JP2013537883A - 表面機能化のための柔軟な基本構造を有する三脚型カテコール誘導体の合成 - Google Patents

表面機能化のための柔軟な基本構造を有する三脚型カテコール誘導体の合成 Download PDF

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Abstract

本発明は、表面機能化のための柔軟な基本構造を有する三脚型カテコール誘導体、ならびにこれらの製造および使用のための方法を説明する。ここで、柔軟な構造の中心原子は、第３級脂肪族炭素原子である。柔軟な構造の第４の橋頭残位は、いわゆるクリック反応により、たとえばバイオ分子、染料、放射性マーカー、ポリエチレングリコールまたは活性剤により、選択的に機能化され得る。
本発明に係る化合物は、一般式Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−ＹＺ］3を有し、ここで、Ｘは、−（ＣＨ2）p−Ｒ5基を示し、ここで、ｐは、０〜１０であり、Ｒ5は、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ−、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6から選択され、Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−ＨＣ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ1−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ1−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ1−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−を示し、Ｒ1は、アルキル基を示し、Ｒ6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基を示し、Ｚは、カテコール誘導体を示す。
化合物の製造は、化合物Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3を、試薬Ｙ”Ｚと反応させて、対応する化合物Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−ＹＺ］3を生成し、次いで、反応生成物を精製することにより行われる。ここで、Ｙ’およびＹ”は、Ｙの前駆物質である。
本発明によれば、式（Ｉ）による化合物は、表面を機能化する方法に使用されてよい。本発明に係る化合物においてＸ基は、たとえば、クリックケミストリーによりエフェクターと選択的に結合されてよい。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、表面機能化のための柔軟な基本構造を有する三脚型カテコール誘導体、ならびにこれらの製造および使用のための方法を説明する。ここで、柔軟な構造の中心原子は、第３級脂肪族炭素原子である。ここで、化合物の設計は、生物測定学的方式により行われ、表面との高い親和結合を自然に引き起こすイガイ（Ｍｕｓｃｈｅｌ）接着タンパク質とシデロフォア（親鉄剤）を指向する。柔軟な構造の第４の残位は、いわゆるクリック反応により、たとえばバイオ分子、ポリエチレングリコールまたは活性剤により選択的に機能化されてよい。
〔本発明の説明および一般的分野の紹介〕
本発明は、有機化学および材料科学の分野に関するものである。
〔現在の技術〕
本分野の現在の技術は、表面機能化の数多くの方法を認識している。こうした機能化は、標的とされる方式で表面の材料特性を変形するために使用される。こうした機能化は、可能な限り耐久性がなくてはならず、表面の高度に規定された荷重を許容しなければならない。
医療技術分野において、機能化された表面は、特に重要な位置を占める。インプラントは、歯科産業および整形外科（関節置換物）を例に挙げると、可能な限り生体適合性でなければならない。すなわち、特に生物汚損を示す傾向があってはならず、いかなる炎症反応も起こしてはならず、病原性微生物が播種されてはならない。また、これらは、無理な機械的変形に対して永久的に耐性を有しなければならない。
医療用インプラントは、主に金属鉄および／またはチタンを含み、歯科用インプラントはまた、アパタイトを含有する。これまで、カテコールアミンのモノマー誘導体は、表面結合剤として使用されてきており、後に抗生物質またはＰＥＧなどの様々な機能性分子が結合される。このような共役体において、生物汚損に対する表面の耐性が増加したことを検出することができる。イガイ接着タンパク質に類似したポリマー構造が、モノマーカテコール誘導体の代わりとなる。これらは、バイオミメティック（生体模倣）接着剤として使用される。
モノマーカテコール誘導体の助けにより、金属表面は容易に機能化され得るが、この機能化は、残念ながら耐久性が低い。これは、歯科産業用途といった大きな材料ストレスがある場合、特に不利である。ポリマー構造は、極めて強い連結を許容するが、これらは、たとえば、インプラント用途において所望されるほどには、表面の標的化または限定された機能化には許容しない。
天然産物混合物で表面を抗菌コーティングする適合した方法が、Ｊ−Ｙ Ｗａｃｈ， Ｓ Ｂｏｎａｚｚｉ， Ｋ Ｇａｄｅｍａｎｎ：「Ａｎｔｉｍｉｋｒｏｂｉｅｌｌｅ Ｏｂｅｒｆｌａｃｈｅｎｄｕｒｃｈ Ｎａｔｕｒｓｔｏｆｆｈｙｂｒｉｄｅ」（天然産物混合物による抗菌表面）， １２０， ７２３２〜７２３５に説明される。天然産物混合物は、モノマー状態のカテコールアミンを含む。
金の表面にＳＡＭｓで付着されていたメチル化されたまたはヒドロキシ末端を有するポリグリセロール構造の構造活性相関に関する調査が、Ｍ Ｗｙｓｚｏｇｒｏｄｚｋａ， Ｒ Ｈａａｇ：「モノアミノオリゴグリセロール誘導体上における単一タンパク質吸着の研究：構造活性相関」， Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２００９， ２５， ５７０３〜５７１２に説明される。開示された樹枝状ポリグリセロール構造は、いかなる芳香族官能基も含まない。
ＪＫ Ｙｏｕｎｇ， ＧＲ Ｂａｋｅｒ，ＧＲ Ｎｅｗｋｏｍｅ：「優れた段階式ポリマー。酸性、中性または塩基性末端基を利用した４−芳香性樹枝状巨大分子のモジュール方式合成およびこれらの流体力学的半径に対するｐＨ変化の効果」， Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ １９９４， ２７， ３４６４〜３４７１には、４−芳香性の柔軟な樹枝状段階的ポリマーの合成例が説明される。しかし、開示された樹枝状分子は、いかなるカテコールアミン基も含まない。
Ｋ Ｙｏｏｎ， Ｐ Ｇｏｙａｌ， Ｍ Ｗｅｃｋ：「マイクロ波補助１，３−双極子環付加を使用したデンドリマーの単機能化」， Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ ２００７， ９， ２０５１〜２０５４にも、柔軟な樹枝状化合物の製造方法が説明される。この研究は、特に、１，３−双極子環付加を通じた環型官能基の導入を開示する。また、Ｍ Ｋｌｅｉｎｅｒｔ， Ｔ Ｗｉｎｋｌｅｒ， Ａ ＴｅｒｆｏｒｔおよびＴＢ Ｌｉｎｄｈｏｒｓｔは、「１，３−双極子環付加を利用したグリコＳＡＭｓの構成および変形のためのモジュール方式の接近法」， Ｏｒｇ Ｂｉｏｍｏｌ Ｃｈｅｍ ２００８， ６， ２１１８〜２１３２において、柔軟な樹枝状化合物のモジュール方式合成方法を説明する。１，３−双極子環付加に加えて、ＳＡＭｓ上におけるクリック反応も説明される。
ＳＫ Ｓａｈｏｏ， ＢＫ Ｋａｎｕｎｇｏ， Ｍ Ｂａｒａｌ：「Ａｌ（ＩＩＩ）、Ｇａ（ＩＩＩ）、およびＩｎ（ＩＩＩ）に対する三脚型アミン−カテコールリガンドトリス（２，３−ジヒドロキシベンジルアミノ）エチル）アミンの複合体化」， Ｍｏｎａｔｓｈ Ｃｈｅｍ ２００９， １４０， １３９〜１４５には、カテコールアミンリガンドを有する３価の柔軟な構造が説明される。この３価の柔軟な構造は、第３級脂肪族アミンであり、カテコールアミンは、２，３ジヒドロキシ置換パターンを有する。開示された化合物は、エフェクターによる機能化を許容せず、よって、制限的な方法でのみ表面機能化に使用され得る。この化合物が金属キレート剤として使用される場合、たとえば、細胞や病原体の認識のための更なる機能の導入には適さない。
これに対し、本発明は、カテコール単位を含むリガンドを有する３価の柔軟な構造を提供する。ここで、化合物の設計は、生物測定学的方式により行われ、表面との高い親和結合を自然に引き起こすイガイ接着タンパク質とシデロフォア（親鉄剤）を指向する。本発明に係る化合物は、３つのカテコール単位が結合された１つの第３級脂肪族炭素原子を有する三脚型の柔軟な構造を含む。第３級炭素原子の残りの第４の置換体は、いわゆるクリック反応を通じて、たとえば、バイオ分子、染料、放射性マーカー、ポリエチレングリコールまたは活性剤により、より容易に機能化されるのに適している。
〔課題〕
本発明の目的は、耐久性のある機能化および表面の高度に規定された荷重を許容する化合物、ならびにこれらの化合物の製造方法を提供することである。
〔本目的の達成〕
本発明によれば、上記課題、すなわち、耐久性のある機能化および表面の高度に規定された荷重を許容する化合物を提供することが、式（Ｉ）による化合物によって達成される。
式中、
−ｎは、０〜１０の整数であり、
−Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−ＨＣ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ1−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ1−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ1−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−から選択され、ここで、Ｒ1は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基または３〜１０個の炭素原子を有する分岐状または環状アルキル基を示し、
−Ｚは、下記構造から選択され、
ここで、
ｍ＝０〜１０の整数、
Ｒ2＝−Ｈ、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨ、
Ｒ3＝−Ｈ、−ＯＨ、
Ａ＝原子なしまたは−（Ｃ＝Ｏ）−、
Ｒ4＝−Ｈまたは
そして、
−Ｘは、−（ＣＨ2）p−Ｒ5基を示し、ここで、ｐは、０〜１０であり、Ｒ5は、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ2、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−Ｎ＝ＣＳ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6（ここで、ヒドロキシ、チオ、アミノまたはＣ＝Ｏ基は、好適には保護基により選択的に保護されている）、−Ｎ3、−ＯＲ6、−ＣＯＯＲ6、−ＮＨＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ−ＮＨＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ6、４−（２，５−ジオキソピロール−１−イル）から選択され、ここで、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルケニルもしくはアルキニル基、３〜１０個の炭素原子を有する分岐状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、または３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキルもしくはアルケニル基を示すか、または、
−Ｘは、３〜１０個の炭素原子を有する分岐状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、または３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を示すか、またはアリールもしくはヘテロアリール基を示し、ここで、Ｘが、分岐状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、環状アルキルもしくはアルキニル基、アリールもしくはヘテロアリール基である場合、このＸ基における１つの炭素原子は、好適には上記定義に従って選択的に１つのＲ5基を保有している。
本発明に係る化合物、これらの製造方法およびこれら化合物の使用方法が、以下に、説明される。
本発明は、以下に説明される具体例の一つに制限されず、複数の異なる方式により変形されてよい。
請求項、明細書および図面に由来するあらゆる特徴および利点（構成上の詳細内容、空間的配置および処理段階）は、それら自身をもって、そして、多様な組合せの大部分において、本発明に本質的なものであってよい。
本発明によれば、式（Ｉ）による化合物は、耐久性のある機能化および表面の高度に規定された荷重を許容する。機能化され、かつ荷重が負荷されるのに適合した表面は、金属、金属酸化物、アパタイト、ガラスおよびこれらの混合物を含む。ここで、用語「アパタイト」は、一般式Ｃａ5（ＰＯ4）3（Ｆ，Ｃｌ，ＯＨ）（ここで、フッ素、塩素およびヒドロキシルイオンの濃度は、自由に交換されてよい）に基づく化合物と、単一の鉱物としてフルオロアパタイト、クロロアパタイトおよびヒドロキシルアパタイトをすべて含む。
「高度に規定された荷重」は、表面の荷重が単層形態で材料のギャップフリーコーティングを許容するということと理解される。「単層」は、単一分子の高さで表面上に形成された本発明に係る分子の層を意味するものと理解される。「機能化」は、化学的合成方法を通じて材料の表面に官能基を付加することである。したがって、本発明に係る化合物による表面コーティングは、これら表面の機能化である。エフェクター分子が選択的にＸ基と結合されてよい。これは、また別の機能化である。エフェクターは、物理的、化学的、生化学的または生物学的過程を引き起こし、またはこうした効果を制御、活性化または不活化する分子または分子成分である。エフェクターの例としては、染料、放射性活性分子、たとえば、アミノ酸、糖、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡなどのバイオ分子、ポリマー（たとえば、エチレングリコールおよびこれらの誘導体）と活性剤が挙げられる。生物体内において、低用量でも特定の効果や反応を引き起こす物質であれば、それらは活性剤と呼ばれる。
式（Ｉ）による化合物の多価結合により、この機能化は、表面上における分子交換過程（たとえば、水性媒体中におけるカップリングの加水分解）および機械的変形に比べて耐久性を有する。
本発明の文脈において、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、およびヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルのすべての異性体から選択される。アルケニルおよびアルキニル基は、少なくとも２個の炭素原子を含む。これらは、エテニルおよびエチニル基とプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニルおよびデシニル基のすべての異性体から選択される。分岐状アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含み、この最小限の炭素原子数で上記言及された同族体から、本発明に応じて選択される。
環状アルキルおよびアルケニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含まなければならないということが当業者に知られている。本発明の文脈において、「環状（ｒｉｎｇｆｏｒｍｉｇｅｎ）」基は、すべての炭素原子が環形成に関連した基を意味するものと理解される。また、「環状（Ｃｙｃｌｉｓｃｈｅ）」基は、非環式炭素原子を含んでもよい。本発明の文脈において、環状（Ｒｉｎｇｆｏｒｍｉｇｅ）アルキルおよびアルケニル基は、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル環である。Ｘ、Ｒ6および／またはＲ7基が環状（ｃｙｃｌｉｓｃｈｅ）アルキルまたはアルケニル基である場合、これらは追加の置換体を有していない上記の環状アルキルおよびアルケニル基から、そして１個または複数個の非環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル基と結合された上記の環状（ｒｉｎｇｆｏｒｍｉｇｅｎ）アルキルおよびアルケニル基から選択される。後者の場合、環状アルキルまたはアルケニル基とアダマンタン骨格のＣ１原子（ただし、Ｘが環状基である）またはＲ5基の各原子（ただし、Ｒ6またはＲ7が環状基である）との結合が環状アルキルまたはアルキレン基の環式または非環式炭素原子を通じて引き起こされてよい。用語「アルキル基」に対する上記定義によれば、環状アルキル基はまた、最大で合計１０個の炭素原子を含む。
本発明によれば、Ｘ基は、−（ＣＨ2）p−Ｒ5基である。Ｒ5が、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6である場合、これらの基は、保護基により選択的に保護されてよい。ヒドロキシ、チオール、アミノ、カルボニルおよびカルボキシル基のための保護基は、当業者に知られている。当業者は、これら保護基を使用してよい。すなわち、特許請求の範囲の保護範囲を外れることなく、保護基を導入し、必要であればさらに除去してよい。
非網羅的な例として、以下の保護基が例示され得る：
−ＯＨ基の場合：メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、シリルエーテル、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ，Ｂｎｌ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（ｐｉｖ）、メチルエーテル、エトキシエチルエーテル（ＥＥ）
−ＳＨ基の場合：ｔｅｒｔ−ブチル、２−テトラヒドロピラニル、アセチル、２−ニトロピラニル、フェナシル、（クマリン−４−イル）メチル
−ＮＨ2基の場合：１−（１−アダマンチル）−１−メトキシカルボニル（ＡＤＰＯＣ）、アリルオキシカルボニル（ＡＬＬＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＺまたはＣｂｚと略記される）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ，ＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ，Ｂｎｌ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トシル（ｔｓ）、スルホンアミド類
−（アルデヒドおよびケトン中の）カルボニル基の場合：ジオールとアセタールまたはケタールとの反応
−ＣＯＯＨ基の場合：メチルエステル、ベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、シリルエステル、オルトエステル、オキサゾリン類
本発明によれば、アリール基は、フェニル、ナフチルおよびアントラセニル基を意味するものと理解される。
ヘテロアリール基は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１つのオキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１つのトリアジニル、１つのテトラジニル、１，４−ジオキシニル、１つのチアジニル、１つのオキサジニル、１つのアゼピニル、ジアゼピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［ｃ］チオフェニル、ベンズイミダゾリル、プリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、アクリジニル、キナゾリニルおよびシンノリニルから選択される。
Ｙが、「−アリール−」または「−ヘテロアリール−」である場合、このアリールまたはヘテロアリール基の２個の炭素原子は、式（Ｉ）とＺの定義に従って、アルキレン基である−（ＣＨ2）nまたは−（ＣＨ2）mと連結される。
有利な具体例において、Ｙは、原子なし、−ＣＨ2−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ1−から選択され、ここで、Ｒ1は、上記において定義された通りである。
他の有利な具体例において、ｎは、０〜３の整数である。
他の有利な具体例において、ｍは、０〜３の整数である。
特に有利には、ｎとｍは、互いに独立して０〜３の整数を示す。
他の有利な具体例において、Ｚは、下記の基である。
ここで、ｍ、ＡおよびＲ4は、上記と同様に定義される。有利には、ここで、ｍは、０〜３の整数である。
特に有利な具体例において、ＹＺ基は、下記構造から選択され、
ＹＺ基は、次のカテコール誘導体から誘導される：
本発明の文脈において、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ジヒドロキシドーパミン、ジヒドロキシフェニルアラニン、１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオールおよびジヒドロキシテトライソキノリンならびに３，４−ジヒドロキシ安息香酸化合物等が、「カテコール誘導体」として言及される。
他の有利な具体例において、Ｘは、（−ＣＨ2）p−Ｒ5基を示し、ここで、ｐは、０〜３の整数を示し、Ｒ5は、請求項１と同様に定義される。
他の有利な具体例において、Ｘは、−（ＣＨ2）p−Ｒ5基を示し、ここで、Ｒ5は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−ＮＨＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6から選択され、ｐは、０〜３の整数を示し、Ｒ6およびＲ7は、上記において定義された通りである。
本発明によれば、式（Ｉ）による化合物は、化合物Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3を、試薬Ｙ”Ｚと反応させて対応する化合物Ｘ−Ｃ〔（ＣＨ2）n−ＹＺ〕3を生成し、次いで、反応生成物を精製することにより生成され、ここで、Ｃは、第３級脂肪族炭素原子を示し、Ｙ’は、式（Ｉ）によるＹ基の前駆物質を示し、Ｘ、Ｚおよびｎは、式（Ｉ）と同様に定義される。
ここで、前駆物質は、前駆物質として作用する他の官能基または前駆物質として作用する追加の試薬との反応を通じて、式（Ｉ）による官能基に転換される官能基をいうものと理解される。
式Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3の化合物は、公知となっている。当業者は、これらを商業的に購入して、または公知の合成過程に基づいて、特別な知識の助けを受けて、これらを独立的に製造してよい。
有利な具体例において、Ｘは、水素原子である。
他の有利な具体例において、Ｘは、−（ＣＨ2）p−Ｒ5基であり、ここで、ｐは、０〜３の整数を示し、Ｒ5は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−ＮＨＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6から選択され、ここで、Ｒ6およびＲ7は、式（Ｉ）と同様に定義される。既に示したように、これらの基は、保護基（Ｐｇ）を通じて選択的に保護されてよい。これらの基が保護される場合、これは、試薬Ｙ”Ｚとの反応前に起こり、これにより、この場合、Ｐｇ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3が試薬Ｙ”Ｚと反応して、対応する化合物Ｐｇ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）nＹＺ］3が生成される。
適合した保護基は上述したとおりである。保護基を導入し、これらをさらに削除する方法は、当業者に知られている。当業者は、特許請求の範囲の保護範囲から外れることなく、この知識を適用してよい。
反応生成物の精製は、たとえば、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルおよび希釈された鉱酸、たとえば、希釈された塩酸などの極性非プロトン溶媒を含む混合物に加え、飽和ＫＨＳＯ4溶液で洗浄し、乾燥させることにより行われる。
有利な具体例において、Ｙ”Ｚは、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ジヒドロキシドーパミン、ジヒドロキシフェニルアラニン、１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオールおよびジヒドロキシテトライソキノリンから選択されたカテコールアミンである。この場合、Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3またはＰｇ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−ＹＺ］3が、活性化試薬およびカップリング添加剤の存在下に、カテコールアミンと反応される。ここで、Ｙ’は、カルボン酸残基またはその誘導体である。適した活性化試薬は、たとえば、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＣＩ、ＰｙＣｌｏｐ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＳｕ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＢｏｐＣｌおよび３−Ｃｌ−１−ピリジニウムヨウ化物である。当業者にとって公知となっている物質であるＨＯＢＴ、ＨＯＡｔ、ＨＯＮＢおよびＮＨＳが、たとえば、カップリング添加剤として利用されてよい。これらの反応がＤＩＰＥＡなどの塩基を添加して適切に行われるということが、当業者に知られている。また、当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、活性化試薬、カップリング添加剤、塩基および溶媒の組合せを独立的に作り出してよい。
カテコールアミンＹ”Ｚがアドレナリンまたはノルアドレナリンである場合、これらの脂肪族ヒドロキシ基は、保護基を使用してカップリングから選択的に保護される。ジヒドロキシフェニルアラニンのカルボキシル基は、それがＹ”Ｚであるならば、カップリングから同じように保護され得る。
保護基であるＰｇが導入された、かつ／または保護されたアドレナリン、ノルアドレナリンまたはジヒドロキシフェニルアラニンが使用された場合、これらの保護基は最後に除去され、脱保護された生成物が精製される。
他の有利な具体例において、Ｙ”Ｚは、３，４−ジヒドロキシ安息香酸または３，４−ジヒドロキシ桂皮酸または没食子酸などの類似の誘導体である。この場合、Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3またはＰｇ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3が、活性化試薬およびカップリング添加剤の存在下に、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、３，４−ジヒドロキシ桂皮酸または没食子酸と反応される。ここで、Ｙ’は、有利にはアルコールまたはアミン機能を有する。
適した活性化試薬は、たとえば、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＣＩ、ＰｙＣｌｏｐ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＳｕ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＢｏｐＣｌおよび３−Ｃｌ−１−ピリジニウムヨウ化物である。当業者にとって公知となっている物質であるＨＯＢＴ、ＨＯＡｔおよびＨＯＮＢが、たとえば、カップリング添加剤として使用されてよい。これらの反応がＤＩＰＥＡなどの塩基を添加して適切に行われるということが、当業者に知られている。また、当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、活性化試薬、カップリング添加剤、塩基および溶媒の組合せを独立的に作り出してよい。
他の有利な具体例において、Ｙ”Ｚは、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ジヒドロキシドーパミン、ジヒドロキシフェニルアラニン、１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオールおよびジヒドロキシテトライソキノリンから選択されたカテコールアミンである。Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3またはＰｒｏｔ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3が、還元手段の存在下に、カテコールアミンと反応される。ここで、Ｙ’は、アルデヒドまたはケトンである。適合した還元手段は、たとえば、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3だけでなく、Ｈ2と金属触媒である。当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、還元手段と溶媒の組合せを独立的に作り出してよい。
他の有利な具体例において、Ｙ”Ｚは、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ジヒドロキシドーパミン、ジヒドロキシフェニルアラニン、１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオールおよびジヒドロキシテトライソキノリンから選択されたカテコールアミンである。適した脱離基Ｙ’を有するＸ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3またはＰｒｏｔ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3が、カテコールアミンと反応する。適した脱離基は、たとえば、−ＯＴｓ、ＯＭｓ、−ＯＴｆおよびハロゲン化物である。当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、脱離基と溶媒の組合せを独立的に作り出してよい。
他の有利な具体例において、Ｙ”Ｚは、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ジヒドロキシドーパミン、ジヒドロキシフェニルアラニン、１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオールおよびジヒドロキシテトライソキノリンから選択されたカテコールアミンである。Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3またはＰｇ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3が、カテコールアミンと反応される。ここで、Ｙ’は、イソチオシアネートまたはイソシアネートである。当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、還元手段と溶媒の組合せを独立的に作り出してよい。
他の有利な具体例において、Ｙ”Ｚは、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドである。Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3またはＰｇ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3が、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドと反応される。ここで、Ｙ’は、Ｏ−アルキルヒドロキシルアミンまたは対応するヒドロハロゲン化物である。当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、還元手段と溶媒の組合せを独立的に作り出してよい。
他の有利な具体例において、Ｙ”Ｚは、３，４−ジヒドロキシ安息香酸または３，４−ジヒドロキシ桂皮酸または没食子酸などの類似な誘導体である。Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3またはＰｇ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3が、ＤＣＣもしくはＥＤＣなどの活性化試薬またはＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4もしくはｐ−トルエンスルホン酸などの触媒量の酸の存在下に、３，４−ジヒドロキシ安息香酸または３，４−ジヒドロキシ桂皮酸または没食子酸などの類似な誘導体と反応する。ここで、Ｙ’は、有利にはアルコール機能を発揮する。当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒と銅触媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、活性化試薬、カップリング添加剤、塩基および溶媒の組合せを独立的に作り出してよい。
本発明によれば、式（Ｉ）による化合物は、表面を機能化するための方法に使用されてよい。ここで、機能化は、機能化される表面を本発明に係る化合物の溶液に浸漬させることにより、浸漬および洗浄を通じて行われる。
本発明に係る化合物は、有利には、生理学的塩濃度（０．９ｗｔ．−％のＮａＣｌ）よりも相当に高い塩濃度を含む水性緩衝剤溶液中に溶解される。ＭＯＰＳ（３（Ｎ−モルホリン）−プロパンスルホン酸）が、たとえば適した緩衝剤である。ＮａＣｌとＫ2ＳＯ4、およびこれらの混合物が適した塩である。塩濃度は、有利には１０〜２０ｗｔ．−％に達し、緩衝剤濃度は、０．０５〜０．２ｍｍｏｌに達する。
本発明に係る化合物において、Ｘ基は、選択的に、エフェクターに結合されてよい。ここで、Ｘとエフェクターの結合は、溶液中において、すなわち、表面の機能化前に行われてもよいし、表面上において、すなわち、表面の機能化後に行われてもよい。エフェクターは、たとえば、エーテル基、エステル基、ヘテロ芳香族化合物、染料、金属錯体、ポリマー（たとえば、ポリエチレングリコール）、製薬学的活性剤（たとえば、抗生物質、ビスホスホネート）、バイオ分子（たとえば、アミノ酸）、ペプチド、炭水化物およびテルペンである。エフェクターがポリマーである場合とエフェクターがポリエチレングリコールである場合、−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）q−Ｒ5基または−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q−Ｒ5基が有利であり、ここで、ｑは、１〜１０の数であり、Ｒ5は、式（Ｉ）において説明されたところと同様に定義される。
有利な具体例において、Ｘのカップリングは、クリックケミストリーによって行われる。「クリック反応」は、特異的に進行して単一生成物が生じるエネルギー的に有利な反応であると当業者に理解される。これらは、非常に簡単に行われ得る効果的な反応である。クリック反応は、分子生物学、活性剤開発、バイオテクノロジー、高分子化学および材料科学において使用される。
クリック反応の概念は、Ｋ．Ｂａｒｒｙ Ｓｈａｒｐｌｅｓｓによって確立され、次の反応を説明する。
−モジュール方式により構造化される反応
−広範囲な用途を含む反応
−高収率で行われ得る反応
−立体特異的に起こる反応
−簡単な反応条件が可能な反応（水や酸素に対して可能な限り敏感でない）、
−環境に優しい溶媒および／または容易に除去し得る溶媒（たとえば、水）で起こる、または溶媒を使用しない方式で起こる反応
−単純な精製（抽出、相分離、蒸留または結晶化）を要する、または精製がまったく必要でない反応
「クリック反応」は、一般的に、熱力学的に非常に有利な反応である。これは、主に８４ｋＪ／ｍｏｌを超過し、その結果、単一生成物に対する選択性が高い、速やかな反応が起こる。これらは、主に炭素−ヘテロ原子結合を形成する。
これらの基準を満たす化学反応は、以下のとおりである。
− 「非アルドールタイプ」のカルボニル化学、たとえば、ウレア、チオウレア、オキシム、イミン、芳香族複素環およびヒドラゾンの形成、ならびにカルバミドおよびアミドの形成
− 不飽和Ｃ−Ｃ結合への付加環化、特に、Ｈｕｉｓｇｅｎ付加環化といった１，３−双極子付加環化、およびディールス−アルダー反応
− 求核置換、特に、アジリジンおよびエポキシドなどの伸張した（ｇｅｓｐａｎｎｔｅｎ）求電子性複素環の開環
− Ｃ−Ｃ多重結合における付加反応、主に酸化方式の付加反応は、たとえば、エポキシ化、アジリジン化またはジヒドロキシ化だけでなく、Ｎｕ−Ｈのマイケル付加といった反応。ここで、Ｎｕは、求核剤である。
他の有利な具体例において、エフェクターとＸ基のカップリングは、前記言及されたクリック反応条件に属さない従来の置換または付加反応を通じて起こる。これら従来の反応は、たとえば、エーテルの形成、カルボン酸のエステル化またはアミドの形成を含む。
とりわけ有利には、機能化される表面は、鉄および／またはチタンを含む金属表面またはアパタイトを含む表面である。脊椎動物の骨が、約５０％のアパタイト、約７０％の象牙質および９５％以上の歯のエナメル質を含むということが当業者に知られている。歯科充填物およびインプラントといった現代の歯科補綴物（義歯）は、多くの場合アパタイトおよび／または鉄および／またはチタンを含む装置を含む。また、たとえば、臀部および膝の関節用体内補綴物の表面も、鉄および／またはチタンを含むということが知られている。したがって、式（Ｉ）による本発明に係る化合物だけでなく、これらから得られ得る、エフェクターと結合された化合物も、歯科および関節の体内補綴物の表面機能化に適する。
〔実施具体例〕
実施具体例１：
４−［２−（３，４−ジヒドロキシフェネチルアミノカルボニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ７−ビス（ジヒドロキシフェネチル）−４−（プロピオール酸アミド）ヘプタンジアミド（５）の製造
トリカルボン酸（４）（０．３２ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）とＥｔＮ3（１．４４ｍＬ；１０．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解し、０℃まで冷却した。ＥＤＣ（０．６７ｇ，４．３ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（０．５８ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を３０分攪拌した。続いて、ＤＭＦに溶解したドーパミン（０．６５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）とＥｔＮ3（０．９１ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３日間攪拌した。酸−塩基抽出および凍結乾燥後に、結果の粗生成物をＥｔ2Ｏ中において何度か撹拌してＨＯＢｔを除去した。トリスカテコール（５）（０．０６ｇ，０．０８５ｍｍｏｌ，８％）が無色の固体として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）：δ［ｐｐｍ］＝６．６８（ｄ，３Ｈ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，９−Ｈ）、６．６４（ｓ，３Ｈ，１２−Ｈ）、６．５２（ｄ，３Ｈ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，８−Ｈ）、３．５１（ｓ，１Ｈ，１５−Ｈ）、３．３４（ｍ，６Ｈ，６−Ｈ）、２．６３（ｔ，６Ｈ，3Ｊ＝７．１Ｈｚ５−Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ，３−Ｈ）、２．１３−２．０９（ｍ，６Ｈ，３−Ｈ）、１．９４−１．９２（ｍ，６Ｈ、２−Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ［ｐｐｍ］＝１７５．５（Ｃ４），１４６．２（Ｃ１１），１４４．８（Ｃ１０），１３０．２（Ｃ１２），１２１．１（Ｃ８），１１７．０（Ｃ９），１１６．４（Ｃ７），７４．６（Ｃ１５），６０．３（Ｃ１），４２．４（Ｃ５），３４．８（Ｃ６），３１．５（Ｃ３），３１．２（Ｃ２）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ37Ｈ44Ｎ4Ｏ10［Ｍ＋Ｎａ+］＝７２７．２９５５（理論値）；７２７．２９６１（実測値）。
実施具体例２：
４−［２−（３，４−ジヒドロキシフェネチルアミノカルボニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ７−ビス（ジヒドロキシフェネチル）−４−アミノヘプタンジアミド（１０）の製造
合成プラン
ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ベンジルオキシカルボニル−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−ヘプタン−ジオエート（７）
アミン（２）（３．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を室温でジオキサン／Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ；１：１）に溶解し、０℃まで冷却した後、ＮａＨＣＯ3（０．７ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、Ｃｂｚ−Ｃｌ（１．４ｇ，１．２ｍＬ，８．３ｍｍｏｌ）を１０分にわたって０℃で添加した。反応溶液を０℃で２ｈ撹拌し、次いで室温で２ｈ攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2で４回抽出し、一つに合わせた有機相を水性１Ｎ ＨＣｌで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空で溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。無色の固体のＣｂｚ−保護されたアミン（７）（２．５ｇ，４．６ｍｍｏｌ，６４％）が生成物として得られた。
Ｓｍｐ．：１００℃；Ｒf＝０．４２（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ；８．５：１．５）；Ｃｅｒｓｕｌｆａｔ；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ［ｐｐｍ］＝７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ，１０−Ｈ，１１−Ｈ，１２−Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ，８−Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ，１３−Ｈ），２．２０（ｔ，６Ｈ，3Ｊ＝７．５２Ｈｚ，3Ｊ＝８．２６Ｈｚ，３−Ｈ），１．９１（ｔ，６Ｈ，3Ｊ＝８．２４Ｈｚ，3Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２−Ｈ），１．４３（ｓ，２７Ｈ，６−Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ［ｐｐｍ］＝１７２．７（Ｃ４），１５４．３（Ｃ７），１３６．７（Ｃ９），１２８．６（Ｃ１０），１２８．２（Ｃ１１），１２８．１（Ｃ１２），８０．７（Ｃ５），６６．３（Ｃ８），５６．７（Ｃ１），３０．２（Ｃ３），２９．８（Ｃ２），２８．２（Ｃ６）；ＩＲ（ＫＢｒプレス）：ｖ［ｃｍ-1］＝３３４８，１７２６，７５７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ47ＮＯ8［Ｍ＋Ｎａ+］＝５７２．３１９９（理論値）；５７２．３１９５（実測値）；ＣＨＮ分析：実測値（理論値）［％］：Ｃ＝６５．６３（６５．５５），Ｈ＝８．６５（８．６２），Ｎ＝２．５５（２．５５）。
ｂ）４−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−カルボキシエチル）−ベプタンジアシド（８）
トリエステル（７）（２．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４５ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（１３５ｍＬ）に溶解し、室温で４ｈ攪拌した。続いて、ＣＨ2Ｃｌ2とともに５回蒸発させ、溶媒を真空で蒸留して除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水性１Ｎ ＨＣｌに吸収させ、水性１Ｎ ＨＣｌで３回洗浄した後、一つに合せた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空で溶媒を除去した後、トリカルボン酸（８）（１．３ｇ，３．３ｍｍｏｌ，９２％）が無色の固体として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝７．３２−７．２９（ｍ，５Ｈ，８−Ｈ，９−Ｈ，１０−Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ，６Ｈ），２．１２（ｔ，６Ｈ，3Ｊ＝７．７８Ｈｚ，3Ｊ＝７．８３Ｈｚ，３−Ｈ），１．７９（ｔ，６Ｈ，3Ｊ＝８．３８Ｈｚ，3Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）；13ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１７４．５（Ｃ４），１５４．３（Ｃ５），１３７．５（Ｃ７），１２８．４（Ｃ８），１２７．７（Ｃ９），１２７．５（Ｃ１０），６４．７（Ｃ６），５５．８（Ｃ１），２９．２（Ｃ３），２８．１（Ｃ２）；ＩＲ（ＫＢｒプレス）：ｖ［ｃｍ-1］＝３４３３，１７１２，６９７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ23ＮＯ8［Ｍ＋Ｎａ+］＝４０４．１３２１（理論値）；４０４．１３２６（実測値）；ＣＨＮ分析：実測値（理論値）［％］：Ｃ＝５２．４６（５６．６９），Ｈ＝６．１７（６．０８），Ｎ＝３．３４（３．６７）。
ｃ）４−ベンジルオキシカルボニル−４−［２−（３，４−ジヒドロキシフェネチルアミノカルボニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ７−ビス−（ジヒドロキシフェネチル）−４−ベプタンジアミド（９）
トリカルボン酸（８）（０．２０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を、ＡＡＶＸに従って、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中においてドーパミン（０．２６ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）と反応させた。凍結乾燥後、結果の粗生成物をＥｔ2Ｏ中で３回攪拌して得られたＨＯＢｔを除去した。Ｅｔ2Ｏを注ぎ出した後、カップリングされた生成物（９）（０．１４ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，３４％）が無色の固体として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ［ｐｐｍ］＝７．３５−７．３０（ｍ，５Ｈ，１６−Ｈ，１７−Ｈ，１８−Ｈ），６．６０（ｄ，３Ｈ，3Ｊ＝７．８７Ｈｚ，９−Ｈ），６．５７（ｓ，３Ｈ，１２−Ｈ），６．４２（ｄ，３Ｈ，3Ｊ＝７．８７Ｈｚ，８−Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ，１４−Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，６Ｈ，５−Ｈ），３．１５−３．１４（ｍ，６Ｈ，６−Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ，３−Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ，２−Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ［ｐｐｍ］＝１７２．０（Ｃ４），１４５．１（Ｃ１１），１４３．５（Ｃ１０），１３７．４（Ｃ１５），１３０．３（Ｃ７），１２８．４（Ｃ１６），１２７．７（Ｃ１７），１２７．５（Ｃ１８），６４．９（Ｃ１４），５６．２（Ｃ１），４０．７（Ｃ５），３４．８（Ｃ３），３０．４（Ｃ６），２９．７（Ｃ２）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ42Ｈ50Ｎ4Ｏ11［Ｍ＋Ｎａ+］＝８０９．３３７４（理論値）；８０９．３３７４（実測値）。
ｄ）４−［２−（３，４−ジヒドロキシフェネチルアミノカルボニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ７−ビス（ジヒドロキシフェネチル）−４−アミノヘプタンジアミド（１０）
カップリング生成物（９）（０．０３５ｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＡＡＶＸに従って反応させた。濾過後、粗生成物であるアミン（１０）（０．０３５ｍｇ）が褐色オイルとして得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ［ｐｐｍ］＝７．３５−７．３０（ｍ，５Ｈ，１６−Ｈ，１７−Ｈ，１８−Ｈ），６．４７（ｄ，３Ｈ，3Ｊ＝７．９３Ｈｚ，９−Ｈ），６．５６（ｓ，３Ｈ，１２−Ｈ），６．４２（ｄ，３Ｈ，3Ｊ＝７．９３Ｈｚ，８−Ｈ），３．１７（ｓ，１２Ｈ，５−Ｈ，６Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ，３−Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ，２−Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ［ｐｐｍ］＝１７２．０（Ｃ４），１４５．０（Ｃ１１），１４３．５（Ｃ１０），１３０．２（Ｃ７），１１９．１（Ｃ１２），１１５．９（Ｃ９），１１５．４（Ｃ８），４８．６（Ｃ１），４０．６（Ｃ５），３４．６（Ｃ３），３４．０（Ｃ６），２９．７（Ｃ２）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ44Ｎ4Ｏ9［Ｍ＋Ｎａ+］＝６５３．３１８７（理論値）；６５３．３１９６（実測値）。
ｅ）４−ベンジルオキシカルボニル−グリシン−４−［２−（３，４−ジヒドロキシフェネチルアミノカルボニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ７−ビス−（ジヒドロキシフェネチル）−４−ヘプタンジアミド（１１）
アミン（１０）（３．８ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解し、無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解したＣｂｚグリシン（２．８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、ＤＣＣ（２．８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２４ｈ攪拌した。沈澱したＤＣＵを濾過し、真空でＣＨ2Ｃｌ2を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに吸収させた。反応溶液を飽和水性ＫＨＳＯ4溶液で２回、飽和水性ＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。一つに合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空でＥｔＯＡｃを除去した。Ｃｂｚグリシンカップリングされたトリスカテコール（１１）（５．２ｇ，８．５ｍｍｏｌ，９５％）が無色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝８６６．５（５８）［Ｍ＋Ｎａ+］，８４４．３（５０）［Ｍ＋Ｈ+］。
実施具体例３：
４−［２−（３，４−ジヒドロキシフェネチルアミノカルボニル）エチル］−Ｎ1，Ｎ7−ビス（ジヒドロキシフェネチル）−４−ニトロヘプタンジアミド（１３）
合成プラン
トリカルボン酸（４）（１２）（０．１ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）とＥｔＮ3（０．４７ｍＬ；３．４０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ＥＤＣ（０．２５ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（０．２２ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を５分撹拌した。続いて、ＤＭＦに溶解したドーパミン（０．２５ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）とＥｔＮ3（０．４７ｍＬ，３．４０ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で３日間攪拌した。真空でＤＭＦを除去し、残留物を水性１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。凍結乾燥後、粗生成物をＥｔ2Ｏ中において複数回撹拌し、得られたＨＯＢｔを除去した。トリスカテコール（１３）（０．０４ｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１５％）が無色固体として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ3ＯＤ）：δ［ｐｐｍ］＝６，６８（ｄ，３Ｈ，3Ｊ＝８．０Ｈｚ，９−Ｈ），６，６（ｄ，３Ｈ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ １２−Ｈ），６．５０（ｄｄ，３Ｈ，3Ｊ＝８．１Ｈｚ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，８−Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，６Ｈ，６−Ｈ），２．６３（ｔ，６Ｈ，3Ｊ＝７．４Ｈｚ，５−Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，１２Ｈ，２−Ｈ，３−Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝７０５．３（８５）［Ｍ＋Ｎａ+］。
実施具体例４：
表面改質
表面改質のために、Ｓｉウェハ上のＴｉＯ2表面を使用する。この目的のために、ＴｉＣｌ4、水およびエタノールの溶液を製造し、Ｓｉウェハをそこに浸漬させて、１ｍｍ／ｓｅｃの速度で抽出した。オーブンで表面を最終形態に「燃焼」させた。この目的のために、Ｓｉウェハを６時間にわたって８０℃まで加熱した後、６時間にわたって３００℃まで加熱し、その後、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で５５０℃まで加熱した。
本発明に係る化合物（各５ｍｇ）を、５ｍＬ ＭｅＯＨと１５ｍＬの純粋なＨＰＬＣ水に溶解する。
ディップコーティング方法の場合、１００ｍＬバッファストック溶液（０．１ｍｏｌ／Ｍｏｐｓ）を、３．５ｇのＮａＣｌ、１０．４５ｇのＫ2ＳＯ4および２．３１ｇのＭｏｐｓ（＝３−モルフォリノプロパン−１−スルホン酸）から製造する。この目的にも、純粋なＨＰＬＣ水を使用する。
本発明に係る各化合物の溶媒５ｍＬと１０ｍＬバッファストック溶液を混合し、１３時間のディップコーティングによってＴｉＯ2表面をコーティングする。
この反応時間の後、表面を蒸留されたＭｅＯＨと蒸留水で洗浄し、空気の圧力によって乾燥させ、接触角測定とＳＩＭＳ−Ｔｏｆにより測定する。
実施具体例５：
接触角測定
次の物質が測定された。
各測定の前に、測定されるＴｉＯ2表面において、空気の圧力によって埃や水滴を除去する。
測定には、接触角測定装置（Ｋｒｕｓｓ Ｄｒｏｐｓｈａｐｅ Ａｎａｌｙｓｅｒ，ＤＡＳ １０−ＭＫ ２）を使用し、測定チャンバーの温度は２３℃で一定にした。４μｌの水滴（ＨＰＬＣクラスの水）を作る針をゆっくりと表面に持って行き、表面上に水滴を作った。
その後、カメラで連続１，０００枚の写真を撮り、これらをＹｏｕｎｇ−Ｌａｐｌａｃｅ法（Ｓｅｓｓｅｌ Ｄｒｏｐ Ｆｉｔｔｉｎｇ）を使用する特殊コンピュータソフトウェア（Ｋｒｕｓｓ、ＤＳＡ＝Ｄｒｏｐ Ｓｈａｐｅ Ａｎａｌｙｓｅ）の助けを借りて、最後に手作業で分析した。
各ＴｉＯ2表面を３〜４回測定し、結果から平均値を決定した。
コーティングのない純粋な精製されたＴｉＯ2シート（表１において、２番目の列）とＭｏｐｓバッファによりコーティングされたＴｉＯ2シート（表１において、３番目の列）をそれぞれ対照群として測定した。
４番目の列は、ＭＯＰＳバッファに溶解した５および１１（「分子」）の物質によりコーティングされたＴｉＯ2シートの接触角の測定結果を示す。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）による化合物。
    式中、
    −ｎは、０〜１０の整数であり、
    −Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−ＨＣ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ1−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ1−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ1−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−から選択され、ここで、Ｒ1は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基または３〜１０個の炭素原子を有する分岐状または環状アルキル基を示し、
    ―Ｚは、下記構造から選択され、
    ここで、
    ｍ＝０〜１０の整数、
    Ｒ2＝−Ｈ、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨ、
    Ｒ3＝−Ｈ、−ＯＨ、
    Ａ＝原子なしまたは−（Ｃ＝Ｏ）−、
    Ｒ4＝−Ｈまたは
    そして、
    −Ｘは、−（ＣＨ2）p−Ｒ5基を示し、ここで、ｐは、０〜１０であり、Ｒ5は、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6（ここで、ヒドロキシ、チオ、アミノまたはＣ＝Ｏ基は、保護基により選択的に保護されてよい）、−Ｎ3、−ＯＲ6、−ＣＯＯＲ6、−ＮＨＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ−ＮＨＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ6、４−（２，５−ジオキソピロール−１−イル）から選択され、ここで、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルケニルもしくはアルキニル基、３〜１０個の炭素原子を有する分岐状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、または３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキルもしくはアルケニル基を示すか、または、
    −Ｘが、分岐状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、環状アルキルもしくはアルキニル基、アリールもしくはヘテロアリール基である場合、前記Ｘ基における１つの炭素原子は、上記定義に従って選択的に１つのＲ5基を保有してよい。
  2. Ｙが、原子なし、−ＣＨ2−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ1−から選択され、ここで、Ｒ1は、請求項２において定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが０〜３の整数である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ｍが０〜３の整数である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｚが、以下の基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
    ここで、ｍ、ＡおよびＲ4は、請求項１において定義される通りである。
  6. ＹＺ基が、以下の構造から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｘが、−（ＣＨ2）p−Ｒ5基を示し、ここで、ｐは、０〜３の整数であり、Ｒ5は、請求項１において定義される通りである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｘが、−（ＣＨ2）p−Ｒ5基を示し、ここで、Ｒ5は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−ＮＨＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6から選択され、ｐは、０〜３の整数であり、Ｒ6およびＲ7は、請求項１において定義される通りである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、化合物Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3が、試薬Ｙ”Ｚと反応して、対応する化合物Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−ＹＺ］3が生成され、次いで、この反応生成物が精製され、ここで、Ａｄは、アダマンチル骨格を示し、Ｙ’は、式（Ｉ）によるＹ基の前駆物質を示し、Ｘ、Ｚおよびｎは、請求項１において定義される通りである、方法。
  10. Ｘが水素原子である、請求項９に記載の方法。
  11. Ｘが、−（ＣＨ2）p−Ｒ5基を示し、ここで、Ｒ5は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−ＮＨＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6から選択され、ｐは０〜３の整数であり、Ｒ6およびＲ7は、式（Ｉ）において定義される通りである、請求項９に記載の方法。
  12. Ｒ5基が、試薬Ｙ”Ｚとの反応前に、保護基Ｐｇにより保護され、これにより化合物Ｐｇ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3が試薬Ｙ”Ｚと反応して、対応する化合物Ｐｇ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−ＹＺ］3が生成される、請求項１１に記載の方法。
  13. 機能化が浸漬および洗浄によって行われる表面機能化方法における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  14. 式（Ｉ）による化合物の官能基Ｘがまずエフェクターと結合され、次いで、浸漬および洗浄によって表面機能化が起こる、請求項１３に記載の使用。
  15. 表面機能化が浸漬および洗浄によってまず起こり、次いで、式（Ｉ）による化合物の官能基Ｘがエフェクターに結合される、請求項１３に記載の使用。
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