WO2019230864A1 - ジアリールメタン化合物の製造方法 - Google Patents

ジアリールメタン化合物の製造方法 Download PDF

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WO2019230864A1
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雅彦 関
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株式会社トクヤマ
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a compound (for example, a diarylmethane compound) useful as a synthetic intermediate of an active pharmaceutical ingredient such as an antidiabetic drug. Specifically, the present invention relates to a method for industrially inexpensively and efficiently producing a compound (for example, a diarylmethane compound) useful as a synthetic intermediate of a drug substance such as an antidiabetic drug.
  • a diarylmethane compound is a compound useful as a synthetic intermediate of an active pharmaceutical ingredient such as an antidiabetic drug (see Non-Patent Document 1).
  • a method for producing canagliflozin which is one of antidiabetic drugs
  • a method for producing canagliflozin (8) by the following synthetic route is known (see Patent Document 1).
  • the diarylmethane compound (4) is synthesized by a reduction reaction of the diaryl ketone compound (3).
  • Patent Document 1 also describes a method for producing a diarylmethane compound by a reduction reaction of diaryl alcohol.
  • Patent Document 1 The diaryl ketone compound (3) or the reduction of diaryl alcohol, Patent Document 1, BF 3 ⁇ Et 2 O , BF 3 ⁇ THF, in the presence of AlCl 3, ZnCl 2, FeCl 3, etc. Lewis acids, A method using a silane compound such as alkylsilane or alkylsiloxane is described.
  • Patent Document 2 describes a method in which hydrogen gas is allowed to act in the presence of a metal catalyst such as palladium, and a method in which a borohydride salt and aluminum chloride or trifluoromethanesulfonic acid are used.
  • Patent Document 3 describes a production method using an alkali metal borohydride and trifluoroacetic acid or BF 3 .Et 2 O.
  • silane compounds such as alkylsilanes and alkylsiloxanes
  • reducing agents such as trifluoroboron, trifluoromethanesulfonic acid and trifluoroacetic acid
  • Lewis acids such as AlCl 3 , ZnCl 2 , and FeCl 3 are all poorly soluble and have problems in handling.
  • the above method has a problem in industrial production on a large scale.
  • an object of the present invention is to provide a method for industrially inexpensively and efficiently producing a compound (for example, a diarylmethane compound) useful as a synthetic intermediate of an active pharmaceutical ingredient such as an antidiabetic drug.
  • a compound for example, a diarylmethane compound
  • the present inventors have conducted intensive research to solve the above problems. As a result of examining the reducing agent that reduces the diaryl ketone compound or diaryl alcohol and the additive that accelerates the reduction reaction, the reaction proceeds efficiently by using the reducing agent in the presence of the titanium compound. I found out. Furthermore, the present inventors have found that titanium compounds are industrially very inexpensive, are easily soluble in the above reaction system, and are easy to handle in the reaction, and have completed the present invention.
  • each R 1 independently represents a halogen atom, an amino group, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted carbon number; 2-6 heteroalkyl groups, substituted or unsubstituted heteroalkoxy groups having 2 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted monoalkylamino groups having 1 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted 2 to 6 carbon atoms Dialkylamino group, substituted or unsubstituted aliphatic ring group, substituted or unsubstituted aliphatic ring oxy group, substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic oxy group
  • the manufacturing method as described in [1] which is the titanium salt represented by these, or its solvate.
  • the step (a) is represented by the following formula (4): [Wherein, R 1 and n are as defined above, and Y is a halogen atom. ]
  • the production method according to [5], wherein the titanium compound used in the step (a) is a titanium salt represented by the formula (3) or a solvate thereof.
  • Ar is represented by the following formula (Ar-1), (Ar-2) or (Ar-3): [Where: Each R a is independently a halogen atom, an amino group, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted carbon number; 2-6 heteroalkyl groups, substituted or unsubstituted heteroalkoxy groups having 2 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted monoalkylamino groups having 1 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted 2 to 6 carbon atoms Dialkylamino group, substituted or unsubstituted aliphatic ring group, substituted or unsubstituted aliphatic ring oxy group, substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted ali
  • an expensive reagent such as trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid, or a titanium compound used in place of aluminum chloride or the like, which has been difficult in terms of handling, can be efficiently obtained in a high yield.
  • Compound (1) can be produced. Furthermore, since the titanium compound is easily soluble in the reaction system, the operation after the reaction is simple, and the compound (2-1) can be produced industrially efficiently.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms “the substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or 1 to 1 carbon atoms having one or more substituents. Means an alkyl group of 6;
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms means a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a branched alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • the carbon number of the linear alkyl group is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 4, even more preferably 1 to 3, and still more preferably 1 or 2.
  • the number of carbon atoms of the branched alkyl group is preferably 3 to 5, more preferably 3 or 4.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and tert-butyl group.
  • each of the one or more substituents is substituted with a hydrogen atom of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the number of substituents that the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms may have is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. When the number of substituents is 2 or more, the two or more substituents may be the same or different.
  • One or more substituents that the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms may have can be independently selected from halogen atoms.
  • the substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms “the substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms” refers to an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or 1 to 1 carbon atoms having one or more substituents. Means an alkoxy group of 6;
  • alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms means a group represented by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms —O—.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms also applies to the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms contained in the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • each of the one or more substituents is substituted with a hydrogen atom of the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the number of substituents that the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms may have is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. When the number of substituents is 2 or more, the two or more substituents may be the same or different.
  • One or more substituents that the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms may have can be independently selected from halogen atoms.
  • a substituted or unsubstituted heteroalkyl group having 2 to 6 carbon atoms “a substituted or unsubstituted heteroalkyl group having 2 to 6 carbon atoms” refers to a carbon having a heteroalkyl group having 2 to 6 carbon atoms or one or more substituents. It means a heteroalkyl group of 2-6.
  • C2-C6 heteroalkyl group means a straight-chain heteroalkyl group having 2 to 6 carbon atoms or a branched heteroalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • Heteroalkyl group means an alkyl group having an oxygen atom (—O—) between carbon atoms. The number of oxygen atoms is preferably 1 or 2, more preferably 1. The carbon number of the linear heteroalkyl group is preferably 2 to 5, more preferably 2 to 4, and even more preferably 2 or 3. The number of carbon atoms of the branched alkyl group is preferably 3 to 5, more preferably 3 or 4.
  • heteroalkyl group having 2 to 6 carbon atoms examples include —CH 2 —O—CH 3 , —CH 2 —CH 2 —O—CH 3 , —CH 2 —CH 2 —CH 2 —O—CH 3 , —CH (—CH 3 ) —CH 2 —O—CH 3 , —CH 2 —O—CH 2 —CH 3 , —CH 2 —CH 2 —O—CH 2 —CH 3 , —CH 2 —CH 2 — CH 2 —O—CH 2 —CH 3 , —CH (—CH 3 ) —CH 2 —O—CH 2 —CH 3 , —CH 2 —O—CH 2 —CH 2 —CH 3 , —CH 2 —CH 2 —O—CH 2 —CH 2 —CH 3 , —CH 2 —CH 2 —O—CH 2 —CH 2 —CH 3 , —CH 2 —CH 2 —O—CH 2 —CH
  • the one or more substituents are each substituted with a hydrogen atom of the heteroalkyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • the number of substituents that the heteroalkyl group having 2 to 6 carbon atoms may have is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. When the number of substituents is 2 or more, the two or more substituents may be the same or different.
  • One or more substituents that the heteroalkyl group having 2 to 6 carbon atoms may have can be independently selected from halogen atoms.
  • the substituted or unsubstituted heteroalkoxy group having 2 to 6 carbon atoms “the substituted or unsubstituted heteroalkoxy group having 2 to 6 carbon atoms” is a carbon having a heteroalkoxy group having 2 to 6 carbon atoms or one or more substituents. This means a heteroalkoxy group of 2-6.
  • heteroalkoxy group having 2 to 6 carbon atoms means a group represented by a heteroalkyl group having 2 to 6 carbon atoms —O—.
  • the above description regarding the “heteroalkyl group having 2 to 6 carbon atoms” also applies to the heteroalkyl group having 2 to 6 carbon atoms contained in the heteroalkoxy group having 2 to 6 carbon atoms.
  • each of the one or more substituents is substituted with a hydrogen atom of the heteroalkoxy group having 2 to 6 carbon atoms.
  • the number of substituents that the heteroalkoxy group having 2 to 6 carbon atoms may have is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. When the number of substituents is 2 or more, the two or more substituents may be the same or different.
  • One or more substituents that the C2-C6 heteroalkoxy group may have can be independently selected from halogen atoms.
  • the substituted or unsubstituted monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms “the substituted or unsubstituted monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms” is a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms or one or more substituents Means a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms and having
  • the “monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms” has the formula: —NH (—Q 1 ) [wherein Q 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. ].
  • Q 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the above description regarding the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” also applies to the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms contained in the monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms.
  • each of the one or more substituents is substituted with a hydrogen atom of the monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the number of substituents that the monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms may have is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. When the number of substituents is 2 or more, the two or more substituents may be the same or different.
  • One or more substituents that the monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms may have can be independently selected from halogen atoms.
  • the substituted or unsubstituted dialkylamino group having 2 to 6 carbon atoms “the substituted or unsubstituted dialkylamino group having 2 to 6 carbon atoms” is a carbon having a dialkylamino group having 2 to 6 carbon atoms or one or more substituents. It means a dialkylamino group of 2-6.
  • Dialkylamino group having 2 to 6 carbon atoms has the formula: —N (—Q 2 ) (— Q 3 ) [wherein Q 2 and Q 3 are each independently a straight chain having 1 to 3 carbon atoms. It is a chain or branched alkyl group. ].
  • the carbon number of the dialkylamino group is preferably 2 to 5, more preferably 2 to 4, and even more preferably 2 or 3.
  • Q 2 and Q 3 are each independently preferably a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the one or more substituents are each substituted with a hydrogen atom of the dialkylamino group having 2 to 6 carbon atoms.
  • the number of substituents that the dialkylamino group having 2 to 6 carbon atoms may have is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. When the number of substituents is 2 or more, the two or more substituents may be the same or different.
  • One or more substituents that the dialkylamino group having 2 to 6 carbon atoms may have can be independently selected from halogen atoms.
  • substituted or unsubstituted aliphatic ring group “substituted or unsubstituted aliphatic ring group” means an aliphatic ring group or an aliphatic ring group having one or more substituents.
  • “Aliphatic ring group” means a functional group generated by removing a hydrogen atom from a monocyclic aliphatic hydrocarbon ring.
  • the aliphatic ring group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, more preferably a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and still more preferably a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms include cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, and cyclooctyl group.
  • each of the one or more substituents is substituted with a hydrogen atom of the aliphatic cyclic group.
  • the number of substituents that the aliphatic cyclic group may have is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. When the number of substituents is 2 or more, the two or more substituents may be the same or different.
  • One or more substituents that the aliphatic cyclic group may have can be independently selected from halogen atoms.
  • substituted or unsubstituted aliphatic ring oxy group “substituted or unsubstituted aliphatic ring oxy group” means an aliphatic ring oxy group or an aliphatic ring oxy group having one or more substituents.
  • Aliphatic ring oxy group means a group represented by an aliphatic ring group —O—.
  • the above description regarding the “aliphatic cyclic group” also applies to the aliphatic cyclic group included in the aliphatic cyclic oxy group.
  • each of the one or more substituents is substituted with a hydrogen atom of the aliphatic ring oxy group.
  • the number of substituents that the aliphatic ring oxy group may have is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. When the number of substituents is 2 or more, the two or more substituents may be the same or different.
  • One or more substituents that the aliphatic ring oxy group may have can be independently selected from halogen atoms.
  • substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group “substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group” means an aliphatic heterocyclic group or an aliphatic heterocyclic group having one or more substituents.
  • an “aliphatic heterocyclic group” is a monocyclic ring containing one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • generated by removing a hydrogen atom from an aliphatic heterocyclic ring (non-aromatic heterocyclic ring) is meant.
  • the number of heteroatoms contained in the aliphatic heterocyclic group is usually 1 to 4, preferably 1 to 3, and more preferably 1 or 2.
  • the number of aliphatic heterocyclic groups is usually 3 to 8 members, preferably 4 to 8 members, more preferably 5 to 7 members, and even more preferably 5 or 6 members.
  • the number of ring-constituting carbon atoms in the aliphatic heterocyclic group is appropriately determined according to the number of heteroatoms and the number of members in the aliphatic heterocyclic group.
  • the aliphatic heterocyclic group is, for example, a saturated aliphatic heterocyclic group.
  • a saturated aliphatic heterocyclic group is an aliphatic heterocyclic group in which a ring is constituted only by a saturated bond.
  • Examples of the saturated aliphatic heterocyclic group include those containing 1 to 2 oxygen atoms, those containing 1 to 2 sulfur atoms, 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 2 sulfur atoms. And those containing 1 to 4 nitrogen atoms, those containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms.
  • two carbon atoms constituting the ring may be bridged with an alkylene group.
  • the saturated aliphatic heterocyclic group In the saturated aliphatic heterocyclic group, two adjacent carbon atoms among the carbon atoms constituting the ring may form a double bond. In the saturated aliphatic heterocyclic group, two hydrogen atoms bonded to the same carbon atom may be substituted with an oxo group.
  • the number of oxo groups that the saturated aliphatic heterocyclic group may have is preferably 1 or 2.
  • the saturated aliphatic heterocyclic group may be a dioxide form.
  • Examples of the aliphatic heterocyclic group include aziridinyl group, oxiranyl group, thiranyl group, azetidinyl group, oxetanyl group, thietanyl group, tetrahydrothienyl group, tetrahydrofuranyl group, pyrrolinyl group, pyrrolidinyl group, imidazolinyl group, imidazolidinyl group, and oxazolinyl group.
  • the aliphatic heterocyclic group is preferably a tetrahydrofuranyl group.
  • each of the one or more substituents is substituted with a hydrogen atom of the aliphatic heterocyclic group.
  • the number of substituents that the aliphatic heterocyclic group may have is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. When the number of substituents is 2 or more, the two or more substituents may be the same or different.
  • One or more substituents that the aliphatic heterocyclic group may have can be independently selected from halogen atoms.
  • substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic oxy group “substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic oxy group” means an aliphatic heterocyclic oxy group or an aliphatic heterocyclic oxy group having one or more substituents.
  • Aliphatic heterocyclic oxy group means a group represented by an aliphatic heterocyclic group —O—.
  • the above description regarding the “aliphatic heterocyclic group” also applies to the aliphatic heterocyclic group included in the aliphatic heterocyclic oxy group.
  • the aliphatic heterocyclic oxy group is preferably a tetrahydrofuranyloxy group.
  • each of the one or more substituents is substituted with a hydrogen atom of the aliphatic heterocyclic oxy group.
  • the number of substituents that the aliphatic heterocyclic oxy group may have is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. When the number of substituents is 2 or more, the two or more substituents may be the same or different.
  • One or more substituents that the aliphatic heterocyclic oxy group may have can be independently selected from halogen atoms.
  • substituted or unsubstituted phenyl group “substituted or unsubstituted phenyl group” means a phenyl group or a phenyl group having one or more substituents.
  • each of the one or more substituents is substituted with a hydrogen atom of the phenyl group.
  • the number of substituents that the phenyl group may have is preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, and even more preferably 1 or 2. When the number of substituents is 2 or more, the two or more substituents may be the same or different.
  • One or more substituents that the phenyl group may have can be independently selected from the substituent group ⁇ described later.
  • the total carbon number in the phenyl group having one or more substituents is preferably 10 or less, more preferably 9 or less, and even more preferably 8 Hereinafter, it is more preferably 7 or less.
  • a substituted or unsubstituted phenyloxy group “substituted or unsubstituted phenyloxy group” means a phenyloxy group or a phenyloxy group having one or more substituents.
  • Phenyloxy group means a group represented by a phenyl group —O—.
  • each of the one or more substituents is substituted with a hydrogen atom of the phenyloxy group.
  • the number of substituents that the phenyloxy group may have is preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, and still more preferably 1 or 2. When the number of substituents is 2 or more, the two or more substituents may be the same or different.
  • One or more substituents that the phenyloxy group may have can be independently selected from the substituent group ⁇ described later. When one or more substituents are selected from groups containing carbon atoms, the total carbon number in the phenyloxy group having one or more substituents is preferably 12 or less, more preferably 10 or less, and even more preferably 8 or less.
  • a substituted or unsubstituted phenylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms “a substituted or unsubstituted phenylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms” is a carbon having a phenylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms or one or more substituents. This means a phenylalkyl group of formula 7-10.
  • a phenylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms means a group represented by a phenyl group-an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the “C 1-4 alkylene group” means a linear alkylene group having 1 to 4 carbon atoms or a branched alkylene group having 3 to 4 carbon atoms.
  • the alkylene group having 1 to 4 carbon atoms is preferably a linear alkylene group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the carbon number of the linear alkylene group is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2.
  • the one or more substituents are each substituted with a hydrogen atom of the phenylalkyl group.
  • the hydrogen atom to be substituted may be a hydrogen atom on the benzene ring or a hydrogen atom on the alkylene moiety, but is preferably a hydrogen atom on the benzene ring.
  • the number of substituents that the phenylalkyl group can have in the alkylene moiety is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and the number of substituents that the phenylalkyl group can have on the benzene ring is preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, and even more preferably 1 or 2.
  • the number of substituents is 2 or more, the two or more substituents may be the same or different.
  • One or more substituents that the phenylalkyl group may have can be independently selected from the substituent group ⁇ described later.
  • the total carbon number in the phenylalkyl group having one or more substituents is preferably 16 or less, more preferably 14 or less, and even more preferably 12 or less.
  • a substituted or unsubstituted phenylalkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms “substituted or unsubstituted phenylalkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms” is a phenylalkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms or one or more substituents Means a phenylalkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms and having
  • a phenylalkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms means a group represented by a phenylalkyl group —O— having 7 to 10 carbon atoms.
  • the above description regarding the “phenylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms” also applies to a phenylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms contained in the phenylalkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms.
  • one or more substituents are each substituted with a hydrogen atom of the phenylalkyloxy group.
  • the hydrogen atom to be substituted may be a hydrogen atom on the benzene ring or a hydrogen atom on the alkylene moiety, but is preferably a hydrogen atom on the benzene ring.
  • the number of substituents that the phenylalkyloxy group may have in the alkylene moiety is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and the number of substituents that the phenylalkyloxy group may have on the benzene ring is It is preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, and still more preferably 1 or 2. When the number of substituents is 2 or more, the two or more substituents may be the same or different.
  • One or more substituents that the phenylalkyloxy group may have can be independently selected from the substituent group ⁇ described later.
  • the total carbon number in the phenylalkyloxy group having one or more substituents is preferably 16 or less, more preferably 14 or less, and even more preferably Is 12 or less.
  • Substituent group ⁇ is composed of the following substituents. ( ⁇ -1) halogen atom ( ⁇ -2) amino group ( ⁇ -3) substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms ( ⁇ -4) substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms ( ⁇ -5) substituted or unsubstituted heteroalkyl group having 2 to 6 carbon atoms ( ⁇ -6) substituted or unsubstituted heteroalkoxy group having 2 to 6 carbon atoms ( ⁇ -7) substituted or unsubstituted carbon number 1-6 monoalkylamino groups ( ⁇ -8) substituted or unsubstituted dialkylamino groups having 2 to 6 carbon atoms ( ⁇ -9) substituted or unsubstituted aliphatic ring groups ( ⁇ -10) substituted or unsubstituted Aliphatic ring oxy group ( ⁇ -11) substituted or unsubstituted aliphatic hetero
  • Halogen atom “substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms”, “substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms”, “substituted or unsubstituted hetero group having 2 to 6 carbon atoms” "Alkyl group”, “substituted or unsubstituted heteroalkoxy group having 2 to 6 carbon atoms”, “substituted or unsubstituted monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms", “substituted or unsubstituted 2 to 6 carbon atoms” Dialkylamino group ”,“ substituted or unsubstituted aliphatic ring group ”,“ substituted or unsubstituted aliphatic ring oxy group ”,“ substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group ”and“ substituted or unsubstituted The above explanation regarding “aliphatic
  • the substituent group ⁇ is a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted heteroalkyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • a substituted or unsubstituted heteroalkoxy group having 2 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group, and a substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic oxy group An atom, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted heteroalkyl group having 2 to 6 carbon atoms, and a substituted or non-substituted group; More preferably, it is composed of a substituted heteroalkoxy group having 2 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a substituted or unsubstituted carbon group having 1 to 6 carbon atoms. Consists of alkoxy groups It is even more
  • substituted or unsubstituted aromatic ring group “substituted or unsubstituted aromatic ring group” means an aromatic ring group or an aromatic ring group having one or more substituents.
  • “Aromatic ring group” means a group formed by removing a hydrogen atom from a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon ring.
  • the aromatic ring group is usually an aromatic ring group having 1 to 4 rings, preferably 1 to 3 rings, and more preferably 1 or 2 rings.
  • the number of ring-constituting carbon atoms in the aromatic ring group is usually 6 to 18, preferably 6 to 14, and more preferably 6 to 10.
  • Examples of the monocyclic aromatic ring group include a phenyl group.
  • Examples of the condensed polycyclic aromatic ring group include 2- to 4-cyclic aromatic ring groups such as naphthyl group, anthryl group, phenanthrenyl group, tetracenyl group, and pyrenyl group.
  • the condensed polycyclic aromatic ring group may be a partially saturated condensed polycyclic aromatic ring group.
  • the partially saturated condensed polycyclic aromatic ring group is a condensed polycyclic aromatic ring group in which a part of the bonds constituting the ring is hydrogenated.
  • the aromatic ring group is preferably a phenyl group.
  • each of the one or more substituents is substituted with a hydrogen atom of the aromatic ring group.
  • the number of substituents that the aromatic ring group may have can be appropriately determined according to the number of carbon atoms, the number of members, etc. of the aromatic ring group.
  • the number of substituents that the aromatic ring group may have is preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, and still more preferably 1 or 2.
  • the number of substituents is 2 or more, the two or more substituents may be the same or different.
  • One or more substituents that the aromatic ring group may have can be independently selected from the substituent group ⁇ described later.
  • the total number of carbon atoms in the aromatic ring group having one or more substituents is preferably 20 or less, more preferably 19 or less, and even more preferably Is 18 or less, more preferably 17 or less.
  • substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group “substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group” means an aromatic heterocyclic group or an aromatic heterocyclic group having one or more substituents.
  • the “aromatic heterocyclic group” is a monocyclic ring containing one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. It means a group formed by removing a hydrogen atom from a condensed polycyclic aromatic heterocycle.
  • the aromatic heterocyclic group is usually an aromatic heterocyclic group having 1 to 4 rings, preferably 1 to 3 rings, and more preferably 1 or 2 rings.
  • the number of heteroatoms contained in the aromatic heterocyclic group is usually 1 to 4, preferably 1 to 3, and more preferably 1 or 2.
  • the number of aromatic heterocyclic groups is preferably 5 to 14 members, more preferably 5 to 10 members.
  • the number of ring-constituting carbon atoms in the aromatic heterocyclic group is appropriately determined according to the number of heteroatoms and the number of members in the aromatic heterocyclic group.
  • two hydrogen atoms bonded to the same carbon atom may be substituted with an oxo group.
  • the aromatic heterocyclic group is, for example, a monocyclic aromatic heterocyclic group.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group is, for example, a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include those containing 1 to 2 oxygen atoms, those containing 1 to 2 sulfur atoms, 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 2 sulfur. Examples thereof include those containing atoms, those containing 1 to 4 nitrogen atoms, those containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms.
  • Examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, thienyl group, pyrrolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, furyl group, oxazolyl group, Isoxazolyl group, oxadiazolyl group (for example, 1,2,4-oxadiazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, etc.), thiadiazolyl group (for example, 1,2,4-thiadiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group) Etc.), a triazolyl group (for example, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, etc.), a tetrazolyl group, a triazinyl group, etc., a 5- to 7-membered monocycl
  • the aromatic heterocyclic group is, for example, a condensed polycyclic aromatic heterocyclic group.
  • the condensed polycyclic aromatic heterocyclic group is, for example, an 8- to 14-membered bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the condensed polycyclic aromatic heterocyclic group include those containing 1 to 3 oxygen atoms, those containing 1 to 3 sulfur atoms, 1 to 3 oxygen atoms, and 1 to 3 Examples include those containing sulfur atoms, those containing 1 to 5 nitrogen atoms, those containing 1 to 4 nitrogen atoms and 1 to 3 sulfur atoms and / or 1 to 3 oxygen atoms. .
  • Examples of the condensed polycyclic aromatic heterocyclic group include benzothiophenyl group, benzofuranyl group, benzoimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzoisoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzoisothiazolyl group, benzotria Zolyl group, imidazopyridinyl group, thienopyridinyl group, furopyridinyl group, pyrrolopyridinyl group, pyrazolopyridinyl group, oxazolopyridinyl group, thiazolopyridinyl group, imidazopyrazinyl group, imidazopyrimidinyl group, Thienopyrimidinyl group, furopyrimidinyl group, pyrrolopyrimidinyl group, pyrazolopyrimidinyl group, oxazolopyrimidinyl group, thiazolopyrimidinyl group, pyrazolotria
  • the aromatic heterocyclic group is preferably a thienyl group, a benzothiophenyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group or a pyridyl group, and more preferably a thienyl group or a benzothiophenyl group.
  • each of the one or more substituents is substituted with a hydrogen atom of the aromatic heterocyclic group.
  • the number of substituents that the aromatic heterocyclic group may have can be appropriately determined according to the number of carbon atoms, the number of members, etc. of the aromatic heterocyclic group.
  • the number of substituents that the aromatic heterocyclic group may have is preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, and even more preferably 1 or 2.
  • Two or more substituents having two or more substituents may be the same or different.
  • One or more substituents that the aromatic heterocyclic group may have can be independently selected from the substituent group ⁇ described later.
  • the total number of carbon atoms in the aromatic heterocyclic group having one or more substituents is preferably 20 or less, more preferably 19 or less, and even more. Preferably it is 18 or less, More preferably, it is 17 or less.
  • Substituent group ⁇ is composed of the following substituents. ( ⁇ -1) Substituent group ⁇ ( ⁇ -2) substituted or unsubstituted phenyl group ( ⁇ -3) substituted or unsubstituted phenyloxy group ( ⁇ -4) substituted or unsubstituted phenylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms ( ⁇ -5) substituted Or an unsubstituted phenylalkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms
  • Substituent group ⁇ “Substituted or unsubstituted phenyl group”, “Substituted or unsubstituted phenyloxy group”, “Substituted or unsubstituted phenylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms” and “Substituted or unsubstituted group”
  • the above description regarding the “phenylalkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms” also applies to the substituent group ⁇ .
  • ( ⁇ -2) is preferably a phenyl group having one or more substituents selected from halogen atoms.
  • the number of halogen atoms is preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, and even more preferably 1 or 2.
  • ( ⁇ -3) is preferably a phenyloxy group having one or more substituents selected from halogen atoms.
  • the number of halogen atoms is preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, and even more preferably 1 or 2.
  • ( ⁇ -4) is preferably a phenylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms and having one or more substituents selected from halogen atoms.
  • the number of halogen atoms is preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, and even more preferably 1 or 2.
  • ( ⁇ -5) is preferably a phenylalkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms and having one or more substituents selected from halogen atoms.
  • the number of halogen atoms is preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, and even more preferably 1 or 2.
  • the substituent group ⁇ is preferably composed of a halogen atom, an aliphatic heterocyclic oxy group, a phenyl group, and a phenyl group having one or more substituents selected from a halogen atom and an aliphatic heterocyclic oxy group. More preferably, it is composed of a halogen atom, an aliphatic heterocyclic oxy group, a phenyl group, and a phenyl group having one or more substituents selected from a halogen atom.
  • Compound (1) has the following formula (1): It is a compound represented by these.
  • n is an integer of 0 to 5. n is preferably 2 or 3. When n is 2 or 3, compound (1) is particularly useful as a synthetic intermediate for drug substances such as antidiabetic drugs.
  • n R 1 s each independently represent a halogen atom, an amino group, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • n R 1 s each independently represent a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted group Or an unsubstituted heteroalkyl group having 2 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted heteroalkoxy group having 2 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aliphatic ring group, a substituted or unsubstituted aliphatic ring oxy group, Substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic oxy group, substituted or unsubstituted phenyl group, substituted or unsubstituted phenyloxy group, substituted or unsubstituted 7 to 10 carbon atoms Are preferably selected from
  • the positions where two R 1 are bonded are preferably the 2nd and 5th positions of the benzene ring.
  • the 1-position is a position where —CH 2 —Ar is bonded.
  • n when n is 2, at least one of the two R 1 is preferably a halogen atom.
  • the two R 1 positions are the 2nd and 5th positions of the benzene ring, at least the 5th R 1 is preferably a halogen atom.
  • the combination of two R 1 groups is a halogen atom, one selected from a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the combination is preferably a combination of a halogen atom and one kind selected from a halogen atom and a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the positions at which three R 1 are bonded are preferably the 2nd, 4th and 5th positions of the benzene ring.
  • the 1-position is a position where —CH 2 —Ar is bonded.
  • n when n is 3, at least one of the three R 1 is preferably a halogen atom.
  • the three R 1 positions are the 2nd, 4th and 5th positions of the benzene ring, at least the 5th R 1 is preferably a halogen atom.
  • the combination of three R 1 is a halogen atom, two kinds selected from a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a combination of a halogen atom, a halogen atom, and a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms Alternatively, a combination of a halogen atom and two kinds selected from a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is more preferable, A combination of a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is even more preferable.
  • Ar is a group selected from a substituted or unsubstituted aromatic ring group and a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • Ar is preferably a group represented by the following formula (Ar-1), (Ar-2) or (Ar-3).
  • p is an integer of 0 to 5.
  • p is preferably an integer of 0 to 3, more preferably an integer of 0 to 2, and even more preferably 0 or 1.
  • p R a s each independently represent a halogen atom, an amino group, a substituted or unsubstituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted or unsubstituted heteroalkyl group having 2 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted heteroalkoxy group having 2 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted
  • a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms a substituted or unsubstituted dialkylamino group having 2 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aliphatic ring group, a substituted or unsubstituted aliphatic ring oxy group, substituted or Unsubstituted aliphatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic oxy group, substituted or unsubstituted phenyl group, substituted or unsubstituted phenyloxy group, substituted or unsubstituted phenyl having 7 to 10 carbon atoms Alkyl
  • R a is preferably a substituted or unsubstituted phenyl group, more preferably a phenyl group having a halogen atom, and even more preferably.
  • the position to which the substituted or unsubstituted phenyl group is bonded is preferably the 2-position of the thiophene ring.
  • the position to which the halogen atom is bonded is preferably the 4-position of the benzene ring.
  • p is preferably 0.
  • R a is preferably a substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • An alkoxy group more preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • the position to which the substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is bonded is preferably the 4-position of the benzene ring.
  • Examples of suitable compounds (1) represented by the formula (1) include the following compounds.
  • Compound (1A) is useful as a synthetic intermediate for canagliflozin
  • compound (1B) is useful as a synthetic intermediate for ipragliflozin
  • compound (1C) is useful as a synthetic intermediate for luceogliflozin.
  • canagliflozin, ipragliflozin, and luceogliflozin are all antidiabetic drugs.
  • Compound (2) is represented by the following formula (2): It is a compound represented by these.
  • R 1 , Ar and n are as defined in the formula (1). Therefore, the above description regarding R 1 , Ar and n in formula (1) also applies to R 1 , Ar and n in formula (2).
  • X is a group selected from —C ( ⁇ O) —, —CH (—OH) — and —CH (—OR 2 ) —.
  • R 2 is a group selected from a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a substituted or unsubstituted phenylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms.
  • R 2 is preferably a group selected from an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a phenylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and a phenylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms
  • a group selected from a group is more preferable, and a group selected from a methyl group, an ethyl group, and a benzyl group is even more preferable.
  • X is preferably —C ( ⁇ O) — or —CH (—OH) —. That is, the compound (2) is preferably a ketone compound (2-1) or an alcohol compound (2-2).
  • the ketone compound (2-1) and the alcohol compound (2-2) are particularly useful as synthetic intermediates for drug substances such as antidiabetic drugs.
  • Examples of suitable compounds of the ketone compound (2-1) include the following compounds.
  • Suitable examples of the alcohol compound (2-2) include compounds in which ⁇ O is —OH in the ketone compounds (2-1A) to (2-1C).
  • compounds in which ⁇ O is —OH are referred to as alcohol compounds (2-2A) to (2-2C), respectively.
  • the alcohol compound (2-2B) in which ⁇ O is —OH is shown below.
  • the ketone compound (2-1A) and the alcohol compound (2-2A) are synthetic intermediates of canagliflozin
  • the ketone compound (2-1B) and the alcohol compound (2-2B) are synthetic intermediates of ipragliflozin
  • the ketone compound (2-1C) and the alcohol compound (2-2C) are useful as synthetic intermediates for luceogliflozin.
  • canagliflozin, ipragliflozin, and luceogliflozin are all antidiabetic drugs.
  • titanium compounds include titanium compounds having zero valence, titanium having two valences, three valences, and four valences. May be.
  • examples of the titanium compound include tetravalent compounds such as TiCl 4 , TiBr 4 , TiI 4 , TiO 2 , Ti (O—iPr) Cl 3 , Ti (O—iPr) 2 Cl 2 , and Ti (O—iPr) 3 Cl.
  • Titanium salt or solvate thereof trivalent titanium salt such as TiCl 3 , TiBr 3 or TiO 3 or solvate thereof; divalent titanium salt such as TiCl 2 or TiO or solvate thereof; metal Ti or the like 0-valent titanium or a solvate thereof.
  • IPr means an isopropyl group. Examples of solvates include hydrates and the like.
  • R 3 is preferably a chlorine atom, bromine atom or iodine atom
  • R 4 is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the above description regarding “substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” also applies to R 4 in formula (3).
  • ⁇ First aspect ⁇ 1st aspect of this invention is related with the manufacturing method of compound (1), following process (a) and (b): (A) preparing compound (2); and (b) reducing compound (2) using a reducing agent in the presence of a titanium compound to produce compound (1).
  • Step (a) The compound (2) prepared in the step (a) may be a commercially available product or a compound produced in the step (a).
  • Step (a) can include a step of producing compound (2).
  • compound (2) can be produced using the production method according to the third aspect of the present invention.
  • the step (a) includes a step of producing a ketone compound (2-1)
  • the ketone compound (2-1) can be produced using the production method according to the embodiment 3A.
  • the step (a) includes the step of producing the alcohol compound (2-2)
  • the alcohol compound (2-2) can be produced using the production method according to the embodiment 3B.
  • the step (a) includes a step of producing the ether compound (2-3)
  • the ether compound (2-3) can be produced using the production method according to the embodiment 3C.
  • step (b) compound (2) is reduced using a reducing agent in the presence of a titanium compound to produce compound (1).
  • the titanium compound acts as a Lewis acid.
  • titanium compound in this specification also applies to the titanium compound used in the step (b).
  • Examples of the reducing agent used in the step (b) include a reducing agent used for a reduction reaction having a carbonyl group, an ether group, an alkoxide group, or the like.
  • Specific examples of the reducing agent include silane compounds such as triethylsilane and tetramethyldisiloxane, borohydride metals such as sodium borohydride, lithium borohydride, potassium borohydride, calcium borohydride, and magnesium borohydride. A salt, hydrogen, etc. are mentioned.
  • the amount of the reducing agent and titanium compound used in the step (b) is not particularly limited, and can be appropriately adjusted in consideration of the reactivity of the compound (2).
  • the amount of the reducing agent to be used is preferably in the range of 0.5 to 5.0 equivalents, more preferably in the range of 0.5 to 3.0 equivalents, still more preferably 0.001 equivalent to 1 equivalent of compound (2). It is in the range of 5 to 2.0 equivalents.
  • the amount of such a reducing agent used is suitable from the viewpoint of producing the target compound (1) with high purity and / or high yield.
  • the amount of the titanium compound used is preferably in the range of 0.05 to 5.0 equivalents, more preferably in the range of 0.1 to 3.0 equivalents, and still more preferably 0.1 to 1 equivalent of the compound (2). It is in the range of 5 to 2.0 equivalents.
  • the amount of such a titanium compound used is suitable from the viewpoint of producing the compound (1) in a high yield.
  • the solvent used in step (b) is preferably a solvent suitable for the reduction reaction.
  • solvents include acetonitrile, propionitrile, THF, 2-methyl-THF, 1,4-dioxane, t-butyl-methyl ether, dimethoxyethane, diglyme, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, Examples thereof include 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, toluene, xylene, hexane, heptane and the like.
  • the solvent used in step (b) may be a single solvent or a mixed solvent of two or more solvents.
  • the solvent used in step (b) preferably contains one or more solvents selected from methylene chloride, THF, dimethoxyethane, diglyme and the like.
  • the step (a) includes a production step of the compound (2)
  • the same solvent as in the step (b) can be used in the production step of the compound (2).
  • the solvent used in the production process of the compound (2) can be used as it is in the process (b).
  • the amount of the solvent used in the step (b) can be appropriately adjusted in consideration of the capacity of the reaction vessel.
  • the amount of the solvent used is usually in the range of 1 to 100 parts by volume with respect to 1 part by mass of the compound (2).
  • the order of addition of compound (2), titanium compound and reducing agent to the solvent is not particularly limited, and can be determined as appropriate in consideration of the production apparatus and the like.
  • the addition method include a method of adding the compound (2) to the solvent and then adding the titanium compound and the reducing agent, a method of adding the titanium compound and the reducing agent to the solvent, and then adding the compound (2).
  • the method of adding a compound (2) is preferable. Specifically, a method in which a titanium compound and a reducing agent are added to a solvent, the reducing agent and the titanium compound are reacted at 20 to 120 ° C., and then the compound (2) is added to the solvent is a reduction reaction. It is preferable in terms of high yield.
  • the time for reacting the reducing agent with the titanium compound can be appropriately adjusted within the range of 0.1 to 17 hours.
  • the reaction temperature for the reduction reaction of the compound (2) can be appropriately adjusted in the range of ⁇ 30 to 120 ° C.
  • the reaction time for the reduction reaction of compound (2) can usually be adjusted appropriately within the range of 0.5 to 24 hours.
  • post-processing may be performed.
  • the post-treatment is not particularly limited, and normal reaction treatment can be applied.
  • the reaction is stopped by adding water, hydrochloric acid or the like to the reaction solution, and then the product is extracted with an organic solvent such as chloroform, and then the obtained organic layer is separated.
  • the compound (1) can be isolated by purification by silica gel column chromatography or the like.
  • reaction scheme in step (b) examples include the following reaction schemes.
  • the second aspect of the present invention relates to a method for producing compound (1), and the following steps (c) and (d): (C) preparing a ketone compound (2-1); and (d) reducing the ketone compound (2-1) using a reducing agent to produce the compound (1).
  • Step (c) The ketone compound (2-1) prepared in the step (c) may be a commercially available product, or a compound produced in the step (c).
  • Step (c) can include a step of producing a ketone compound (2-1).
  • the ketone compound (2-1) can be produced using the production method according to the third aspect of the present invention.
  • Step (d) Examples of the reducing agent used in the step (d) include triethylsilane, tetramethyldisiloxane, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, hydrogen, and the like.
  • these reducing agents tetramethyldisiloxane, sodium borohydride, hydrogen and the like are preferable from the viewpoint of being industrially inexpensive and available.
  • the reducing agent may be used in an amount sufficient for the reaction to proceed, and can be appropriately adjusted in the range of usually 0.5 to 10 equivalents per 1 equivalent of the ketone compound (2-1). it can.
  • an additive may be used to promote the reduction reaction.
  • additives include trifluoroboron / ether complexes, titanium tetrachloride, trifluoroacetic acid, palladium carbon, and the like.
  • Step (c) includes a process for producing the ketone compound (2-1), and in the process for producing the ketone compound (2-1), the production method according to the third aspect of the present invention is used to produce the ketone compound (2).
  • the titanium compound such as titanium tetrachloride used in the production process of the ketone compound (2-1) is used as it is as an additive for promoting the reduction reaction in the process (d). can do. Therefore, it is possible to carry out the reduction reaction of the ketone compound (2-1) continuously after the production of the ketone compound (2-1), and the compound (1) can be produced efficiently. preferable.
  • the solvent used in step (d) is preferably a solvent suitable for the reduction reaction.
  • solvents include acetonitrile, propionitrile, THF, 2-methyl-THF, 1,4-dioxane, t-butyl-methyl ether, dimethoxyethane, diglyme, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, Examples thereof include 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, toluene, xylene, hexane, heptane and the like.
  • the solvent used in the step (d) may be a single solvent or a mixed solvent of two or more solvents.
  • the solvent used in step (d) preferably contains one or more solvents selected from methylene chloride, THF, dimethoxyethane, diglyme and the like.
  • step (c) includes a step for producing ketone compound (2-1)
  • the same solvent as in step (d) can be used in the step for producing ketone compound (2-1).
  • the solvent used in the production process of the ketone compound (2-1) is directly used as the solvent in the step (d).
  • Can be used as The amount of the solvent used can be appropriately adjusted in consideration of the capacity of the reaction vessel.
  • the amount of the solvent used is usually in the range of 1 to 100 parts by volume with respect to 1 part by mass of the ketone compound (2-1).
  • the reaction temperature can be appropriately adjusted in the range of ⁇ 30 to 120 ° C., and the reaction time can be appropriately adjusted in the range of 0.5 to 24 hours.
  • post-processing may be performed.
  • the post-treatment is not particularly limited, and normal reaction treatment can be applied.
  • the reaction is stopped by adding water, aqueous hydrochloric acid or the like to the reaction solution, and then the product is extracted with an organic solvent such as chloroform, and then the obtained organic layer is separated.
  • the compound (1) can be isolated by purification by silica gel column chromatography or the like.
  • the third aspect of the present invention relates to a process for producing compound (2), a process for producing ketone compound (2-1) (hereinafter referred to as “embodiment 3A”), and a process for producing alcohol compound (2-2) (hereinafter referred to as “embodiment 3A”). And a method for producing an ether compound (2-3) (hereinafter referred to as “Aspect 3C”).
  • Aspect 3A relates to a method for producing a ketone compound (2-1), and includes the following steps (e) and (f): (E) The following formula (4): [Wherein, R 1 and n are as defined above, and Y is a halogen atom. ]
  • Step (e) The acid halogen compound (4) prepared in the step (e) may be a commercially available product or a compound produced in the step (e).
  • R 1 and n are as defined in the formula (1). Therefore, the above description regarding R 1 and n in formula (1) also applies to R 1 and n in formula (4).
  • Y is preferably a chlorine atom.
  • Step (e) can include a step of producing an acid halogen compound (4).
  • the corresponding carboxylic acid is reacted with a halogenating agent such as thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus trichloride, thionyl bromide, phosphorus tribromide, etc. (4) can be manufactured.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus trichloride, thionyl bromide, phosphorus tribromide, etc. (4) can be manufactured.
  • the amount of the halogenating agent used can be appropriately adjusted according to the type of the acid halogen compound (4), the type of the halogenating agent, and the like.
  • the amount of the halogenating agent used is usually in the range of 1 to 5 equivalents per 1 equivalent of carboxylic acid.
  • an additive may be used to promote the acid halogenation reaction.
  • Examples of the additive include dimethylformamide.
  • the amount of the additive used can be appropriately adjusted in the range of usually 0.001 to 1 equivalent per 1 equivalent of carboxylic acid.
  • Examples of the solvent used in the acid halogenation reaction include acetonitrile, propionitrile, THF, 2-methyl-THF, 1,4-dioxane, t-butyl-methyl ether, dimethoxyethane, diglyme, methylene chloride, chloroform. Carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, toluene, xylene, hexane, heptane and the like.
  • the solvent used in the acid halogenation reaction may be one type of solvent or a mixed solvent of two or more types of solvents. From the viewpoint of reactivity, it is preferable to use methylene chloride, THF, dimethoxyethane, diglyme and the like as the solvent.
  • the amount of the solvent used can be appropriately adjusted in consideration of the capacity of the reaction vessel.
  • the amount of the solvent used can be appropriately adjusted within a range of usually 1 to 100 parts by volume with respect to 1 part by mass of the carboxylic acid.
  • the temperature and time of acid halogenation can be appropriately adjusted according to the progress of the acid halogenation reaction.
  • the acid halogenation temperature is usually in the range of ⁇ 30 to 120 ° C.
  • the acid halogenation time is usually in the range of 0.1 to 10 hours.
  • Step (f) In step (f), an acid halogen compound (4) and an aromatic compound (5) are reacted in the presence of a titanium compound to produce a ketone compound (2-1).
  • the reaction occurring in step (f) is a Friedel-Crafts acylation reaction.
  • step (f) the titanium compound acts as a Lewis acid.
  • the ketone compound (2-1) can be efficiently produced in a high yield.
  • a Lewis acid other than the titanium compound may be used instead of or together with the titanium compound.
  • titanium compound in this specification also applies to the titanium compound used in step (f).
  • the aromatic compound (5) has a group represented by Ar, that is, a group selected from a substituted or unsubstituted aromatic ring group and a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • Ar is synonymous with Formula (1). Therefore, the above description regarding Ar in the formula (1) also applies to Ar in the formula (5).
  • the aromatic compound (5) is a compound having a group selected from a substituted or unsubstituted aromatic ring group having 6 to 20 carbon atoms and a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group having 6 to 20 carbon atoms. It is preferable.
  • aromatic compounds examples include methylbenzene, methoxybenzene, dimethylaminobenzene, benzofuran, benzothiophene, 2- (4-fluorophenyl) thiophene and the like.
  • aromatic compounds (5) are methoxybenzene, benzothiophene, 2- (4-fluorophenyl) thiophene because they are useful as synthetic intermediates for drug substances such as antidiabetic drugs. Etc. are particularly preferred.
  • the amount of the acid halogen compound (4) and aromatic compound (5) used in step (f) is not particularly limited, taking into account the reactivity of the acid halogen compound (4) and aromatic compound (5). It can be adjusted appropriately.
  • the amount of the aromatic compound (5) used is usually 1 to 100 equivalents per 1 equivalent of the acid halogen compound (4). , Preferably in the range of 1 to 10 equivalents, more preferably in the range of 1 to 2 equivalents.
  • the amount of the titanium compound used is usually in the range of 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 1 equivalent of the acid halogen compound (4). It is in the range of 5 to 5 equivalents, more preferably in the range of 1.0 to 3 equivalents.
  • the solvent used in the step (f) can be appropriately selected from known solvents used for Friedel-Crafts acylation reaction.
  • solvents include acetonitrile, propionitrile, THF, 2-methyl-THF, 1,4-dioxane, t-butyl-methyl ether, dimethoxyethane, diglyme, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, Examples thereof include 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, toluene, xylene, hexane, heptane and the like.
  • the solvent used in the step (f) may be a single solvent or a mixed solvent of two or more solvents.
  • the solvent used in step (f) preferably contains one or more solvents selected from methylene chloride, THF, dimethoxyethane, and diglyme.
  • the process (e) includes a process for producing the acid halogen compound (4)
  • the same solvent as in the process (f) can be used in the process for producing the acid halogen compound (4).
  • the solvent used in the production process of the acid halogen compound (4) is used as it is as the solvent in the step (f). can do.
  • the amount of the solvent used can be appropriately adjusted in consideration of the capacity of the reaction vessel.
  • the amount of the solvent used is usually in the range of 1 to 100 parts by volume with respect to 1 part by mass of the acid halogen compound (4).
  • the reaction temperature can be appropriately adjusted in the range of usually ⁇ 30 to 120 ° C., and the reaction time can be appropriately adjusted in the range of usually 0.5 to 24 hours.
  • post treatment may be performed.
  • the post-treatment is not particularly limited, and normal reaction treatment can be applied.
  • the reaction is stopped by adding water, aqueous hydrochloric acid or the like to the reaction solution, and then the product is extracted with an organic solvent such as chloroform, and then the obtained organic layer is separated and concentrated.
  • the desired ketone compound (2-1) can be isolated by purification using silica gel column chromatography or the like.
  • reaction scheme in step (f) examples include the following reaction schemes.
  • the ketone compound (2-1A) is a synthetic intermediate for canagliflozin
  • the ketone compound (2-1B) is a synthetic intermediate for ipragliflozin
  • the ketone compound (2-1C) is a synthetic intermediate for luseogliflozin. Useful as an intermediate.
  • canagliflozin, ipragliflozin, and luceogliflozin are all antidiabetic drugs.
  • Aspect 3B relates to a method for producing an alcohol compound (2-2).
  • the production method according to aspect 3B includes a step of producing the alcohol compound (2-2) by reducing the ketone compound (2-1).
  • the reduction of the ketone compound (2-1) can be performed according to a conventional method.
  • the production method according to aspect 3B comprises the following formula (6): [Wherein, R 1 and n are as defined above, and M is a metal atom or a metal halide. ] And an organic metal compound (6) represented by the following formula (7): [Wherein, Ar has the same meaning as described above. ] And a process for producing an alcohol compound (2-2).
  • R 1 and n are as defined in the formula (1). Therefore, the above description regarding R 1 and n in formula (1) also applies to R 1 and n in formula (6).
  • M is a metal atom or a metal halide.
  • the metal atom include lithium
  • examples of the metal halide include magnesium bromide, magnesium chloride, and magnesium iodide.
  • Ar is synonymous with Formula (1). Therefore, the above description regarding Ar in formula (1) also applies to Ar in formula (7).
  • Aspect 3C relates to a method for producing an ether compound (2-3), wherein an alcohol compound (2-2) is reacted with an alkanol in the presence of an acid (for example, methanesulfonic acid, boron fluoride ether complex, etc.) A step of producing an ether compound (2-3).
  • an acid for example, methanesulfonic acid, boron fluoride ether complex, etc.
  • Example 2 Sodium borohydride (14 mg, 0.37 mmol) was added to a DME (1 mL) solution of the same ketone body (2-1A) (100 mg, 0.24 mmol) as in Example 1, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, methylene chloride solution of TiCl 4 (200mg, TiCl 4 ( 67mg, 0.35mmol) containing) over 5 minutes, and the mixture was stirred for 5 hours at 50 ° C.. After standing at room temperature overnight, water (5 mL) was added to the reaction solution, stirred for 30 minutes, and extracted with chloroform (10 mL). The organic layer was washed with water (5 mL ⁇ 2) and analyzed by HPLC. As a result, compound (1A) (83.7 mg, 85.4%) was contained.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was performed except that MgCl 2 was added instead of TiCl 4 , but the reaction did not proceed at all.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed except that H 2 SO 4 was added instead of TiCl 4 , but the reaction did not proceed at all.
  • Example 3 The same operation as in Example 1 was carried out except that FeCl 3 was added instead of TiCl 4. As a result, compound (1A) was not obtained, but the alcohol form (49 mg, 50%, HPLC assay yield) was obtained. Obtained.
  • Example 3 Compound (1A) was synthesized according to the following reaction formula.
  • Example 4 A ketone body (2-1A) was synthesized according to the following reaction formula.
  • Example 5 A ketone body (2-1D) was synthesized according to the following reaction formula.

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Abstract

抗糖尿病薬等の医薬品原薬の合成中間体として有用な化合物を工業的に安価で効率良く製造する方法を提供することを目的とし、かかる目的を達成するために、本発明は、下記式（２）：[式中、Ｒ１、Ａｒ、ｎ及びＸは、明細書に記載の通りである。]で表される化合物（２）を、チタン化合物の存在下、還元剤を使用して還元し、下記式（１）：[式中、Ｒ１、Ａｒ及びｎは、前記と同義である。]で表される化合物（１）を製造する。

Description

ジアリールメタン化合物の製造方法
　本発明は、抗糖尿病薬等の医薬品原薬の合成中間体として有用な化合物（例えば、ジアリールメタン化合物）の製造方法に関する。詳しくは、抗糖尿病薬等の医薬品原薬の合成中間体として有用な化合物（例えば、ジアリールメタン化合物）を工業的に安価で効率良く製造する方法に関する。
　ジアリールメタン化合物は、抗糖尿病薬等の医薬品原薬の合成中間体として有用な化合物である（非特許文献１参照）。抗糖尿病薬の一つであるカナグリフロジンの製造方法としては、下記合成ルートによってカナグリフロジン（８）を製造する方法が知られている（特許文献１参照）。下記合成ルートにおいて、ジアリールメタン化合物（４）は、ジアリールケトン化合物（３）の還元反応によって合成されている。また、特許文献１には、ジアリールアルコールの還元反応によりジアリールメタン化合物を製造する方法も記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　上記ジアリールケトン化合物（３）又はジアリールアルコールの還元反応について、特許文献１には、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＢＦ３・ＴＨＦ、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＦｅＣｌ３等のルイス酸の存在下で、アルキルシランやアルキルシロキサン等のシラン化合物を用いる方法が記載されている。また、特許文献２には、パラジウム等の金属触媒の共存下、水素ガスを作用させる方法、水素化ホウ素塩と塩化アルミニウム又はトリフルオロメタンスルホン酸を用いる方法が記載されている。さらに、特許文献３には、水素化ホウ素アルカリ金属とトリフルオロ酢酸又はＢＦ３・Ｅｔ２Ｏとを用いた製造方法が記載されている。
特表２０１２－５０５８５８号公報 特開２０１０－１８０１４３号公報 中国公開公報第１０５２７２９６０号
Ｃｅｍ．Ｒｅｖ，２０１７，１１７，１６８７－１７６４
　しかしながら、アルキルシランやアルキルシロキサン等のシラン化合物やトリフルオロホウ素等の還元剤、トリフルオロメタンスルホン酸やトリフルオロ酢酸はいずれも高価であり、工業的に安価に製造する点でなお課題があった。また、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＦｅＣｌ３等のルイス酸はいずれも難溶性であり取り扱いの点でも課題があった。
　このため、上記の方法は、工業的に大規模スケールでの製造において課題があった。
　従って、本発明の目的は、抗糖尿病薬等の医薬品原薬の合成中間体として有用な化合物（例えば、ジアリールメタン化合物）を工業的に安価で効率良く製造する方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った。ジアリールケトン化合物又はジアリールアルコールを還元する還元剤及び還元反応を促進する添加剤について検討を行った結果、チタン化合物の存在下、還元剤を用いて還元反応を行うことで、効率的に反応が進行することを見出した。さらにチタン化合物は工業的に極めて安価であり、さらに上記反応系において易溶性であり、反応における取り扱いも容易であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
［１］下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、
　Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アミノ基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルキル基、置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のモノアルキルアミノ基、置換又は非置換の炭素数２～６のジアルキルアミノ基、置換又は非置換の脂肪族環基、置換又は非置換の脂肪族環オキシ基、置換又は非置換の脂肪族複素環基、置換又は非置換の脂肪族複素環オキシ基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のフェニルオキシ基、置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキル基、及び、置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキルオキシ基から選択される基であり、
　ｎは、０～５の整数であり、
　Ａｒは、置換又は非置換の芳香族環基、及び、置換又は非置換の芳香族複素環基から選択される基である。］
で表される化合物（１）の製造方法であって、下記工程（ａ）及び（ｂ）：
（ａ）下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、
　Ｒ１、Ａｒ及びｎは、前記と同義であり、
　Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ（－ＯＨ）－及び－ＣＨ（－ＯＲ２）－から選択される基であり、
　Ｒ２は、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、及び、置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキル基から選択される基である。］
で表される化合物（２）を準備する工程；及び
（ｂ）前記化合物（２）を、チタン化合物の存在下、還元剤を使用して還元し、前記化合物（１）を製造する工程
を含むことを特徴とする、前記製造方法。
［２］前記工程（ｂ）で使用される前記チタン化合物が、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、
　Ｒ３は、ハロゲン原子であり、
　Ｒ４は、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基であり、
　ｒ及びｓは、ｒ＋ｓ＝３又は４を満たす０～４の整数である。］
で表されるチタン塩又はその溶媒和物である、［１］に記載の製造方法。
［３］前記工程（ｂ）で使用される前記還元剤が、水素化ホウ素アルカリ金属塩である、［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］前記工程（ｂ）において、溶媒に前記チタン化合物及び前記還元剤を添加し、前記還元剤と前記チタン化合物とを、２０～１２０℃にて反応させ、次いで、前記溶媒に前記化合物（２）を添加する、［１］～［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］前記化合物（２）が、下記式（２－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、Ｒ１、Ａｒ及びｎは、前記と同義である。］
で表される化合物（２－１）であり、
　前記工程（ａ）が、下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、Ｒ１及びｎは、前記と同義であり、Ｙは、ハロゲン原子である。］
で表される化合物（４）と、下記式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、Ａｒは、前記と同義である。］
で表される化合物（５）とを、チタン化合物の存在下、反応させ、前記化合物（２－１）を製造する工程
を含む、［１］～［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］前記工程（ａ）で使用される前記チタン化合物が、前記式（３）で表されるチタン塩又はその溶媒和物である、［５］に記載の製造方法。
［７］Ａｒが、下記式（Ａｒ－１）、（Ａｒ－２）又は（Ａｒ－３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、
　Ｒａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アミノ基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルキル基、置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のモノアルキルアミノ基、置換又は非置換の炭素数２～６のジアルキルアミノ基、置換又は非置換の脂肪族環基、置換又は非置換の脂肪族環オキシ基、置換又は非置換の脂肪族複素環基、置換又は非置換の脂肪族複素環オキシ基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のフェニルオキシ基、置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキル基、及び、置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキルオキシ基から選択される基であり、
　ｐは０～５の整数である。］
で表される基である、［１］～［６］のいずれかに記載の製造方法。
　本発明によれば、高価な試薬である、トリフルオロメタンスルホン酸やトリフルオロ酢酸や、取り扱いの点で難があった、塩化アルミニウム等に代わりチタン化合物を使用することで、高収率で効率良く化合物（１）を製造することができる。さらに、チタン化合物は、反応系において易溶性であるため、反応後の操作も簡便であり、工業的に効率良く化合物（２－１）を製造することができる。
　以下、本発明について説明する。なお、本明細書に記載される実施形態のうち、２以上の実施形態を組み合わせることができる場合、本発明には、当該組み合わせも包含される。
≪用語の説明≫
　以下、本明細書で使用される用語について説明する。以下の説明は、別段規定される場合を除き、本明細書を通じて適用される。
ハロゲン原子
　「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基
　「置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基」は、炭素数１～６のアルキル基又は１以上の置換基を有する炭素数１～６のアルキル基を意味する。
　「炭素数１～６のアルキル基」は、炭素数１～６の直鎖状のアルキル基又は炭素数３～６の分岐鎖状のアルキル基を意味する。直鎖状のアルキル基の炭素数は、好ましくは１～５、より好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。分岐鎖状のアルキル基の炭素数は、好ましくは３～５、より好ましくは３又は４である。炭素数１～６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられる。
　１以上の置換基を有する炭素数１～６のアルキル基において、１以上の置換基は、それぞれ、炭素数１～６のアルキル基の水素原子と置換されている。炭素数１～６のアルキル基が有し得る置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。炭素数１～６のアルキル基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基
　「置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基」は、炭素数１～６のアルコキシ基又は１以上の置換基を有する炭素数１～６のアルコキシ基を意味する。
　「炭素数１～６のアルコキシ基」は、炭素数１～６のアルキル基－Ｏ－で表される基を意味する。「炭素数１～６のアルキル基」に関する上記説明は、炭素数１～６のアルコキシ基に含まれる炭素数１～６のアルキル基にも適用される。
　１以上の置換基を有する炭素数１～６のアルコキシ基において、１以上の置換基は、それぞれ、炭素数１～６のアルコキシ基の水素原子と置換されている。炭素数１～６のアルコキシ基が有し得る置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。炭素数１～６のアルコキシ基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルキル基
　「置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルキル基」は、炭素数２～６のヘテロアルキル基又は１以上の置換基を有する炭素数２～６のヘテロアルキル基を意味する。
　「炭素数２～６のヘテロアルキル基」は、炭素数２～６の直鎖状のヘテロアルキル基又は炭素数３～６の分岐鎖状のヘテロアルキル基を意味する。「ヘテロアルキル基」は、炭素原子間に酸素原子（－Ｏ－）を有するアルキル基を意味する。酸素原子の数は、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。直鎖状のヘテロアルキル基の炭素数は、好ましくは２～５、より好ましくは２～４、より一層好ましくは２又は３である。分岐鎖状のアルキル基の炭素数は、好ましくは３～５、より好ましくは３又は４である。炭素数２～６のヘテロアルキル基としては、例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ（－ＣＨ３）－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（－ＣＨ３）－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（－ＣＨ３）－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ（－ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ（－ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ（－ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ（－ＣＨ３）－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ（－ＣＨ３）－ＣＨ３等が挙げられる。
　１以上の置換基を有する炭素数２～６のヘテロアルキル基において、１以上の置換基は、それぞれ、炭素数２～６のヘテロアルキル基の水素原子と置換されている。炭素数２～６のヘテロアルキル基が有し得る置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。炭素数２～６のヘテロアルキル基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルコキシ基
　「置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルコキシ基」は、炭素数２～６のヘテロアルコキシ基又は１以上の置換基を有する炭素数２～６のヘテロアルコキシ基を意味する。
　「炭素数２～６のヘテロアルコキシ基」は、炭素数２～６のヘテロアルキル基－Ｏ－で表される基を意味する。「炭素数２～６のヘテロアルキル基」に関する上記説明は、炭素数２～６のヘテロアルコキシ基に含まれる炭素数２～６のヘテロアルキル基にも適用される。
　１以上の置換基を有する炭素数２～６のヘテロアルコキシ基において、１以上の置換基は、それぞれ、炭素数２～６のヘテロアルコキシ基の水素原子と置換されている。炭素数２～６のヘテロアルコキシ基が有し得る置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。炭素数２～６のヘテロアルコキシ基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
置換又は非置換の炭素数１～６のモノアルキルアミノ基
　「置換又は非置換の炭素数１～６のモノアルキルアミノ基」は、炭素数１～６のモノアルキルアミノ基又は１以上の置換基を有する炭素数１～６のモノアルキルアミノ基を意味する。
　「炭素数１～６のモノアルキルアミノ基」は、式：－ＮＨ（－Ｑ１）［式中、Ｑ１は、炭素数１～６のアルキル基である。］で表される。「炭素数１～６のアルキル基」に関する上記説明は、炭素数１～６のモノアルキルアミノ基に含まれる炭素数１～６のアルキル基にも適用される。
　１以上の置換基を有する炭素数１～６のモノアルキルアミノ基において、１以上の置換基は、それぞれ、炭素数１～６のモノアルキルアミノ基の水素原子と置換されている。炭素数１～６のモノアルキルアミノ基が有し得る置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。炭素数１～６のモノアルキルアミノ基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
置換又は非置換の炭素数２～６のジアルキルアミノ基
　「置換又は非置換の炭素数２～６のジアルキルアミノ基」は、炭素数２～６のジアルキルアミノ基又は１以上の置換基を有する炭素数２～６のジアルキルアミノ基を意味する。
　「炭素数２～６のジアルキルアミノ基」は、式：－Ｎ（－Ｑ２）（－Ｑ３）［式中、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ独立して、炭素数１～３の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である。］で表される。ジアルキルアミノ基の炭素数は、好ましくは２～５、より好ましくは２～４、より一層好ましくは２又は３である。Ｑ２及びＱ３は、それぞれ独立して、炭素数１～３の直鎖状のアルキル基であることが好ましく、メチル基又はエチル基であることがより好ましい。
　１以上の置換基を有する炭素数２～６のジアルキルアミノ基において、１以上の置換基は、それぞれ、炭素数２～６のジアルキルアミノ基の水素原子と置換されている。炭素数２～６のジアルキルアミノ基が有し得る置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。炭素数２～６のジアルキルアミノ基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
置換又は非置換の脂肪族環基
　「置換又は非置換の脂肪族環基」は、脂肪族環基又は１以上の置換基を有する脂肪族環基を意味する。
　「脂肪族環基」は、単環式の脂肪族炭化水素環から水素原子を除去することにより生成される官能基を意味する。脂肪族環基は、好ましくは、炭素数３～１０のシクロアルキル基、より好ましくは、炭素数３～８のシクロアルキル基、より一層好ましくは、炭素数３～６のシクロアルキル基である。炭素数３～１０のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
　１以上の置換基を有する脂肪族環基において、１以上の置換基は、それぞれ、脂肪族環基の水素原子と置換されている。脂肪族環基が有し得る置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。脂肪族環基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
置換又は非置換の脂肪族環オキシ基
　「置換又は非置換の脂肪族環オキシ基」は、脂肪族環オキシ基又は１以上の置換基を有する脂肪族環オキシ基を意味する。
　「脂肪族環オキシ基」は、脂肪族環基－Ｏ－で表される基を意味する。「脂肪族環基」に関する上記説明は、脂肪族環オキシ基に含まれる脂肪族環基にも適用される。
　１以上の置換基を有する脂肪族環オキシ基において、１以上の置換基は、それぞれ、脂肪族環オキシ基の水素原子と置換されている。脂肪族環オキシ基が有し得る置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。脂肪族環オキシ基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
置換又は非置換の脂肪族複素環基
　「置換又は非置換の脂肪族複素環基」は、脂肪族複素環基又は１以上の置換基を有する脂肪族複素環基を意味する。
　「脂肪族複素環基」は、環構成原子として、炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む単環式の脂肪族複素環（非芳香族複素環）から水素原子を除去することにより生成される官能基を意味する。
　脂肪族複素環基に含まれるヘテロ原子の数は、通常１～４個、好ましくは１～３個、より好ましくは１又は２個である。脂肪族複素環基の員数は、通常３～８員、好ましくは４～８員、より好ましくは５～７員、より一層好ましくは５又は６員である。脂肪族複素環基における環構成炭素原子の数は、脂肪族複素環基のヘテロ原子数及び員数に応じて適宜決定される。
　脂肪族複素環基は、例えば、飽和脂肪族複素環基である。飽和脂肪族複素環基は、飽和結合のみによって環が構成された脂肪族複素環基である。飽和脂肪族複素環基としては、例えば、１～２個の酸素原子を含むもの、１～２個の硫黄原子を含むもの、１～２個の酸素原子と１～２個の硫黄原子とを含むもの、１～４個の窒素原子を含むもの、１～３個の窒素原子と１～２個の硫黄原子及び／又は１～２個の酸素原子とを含むもの等が挙げられる。飽和脂肪族複素環基において、環を構成する２個の炭素原子がアルキレン基で架橋されていてもよい。飽和脂肪族複素環基において、環を構成する炭素原子のうち隣接する２個の炭素原子が二重結合を形成していてもよい。飽和脂肪族複素環基において、同一炭素原子に結合する２個の水素原子が、オキソ基で置換されていてもよい。飽和脂肪族複素環基が有し得るオキソ基の数は、好ましくは１又は２個である。飽和脂肪族複素環基が硫黄原子を含む場合、飽和脂肪族複素環基は、ジオキシド体であってもよい。
　脂肪族複素環基としては、例えば、アジリジニル基、オキシラニル基、チイラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロイソチアゾリル基、テトラヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロイソオキサゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピリジニル基、ジヒドロチオピラニル基、テトラヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基（環上の硫黄原子は酸化されてもよい）、アゼパニル基、ジアゼパニル基、アゼピニル基、オキセパニル基、アゾカニル基、ジアゾカニル基等の３～８員の脂肪族複素環基が挙げられる。
　脂肪族複素環基は、好ましくは、テトラヒドロフラニル基である。
　１以上の置換基を有する脂肪族複素環基において、１以上の置換基は、それぞれ、脂肪族複素環基の水素原子と置換されている。脂肪族複素環基が有し得る置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。脂肪族複素環基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
置換又は非置換の脂肪族複素環オキシ基
　「置換又は非置換の脂肪族複素環オキシ基」は、脂肪族複素環オキシ基又は１以上の置換基を有する脂肪族複素環オキシ基を意味する。
　「脂肪族複素環オキシ基」は、脂肪族複素環基－Ｏ－で表される基を意味する。「脂肪族複素環基」に関する上記説明は、脂肪族複素環オキシ基に含まれる脂肪族複素環基にも適用される。
　脂肪族複素環オキシ基は、好ましくは、テトラヒドロフラニルオキシ基である。
　１以上の置換基を有する脂肪族複素環オキシ基において、１以上の置換基は、それぞれ、脂肪族複素環オキシ基の水素原子と置換されている。脂肪族複素環オキシ基が有し得る置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。脂肪族複素環オキシ基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
置換又は非置換のフェニル基
　「置換又は非置換のフェニル基」は、フェニル基又は１以上の置換基を有するフェニル基を意味する。
　１以上の置換基を有するフェニル基において、１以上の置換基は、それぞれ、フェニル基の水素原子と置換されている。フェニル基が有し得る置換基の数は、好ましくは１～４、より好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。フェニル基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、後述する置換基群αから選択することができる。１以上の置換基が、炭素原子を含有する基から選択される場合、１以上の置換基を有するフェニル基における合計炭素数は、好ましくは１０以下、より好ましくは９以下、より一層好ましくは８以下、より一層好ましくは７以下である。
置換又は非置換のフェニルオキシ基
　「置換又は非置換のフェニルオキシ基」は、フェニルオキシ基又は１以上の置換基を有するフェニルオキシ基を意味する。
　「フェニルオキシ基」は、フェニル基－Ｏ－で表される基を意味する。
　１以上の置換基を有するフェニルオキシ基において、１以上の置換基は、それぞれ、フェニルオキシ基の水素原子と置換されている。フェニルオキシ基が有し得る置換基の数は、好ましくは１～４、より好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。フェニルオキシ基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、後述する置換基群αから選択することができる。１以上の置換基が、炭素原子を含有する基から選択される場合、１以上の置換基を有するフェニルオキシ基における合計炭素数は、好ましくは１２以下、より好ましくは１０以下、より一層好ましくは８以下である。
置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキル基
　「置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキル基」は、炭素数７～１０のフェニルアルキル基又は１以上の置換基を有する炭素数７～１０のフェニルアルキル基を意味する。
　「炭素数７～１０のフェニルアルキル基」は、フェニル基－炭素数１～４のアルキレン基で表される基を意味する。「炭素数１～４のアルキレン基」は、炭素数１～４の直鎖状のアルキレン基又は炭素数３～４の分岐鎖状のアルキレン基を意味する。炭素数１～４のアルキレン基は、好ましくは、炭素数１～４の直鎖状のアルキレン基である。直鎖状のアルキレン基の炭素数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。
　１以上の置換基を有する炭素数７～１０のフェニルアルキル基において、１以上の置換基は、それぞれ、フェニルアルキル基の水素原子と置換されている。置換される水素原子は、ベンゼン環上の水素原子であってもよいし、アルキレン部分の水素原子であってもよいが、ベンゼン環上の水素原子であることが好ましい。フェニルアルキル基がアルキレン部分に有し得る置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２であり、フェニルアルキル基がベンゼン環上に有し得る置換基の数は、好ましくは１～４、より好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。フェニルアルキル基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、後述する置換基群αから選択することができる。１以上の置換基が、炭素原子を含有する基から選択される場合、１以上の置換基を有するフェニルアルキル基における合計炭素数は、好ましくは１６以下、より好ましくは１４以下、より一層好ましくは１２以下である。
置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキルオキシ基
　「置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキルオキシ基」は、炭素数７～１０のフェニルアルキルオキシ基又は１以上の置換基を有する炭素数７～１０のフェニルアルキルオキシ基を意味する。
　「炭素数７～１０のフェニルアルキルオキシ基」は、炭素数７～１０のフェニルアルキル基－Ｏ－で表される基を意味する。「炭素数７～１０のフェニルアルキル基」に関する上記説明は、炭素数７～１０のフェニルアルキルオキシ基に含まれる炭素数７～１０のフェニルアルキル基にも適用される。
　１以上の置換基を有する炭素数７～１０のフェニルアルキルオキシ基において、１以上の置換基は、それぞれ、フェニルアルキルオキシ基の水素原子と置換されている。置換される水素原子は、ベンゼン環上の水素原子であってもよいし、アルキレン部分の水素原子であってもよいが、ベンゼン環上の水素原子であることが好ましい。フェニルアルキルオキシ基がアルキレン部分に有し得る置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２であり、フェニルアルキルオキシ基がベンゼン環上に有し得る置換基の数は、好ましくは１～４、より好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。フェニルアルキルオキシ基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、後述する置換基群αから選択することができる。１以上の置換基が、炭素原子を含有する基から選択される場合、１以上の置換基を有するフェニルアルキルオキシ基における合計炭素数は、好ましくは１６以下、より好ましくは１４以下、より一層好ましくは１２以下である。
置換基群α
　「置換基群α」は、以下の置換基から構成される。
（α－１）ハロゲン原子
（α－２）アミノ基
（α－３）置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基
（α－４）置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基
（α－５）置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルキル基
（α－６）置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルコキシ基
（α－７）置換又は非置換の炭素数１～６のモノアルキルアミノ基
（α－８）置換又は非置換の炭素数２～６のジアルキルアミノ基
（α－９）置換又は非置換の脂肪族環基
（α－１０）置換又は非置換の脂肪族環オキシ基
（α－１１）置換又は非置換の脂肪族複素環基
（α－１２）置換又は非置換の脂肪族複素環オキシ基
　「ハロゲン原子」、「置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基」、「置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基」、「置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルキル基」、「置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルコキシ基」、「置換又は非置換の炭素数１～６のモノアルキルアミノ基」、「置換又は非置換の炭素数２～６のジアルキルアミノ基」、「置換又は非置換の脂肪族環基」、「置換又は非置換の脂肪族環オキシ基」、「置換又は非置換の脂肪族複素環基」及び「置換又は非置換の脂肪族複素環オキシ基」に関する上記説明は、置換基群αにも適用される。
　置換基群αは、ハロゲン原子、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルキル基、置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルコキシ基、置換又は非置換の脂肪族複素環基、及び、置換又は非置換の脂肪族複素環オキシ基から構成されることが好ましく、ハロゲン原子、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルキル基、及び、置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルコキシ基から構成されることがより好ましく、ハロゲン原子、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、及び、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基から構成されることがより一層好ましい。
置換又は非置換の芳香族環基
　「置換又は非置換の芳香族環基」は、芳香族環基又は１以上の置換基を有する芳香族環基を意味する。
　「芳香族環基」は、単環式又は縮合多環式の芳香族炭化水素環から水素原子を除去することにより生成される基を意味する。芳香族環基は、通常１～４環式、好ましくは１～３環式、より好ましくは１又は２環式の芳香族環基である。芳香族環基における環構成炭素原子の数は、通常６～１８、好ましくは６～１４、より好ましくは６～１０である。単環式の芳香族環基としては、例えば、フェニル基が挙げられる。縮合多環式の芳香族環基としては、例えば、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基、テトラセニル基、ピレニル基等の２～４環式の芳香族環基等が挙げられる。縮合多環式の芳香族環基は、部分的に飽和された縮合多環式の芳香族環基であってもよい。部分的に飽和された縮合多環式の芳香族環基は、環を構成する結合の一部が水素化された縮合多環式の芳香族環基である。
　芳香族環基は、好ましくはフェニル基である。
　１以上の置換基を有する芳香族環基において、１以上の置換基は、それぞれ、芳香族環基の水素原子と置換されている。芳香族環基が有し得る置換基の数は、芳香族環基の炭素数、員数等に応じて適宜決定することができる。芳香族環基が有し得る置換基の数は、好ましくは１～４、より好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。芳香族環基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、後述する置換基群βから選択することができる。１以上の置換基が、炭素原子を含有する基から選択される場合、１以上の置換基を有する芳香族環基における合計炭素数は、好ましくは２０以下、より好ましくは１９以下、より一層好ましくは１８以下、より一層好ましくは１７以下である。
置換又は非置換の芳香族複素環基
　「置換又は非置換の芳香族複素環基」は、芳香族複素環基又は１以上の置換基を有する芳香族複素環基を意味する。
　「芳香族複素環基」は、環構成原子として、炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む単環式又は縮合多環式の芳香族複素環から水素原子を除去することにより生成される基を意味する。芳香族複素環基は、通常１～４環式、好ましくは１～３環式、より好ましくは１又は２環式の芳香族複素環基である。芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の数は、通常１～４、好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。芳香族複素環基の員数は、好ましくは５～１４員、より好ましくは５～１０員である。芳香族複素環基における環構成炭素原子の数は、芳香族複素環基のヘテロ原子数及び員数に応じて適宜決定される。芳香族複素環基において、同一炭素原子に結合する２個の水素原子が、オキソ基で置換されていてもよい。
　芳香族複素環基は、例えば、単環式の芳香族複素環基である。単環式の芳香族複素環基は、例えば、５～７員の単環式の芳香族複素環基である。単環式の芳香族複素環基としては、例えば、１～２個の酸素原子を含むもの、１～２個の硫黄原子を含むもの、１～２個の酸素原子及び１～２個の硫黄原子を含むもの、１～４個の窒素原子を含むもの、１～３個の窒素原子と１～２個の硫黄原子及び／又は１～２個の酸素原子とを含むもの等が挙げられる。
　単環式の芳香族複素環基としては、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基（例えば、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基等）、チアジアゾリル基（例えば、１，２，４－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基等）、トリアゾリル基（例えば、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基等）、テトラゾリル基、トリアジニル基等の５～７員の単環式の芳香族複素環基が挙げられる。単環式の芳香族複素環基において、同一炭素原子に結合する２個の水素原子が、オキソ基で置換されていてもよい。単環式の芳香族複素環基が有し得るオキソ基の数は、好ましくは１又は２である。
　芳香族複素環基は、例えば、縮合多環式の芳香族複素環基である。縮合多環式の芳香族複素環基は、例えば、８～１４員の２環式又は３環式の芳香族複素環基である。縮合多環式の芳香族複素環基としては、例えば、１～３個の酸素原子を含むもの、１～３個の硫黄原子を含むもの、１～３個の酸素原子及び１～３個の硫黄原子を含むもの、１～５個の窒素原子を含むもの、１～４個の窒素原子と１～３個の硫黄原子及び／又は１～３個の酸素原子とを含むもの等が挙げられる。
　縮合多環式の芳香族複素環基としては、例えば、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、チエノピリジニル基、フロピリジニル基、ピロロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、チアゾロピリジニル基、イミダゾピラジニル基、イミダゾピリミジニル基、チエノピリミジニル基、フロピリミジニル基、ピロロピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、オキサゾロピリミジニル基、チアゾロピリミジニル基、ピラゾロトリアジニル基、ナフト［２，３－ｂ］チエニル基、フェノキサチイニル基、インドリル基、イソインドリル基、１Ｈ－インダゾリル基、プリニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、カルバゾリル基、α－カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基等の８～１４員の縮合多環式（好ましくは２環式又は３環式）の芳香族複素環基等が挙げられる。多環式の芳香族複素環基において、同一炭素原子に結合する２個の水素原子が、オキソ基で置換されていてもよい。多環式の芳香族複素環基が有し得るオキソ基の数は、好ましくは１、２又は３個である。
　芳香族複素環基は、好ましくは、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基又はピリジル基であり、より一層好ましくはチエニル基又はベンゾチオフェニル基である。
　１以上の置換基を有する芳香族複素環基において、１以上の置換基は、それぞれ、芳香族複素環基の水素原子と置換されている。芳香族複素環基が有し得る置換基の数は、芳香族複素環基の炭素数、員数等に応じて適宜決定することができる。芳香族複素環基が有し得る置換基の数は、好ましくは１～４、より好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。芳香族複素環基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、後述する置換基群βから選択することができる。１以上の置換基が、炭素原子を含有する基から選択される場合、１以上の置換基を有する芳香族複素環基における合計炭素数は、好ましくは２０以下、より好ましくは１９以下、より一層好ましくは１８以下、より一層好ましくは１７以下である。
置換基群β
　「置換基群β」は、以下の置換基から構成される。
（β－１）置換基群α
（β－２）置換又は非置換のフェニル基
（β－３）置換又は非置換のフェニルオキシ基
（β－４）置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキル基
（β－５）置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキルオキシ基
　「置換基群α」、「置換又は非置換のフェニル基」「置換又は非置換のフェニルオキシ基」、「置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキル基」及び「置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキルオキシ基」に関する上記説明は、置換基群βにも適用される。
　（β－２）は、ハロゲン原子から選択される１以上の置換基を有するフェニル基であることが好ましい。ハロゲン原子の数は、好ましくは１～４、より好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。
　（β－３）は、ハロゲン原子から選択される１以上の置換基を有するフェニルオキシ基であることが好ましい。ハロゲン原子の数は、好ましくは１～４、より好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。
　（β－４）は、ハロゲン原子から選択される１以上の置換基を有する炭素数７～１０のフェニルアルキル基であることが好ましい。ハロゲン原子の数は、好ましくは１～４、より好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。
　（β－５）は、ハロゲン原子から選択される１以上の置換基を有する炭素数７～１０のフェニルアルキルオキシ基であることが好ましい。ハロゲン原子の数は、好ましくは１～４、より好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。
　置換基群βは、ハロゲン原子、脂肪族複素環オキシ基、フェニル基、並びに、ハロゲン原子及び脂肪族複素環オキシ基から選択される１以上の置換基を有するフェニル基から構成されることが好ましく、ハロゲン原子、脂肪族複素環オキシ基、フェニル基、及び、ハロゲン原子から選択される１以上の置換基を有するフェニル基から構成されることがより好ましい。
化合物（１）
　化合物（１）は、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 で表される化合物である。
　式（１）において、ｎは、０～５の整数である。ｎは、好ましくは２又は３である。ｎが２又は３である場合、化合物（１）は、抗糖尿病薬等の医薬品原薬の合成中間体として、特に有用である。
　式（１）において、ｎ個のＲ１は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アミノ基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルキル基、置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のモノアルキルアミノ基、置換又は非置換の炭素数２～６のジアルキルアミノ基、置換又は非置換の脂肪族環基、置換又は非置換の脂肪族環オキシ基、置換又は非置換の脂肪族複素環基、置換又は非置換の脂肪族複素環オキシ基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のフェニルオキシ基、置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキル基、及び、置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキルオキシ基から選択される基である。ｎが２以上である場合、ｎ個のＲ１は、同一であってもよいし、異なっていてもよい。
　式（１）において、ｎ個のＲ１は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルキル基、置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルコキシ基、置換又は非置換の脂肪族環基、置換又は非置換の脂肪族環オキシ基、置換又は非置換の脂肪族複素環基、置換又は非置換の脂肪族複素環オキシ基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のフェニルオキシ基、置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキル基、及び、置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキルオキシ基から選択される基であることが好ましく、ハロゲン原子、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換のフェニル基、及び、置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキル基から選択される基であることがより好ましく、フッ素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ―ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、フェニル基及びベンジル基から選択される基であることがより一層好ましく、フッ素、臭素、ヨウ素、メチル基及びメトキシ基から選択される基であることがより一層好ましい。ｎ個のＲ１がそれぞれ独立してこれらの基から選択される場合、化合物（１）は、抗糖尿病薬等の医薬品原薬の合成中間体として、特に有用である。
　式（１）において、ｎが２である場合、２個のＲ１が結合している位置は、ベンゼン環の２位及び５位であることが好ましい。なお、１位は、－ＣＨ２－Ａｒが結合している位置である。
　式（１）において、ｎが２である場合、２個のＲ１のうち、少なくとも１個は、ハロゲン原子であることが好ましい。２個のＲ１の位置がベンゼン環の２位及び５位である場合、少なくとも５位のＲ１が、ハロゲン原子であることが好ましい。２個のＲ１の組み合わせは、ハロゲン原子と、ハロゲン原子、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基及び置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基から選択される１種との組み合わせであることが好ましく、ハロゲン原子と、ハロゲン原子及び置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基から選択される１種との組み合わせであることがより好ましい。
　式（１）において、ｎが３である場合、３個のＲ１が結合している位置は、ベンゼン環の２位、４位及び５位であることが好ましい。なお、１位は、－ＣＨ２－Ａｒが結合している位置である。
　式（１）において、ｎが３である場合、３個のＲ１のうち、少なくとも１個は、ハロゲン原子であることが好ましい。３個のＲ１の位置がベンゼン環の２位、４位及び５位である場合、少なくとも５位のＲ１が、ハロゲン原子であることが好ましい。３個のＲ１の組み合わせは、ハロゲン原子と、ハロゲン原子、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基及び置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基から選択される２種との組み合わせが好ましく、ハロゲン原子と、ハロゲン原子と、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基及び置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基から選択される１種との組み合わせ、或いは、ハロゲン原子と、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基及び置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基から選択される２種との組み合わせがより好ましく、ハロゲン原子と、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基と、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基との組み合わせがより一層好ましい。
　式（１）において、Ａｒは、置換又は非置換の芳香族環基、及び、置換又は非置換の芳香族複素環基から選択される基である。
　式（１）において、Ａｒは、以下の式（Ａｒ－１）、（Ａｒ－２）又は（Ａｒ－３）で表される基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　式（Ａｒ－１）、（Ａｒ－２）及び（Ａｒ－３）において、ｐは、０～５の整数である。ｐは、好ましくは０～３の整数、より好ましくは０～２の整数、より一層好ましくは０又は１である。
　式（Ａｒ－１）、（Ａｒ－２）及び（Ａｒ－３）において、ｐ個のＲａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アミノ基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルキル基、置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のモノアルキルアミノ基、置換又は非置換の炭素数２～６のジアルキルアミノ基、置換又は非置換の脂肪族環基、置換又は非置換の脂肪族環オキシ基、置換又は非置換の脂肪族複素環基、置換又は非置換の脂肪族複素環オキシ基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のフェニルオキシ基、置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキル基、及び、置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキルオキシ基から選択される基である。
　式（Ａｒ－１）において、ｐは、好ましくは１であり、Ｒａは、好ましくは、置換又は非置換のフェニル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子を有するフェニル基であり、より一層好ましくは、フッ素原子を有するフェニル基である。置換又は非置換のフェニル基が結合している位置は、好ましくは、チオフェン環の２位である。ハロゲン原子を有するフェニル基において、ハロゲン原子が結合している位置は、好ましくは、ベンゼン環の４位である。
　式（Ａｒ－２）において、ｐは、好ましくは０である。
　式（Ａｒ－３）において、ｐは、好ましくは１であり、Ｒａは、好ましくは、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基であり、より好ましくは、炭素数１～３のアルコキシ基であり、より一層好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキ基が結合している位置は、好ましくは、ベンゼン環の４位である。
　式（１）で表される化合物（１）のうち好適な化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　化合物（１Ａ）は、カナグリフロジンの合成中間体として、化合物（１Ｂ）は、イプラグリフロジンの合成中間体として、化合物（１Ｃ）は、ルセオグリフロジンの合成中間体として、有用である。なお、カナグリフロジン、イプラグリフロジン及びルセオグリフロジンはいずれも抗糖尿病薬である。
化合物（２）
　化合物（２）は、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 で表される化合物である。
　式（２）において、Ｒ１、Ａｒ及びｎは、式（１）と同義である。したがって、式（１）におけるＲ１、Ａｒ及びｎに関する上記説明は、式（２）におけるＲ１、Ａｒ及びｎにも適用される。
　式（２）において、Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ（－ＯＨ）－及び－ＣＨ（－ＯＲ２）－から選択される基である。
　Ｒ２は、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基及び置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキル基から選択される基である。Ｒ２は、炭素数１～６のアルキル基及び炭素数７～１０のフェニルアルキル基から選択される基であることが好ましく、炭素数１～３のアルキル基及び炭素数７～１０のフェニルアルキル基から選択される基であることがより好ましく、メチル基、エチル基及びベンジル基から選択される基であることがより一層好ましい。
　Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、化合物（２）は、下記式（２－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、Ｒ１、Ａｒ及びｎは、前記と同義である。］
で表されるケトン化合物（２－１）である。
　Ｘが－ＣＨ（－ＯＨ）－である場合、化合物（２）は、下記式（２－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、Ｒ１、Ａｒ及びｎは、前記と同義である。］
で表されるアルコール化合物（２－２）である。
　Ｘが－ＣＨ（－ＯＲ２）－である場合、化合物（２）は、下記式（２－３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、Ｒ１、Ａｒ、ｎ及びＲ２は、前記と同義である。］
で表されるエーテル化合物（２－３）である。
　式（２）において、Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ（－ＯＨ）－であることが好ましい。すなわち、化合物（２）は、ケトン化合物（２－１）又はアルコール化合物（２－２）であることが好ましい。ケトン化合物（２－１）及びアルコール化合物（２－２）は、抗糖尿病薬等の医薬品原薬の合成中間体として、特に有用である。
　ケトン化合物（２－１）のうち好適な化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　アルコール化合物（２－２）のうち好適な化合物としては、例えば、ケトン化合物（２－１Ａ）～（２－１Ｃ）において、＝Ｏが－ＯＨとなっている化合物が挙げられる。ケトン化合物（２－１Ａ）～（２－１Ｃ）において、＝Ｏが－ＯＨとなっている化合物を、それぞれ、アルコール化合物（２－２Ａ）～（２－２Ｃ）という。ケトン化合物（２－１Ｂ）において、＝Ｏが－ＯＨとなっているアルコール化合物（２－２Ｂ）を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　ケトン化合物（２－１Ａ）及びアルコール化合物（２－２Ａ）は、カナグリフロジンの合成中間体として、ケトン化合物（２－１Ｂ）及びアルコール化合物（２－２Ｂ）は、イプラグリフロジンの合成中間体として、ケトン化合物（２－１Ｃ）及びアルコール化合物（２－２Ｃ）は、ルセオグリフロジンの合成中間体として、有用である。なお、カナグリフロジン、イプラグリフロジン及びルセオグリフロジンはいずれも抗糖尿病薬である。
チタン化合物
　チタン化合物としては、例えば、チタンが０価であるもの、チタンが２価であるもの、３価であるもの、４価であるもの等が知られているが、いずれのチタン化合物であってもよい。チタン化合物としては、例えば、ＴｉＣｌ４、ＴｉＢｒ４、ＴｉＩ４、ＴｉＯ２、Ｔｉ（Ｏ－ｉＰｒ）Ｃｌ３、Ｔｉ（Ｏ－ｉＰｒ）２Ｃｌ２、Ｔｉ（Ｏ－ｉＰｒ）３Ｃｌ等の４価のチタン塩又はその溶媒和物；ＴｉＣｌ３、ＴｉＢｒ３、ＴｉＯ３等の３価のチタン塩又はその溶媒和物；ＴｉＣｌ２、ＴｉＯ等の２価のチタン塩又はその溶媒和物；金属Ｔｉ等の０価のチタン又はその溶媒和物が挙げられる。なお、「ｉＰｒ」は、イソプロピル基を意味する。溶媒和物としては、例えば、水和物等が挙げられる
　反応性の点や、反応系における取り扱いが容易である点から、チタン化合物は、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 ［式中、Ｒ３は、ハロゲン原子であり、Ｒ４は、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基であり、ｒ及びｓは、ｒ＋ｓ＝３又は４を満たす０～４の整数である。］
で表される３価又は４価のチタン塩又はその溶媒和物であることが好ましく、四塩化チタン又はその溶媒和物であることがより好ましい。
　式（３）において、Ｒ３は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることが好ましく、Ｒ４は、炭素数１～３のアルキル基であることが好ましい。なお、「置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基」に関する上記説明は、式（３）におけるＲ４にも適用される。
≪第１の態様≫
　本発明の第１の態様は、化合物（１）の製造方法に関し、下記工程（ａ）及び（ｂ）：
（ａ）化合物（２）を準備する工程；及び
（ｂ）化合物（２）を、チタン化合物の存在下、還元剤を使用して還元し、化合物（１）を製造する工程
を含む。
工程（ａ）
　工程（ａ）で準備される化合物（２）は、工業的に入手可能な市販品であってもよいし、工程（ａ）で製造された化合物であってもよい。
　工程（ａ）は、化合物（２）を製造する工程を含むことができる。化合物（２）の製造工程では、本発明の第３の態様に係る製造方法を使用して、化合物（２）を製造することができる。工程（ａ）が、ケトン化合物（２－１）を製造する工程を含む場合、態様３Ａに係る製造方法を使用して、ケトン化合物（２－１）を製造することができる。工程（ａ）が、アルコール化合物（２－２）を製造する工程を含む場合、態様３Ｂに係る製造方法を使用して、アルコール化合物（２－２）を製造することができる。工程（ａ）が、エーテル化合物（２－３）を製造する工程を含む場合、態様３Ｃに係る製造方法を使用して、エーテル化合物（２－３）を製造することができる。
工程（ｂ）
　工程（ｂ）では、化合物（２）を、チタン化合物の存在下、還元剤を使用して還元し、化合物（１）を製造する。工程（ｂ）において、チタン化合物は、ルイス酸として作用する。チタン化合物を使用することにより、化合物（１）を高収率で効率よく製造することができる。
　本明細書における「チタン化合物」に関する説明は、工程（ｂ）で使用されるチタン化合物にも適用される。
　工程（ｂ）で使用される還元剤としては、例えば、カルボニル基、エーテル基、アルコキシド基等を有する還元反応に使用される還元剤が挙げられる。還元剤の具体例としては、トリエチルシラン、テトラメチルジシロキサン等のシラン化合物、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素マグネシウム等の水素化ホウ素金属塩、水素等が挙げられる。これらの中でも、チタン化合物と組み合わせた場合の反応性の点や、工業的に安価で入手可能な点から、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素マグネシウム等の水素化ホウ素金属塩が好ましく、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム等の水素化ホウ素アルカリ金属塩がより好ましい。
　工程（ｂ）で使用される還元剤及びチタン化合物の量は特に制限されず、化合物（２）の反応性等を勘案して適宜調整することができる。還元剤の使用量は、化合物（２）　１当量に対して、好ましくは０．５～５．０当量の範囲、より好ましくは０．５～３．０当量の範囲、より一層好ましくは０．５～２．０当量の範囲である。このような還元剤の使用量は、目的とする化合物（１）を高純度及び／又は高収率で製造する観点から好適である。チタン化合物の使用量は、化合物（２）　１当量に対して、好ましくは０．０５～５．０当量の範囲、より好ましくは０．１～３．０当量の範囲、より一層好ましくは０．５～２．０当量の範囲である。このようなチタン化合物の使用量は、化合物（１）を高収率で製造する観点から好適である。
　工程（ｂ）で使用される溶媒は、還元反応に適した溶媒であることが好ましい。このような溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２－メチル－ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルーメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。工程（ｂ）で使用される溶媒は、１種の溶媒であってもよいし、２種以上の溶媒の混合溶媒であってもよい。反応性の観点から、工程（ｂ）で使用される溶媒は、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジグライム等から選択される１種以上の溶媒を含むことが好ましい。工程（ａ）が化合物（２）の製造工程を含む場合、化合物（２）の製造工程において、工程（ｂ）と同様の溶媒を使用することができる。化合物（２）の製造工程において、工程（ｂ）と同様の溶媒を使用する場合、化合物（２）の製造工程で使用された溶媒を、そのまま、工程（ｂ）で使用することができる。
　工程（ｂ）で使用される溶媒の量は、反応容器の容量等を勘案して適宜調整することができる。溶媒の使用量は、化合物（２）　１質量部に対して、通常１～１００容量部の範囲である。
　工程（ｂ）において、溶媒に対する化合物（２）、チタン化合物及び還元剤の添加順序は特に制限されず、製造装置等を勘案して適宜決定することができる。添加方法としては、例えば、溶媒に化合物（２）を添加した後、チタン化合物及び還元剤を添加する方法、溶媒にチタン化合物及び還元剤を添加した後、化合物（２）を添加する方法等が挙げられるが、溶媒にチタン化合物及び還元剤を添加した後、化合物（２）を添加する方法が好ましい。具体的には、溶媒にチタン化合物及び還元剤を添加し、還元剤とチタン化合物とを、２０～１２０℃にて反応させ、次いで、溶媒に化合物（２）を添加する方法が、還元反応の収率が高い点で好ましい。還元剤とチタン化合物とを反応させる時間は、０．１～１７時間の範囲で適宜調整することができる。
　化合物（２）の還元反応の反応温度は、通常、－３０～１２０℃の範囲で適宜調整することができる。化合物（２）の還元反応の反応時間は、通常、０．５～２４時間の範囲で適宜調整することができる。
　工程（ｂ）の後、後処理を行ってもよい。後処理としては、特に限定されず、通常の反応処理を適用すれることができる。例えば、工程（ｂ）の後、反応液中に水、塩酸水等を添加して反応を止め、次いで、クロロホルム等の有機溶媒で生成物を抽出し、次いで、得られた有機層を分取し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製することにより、化合物（１）を単離することができる。
　工程（ｂ）における反応スキームとしては、例えば、以下の反応スキームが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
≪第２の態様≫
　本発明の第２の態様は、化合物（１）の製造方法に関し、下記工程（ｃ）及び（ｄ）：
（ｃ）ケトン化合物（２－１）を準備する工程；及び
（ｄ）ケトン化合物（２－１）を、還元剤を使用して還元し、化合物（１）を製造する工程
を含む、
工程（ｃ）
　工程（ｃ）で準備されるケトン化合物（２－１）は、工業的に入手可能な市販品であってもよいし、工程（ｃ）で製造された化合物であってもよい。
　工程（ｃ）は、ケトン化合物（２－１）を製造する工程を含むことができる。ケトン化合物（２－１）の製造工程では、本発明の第３の態様に係る製造方法を使用して、ケトン化合物（２－１）を製造することができる。
工程（ｄ）
　工程（ｄ）で使用される還元剤としては、例えば、トリエチルシラン、テトラメチルジシロキサン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素等が挙げられる。これらの還元剤の中でも工業的に安価で入手可能な点から、テトラメチルジシロキサン、水素化ホウ素ナトリウム、水素等が好ましい。還元剤の使用量は、反応が進行するのに十分な量であればよく、ケトン化合物（２－１）　１当量に対して、通常、０．５～１０当量の範囲で適宜調整することができる。
　工程（ｄ）において、還元反応を促進させるために、添加剤を使用してもよい。このような添加剤としては、例えば、トリフルオロホウ素・エーテル錯体、四塩化チタン、トリフルオロ酢酸、パラジウム炭素等が挙げられる。工程（ｃ）がケトン化合物（２－１）の製造工程を含み、ケトン化合物（２－１）の製造工程において、本発明の第３の態様に係る製造方法を使用して、ケトン化合物（２－１）を製造する場合、ケトン化合物（２－１）の製造工程で使用された四塩化チタン等のチタン化合物を、そのまま、工程（ｄ）において、還元反応を促進させるための添加剤として使用することができる。したがって、ケトン化合物（２－１）の製造後、連続して、ケトン化合物（２－１）の還元反応を行うことが可能であり、効率的に化合物（１）を製造することができる点で好ましい。
　工程（ｄ）で使用される溶媒は、還元反応に適した溶媒であることが好ましい。このような溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２－メチル－ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルーメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。工程（ｄ）で使用される溶媒は、１種の溶媒であってもよいし、２種以上の溶媒の混合溶媒であってもよい。反応性の観点から、工程（ｄ）で使用される溶媒は、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジグライム等から選択される１種以上の溶媒を含むことが好ましい。工程（ｃ）がケトン化合物（２－１）の製造工程を含む場合、ケトン化合物（２－１）の製造工程において、工程（ｄ）と同様の溶媒を使用することができる。ケトン化合物（２－１）の製造工程において、工程（ｄ）と同様の溶媒を使用する場合、ケトン化合物（２－１）の製造工程で使用された溶媒を、そのまま、工程（ｄ）における溶媒として使用することができる。溶媒の使用量は、反応容器の容量等を勘案して適宜調整することができる。溶媒の使用量は、ケトン化合物（２－１）　１質量部に対して、通常１～１００容量部の範囲である。反応温度は、通常、－３０～１２０℃の範囲で適宜調整することができ、反応時間は、通常、０．５～２４時間の範囲で適宜調整することができる。
　工程（ｄ）の後、後処理を行ってもよい。後処理としては、特に限定されず、通常の反応処理を適用すれることができる。例えば、工程（ｄ）の後、反応液中に水、塩酸水等を添加して反応を止め、次いで、クロロホルム等の有機溶媒で生成物を抽出し、次いで、得られた有機層を分取し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製することにより、化合物（１）を単離することができる。
≪第３の態様≫
　本発明の第３の態様は、化合物（２）の製造方法に関し、ケトン化合物（２－１）の製造方法（以下「態様３Ａ」という。）、アルコール化合物（２－２）の製造方法（以下「態様３Ｂ」という。）及びエーテル化合物（２－３）の製造方法（以下「態様３Ｃ」という。）を包含する。
＜態様３Ａ＞
　態様３Ａは、ケトン化合物（２－１）の製造方法に関し、下記工程（ｅ）及び（ｆ）：
（ｅ）下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 ［式中、Ｒ１及びｎは、前記と同義であり、Ｙは、ハロゲン原子である。］
で表される酸ハロゲン化合物（４）を準備する工程；及び
（ｆ）酸ハロゲン化合物（４）と、下記式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ［式中、Ａｒは、前記と同義である。］
で表される芳香族化合物（５）とを、チタン化合物の存在下、反応させ、ケトン化合物（２－１）を製造する工程を含む。
工程（ｅ）
　工程（ｅ）で準備される酸ハロゲン化合物（４）は、工業的に入手可能な市販品であってもよいし、工程（ｅ）で製造された化合物であってもよい。
　式（４）において、Ｒ１及びｎは、式（１）と同義である。したがって、式（１）におけるＲ１及びｎに関する上記説明は、式（４）におけるＲ１及びｎにも適用される。
　式（４）において、Ｙは、好ましくは、塩素原子である。
　式（４）で表される酸ハロゲン化合物（４）のうち好適な化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　工程（ｅ）は、酸ハロゲン化合物（４）を製造する工程を含むことができる。
　酸ハロゲン化合物（４）の製造工程では、対応するカルボン酸と、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、臭化チオニル、三臭化リン等のハロゲン化剤とを反応させることにより、酸ハロゲン化合物（４）を製造することができる。ハロゲン化剤の使用量は、酸ハロゲン化合物（４）の種類、ハロゲン化剤の種類等に応じて適宜調整することができる。ハロゲン化剤の使用量は、カルボン酸１当量に対して、通常１～５当量の範囲である。酸ハロゲン化合物（４）を製造する際、酸ハロゲン化反応を促進させるために添加剤を使用してもよい。添加剤としては、例えば、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。添加剤の使用量は、カルボン酸１当量対して、通常０．００１～１当量の範囲で適宜調整することができる。酸ハロゲン化反応に使用される溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２－メチル－ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルーメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。酸ハロゲン化反応に使用される溶媒は、１種の溶媒であってもよいし、２種以上の溶媒の混合溶媒であってもよい。反応性の観点から、溶媒として、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジグライム等を使用することが好ましい。溶媒の使用量は、反応容器の容量等を勘案して適宜調整することができる。溶媒の使用量は、カルボン酸１質量部に対して、通常１～１００容量部の範囲で適宜調整することができる。酸ハロゲン化の温度及び時間は、酸ハロゲン化反応の進行に応じて適宜調整することができる。酸ハロゲン化の温度は、通常－３０～１２０℃の範囲であり、酸ハロゲン化の時間は、通常０．１～１０時間の範囲である。
工程（ｆ）
　工程（ｆ）では、酸ハロゲン化合物（４）と芳香族化合物（５）とを、チタン化合物の存在下、反応させ、ケトン化合物（２－１）を製造する。なお、工程（ｆ）で生じる反応は、フリーデル－クラフツ　アシル化反応である。
　工程（ｆ）において、チタン化合物は、ルイス酸として作用する。チタン化合物を使用することにより、ケトン化合物（２－１）を高収率で効率よく製造することができる。なお、工程（ｆ）において、チタン化合物に代えて又はチタン化合物とともに、チタン化合物以外のルイス酸を使用してもよい。
　本明細書における「チタン化合物」に関する説明は、工程（ｆ）で使用されるチタン化合物にも適用される。
　芳香族化合物（５）は、Ａｒで表される基、すなわち、置換又は非置換の芳香族環基及び置換又は非置換の芳香族複素環基から選択される基を有する。式（５）において、Ａｒは、式（１）と同義である。したがって、式（１）におけるＡｒに関する上記説明は、式（５）におけるＡｒにも適用される。芳香族化合物（５）は、置換又は非置換の炭素数６～２０の芳香族環基及び置換又は非置換の炭素数６～２０の芳香族複素環基から選択される基を有する化合物であることが好ましい。このような芳香族化合物としては、例えば、メチルベンゼン、メトキシベンゼン、ジメチルアミノベンゼン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、２－（４－フルオロフェニル）チオフェン等が挙げられる。これらの芳香族化合物の中でも、抗糖尿病薬等の医薬品原薬の合成中間体として有用である点から、芳香族化合物（５）は、メトキシベンゼン、ベンゾチオフェン、２－（４－フルオロフェニル）チオフェン等であることが特に好ましい。
　工程（ｆ）で使用される酸ハロゲン化合物（４）及び芳香族化合物（５）の量は特に制限されず、酸ハロゲン化合物（４）及び芳香族化合物（５）の反応性等を勘案して適宜調整することができる。ケトン化合物（２－１）を高純度及び／又は高収率で製造する観点から、芳香族化合物（５）の使用量は、酸ハロゲン化合物（４）　１当量に対して、通常１～１００当量の範囲、好ましくは１～１０当量の範囲、より好ましくは１～２当量の範囲である。ケトン化合物（２－１）を高収率で製造する観点から、チタン化合物の使用量は、酸ハロゲン化合物（４）　１当量に対して、通常０．１～１０当量の範囲、好ましくは０．５～５当量の範囲、より好ましくは１．０～３当量の範囲である。
　工程（ｆ）で使用される溶媒は、フリーデル－クラフツ　アシル化反応に使用される公知の溶媒から適宜選択することができる。このような溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２－メチル－ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルーメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。工程（ｆ）で使用される溶媒は、１種の溶媒であってもよいし、２種以上の溶媒の混合溶媒であってもよい。反応性及び溶解性の観点から、工程（ｆ）で使用される溶媒は、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジメトキシエタン及びジグライムから選択される１種以上の溶媒を含むことが好ましい。工程（ｅ）が酸ハロゲン化合物（４）の製造工程を含む場合、酸ハロゲン化合物（４）の製造工程において、工程（ｆ）と同様の溶媒を使用することができる。酸ハロゲン化合物（４）の製造工程において、工程（ｆ）と同様の溶媒を使用する場合、酸ハロゲン化合物（４）の製造工程で使用された溶媒を、そのまま、工程（ｆ）における溶媒として使用することができる。溶媒の使用量は、反応容器の容量等を勘案して適宜調整することができる。溶媒の使用量は、酸ハロゲン化合物（４）　１質量部に対して、通常１～１００容量部の範囲である。反応温度は、通常－３０～１２０℃の範囲で適宜調整することができ、反応時間は、通常０．５～２４時間の範囲で適宜調整することができる。
　ケトン化合物（２－１）の製造後、後処理を行ってもよい。後処理としては、特に限定されず、通常の反応処理を適用すれることができる。例えば、反応後、反応液中に水、塩酸水等を添加して反応を止め、次いで、クロロホルム等の有機溶媒で生成物を抽出し、次いで、得られた有機層を分取し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製することにより、目的とするケトン化合物（２－１）を単離ことができる。
　工程（ｆ）における反応スキームとしては、例えば、以下の反応スキームが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　ケトン化合物（２－１Ａ）は、カナグリフロジンの合成中間体として、ケトン化合物（２－１Ｂ）は、イプラグリフロジンの合成中間体として、ケトン化合物（２－１Ｃ）は、ルセオグリフロジンの合成中間体として、有用である。なお、カナグリフロジン、イプラグリフロジン及びルセオグリフロジンはいずれも抗糖尿病薬である。
＜態様３Ｂ＞
　態様３Ｂは、アルコール化合物（２－２）の製造方法に関する。
　一実施形態において、態様３Ｂに係る製造方法は、ケトン化合物（２－１）を還元し、アルコール化合物（２－２）を製造する工程を含む。ケトン化合物（２－１）の還元は常法に従って行うことができる。
　別の実施形態において、態様３Ｂに係る製造方法は、下記式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 ［式中、Ｒ１及びｎは前記と同義であり、Ｍは金属原子又は金属ハロゲン化物である。］
で表される有機金属化合物（６）と、下記式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 ［式中、Ａｒは、前記と同義である。］
で表されるアルデヒド化合物（７）とを反応させ、アルコール化合物（２－２）を製造する工程を含む。
　式（６）において、Ｒ１及びｎは、式（１）と同義である。したがって、式（１）におけるＲ１及びｎに関する上記説明は、式（６）におけるＲ１及びｎにも適用される。
　式（６）において、Ｍは、金属原子又は金属ハロゲン化物である。金属原子としては、例えば、リチウム等が挙げられ、金属ハロゲン化物としては、例えば、臭化マグネシウム、塩化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム等が挙げられる。
　式（７）において、Ａｒは、式（１）と同義である。したがって、式（１）におけるＡｒに関する上記説明は、式（７）におけるＡｒにも適用される。
＜態様３Ｃ＞
　態様３Ｃは、エーテル化合物（２－３）の製造方法に関し、アルコール化合物（２－２）を、酸（例えば、メタンスルホン酸、ボロンフルオライド・エーテル錯体等）の存在下、アルカノールと反応させ、エーテル化合物（２－３）を製造する工程を含む。
　以下、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕
　以下の反応式に従って、化合物（１Ａ）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　ケトン体（２－１Ａ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（ＤＭＥ、１ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（９．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え７０℃で２時間攪拌を行った。室温まで冷却後、ＴｉＣｌ４の塩化メチレン溶液（１３３ｍｇ、ＴｉＣｌ４（４５．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）含有）を５分かけて加え、５０℃で５時間攪拌した。一夜、室温で放置後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、３０分攪拌した後、クロロホルム（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水洗（５ｍＬ×２）した後、ＨＰＬＣで分析したところ、還元体（６２．７ｍｇ、６４％）が含まれていた。
　上記の抽出液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）で精製することにより化合物（１Ａ）を結晶（５６．４ｍｇ、収率５７．６％）として得た。
［物性評価］
　得られた化合物（１Ａ）に関して、各種分析結果を以下に示す。
　融点　１０９－１１０℃
　ＩＲ（ＫＢｒ）１５０９ｃｍ－１
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　２．３０（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、６．６０－７．７５（ｍ、９Ｈ）
［ＨＰＬＣ分析条件］
　サンプル濃度：０．０５％
　注入量：１．０μＬ
　波長：２５４ｎｍ
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　移動相：０～１５ｍｉｎ（ＣＨ３ＣＮ：水＝５０：５０～ＣＨ３ＣＮ：水＝１００：０）
　カラム温度：３０℃
　充填剤：Ｘ　Ｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８　５μｍ（４．６×１５０ｍｍ）
　保持時間：化合物（１Ａ）：４．３ｍｉｎ
〔実施例２〕
　実施例１と同じケトン体（２－１Ａ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え７０℃で２時間攪拌を行った。室温まで冷却後、ＴｉＣｌ４の塩化メチレン溶液（２００ｍｇ、ＴｉＣｌ４（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）含有）を５分かけて加え、５０℃で５時間攪拌した。一夜室温で放置後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、３０分攪拌した後、クロロホルム（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水洗（５ｍＬ×２）後、ＨＰＬＣで分析したところ、化合物（１Ａ）（８３．７ｍｇ、８５．４％）が含まれていた。
〔比較例１〕
　ＴｉＣｌ４の代わりにＭｇＣｌ２を加えた以外は実施例１と同様の操作を行ったが、全く反応が進行しなかった。
〔比較例２〕
　ＴｉＣｌ４の代わりにＨ２ＳＯ４を加えた以外は実施例１と同様の操作を行ったが、全く反応が進行しなかった。
〔比較例３〕
　ＴｉＣｌ４の代わりにＦｅＣｌ３を加えた以外は実施例１と同様の操作を行ったところ、化合物（１Ａ）は得られなかったが、アルコール体（、４９ｍｇ、５０％、ＨＰＬＣアッセイ収率）を得た。
　反応液を実施例１と同様の処理に付し、得られた溶液を減圧濃縮して、濃縮残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン/酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、アルコール体を結晶（４４．１ｍｇ、収率４５％）として得た。
［物性評価］
　得られたアルコール体に関して、各種分析結果を以下に示す。
　融点　１００－１０２℃
　ＩＲ（ＫＢｒ）３５６６、１５０９ｃｍ－１
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４０－２．５０（ｍ、１Ｈ）,６．１０－６．２０（ｍ、１Ｈ）、６．６０－８．１０（ｍ、９Ｈ）
〔実施例３〕
　以下の反応式に従って、化合物（１Ａ）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）溶液にＴｉＣｌ４（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１８０ｍｇ）をゆっくり加え５０℃で１時間攪拌した。この反応液にアルコール体（２－２Ａ）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え５０℃で３時間攪拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え３０分攪拌した後、酢酸エチル（３ｍＬ）で抽出を行いＨＰＬＣにて分析したところ、還元体（１Ａ）が、３３．５ｍｇ（６８．４％）含まれていた。
〔実施例４〕
　以下の反応式に従って、ケトン体（２－１Ａ）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　５－ヨードトルイル酸（０．３０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にＤＭＦ（０．００４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．２８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を順次加え５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、６℃で、四塩化チタン（０．３３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を１分かけて滴下後、同温で３０分攪拌した。この反応液に２－（４－フルオロフェニル）チオフェン（０．２０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を５分かけて添加後、３０分間、同温で攪拌した後、室温で４時間攪拌した。得られた反応液へ水（１０ｍＬ）を加え、生成物をクロロホルム（１０ｍＬ×２）で抽出し、得られた有機層を合してＨＰＬＣで分析したところ、ケトン体（２－１Ａ）（４３３ｍｇ、９１．７％）が含まれていた。
　この溶液を減圧濃縮し、得られた粗結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合液から再結晶することにより、ケトン体（２－１Ａ）（３９０ｍｇ、収率８２．５％）を結晶として得た。
［物性評価］
　得られたケトン体（２－１Ａ）に関して、各種分析結果を以下に示す。
　融点　１２７～１２９℃
　ＩＲ（ＫＢｒ）１６２５、１５９７ｃｍ－１
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　２．３５（ｓ、３Ｈ）、７．００－８．００（ｍ、９Ｈ）
［ＨＰＬＣ分析条件］
　サンプル濃度：０．０５％
　注入量：１．０μＬ
　波長：２５４ｎｍ
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　移動相：０～１５ｍｉｎ（ＣＨ３ＣＮ：水＝５０：５０～ＣＨ３ＣＮ：水＝１００：０）
　カラム温度：３０℃
　充填剤：Ｘ　Ｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８　５μｍ（４．６×１５０ｍｍ）
　保持時間：ケトン体：１２．９６ｍｉｎ
〔実施例５〕
　以下の反応式に従って、ケトン体（２－１Ｄ）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　５－ブロモ－２－クロロ安息香酸（５．００ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液にＤＭＦ（０．０１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、１０℃まで冷却した後、塩化オキサリル（２．９６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分、２０－２５℃で２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、塩化メチレン（２０ｍＬ）を加え氷水にて１０℃まで冷却した。この溶液へ、四塩化チタン（ＩＶ）（６．０４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を３分かけて滴下した。８～１０℃で１５分攪拌した後、同温でフェネトール（２．５９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。８～１０℃で３時間攪拌した後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え分液したのち、水層を塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水洗（２０ｍＬ）し、硫酸マグネシウムで脱水した後、ろ過、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル）精製することによりケトン体（２－１Ｄ）を得た（６．８７ｇ、収率：９５．３％）。

Claims (7)

  1. 　下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アミノ基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルキル基、置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のモノアルキルアミノ基、置換又は非置換の炭素数２～６のジアルキルアミノ基、置換又は非置換の脂肪族環基、置換又は非置換の脂肪族環オキシ基、置換又は非置換の脂肪族複素環基、置換又は非置換の脂肪族複素環オキシ基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のフェニルオキシ基、置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキル基、及び、置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキルオキシ基から選択される基であり、
    　ｎは、０～５の整数であり、
    　Ａｒは、置換又は非置換の芳香族環基、及び、置換又は非置換の芳香族複素環基から選択される基である。］
    で表される化合物（１）の製造方法であって、下記工程（ａ）及び（ｂ）：
    （ａ）下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、
    　Ｒ１、Ａｒ及びｎは、前記と同義であり、
    　Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ（－ＯＨ）－及び－ＣＨ（－ＯＲ２）－から選択される基であり、
    　Ｒ２は、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、及び、置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキル基から選択される基である。］
    で表される化合物（２）を準備する工程；及び
    （ｂ）前記化合物（２）を、チタン化合物の存在下、還元剤を使用して還元し、前記化合物（１）を製造する工程
    を含むことを特徴とする、前記製造方法。
  2. 　前記工程（ｂ）で使用される前記チタン化合物が、下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、
    　Ｒ３は、ハロゲン原子であり、
    　Ｒ４は、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基であり、
    　ｒ及びｓは、ｒ＋ｓ＝３又は４を満たす０～４の整数である。］
    で表されるチタン塩又はその溶媒和物である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　前記工程（ｂ）で使用される前記還元剤が、水素化ホウ素アルカリ金属塩である、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 　前記工程（ｂ）において、溶媒に前記チタン化合物及び前記還元剤を添加し、前記還元剤と前記チタン化合物とを、２０～１２０℃にて反応させ、次いで、前記溶媒に前記化合物（２）を添加する、請求項１～３のいずれか一項に記載の製造方法。
  5. 　前記化合物（２）が、下記式（２－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒ１、Ａｒ及びｎは、前記と同義である。］
    で表される化合物（２－１）であり、
    　前記工程（ａ）が、下記式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｒ１及びｎは、前記と同義であり、Ｙは、ハロゲン原子である。］
    で表される化合物（４）と、下記式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、Ａｒは、前記と同義である。］
    で表される化合物（５）とを、チタン化合物の存在下、反応させ、前記化合物（２－１）を製造する工程
    を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の製造方法。
  6. 　前記工程（ａ）で使用される前記チタン化合物が、前記式（３）で表されるチタン塩又はその溶媒和物である、請求項５に記載の製造方法。
  7. 　Ａｒが、下記式（Ａｒ－１）、（Ａｒ－２）又は（Ａｒ－３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、
    　Ｒａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アミノ基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルキル基、置換又は非置換の炭素数２～６のヘテロアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のモノアルキルアミノ基、置換又は非置換の炭素数２～６のジアルキルアミノ基、置換又は非置換の脂肪族環基、置換又は非置換の脂肪族環オキシ基、置換又は非置換の脂肪族複素環基、置換又は非置換の脂肪族複素環オキシ基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のフェニルオキシ基、置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキル基、及び、置換又は非置換の炭素数７～１０のフェニルアルキルオキシ基であり、
    　ｐは０～５の整数である。］
    で表される基である、請求項１～６のいずれか一項に記載の製造方法。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010043682A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
JP2010180143A (ja) 2009-02-03 2010-08-19 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ４−（置換ベンジル）−２−ハロフェノール誘導体の製造法
CN105272960A (zh) 2014-07-18 2016-01-27 上海科胜药物研发有限公司 一种坎格列净中间体2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的制备方法
WO2016178148A1 (en) * 2015-05-05 2016-11-10 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of dapagliflozin
WO2017130217A1 (en) * 2016-01-27 2017-08-03 Msn Laboratories Private Limited The present invention relates to process for the preparation of d-glucitol, 1,5- anhydro-1-c-[4-chloro-3-[[4-[[(3s)-tetrahydro-3-furanyl] oxy]phenyl] methyl]phenyl]-, (1s) and its crystalline forms thereof.

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7302656A (ja) 1972-02-29 1973-08-31
US4172082A (en) 1977-05-16 1979-10-23 Riker Laboratories, Inc. Substituted thiophenes
CA1113103A (en) 1977-05-16 1981-11-24 George G.I. Moore Substituted thiophenes
JP2703053B2 (ja) 1989-05-26 1998-01-26 日清製粉株式会社 ２―フェニルプロピオン酸誘導体の製造法
EP2185534A1 (en) 2007-08-09 2010-05-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making thiophene carboxamide derivative
US8020416B2 (en) * 2008-08-20 2011-09-20 Kimberley Talmage Safe for vehicle
JP5357559B2 (ja) 2009-02-06 2013-12-04 ポリプラスチックス株式会社 ジメトキシナフタレン骨格を有する化合物及びその製造方法
CN103570671B (zh) 2012-09-26 2016-03-30 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种降糖化合物及其制法和应用
CN104418834B (zh) * 2013-08-23 2017-09-15 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种抗糖尿病药物中间体的合成方法
KR20150024088A (ko) * 2013-08-26 2015-03-06 주식회사 케이엠더블유 엘이디 가로등
CN104086523A (zh) 2014-06-09 2014-10-08 上海方楠生物科技有限公司 一种制备坎格列净中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法
TWI607087B (zh) * 2015-11-11 2017-12-01 財團法人農業科技研究院 洋菜酶、含其之組合物、及其應用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010043682A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
JP2012505858A (ja) 2008-10-17 2012-03-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｓｇｌｔの阻害物質として有用な化合物の調製方法
JP2010180143A (ja) 2009-02-03 2010-08-19 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ４−（置換ベンジル）−２−ハロフェノール誘導体の製造法
CN105272960A (zh) 2014-07-18 2016-01-27 上海科胜药物研发有限公司 一种坎格列净中间体2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的制备方法
WO2016178148A1 (en) * 2015-05-05 2016-11-10 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of dapagliflozin
WO2017130217A1 (en) * 2016-01-27 2017-08-03 Msn Laboratories Private Limited The present invention relates to process for the preparation of d-glucitol, 1,5- anhydro-1-c-[4-chloro-3-[[4-[[(3s)-tetrahydro-3-furanyl] oxy]phenyl] methyl]phenyl]-, (1s) and its crystalline forms thereof.

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOTTINO, F. A. ET AL.: "Reductive coupling of aromatic ketones by low-valent titanium salts", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, 1982, pages 77 - 81, XP055662372, ISSN: 0300-9580 *
CEM. REV, vol. 117, 2017, pages 1687 - 1764
DEHMLOW, E.V. ET AL.: "Mild and Fast Deoxygenation of Aromatic Carbonyl Compounds by Dimethylamine Borane/Titanium Tetrachloride", SYNTHETIC COMMUNICATIONS, vol. 26, no. 8, 1996, pages 1467 - 1472, XP001040326, ISSN: 0039-7911, DOI: 10.1080/00397919608003512 *
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