４０℃まで暖める。この混合物に、ｔ−ブチルブロモアセテート１５.８ml（１９.０g、０.０９７７モル）のＤＭＳＯ５０ml溶液を加える。反応の進行は、tlcで追跡する。反応が完了したら、減圧下で溶媒を蒸発させて除去する。残渣を酢酸エチル２００mlに懸濁し、蒸留水４×１００mlで洗浄する。有機層を集め、硫酸ナトリウムで一晩処理する。混合物を濾過して、乾燥剤を除去し、蒸発濃縮して、ヘキサンで処理し、２,２,２−{トリス[１−(２,５−ジオキソ)−(６−カルボキシ−ｔ− ブチル)ヘキシル]}エチルベンジルエーテルを結晶化させる。メタノール１００ml中に２,２,２−{トリス[１−(２,５−ジオキソ)−(６−カルボキシ−ｔ−ブチル)ヘキシル]}エチルベンジルエーテル１５.０g（２.１８× １０^-2モル）を含有する溶液を１０％パラジウム炭素５.００gと共に５５psi水素で一晩振盪する。この溶液を濾過して、触媒を除去し、混合物を蒸発濃縮して、２,２,２−{トリス[１−(２,５−ジオキソ)−(６−カルボキシ−ｔ−ブチル) ヘキシル]}エタノールを得る。トリフルオロ酢酸１５mlおよび２,２,２−{トリス[１−(２,５−ジオキソ)−( ６−カルボキシ−ｔ−ブチル)ヘキシル]}エタノール１３.３gから成る混合物を４時間撹拌する。この混合物を蒸発乾固し、残渣をメタノール１００mlに溶解させる。この溶液に、ガドリニウムトリクロリドヘキサヒドレート８.１g（２.１８×１０^-2モル）を加え、混合物を２時間撹拌する。この時点で、水酸化ナトリウム２.６２g（６.５５×１０^-2モル）を加える。生じた塩化ナトリウムの沈殿を濾過して除去し、濾液を濃縮して、アクア{ガドリニウム(III)[２,２,２−{トリス−[１−(２,５−ジオキソ)−６−カルボキシルアト−ヘキシル]}エタノール ]を結晶化させる。実施例１２Ｎ′,Ｎ″,Ｎ″′−トリス(カルボキシメチル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリス[[[(２−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル]アミン塩酸塩の合成トリス(アミノエチル)アミン（１４.６g、１００ミリモル）とサリチルアルデヒド（３９.０g、３２０ミリモル）をメタノール５００ml中で１０分間還流した。ゆっくり冷まして、明黄色結晶を得た。固体を濾過して単離し、乾燥させて、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリス[[[(２−ヒドロキシフェニル)メチレン]アミノ]エチル]アミン４０.３g（８８％）を得た。メタノール２５０mlおよび塩化メチレン２５０ml中にＮ,Ｎ,Ｎ−トリス[[[(２ −ヒドロキシフェニル)メチレン]アミノ]エチル]アミン（４０.０g，８７ミリモル）を含有する溶液を氷浴で冷却した。ホウ化水素ナトリウム（１０.０g、２６３ミリモル）を数回に分けて加えた。室温で２時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルに取った。この溶液を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および蒸発させて、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリス[[[(２−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル]アミン（３０.０g、７４％）を無色ガラス状物として得た。アセトニトリル９０ml中、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリス[[[(２−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル]アミン（６.０g、１３ミリモル）、ｔ−ブチルブロモアセテート（８.１g、４２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（５.４g、４２ミリモル）の混合物を４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルに取る。溶液を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および蒸発させて、濃厚な油状物を得、これは放置して凝固させた。固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、Ｎ′,Ｎ″,Ｎ″′−トリス(ｔ−ブトキシカルボニルメチル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリス[[[(２−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル ]アミン、融点８４−８８℃を得た。Ｎ′,Ｎ″,Ｎ″′−トリス(ｔ−ブトキシカルボニルメチル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリス[[[(２−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル]アミン（８.０g、１０ミリモル）およびアニソール（５ml）のトリフルオロ酢酸５０ml溶液を室温で５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を希塩酸５０mlに溶解する。この溶液を酢酸エチルで洗浄し、蒸発濃縮して、Ｎ′,Ｎ″,Ｎ″′−トリス(カルボキシメチル) −Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリス[[[(２−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル]アミン塩酸塩を得る。実施例１３Ｎ′,Ｎ″,Ｎ″′−トリス(カルボキシメチル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリス[[[(２−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル]アミン、ガドリニウム錯体の合成Ｎ′,Ｎ″,Ｎ″′−トリス(カルボキシメチル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリス[[[(２−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル]アミン塩酸塩（７.８g、１０ミリモル）を水１００mlに溶解する。５％重炭酸ナトリウム溶液を加えることにより、ｐＨを４に調整する。酸化ガドリニウム（３.６g、１０ミリモル）を加え、乳状の懸濁液を７０℃で２４時間加熱する。溶液を濾過し、蒸発濃縮する。残渣をＣ１８クロマトグラフィーで精製して、Ｎ′,Ｎ″,Ｎ″′−トリス(カルボキシメチル)− Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリス[[[(２−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル]アミン、ガドリニウム錯体を得る。本発明は、特定の修飾に関して記載しているが、その詳細は、様々な等価物、変化および修飾が本発明の精神および範囲から離れることなく存在し得ることは自明であり、かつそのような等価な実施態様は本発明に包含されるものであると理解されることから、限定と解釈されるべきではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 309/07 7419−4ＨＣ０７Ｃ 309/13 309/13 7457−4ＨＣ０７Ｆ 5/00 ＤＣ０７Ｆ 5/00 9450−4Ｈ 9/38 Ｅ 9/38 9450−4Ｈ 9/94 9/94 9450−4Ｈ 13/00 Ｚ 13/00 7638−2ＪＡ６１Ｂ 5/05 ３８３Ｇ０１Ｒ 33/28 9115−2ＪＧ０１Ｎ 24/02 Ａ (72)発明者ペリアサミー、ムサナダー・ピーアメリカ合衆国63017ミズーリ州チェスターフィールド、ビッグ・ティンバー・レーン14640番 (72)発明者ロジック、ミロラド・エムアメリカ合衆国63131ミズーリ州タウン・アンド・カントリー、バネッサ・ドライブ 15番 (72)発明者ウォレス、レベッカ・エーアメリカ合衆国63021ミズーリ州マンチェスター、サニートゥリー・レーン1444番 (72)発明者ホワイト、デイビッド・エイチアメリカ合衆国63011ミズーリ州ボールウィン、ガーデンウェイ・ドライブ877番 (72)発明者ウルフ、スティーブン・アールアメリカ合衆国63021ミズーリ州ボールウィン、ウッドモア・オークス・ドライブ 1719番

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式：式中、ＡはＮまたはＣＲ₁であり、Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、またはＣ₆− Ｃ₁₀アリールであって、ここでアルキルまたはアリール基は、所望により、１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀ヒドロキシアリール、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールオキシ、−ＣＯ₂Ｒ₂、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、またはＮＲ₃Ｒ₄で置換されていてもよく；Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は同じかまたは異なっていてもよく、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、およびＣ₁−Ｃ₈アルコキシアルキルであり、Ｒ₃およびＲ₄は窒素、酸素、または硫黄を単独または組み合わせで含有する５または６員の炭素環式環を形成していてもよく；Ｄは、Ｏ、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₅であり；Ｅは、Ｏ、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₆であり；Ｆは、Ｏ、− Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₇であり；Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、同じかまたは異なっていてもよく、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはＣ₆−Ｃ₁₀ アリールであり、ここでアルキルまたはアリール基は、所望により、１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁− Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀ヒドロキシアリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀ アリールオキシ、−ＣＯ₂Ｒ₂、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、または−ＮＲ₃Ｒ₄、−ＳＨ、− ＰＯ₃Ｈ₂、−ＳＯ₃Ｈ、または−ＣＯＮＨＯＨで置換されていてもよく；ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、およびｍは、同じかまたは異なっていてもよく、１から約６までの整数であり；Ｘは、−ＣＯ₂Ｈ、−ＰＯ₃Ｈ₂、−ＳＯ₃Ｈまたは−ＣＯＮＨＯＨである、で示される化合物。２．ＡがＮであり、ＤがＮＲ₅であり、ＥがＮＲ₆であり、ＦがＮＲ₇であり、Ｒ₅が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ₆が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、ｇが２であり、ｈが２であり、ｉが２であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ＸがＣＯ₂Ｈである、請求の範囲第１項記載の化合物。３．ＡがＣＲ₁であり、Ｒ₁がＨであり、ＤがＮＲ₅であり、ＥがＮＲ₆であり、ＦがＮＲ₇であり、Ｒ₅が−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり、Ｒ₆が−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり、Ｒ₇がＨであり、ｇが１であり、ｈが１であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ｉが０であり、ＸがＣＯ₂Ｈである、請求の範囲第１項記載の化合物。４．ＡがＣＲ₁であり、Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｄが−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−であり、Ｅが−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−であり、ｇが１であり、ｈが１であり、ｉが１であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ＸがＣＯ₂Ｈである、請求の範囲第１項記載の化合物。５．一般式：式中、ＡはＮまたはＣＲ₁であり、Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、またはＣ6− Ｃ₁₀アリールであって、ここでアルキルまたはアリール基は、所望により、１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀ヒドロキシアリール、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールオキシ、−ＣＯ₂Ｒ₂、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、またはＮＲ₃Ｒ₄で置換されていてもよく；Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は同じかまたは異なっていてもよく、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、およびＣ₁−Ｃ₈アルコキシアルキルであり、Ｒ₃およびＲ₄は窒素、酸素または硫黄を単独または組み合わせで含有する５または６員の炭素環式環を形成していてもよく；Ｄは、Ｏ、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₅であり；Ｅは、Ｏ、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₆であり；Ｆは、Ｏ、− Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₇であり；Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、同じかまたは異なっていてもよく、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはＣ₆−Ｃ₁₀ アリールであり、ここでアルキルまたはアリール基は、所望により、１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁− Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀ヒドロキシアリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀ アリールオキシ、−ＣＯ₂Ｒ₂、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、または−ＮＲ₃Ｒ₄、−ＳＨ、− ＰＯ₃Ｈ₂、−ＳＯ₃Ｈ、または−ＣＯＮＨＯＨで置換されていてもよく；ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、およびｍは、同じかまたは異なっていてもよく、１から約６までの整数から選択され；Ｚは、−ＣＯ₂Ｙ、−ＰＯ₃ＨＹ、−ＳＯ₃Ｙ、または−ＣＯＮＨＯＹであり；そしてＹは、金属イオン等価物および／または無機もしくは有機塩基の生理学的に許容され得るカチオンである、で示される化合物。６．ＡがＮであり、ＤがＮＲ₅であり、ＥがＮＲ₆であり、ＦがＮＲ₇であり、Ｒ₅が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ₆が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ₇が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、ｇが２であり、ｈが２であり、ｉが２であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ＺがＣＯ₂Ｙであり、Ｙがガドリニウムである、請求の範囲第５項記載の化合物。７．ＡがＣＲ₁であり、Ｒ₁がＨであり、ＤがＮＲ₅であり、ＥがＮＲ₆であり、ＦがＮＲ₇であり、Ｒ₅が−ＣＨ₂ＣＯＮＲ₃Ｒ₄であり、Ｒ₆が−ＣＨ₂ＣＯＮＲ₃Ｒ₄ であり、Ｒ₃がＨであり、Ｒ₄が−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ₇がＨであり、ｇが１であり、ｈが１であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ｉが０であり、ＺがＣＯ₂Ｙであり、Ｙがディスプロシウムである、請求の範囲第５項記載の化合物。８．ＡがＣＲ₁であり、Ｒ₁がＣＨ₂ＯＨであり、Ｄが−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−であり、Ｅが−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−であり、Ｆが−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−であり、ｇが１であり、ｈが１であり、ｉが１であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ＺがＣＯ₂Ｙであり、Ｙがガドリニウムである、請求の範囲第５項記載の化合物。９．ＡがＣＲ₁であり、Ｒ₁がＨであり、ＤがＮＲ₅であり、ＥがＮＲ₆であり、ＦがＯであり、Ｒ₅が−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり、Ｒ₆が−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり、ｇが１であり、ｈが１であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ｉが０であり、ＺがＣＯ₂Ｙであり、Ｙがレニウムである、請求の範囲第５項記載の化合物。 10．ＡがＣＲ₁であり、Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｄが−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−であり、Ｅが−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−であり、ｇが１であり、ｈが１であり、ｉが１であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ＺがＣＯ₂Ｙであり、Ｙがガリウムである、請求の範囲第５項記載の化合物。 11．ＡがＮであり、ＤがＮＲ₅であり、ＥがＮＲ₆であり、ＦがＮＲ₇であり、Ｒ₅が−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＯＨであり、Ｒ₆が−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＯＨであり、Ｒ₇が−ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄ＯＨであり、ｇが２であり、ｈが２であり、ｉが２であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ＺがＣＯ₂Ｙであり、Ｙがテクネチウムである、請求の範囲第５項記載の化合物。 12．ＡがＮであり、ＤがＮＲ₅であり、ＥがＮＲ₆であり、ＦがＮＲ₇であり、Ｒ₅が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ₆が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ₇が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、ｇが２であり、ｈが２であり、ｉが２であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ＺがＣＯ₂Ｙであり、Ｙがガドリニウムである、請求の範囲第５項記載の化合物。 13．ＡがＣＲ₁であり、Ｒ₁がＨであり、ＤがＮＲ₅であり、ＥがＮＲ₆であり、ＦがＯであり、Ｒ₅が−ＣＨ₂ＣＯＮＲ₃Ｒ₄であり、Ｒ₆が−ＣＨ₂ＣＯＮＲ₃Ｒ₄であり、Ｒ₃がＨであり、Ｒ₄が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃であり、ｇが１であり、ｈが１であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ｉが０であり、ＺがＣＯ₂Ｙであり、Ｙがディスプロシウムである、請求の範囲第５項記載の化合物。 14．ＡがＣＲ₁であり、Ｒ₁がＣＨ₃であり、ＤがＮＲ₅であり、ＥがＮＲ₆であり、ＦがＮＲ₇であり、Ｒ₅がＣＨ₃であり、Ｒ₆がＣＨ₃であり、Ｒ₇がＣＨ₃であり、ｇが１であり、ｈが１であり、ｉが１であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ＺがＣＯ₂Ｙであり、Ｙがビスマスである、請求の範囲第５項記載の化合物。 15．一般式：式中、ＡはＮまたはＣＲ₁であり、Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、またはＣ₆− Ｃ₁₀アリールであって、ここでアルキルまたはアリール基は、所望により、１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀ヒドロキシアリール、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールオキシ、−ＣＯ₂Ｒ₂、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、またはＮＲ₃Ｒ₄で置換されていてもよく；Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は同じかまたは異なっていてもよく、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、およびＣ₁−Ｃ₈アルコキシアルキルであり、Ｒ₃およびＲ₄は窒素、酸素または硫黄を単独または組み合わせで含有する５または６員の炭素環式環を形成していてもよく；Ｄは、Ｏ、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₅であり；Ｅは、Ｏ、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₆であり；Ｆは、Ｏ、− Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₇であり；Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、同じかまたは異なっていてもよく、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはＣ₆−Ｃ₁₀ アリールであり、ここでアルキルまたはアリール基は、所望により、１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁− Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀ヒドロキシアリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀ アリールオキシ、−ＣＯ₂Ｒ₂、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、または−ＮＲ₃Ｒ₄、−ＳＨ、− ＰＯ₃Ｈ₂、−ＳＯ₃Ｈ、または−ＣＯＮＨＯＨで置換されていてもよく；ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、およびｍは、同じかまたは異なっていてもよく、１から約６までの整数から選択され；Ｚは、−ＣＯ₂Ｙ、−ＰＯ₃ＨＹ、−ＳＯ₃Ｙ、または−ＣＯＮＨＯＹであり；そしてＹは、金属イオン等価物および／または無機もしくは有機塩基の生理学的に許容され得るカチオンである、で示される化合物を患者に投与することを含んでなる、患者に放射性医薬品を供与する方法。 16．ＡがＣＲ₁であり、Ｒ₁がＨであり、ＤがＮＲ₅であり、ＥがＮＲ₆であり、ＦがＯであり、Ｒ₅が−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり、Ｒ₆が−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり、ｇが１であり、ｈが１であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ｉが０であり、ＺがＣＯ₂Ｙであり、Ｙがレニウムである、請求の範囲第１５項記載の方法。 17．ＡがＣＲ₁であり、Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｄが−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−であり、Ｅが−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−であり、Ｆが−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−であり、ｇが１であり、ｈが１であり、ｉが１であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ＺがＣＯ₂Ｙであり、Ｙがガリウムである、請求の範囲第１５項記載の方法。 18．ＡがＮであり、ＤがＮＲ₅であり、ＥがＮＲ₆であり、ＦがＮＲ₇であり、Ｒ₅が−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＯＨであり、Ｒ₆が−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＯＨであり、Ｒ₇が−ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄ＯＨであり、ｇが２であり、ｈが２であり、ｉが２であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ＺがＣＯ₂Ｙであり、Ｙがテクネチウムである、請求の範囲第１５項記載の方法。 19．一般式：式中、ＡはＮまたはＣＲ₁であり、Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、またはＣ₆− Ｃ₁₀アリールであって、ここでアルキルまたはアリール基は、所望により、１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀ヒドロキシアリール、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールオキシ、−ＣＯ₂Ｒ₂、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、またはＮＲ₃Ｒ₄で置換されていてもよく；Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は同じかまたは異なっていてもよく、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、およびＣ₁−Ｃ₈アルコキシアルキルであり、Ｒ₃およびＲ₄は窒素、酸素または硫黄を単独または組み合わせで含有する５または６員の炭素環式環を形成していてもよく；Ｄは、Ｏ、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₅であり；Ｅは、Ｏ、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₆であり；Ｆは、Ｏ、− Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₇であり；Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、同じかまたは異なっていてもよく、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはＣ₆−Ｃ₁₀ アリールであり、ここでアルキルまたはアリール基は、所望により、１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁− Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀ヒドロキシアリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀ アリールオキシ、−ＣＯ₂Ｒ₂、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、または−ＮＲ₃Ｒ₄、−ＳＨ、− ＰＯ₃Ｈ₂、−ＳＯ₃Ｈ、または−ＣＯＮＨＯＨで置換されていてもよく；ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、およびｍは、同じかまたは異なっていてもよく、１から約６までの整数から選択され；Ｚは、−ＣＯ₂Ｙ、−ＰＯ₃ＨＹ、−ＳＯ₃Ｙ、または−ＣＯＮＨＯＹであり；そしてＹは、金属イオン等価物および／または無機もしくは有機塩基の生理学的に許容され得るカチオンである、で示される化合物を患者に投与することを含んでなる、Ｘ−線イメージング法。 20．ＡがＮであり、ＤがＮＲ₅であり、ＥがＮＲ₆であり、ＦがＮＲ₇であり、Ｒ₅が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ₆が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ₇が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、ｇが２であり、ｈが２であり、ｉが２であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ＺがＣＯ₂Ｙであり、Ｙがガドリニウムである、請求の範囲第１９項記載の方法。 21．ＡがＣＲ₁であり、Ｒ₁がＨであり、ＤがＮＲ₅であり、ＥがＮＲ₆であり、ＦがＯであり、Ｒ₅が−ＣＨ₂ＣＯＮＲ₃Ｒ₄であり、Ｒ₆が−ＣＨ₂ＣＯＮＲ₃Ｒ₄であり、Ｒ₃がＨであり、Ｒ₄が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃であり、ｇが１であり、ｈが１であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ｉが０であり、ＺがＣＯ₂Ｙであり、Ｙがディスプロシウムである、請求の範囲第１９項記載の方法。 22．ＡがＣＲ₁であり、Ｒ₁がＣＨ₃であり、ＤがＮＲ₅であり、ＥがＮＲ₆であり、ＦがＮＲ₇であり、Ｒ₅がＣＨ₃であり、Ｒ₆がＣＨ₃であり、Ｒ₇がＣＨ₃であり、ｇが１であり、ｈが１であり、ｉが１であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ＺがＣＯ₂Ｙであり、Ｙがビスマスである、請求の範囲第１９項記載の方法。 23．一般式：式中、ＡはＮまたはＣＲ₁であり、Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、またはＣ₆− Ｃ₁₀アリールであって、ここでアルキルまたはアリール基は、所望により、１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀ヒドロキシアリール、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールオキシ、−ＣＯ₂Ｒ₂、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、またはＮＲ₃Ｒ₄で置換されていてもよく；Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は同じかまたは異なっていてもよく、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、およびＣ₁−Ｃ₈アルコキシアルキルであり、Ｒ₃およびＲ₄は窒素、酸素または硫黄を単独または組み合わせで含有する５または６員の炭素環式環を形成していてもよく；Ｄは、Ｏ、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₅であり；Ｅは、Ｏ、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₆であり；Ｆは、Ｏ、− Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｏ−、またはＮＲ₇であり；Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、同じかまたは異なっていてもよく、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはＣ₆−Ｃ₁₀ アリールであり、ここでアルキルまたはアリール基は、所望により、１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁− Ｃ₈ アルコキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀ヒドロキシアリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールオキシ、−ＣＯ₂Ｒ₂、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、または−ＮＲ₃Ｒ₄、−ＳＨ、−ＰＯ₃Ｈ₂、−ＳＯ₃Ｈ、または−ＣＯＮＨＯＨで置換されていてもよく；ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、およびｍは、同じかまたは異なっていてもよく、１から約６までの整数から選択され；Ｚは、−ＣＯ₂Ｙ、−ＰＯ₃ＨＹ、−ＳＯ₃Ｙ、または−ＣＯＮＨＯＹであり；そしてＹは、金属イオン等価物および／または無機もしくは有機塩基の生理学的に許容され得るカチオンである、で示される化合物を患者に投与することを含んでなる、磁気共鳴イメージング法。 24．ＡがＮであり、ＤがＮＲ₅であり、ＥがＮＲ₆であり、ＦがＮＲ₇であり、Ｒ₅が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ₆が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ₇が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、ｇが２であり、ｈが２であり、ｉが２であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ＺがＣＯ₂Ｙであり、Ｙがガドリニウムである、請求の範囲第２３項記載の方法。 25．ＡがＣＲ₁であり、Ｒ₁がＨであり、ＤがＮＲ₅であり、ＥがＮＲ₆であり、ＦがＮＲ₇であり、Ｒ₅が−ＣＨ₂ＣＯＮＲ₃Ｒ₄であり、Ｒ₆が−ＣＨ₂ＣＯＮＲ₃Ｒ₄ であり、Ｒ₃がＨであり、Ｒ₄が−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ₇がＨであり、ｇが１であり、ｈが１であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ｉが０であり、ＺがＣＯ₂Ｙであり、Ｙがディスプロシウムである、請求の範囲第２３項記載の方法。 26．ＡがＣＲ₁であり、Ｒ₁がＣＨ₂ＯＨであり、Ｄが−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−であり、Ｅが−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−であり、Ｆが−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−であり、ｇが１であり、ｈが１であり、ｉが１であり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが１であり、ＺがＣＯ₂Ｙであり、Ｙがガドリニウムである、請求の範囲第２３項記載の方法。