CN1964982A - 3－链烯基头孢烯化合物及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
式(1)表示的3－链烯基头孢烯化合物。[式中、R1表示苄基、苯氧基甲基。R2、R3以及R4相同或者不同，表示氢原子、C1－10烷基、C4－8环烷基、可以用C1－4烷基取代的芳基C1－3烷基，R2以及R3一起表示在任意位置可以用C1－4烷基取代的基－(CH2) 1Xm (CH2) n－。X表示氧原子、基－N(R5)－。1表示0～3、m表示0或者1、n表示2～4的整数。R5表示氢原子或者C1－4烷基。]
Description
技术领域
本发明涉及新型7-取代酰基氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸胺盐以及其制造方法。此外，本发明涉及提高了7-取代酰基氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸以及其胺盐的含率的、7-酰胺-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸以及其胺盐的制造方法。
背景技术
式(4)表示的口服头孢烯制剂-头孢托仑匹伏(cefditorenpivoxil)作为广泛抗菌谱以及具有强抗菌力的优异的抗菌剂广泛使用。
如头孢托仑匹伏所示，在3位具有链烯基的头孢菌素类抗生素中，它的3位链烯基的立体结构是Z配置，对葛兰氏阴性菌表现有优异的抗菌作用的机理的一部分归因于这种配置。因此，尽力不使头孢托仑匹伏取得E配置的几何异构体存在，在发挥作为医药抗菌剂的效果上是很重要的，尝试着在制造头孢托仑匹伏的工序中提高制造中间体的Z体含率。
例如，公开了在将制造中间体的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的Z/E混合物调制成胺盐，使其结晶，除去7-氨基-3-[(E)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的胺盐的方法(例如参照专利文献1)。
[专利文献1]：特开平7-188250号公报
然而，根据该文献记载的方法，由于使目的的E体除去的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸以及胺盐的回收率不满意，胺盐的过滤性差，从经济的观点看不能说是合适的方法(比较例1参照)。
本发明的目的是提供作为优异的抗菌剂广泛使用的头孢托仑匹伏的制造中间体有用的3-链烯基头孢烯化合物。
另外，本发明的目的是提供经济上优异的、适用于工业制造的、Z体的含率提高了的3-链烯基头孢烯化合物的制造方法。
发明内容
1.式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物。
[式中、R1表示苄基、苯氧基甲基。R2、R3以及R4相同或者不同，表示氢原子、C1-10烷基、C4-8环烷基、可以用C1-4烷基取代的芳基C1-3烷基，R2以及R3一起表示在任意位置可以用C1-4烷基取代的基-(CH2)1Xm(CH2)n-。X表示氧原子、基-N(R5)-。1表示0～3、m表示0或者1、n表示2～4的整数。R5表示氢原子或者C1-4烷基。]
2.式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物。
[式中、R1、R2、R3以及R4与前述相同。]
3.式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，使式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物与式(3)表示的胺化合物反应。
[式中，R1与前述相同。]
[式中，R2、R3、R4与前述相同。]
4.式(2a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率提高了的、式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，在选自式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物的、水或者选自醇类、脂肪族酮类、酯类、酰胺类、腈类中的有机溶剂的至少一种与水的混合溶剂的溶液中。添加选自醇类、醚类、脂肪族烃类、脂环式酮类、脂肪族酮类中的有机溶剂的至少一中，使其析晶，得到提高了式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物的溶液或者悬浊液，调节其pH为0.5～4。
[式中，R1与前述相同。]
5.提高了式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，在式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物的、水或者选自醇类、脂肪族酮类、酯类、酰胺类、腈类的有机溶剂的至少一种与水的混合溶剂的溶液中，添加选自醇类、醚类、脂肪族烃类、脂环式酮类、脂肪族酮类中的有机溶剂的至少一种，使式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物析晶。
6.式(2a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率提高了的式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，将提高了式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率的、式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物的溶液或者悬浊液的pH调节为0.5～4。
进一步，本发明还包括下述形态。
7.上述1或者2记载的3-链烯基头孢烯化合物，其中，式(1)以及式(1a)表示的3-链烯基头孢烯化合物的胺盐是叔-丁基胺盐、叔-辛基胺盐、二环己胺盐、苄基胺盐、N-甲基哌嗪盐。
8.上述1或者7记载的3-链烯基头孢烯化合物，其中，含有式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物96％以上。
9.式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，使含有式(2b)表示的3-(E)-链烯基头孢烯化合物20％以下的式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物与式(3)表示的胺化合物反应。
[式中，R1与前述相同。]
10.上述3以及9中记载的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，对于式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物1摩尔，使其与式(3)表示的胺化合物1.0～2.0摩尔当量反应。
11.上述3以及9中记载的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，对于式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物1摩尔，使其与式(3)表示的胺化合物1.0～1.5摩尔当量反应。
12.上述3、9、10、11中记载的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其中，式(3)表示的胺化合物是叔-丁基胺、叔-辛基胺、二环己胺、苄基胺、N-甲基哌嗪。
13.上述5记载的提高了式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，在含有式(1b)表示的3-(E)-链烯基头孢烯化合物20％以下的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物的、水或者选自醇类、脂肪族酮类、酯类、酰胺类、腈类中的有机溶剂的至少一种与水的混合溶剂的溶液中，添加选自醇类、醚类、脂肪族烃类、脂环式酮类、脂肪族酮类中的有机溶剂的至少一种，使式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物析晶。
[式中，R1、R2、R3以及R4与前述相同。]
14.上述5或者13记载的提高了式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，在相对于式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物1重量份，使用水或者、选自醇类、脂肪族酮类、酯类、酰胺类、腈类的有机溶剂的至少一种与水的混合溶剂2～50体积份的溶液中，添加选自醇类、醚类、脂肪族烃类、脂环式酮类、脂肪族酮类的有机溶剂的至少一种3～30体积份，使其析晶。
15.上述5、13、14的提高了式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其中，有机溶剂和水的混合溶剂是丙酮/水混合溶剂、甲醇/水混合溶剂。
16.上述5、13、14、15中记载的提高了式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其中，有机溶剂和水的混合溶剂的混合比例是相对于水1体积份，有机溶剂为1～10体积份。
17.上述5、13、14记载的提高了式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其中，添加在式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物的溶液中的有机溶剂是甲醇、二乙基醚、二异丙基醚、丙酮、正己烷、正己酮。
18.上述5、13至17的提高了式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其中，式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率在96％以上。
19.上述6记载的式(2a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，使式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物溶解或者悬浊在水中，用无机酸调节pH为0.5～4。
20.式(2a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率提高了的式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，使提高了式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率的、式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物溶解或者悬浊在水中，用无机酸调节pH为0.5～4。
21.上述6、19、20的式(2a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率提高了的式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其中，式(2a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率在96％以上。
本发明人为了解决上述课题进行了反复深入研究，结果发现新型的头孢烯环上7位上具有酰胺构造的4位羧酸胺盐化合物。令人惊讶的是通过使用该胺盐化合物，能显著地提高Z体的含率提高了的3-链烯基头孢烯化合物的制造收率。本发明是基于该见识而完成的发明。
本说明书中，R2、R3以及R4表示的各基，具体地，如以下所示。
C1-4烷基可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等碳数1～4的直链状或者支链状烷基。
作为C1-10烷基，除了之前的C1-4烷基的各取代基以外，还可举出正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、叔辛基(＝2，4，4-三甲基戊基-2-基)、正壬基、正癸基等碳数1～10的直链状或者支链状烷基。
作为C4-8环烷基，可举出环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等碳数4～8的环烷基。
作为芳基C1-3烷基，可举出苄基、苯乙基、1-苯基乙基、1-苯基丙基、萘甲基等碳数6～10的芳基取代了的碳数1～3的直链状或者支链状烷基，也可以在芳基上的任意位置上具有1～3个C1-4烷基。
基-(CH2)1Xm(CH2)n-，具体可举出三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等碳数3～6的2价的饱和烃基、基-NH-(CH2)3-、基-CH2-NH-(CH2)2-、基-(CH2)2-NH-(CH2)2-、基-CH(CH3)CH2-NH-(CH2)2-、基-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-、基-CH2-O-(CH2)2-、基-(CH2)2-O-(CH2)2-、等，也可以在任意位置具有C1-4烷基。
上述式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物以及式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物中，R2、R3以及R4相同或者不同，优选氢原子、甲基、乙基、正丁基、叔-丁基、2-乙基-1-己基、叔-辛基、环戊基、环己基、苄基、4-甲基苄基、苯乙基、1-苯基乙基，R2以及R3中，优选四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、基-NH-(CH2)3-、基-CH2-NH-(CH2)2-、基-(CH2)2-NH-(CH2)2-、基-CH(CH3)CH2-NH-(CH2)2-、基-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-、基-CH2-O-(CH2)2-、基-(CH2)2-O-(CH2)2-。
进一步具体地，作为式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物的胺盐，可举出优选的铵盐、乙基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、正丁基胺盐、叔-丁基胺盐、2-乙基-1-己基胺盐、叔-辛基胺盐、环戊基胺盐、二环戊基胺盐、环己胺盐、二环己胺盐、苄基胺盐、4-甲基苄基胺盐、二苄基胺盐、(R)-苯乙基胺盐、1-苯基乙基胺盐、吡咯烷盐、咪唑啉盐、哌啶盐、哌嗪盐、2-甲基哌嗪盐、N-甲基哌嗪盐、吗啉盐、N-甲基吗啉盐、唑烷盐等。其中优选叔-丁基胺盐、叔-辛基胺盐、二环己胺盐、苄基胺盐、N-甲基哌嗪盐。
本发明的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物按照下述反应式-1所示的方法容易地被制造。
反应式-1
[式中，R1、R2、R3以及R4与前述相同。]
根据上述反应式，使式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物在适当的溶剂中与式(3)表示的胺化合物作用，制造式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物。
作为所使用的溶剂，根据所使用的胺化合物以及生成的胺盐的种类不同，例如可举出水、或者甲醇、乙醇、异丙醇、正丙基醇、正丁基醇、异丁基醇等醇类、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮类、醋酸乙酯、酢酸异丙基、酢酸丁基等酯类、N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类、乙腈等腈类等有机溶剂和水的混合溶剂，这些溶剂中，特别优选丙酮/水混合溶剂、甲醇/水混合溶剂等。
有机溶剂与水的混合比例，相对于水1体积份，有机溶剂为1～10体积份，优选1.5～8体积份，进一步优选2～5体积份。
溶剂的使用量根据所使用溶剂的种类而异，只要是能充分使式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物溶解或者悬浊的量即可，例如相对于式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物1重量份，为2～50体积份左右就可以，优选3～40体积份左右，特别优选5～25体积份左右。
本反应中所使用的式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物可以根据公知的方法制造。例如根据The Journal of AntibioticsVol.XLIII，no.8，1047-1050(1990)、Chem.Pharm.Bull.39(9)，2433-2436(1991)、特开昭62-19593号公报、特公平3-64503号公报、有机化学合成协会志Vol.60，No.2，155-161(2002)等中记载的方法，可以通过合成3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸酯，进一步，进行其4位羧酸保护基的脱保护反应来制造。本脱保护反应中，作为β-内酰胺化合物的该羧酸酯保护基的脱保护反应，可以利用一般已知的种种方法，可以适当利用例如通过使用贵金属接触还原的方法，和J.Am.Chem.Soc.91，5674(1969)、Chem.Pharm.Bull.30，4545(1982)、Tetrahedron Lett.2793(1979)、特公平6-4638号公报等的用酸处理的方法等。
本反应中使用的式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物是式(2a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物和式(2b)表示的3-(E)-链烯基头孢烯化合物混合存在的3-(E/Z)-链烯基头孢烯化合物，优选式(2b)表示的3-(E)-链烯基头孢烯化合物的含率在20％以下、更优选1～15％左右、特别优选4～12％左右。
另外，根据本发明的方法，为了进一步提高Z体含率，可以反复进行以下的工序。因此，即使是E体含有量为4％或者1％以下的3-(E/Z)-链烯基头孢烯化合物，也可以优选使用。
另外，本说明书中的E体含率意味着E体以及Z体中的E体的存在比例，按照下式求算。
E体含率(％)＝100×(E体存在量)/{(E体存在量)+(Z体存在量)}
作为本反应中使用的式(3)表示的胺化合物，R2、R3以及R4相同或者不同，优选氢原子、甲基、乙基、正丁基、叔-丁基、2-乙基-1-己基、叔-辛基、环戊基、环己基、苄基、4-甲基苄基、苯乙基、1-苯基乙基，R2以及R3中优选四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、基-NH-(CH2)3-、基-CH2-NH-(CH2)2-、基-(CH2)2-NH-(CH2)2-、基-CH(CH3)CH2-NH-(CH2)2-、基-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-、基-CH2-O-(CH2)2-、基-(CH2)2-O-(CH2)2-的胺化合物，具体地，为铵、乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、正丁基胺、叔-丁基胺、2-乙基-1-己基胺、叔-辛基胺、环戊基胺、二环戊基胺、环己胺、二环己胺、苄基胺、4-甲基苄基胺、二苄基胺、(R)-苯乙基胺、1-苯基乙基胺、吡咯、咪唑啉、哌啶、哌嗪、2-甲基哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉、N-甲基吗啉、唑烷等。其中优选叔-丁基胺、叔-辛基胺、二环己胺、苄基胺、N-甲基哌嗪。可以并用这些胺化合物的1种或者2种以上。
胺化合物的使用量相对于式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物1摩尔，可以是1.0～2.5摩尔当量、优选1.0～2.0摩尔当量、进一步优选1.0～1.5摩尔当量。
本反应的温度根据使用的胺以及生成的胺盐的种类而不同，在10℃以下、优选0～5℃左右，反应时间可以进行直到作为初始物质的式(2)表示的化合物消失为止，一般在0.5～7小时结束。
根据本反应制造的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物是维持所使用的式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物的E/Z体含有比率的3-(E/Z)-链烯基头孢烯化合物。
根据本反应得到的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物的溶液(反应液)，可以直接适用到如下述的提高了式(1a)表示的3-链烯基头孢烯化合物的含率的、式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法中。
将E体以及Z体混合存在的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物形成溶液，通过添加有机溶剂，可以制造提高了式(1a)表示的3-链烯基头孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物。
作为该有机溶剂，优选可以调节溶解度积的有机溶剂，式(1)表示的化合物的Z异构体(1a)以及E异构体(1b)对该溶剂的溶解度不同是重要的，它们的溶解度差越大，越是适用于本发明的方法的溶剂。例如可举出甲醇、乙醇、异丙醇等的醇类、二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、1，4-二烷等的醚类、正己烷、正庚烷、正辛烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等的脂肪族烃类、环己酮、环庚酮、环辛酮等的脂环式酮类、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等的脂肪族酮类等。
其中，优选甲醇、二乙基醚、二异丙基醚、正己烷、正己酮、丙酮。
作为这些溶剂的使用量，例如相对于式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物1重量份，3～30体积份左右即可、优选4～25体积份左右、特别优选5～20体积份左右。
通过将调节这些的溶解度积的溶剂预先添加到式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物的溶液中，使稍微选择性地析出式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的结晶。
优选析晶温度在0～10℃、优选0～5℃以下的低温进行。
析出的结晶用过滤等通常的方法可以得到提高了式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物。
根据本发明的方法得到的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物中的式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率，根据所使用的式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物中的式(2b)表示的3-(E)-链烯基头孢烯化合物的含率而不同，通常式(2b)表示的3-(E)-链烯基头孢烯化合物的含率为20％以下的话，式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物中的式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率在96％以上、优选97～99.99％、进一步优选99～99.95％，为了进一步提高含率，可以反复进行本方法。
根据本发明的制造方法得到的、提高了式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率的、式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物，将其溶解或悬浊在水中后，添加例如盐酸、硫酸、磷酸等无机酸调节为pH0.5～4的酸性，由此可以制造提高了式(2a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率的、式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物。
作为使用的水的量，没有特别的限制，只要是能充分使式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物溶解或者悬浊的量即可，例如相对于式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物1重量份，为5～50体积份左右即可。
通过调节pH，式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物析晶，过滤取得析出的结晶，通过水洗涤、干燥，得到式(2a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率提高了的、式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物。
另外，根据胺盐的种类以及水的量等，结晶有时不析出。此时，对该水溶液用甲基乙基酮、甲基异丁基酮等的酮类、醋酸乙酯、酢酸丁基等的酯类、二氯甲烷、氯仿等的卤化烃类、苯、甲苯等芳香族烃类等的有机溶剂的至少一种提取，将该有机溶剂在减压下浓缩，减量后、通过添加含有甲醇、乙醇、异丙醇等的低级醇类、二乙基醚、二异丙基醚等的低级醚类的不良溶剂，可以使其结晶化。
通过反复进行本发明的方法，可以进一步降低式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物中的E异构体含量。
具体实施方式
以下，举出参考例、实施例、试验例，对本发明进行更清楚的说明，但是本发明并不受到这些的任何限制。
另外，式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物表示为化合物(1)、式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物表示为化合物(2)。
此外，各参考例、实施例以及比较例中的E体含率以及Z体含率通过HPLC得到的各面积值作为各自的存在量，由上述式决定。测定条件如下。
a)HPLC测定条件1：柱〔YMC-AM312(ODS)6.0φ×150mm〕、柱温度(25℃付近的一定温度)、流动相(将乙腈/缓冲液＝50/50、缓冲液：NaH2PO4·2H2O 7.29g、Na2HPO4 0.464g溶解在蒸馏水1L中。)、流量(1.0mL/min.)、检测波长(274nm)、注入量(10μL)、扫描时间：45分、Z体保留时间(16～17分)、E体保留时间(21～22分)
b)HPLC测定条件2：柱〔YMC-AM312(ODS)6.0φ×150mm〕、柱温度(25℃付近的一定温度)、流动相(将乙腈/缓冲液＝25/75、缓冲液：NaH2PO4·2H2O 7.8g溶解在蒸馏水1L中。)、流量(1.0mL/min.)、检测波长(254nm)、注入量(10μL)、扫描时间：30分、Z体保留时间(10～11分)、E体保留时间(12～13分)
参考例1
于500mL四口烧瓶中称量根据有机化学合成协会志Vo1.60，No.2，155-161(2002)记载的方法制造的7-苯基乙酰胺-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯(E体含率：10.0％用HPLCa))10.0g，加入苯酚55mL，在50～55℃搅拌5小时。在反应液中加入醋酸乙酯100mL以及5％碳酸氢钠水溶液200mL后，冷却到10℃以下。除去有机层，取得水层，用醋酸乙酯150mL洗涤3回。在该水溶液中加入醋酸乙酯100mL以及2N-盐酸3mL，搅拌，取得有机层，再减压下浓缩后、加入二乙基醚200mL，使其结晶。过滤该结晶，用二乙基醚200mL洗涤结晶，干燥，得到化合物(2)(R1＝苄基)7.20g(E体：10.0％用HPLCb))。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm from TMS)：2.36(3H，s，CH3)，3.32〔1H，d，S-CH(H)，19.5Hz〕，3.50〔1H，d，S-CH(H)，19.5Hz〕，3.53〔2H，ABq，CH2-(Ph)，9.3Hz，15.0Hz〕，5.16(1H，d，S-CH，4.8Hz)，5.70(1H，dd，N-CH，7.5Hz，4.8Hz)，6.34(1H，d，＝CH-，12.0Hz)，6.71(1H，d，＝CH-Ar，12.0Hz)，7.2～7.3(5H，m，Ph)，8.94(1H，s，S-CH＝N)，9.14(1H，d，NH，8.1Hz)
参考例2
于500mL四口烧瓶中称量根据有机化学合成协会志Vo1.60，No.2，155-161(2002)记载的方法制造的7-苯氧基乙酰胺-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸p-甲氧基苄基酯(E体含率：9.0％用HPLCa))10.0g，加入甲酚60mL，在45-50℃搅拌6小时。在反应液中加入甲基异丁基酮100mL以及5％碳酸氢钠水溶液200mL后，冷却直到10℃以下。除去有机尾，取得水层，用甲基异丁基酮150mL洗涤3回。在该水溶液中加入甲基异丁基酮100mL以及2N-盐酸3mL，搅拌，取得有机层，在减压下浓缩后，添加二异丙基醚200mL，结晶化。过滤获得该结晶，用二异丙基醚200mL洗涤结晶，干燥，得到化合物(2)(R1＝苯氧基甲基)7.60g(E体：9.0％，用HPLCb))。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm from TMS)：2.36(3H，s，CH3)，3.32〔1H，d，S-CH(H)，19.5Hz〕，3.50〔1H，d，S-CH(H)，19.5Hz〕，4.92〔2H，ABq，CH2-(Ph)，9.3Hz，15.0Hz〕，5.16(1H，d，S-CH，4.8Hz)，5.70(1H，dd，N-CH，7.5Hz，4.8Hz)，6.34(1H，d，＝CH-，12.0Hz)，6.71(1H，d，＝CH-Ar，12.0Hz)，7.1～7.2(5H，m，Ph)，8.94(1H，s，S-CH＝N)，9.14(1H，d，NH，8.1Hz)
实施例1
〔操作1〕
在100mL四口烧瓶中，将参考例1调制的化合物(2)(R1＝苄基、E体：10％用HPLCb))3.0g加入水8.5mL以及丙酮21.5mL的混合溶剂中，使其溶解。将溶液冷却到5℃以下，加入叔-辛基胺1.1g，搅拌3小时，得到化合物(1)的反应液。在该反应液中加入丙酮20mL，过滤得到析出的结晶，用水以及丙酮洗涤结晶，干燥，得到化合物(1)(R1＝苄基、R2＝叔-辛基、R3＝R4＝氢原子)。过滤时间在全部的实施例都为1分钟左右。
收量：3.47g
Z体收率：99.3％
E体含率：0.08％(Z体含率：99.92％)
1H-NMR(DMSO-d6，ppm from TMS)：0.94〔9H，s，C(CH3)3〕，1.28〔6H，s，N-C-(CH3)2〕，1.55(2H，s，N-C-CH2)，2.29(3H，s，CH3)，2.98〔1H，d，S-CH(H)，17.1Hz〕，3.29〔1H，d，S-CH(H)，17.1Hz〕，3.47，3.55〔2H，ABq，CH2-(Ph)，13.8Hz〕，5.11(1H，d，S-CH，4.5Hz)，5.51(1H，dd，N-CH，8.4Hz，4.5Hz)，6.34(1H，d，＝CH-，11.7Hz)，6.67(1H，d，＝CH-Ar，11.7Hz)，7.2～7.3(5H，m，Ph)，8.89(1H，s，S-CH＝N)，9.05(1H，d，NH，8.4Hz)
〔操作2〕
将得到的化合物(1)悬浊在水30mL中，加入6N盐酸调节pH1，搅拌，没有发现结晶的析出。因此加入醋酸乙酯30mL提取，在减压下馏去醋酸乙酯，加入二乙基醚20mL，过滤取得析出的结晶，用二乙基醚洗涤结晶，干燥，得到化合物(2)(R1＝苄基)。
收量：2.60g
Z体收率：97.1％(操作2)、96.4％(操作1+操作2)
E体含率：0.08％(Z体含率：99.92％)
实施例2
〔操作1〕
在100mL四口烧瓶中，将参考例2调制的化合物(2)(R1＝苯氧基甲基、E体：9％用HPLCb))3.0g加入水8.5mL以及丙酮21.5mL的混合溶剂中，使其溶解。将溶液冷却到5℃以下，加入苄基胺0.85g，搅拌4小时，得到化合物(1)的反应液。在该反应液加入丙酮21.5mL，过滤取得析出的结晶，用水以及丙酮洗涤结晶，干燥，得到化合物(1)(R1＝苯氧基甲基、R2＝苄基、R3＝R4＝氢原子)。
收量：3.25g
Z体收率：96.4％
E体含率：0.10％(Z体含率：99.9％)
1H-NMR(DMSO-d6，ppm from TMS)：2.30(3H，s，CH3)，3.04〔1H，d，S-CH(H)，17.1Hz〕，3.32〔1H，d，S-CH(H)，17.1Hz〕，3.95〔2H，s，(Ph)-CH2-N〕，4.88，4.95〔2H，ABq，CH2-(Ph)，13.8Hz〕，5.04〔1H，d，S-CH，4.5Hz)，5.55(1H，dd，N-CH，8.4H，4.5Hz)，6.41(1H，d，＝CH-，11.7Hz)，6.62(1H，d，＝CH-Ar，11.7Hz)，7.1～7.5(10H，m，Ar)，8.91(1H，s，S-CH＝N)，9.08(1H，d，NH，8.4Hz)
〔操作2〕
将得到的化合物(1)悬浊在水30mL中，加入6N盐酸调节pH2，搅拌，没有发现结晶的析出。因此加入二氯甲烷30mL提取，在减压下馏去二氯甲烷，加入二异丙基醚10mL，过滤取得析出的结晶，用二异丙基醚洗涤结晶，干燥，得到化合物(2)(R1＝苯氧基甲基)。
收量：2.63g
Z体收率：100％(操作2)、96.4％(操作1+操作2)
E体含率：0.10％(Z体含率：99.9％)
实施例3
〔操作1〕
在100mL四口烧瓶中，将参考例1调制的化合物(2)(R1＝苄基、E体：10％用HPLCb))3.0g加入水8.5mL以及丙酮25mL的混合溶剂中，使其溶解。将溶液冷却到5℃以下，加入二环己胺1.6g搅拌2小时后，在10℃搅拌30分钟，得到化合物(1)的反应液。
在该反应液加入丙酮25mL，过滤取得析出的结晶，用水以及丙酮洗涤结晶，干燥，得到化合物(1)(R1＝苄基、R2＝R3＝环己基、R4＝氢原子)。
收量：3.77g
〔操作2〕
将得到的化合物(1)悬浊在水60mL中，加入6N盐酸调节pH3.5，在冰冷下搅拌1小时，熟化。过滤取得析出的结晶，用水以及二乙基醚洗涤结晶，干燥，得到化合物(2)(R1＝苄基)。
收量：2.59g
Z体收率：96.8％(操作2)、95.7％(操作1+操作2)
E体含率：0.11％(Z体含率：99.89％)
实施例4
在100mL四口烧瓶中，将参考例1调制的化合物(2)(R1＝苄基、E体：10％用HPLCb))3.0g加入水12.5mL以及丙酮51.5mL的混合溶剂中，使其溶解。将溶液冷却到5℃以下，加入N-甲基哌嗪0.85g，搅拌3小时，得到化合物(1)的反应液。
在该反应液加入甲醇50mL，过滤取得析出的结晶，用水以及丙酮洗涤结晶，干燥，得到化合物(1)(R1＝苄基、R2、R3＝基-(CH2)2N(R5)(CH2)2-、R4＝氢原子、R5＝甲基)。
收量：3.21g
Z体收率：96.8％
E体含率：0.09％(Z体含率：99.91％)
1H-NMR(DMSO-d6，ppm from TMS)：2.15(3H，s，N-CH3)，2.31(3H，s，CH3)，2.43(4H，m，哌嗪环)，2.94(4H，m，哌嗪环)，3.05〔1H，d，S-CH(H)，17.4Hz〕，3.33〔1H，d，S-CH(H)，17.4Hz〕，3.48，3.55〔2H，ABq，CH2-(Ph)，13.5Hz〕，5.05(1H，d，S-CH，4.8Hz)，5.55(1H，dd，N-CH，8.4Hz，4.8Hz)，6.43(1H，d，＝CH-，11.7Hz)，6.57(1H，d，＝CH-Ar，11.7Hz)，7.2～7.3(5H，m，Ph)，8.90(1H，s，S-CH＝N)，9.07(1H，d，NH，8.4Hz)
〔操作2〕
将得到的化合物(1)悬浊在水30mL中，加入6N盐酸调节pH0.5，搅拌，没有发现结晶的析出。因此加入氯仿50mL提取，在减压下馏去氯仿，加入异丙醇15mL，过滤得到析出的结晶，用异丙醇洗涤结晶，干燥，得到化合物(2)(R1＝苄基)。
收量：2.53g
Z体收率：96.6％(操作2)、93.5％(操作1+操作2)
E体含率：0.09％(Z体含率：99.91％)
实施例5
〔操作1〕
在100mL四口烧瓶中，将参考例1调制的化合物(2)(R1＝苄基、E体：10％用HPLCb))3.0g加入水7.5mL以及丙酮22.5mL的混合溶剂中，使其溶解。将溶液冷却到5℃以下，加入叔-丁基胺0.65g，搅拌4小时，得到化合物(1)的反应液。在该反应液加入丙酮22.5mL，过滤得到析出的结晶，用水以及丙酮洗涤结晶，干燥，得到化合物(1)(R1＝苄基、R2＝叔-丁基、R3＝R4＝氢原子)。
收量：3.07g
收率：97.4％
E体含率：0.10％(Z体含率：99.9％)
1H-NMR(DMSO-d6，ppm from TMS)：1.34〔9H，s，C(CH3)3〕，2.29(3H，s，CH3)，2.98〔1H，d，S-CH(H)，17.1Hz〕，3.29〔1H，d，S-CH(H)，17.1Hz〕，3.47，3.55〔2H，ABq，CH2-(Ph)，13.8Hz〕，5.11(1H，d，S-CH，4.5Hz)，5.51(1H，dd，N-CH，8.4Hz，4.5Hz)，6.34(1H，d，＝CH-，11.7Hz)，6.67(1H，d，＝CH-Ar，11.7Hz)，7.2～7.3(5H，m，Ph)，8.89(1H，s，S-CH＝N)，9.05(1H，d，NH，8.4Hz)
〔操作2〕
将得到的化合物(1)悬浊在水30mL中，加入6N盐酸调节pH1，搅拌，没有发现结晶的析出。因此加入醋酸乙酯30mL提取，在减压下馏去醋酸乙酯，加入二乙基醚20mL，过滤得到析出的结晶，用二乙基醚洗涤结晶，得到干燥化合物(2)(R1＝苄基)。
收量：2.54g
Z体收率：96.7％(操作2)、94.3％(操作1+操作2)
E体含率：0.10％(Z体含率：99.9％)
比较例1
〔操作1〕
在100mL四口烧瓶中，将7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸(E体：9％用HPLCb))1.0g悬浊在水2mL以及甲醇5mL的混合溶剂中，加入二环己胺0.68mL，搅拌，经历透明的溶液，直到结晶析出为止。将反应混合物放置在室温下15分钟，其后搅拌15分钟，之后缓慢加入丙酮7mL。然后在冰浴中冷却2小时后，过滤得到析出的结晶，用丙酮洗涤结晶，干燥，得到7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸二环己胺盐。
此外，在上述实施例中，需要1分左右结束了的过滤处理，在本比较例中过滤处理需要10分左右。
收量：0.81g
收率：57.0％
E体含率：0.12％
1H-NMR(D2O，ppm from TMS)：1.1～2.0(20H，m，环己基)，2.39(3H，s，CH3)，3.2～3.3(2H，m，环己基)，3.32〔1H，d，S-CH(H)，18.3Hz〕，3.57〔1H，d，S-CH(H)，18.3Hz〕，4.80(1H，d，S-CH，4.9Hz)，5.21(1H，d，N-CH，4.9Hz)，6.32，6.64(2H，ABq，HC＝CH-，11.7Hz)，8.78(1H，s，S-CH＝N)
〔操作2〕
将得到的二环己胺盐化合物悬浊在水30mL中，加入稀硫酸调节pH3.5，在冰冷下搅拌30分钟熟化后，过滤取得析出的结晶，用水以及丙酮洗涤结晶，干燥，得到7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸。
收量：0.37g
Z体收率：71.4％(操作2)
40.7％(操作1+2)
E体含率：0.12％
参考例3
在实施例1～4中得到的化合物(2)均能高效率地转换为头孢托仑匹伏。例如根据实施例1得到的化合物(2)(R1＝苄基)在碱性水溶液中使用盘尼西林G酰基转移酶的公知的技术，进行7位的水解反应后、根据专利2846186号公报或者有机化学合成协会志Vol.60，No.2，155-161(2002)中记载的方法可以制造头孢托仑匹伏。
产业上的可利用性
本发明通过使用3-链烯基头孢烯化合物，可以从E体和Z体的异构体混合存在的7-取代酰基氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸中简便且以高收率得到含有极其高的Z体含率的7-取代酰基氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸，将得到的羧酸化合物工业上可以有利地用作作为抗菌剂广泛使用的头孢托仑匹伏的制造中间体。
Claims (21)
1.式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物，
式中，R1表示苄基、苯氧基甲基，R2、R3以及R4相同或者不同，表示氢原子、C1-10烷基、C4-8环烷基、可以用C1-4烷基取代的芳基C1-3烷基，R2以及R3一起表示在任意位置可以用C1-4烷基取代的基-(CH2)1Xm(CH2)n-，X表示氧原子、基-N(R5)-，1表示0～3，m表示0或者1，n表示2～4的整数，R5表示氢原子或者C1-4烷基。
2.式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物，
式中，R1、R2、R3以及R4与前述相同。
3.式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，使式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物与式(3)表示的胺化合物反应，
式中，R1与前述相同，
式中，R2、R3、R4与前述相同。
4.式(2a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率提高了的式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，在式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物的水、或者选自醇类、脂肪族酮类、酯类、酰胺类、腈类中的有机溶剂的至少一种与水的混合溶剂的溶液中，添加选自醇类、醚类、脂肪族烃类、脂环式酮类、脂肪族酮类中的有机溶剂的至少一中，使其析晶，得到提高了式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物的溶液或者悬浊液，调节其pH为0.5～4，
式中，R1与前述相同。
5.式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率提高了的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，在式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物的水、或者选自醇类、脂肪族酮类、酯类、酰胺类、腈类的有机溶剂的至少一种与水的混合溶剂的溶液中，添加选自醇类、醚类、脂肪族烃类、脂环式酮类、脂肪族酮类中的有机溶剂的至少一种，使式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物析晶。
6.式(2a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率提高了的式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，将提高了式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率的、式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物的溶液或者悬浊液的pH调节为0.5～4。
7.权利要求1或者2记载的3-链烯基头孢烯化合物，其中，式(1)以及式(1a)表示的3-链烯基头孢烯化合物的胺盐是叔-丁基胺盐、叔-辛基胺盐、二环己胺盐、苄基胺盐、N-甲基哌嗪盐。
8.权利要求1或者7记载的3-链烯基头孢烯化合物，其中，含有式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物96％以上。
9.式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，使含有式(2b)表示的3-(E)-链烯基头孢烯化合物20％以下的式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物与式(3)表示的胺化合物反应，
式中，R1与前述相同。
10.权利要求3或者9中记载的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，使相对于式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物1摩尔与式(3)表示的胺化合物1.0～2.0摩尔当量反应。
11.权利要求3或者9中记载的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，使相对于式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物1摩尔与式(3)表示的胺化合物1.0～1.5摩尔当量反应。
12.权利要求3、9、10或者11中记载的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其中，式(3)表示的胺化合物是叔-丁基胺、叔-辛基胺、二环己胺、苄基胺、N-甲基哌嗪。
13.权利要求5记载的式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率提高了的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，在含有式(1b)表示的3-(E)-链烯基头孢烯化合物20％以下的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物的、水或者选自醇类、脂肪族酮类、酯类、酰胺类、腈类中的有机溶剂的至少一种与水的混合溶剂的溶液中，添加选自醇类、醚类、脂肪族烃类、脂环式酮类、脂肪族酮类中的有机溶剂的至少一种，使式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物析晶，
式中，R1、R2、R3以及R4与前述相同。
14.权利要求5或者13记载的式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率提高了的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，在相对于式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物1重量份，使用水或者、选自醇类、脂肪族酮类、酯类、酰胺类、腈类的有机溶剂的至少一种与水的混合溶剂2～50体积份的溶液中，添加选自醇类、醚类、脂肪族烃类、脂环式酮类、脂肪族酮类的有机溶剂的至少一种3～30体积份，使其析晶。
15.权利要求5、13或者14记载的式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率提高了的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其中，有机溶剂和水的混合溶剂是丙酮/水混合溶剂、甲醇/水混合溶剂。
16.权利要求5、13、14或者15中记载的式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率提高了的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其中，有机溶剂和水的混合溶剂的混合比例是相对于水1体积份，有机溶剂为1～10体积份。
17.权利要求5、13或者14记载的式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率提高了的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其中，添加在式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物的溶液中的有机溶剂是甲醇、二乙基醚、二异丙基醚、丙酮、正己烷、正己酮。
18.权利要求5、13至17记载的式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率提高了的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其中式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率在96％以上。
19.权利要求6记载的式(2a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，使式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物溶解或者悬浊在水中，用无机酸调节pH为0.5～4。
20.式(2a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率提高了的式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其特征在于，使式(1a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率提高了的式(1)表示的3-链烯基头孢烯化合物溶解或者悬浊在水中，用无机酸调节pH为0.5～4。
21.权利要求6、19或者20记载的式(2a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率提高了的式(2)表示的3-链烯基头孢烯化合物制造方法，其中，式(2a)表示的3-(Z)-链烯基头孢烯化合物的含率在96％以上。
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