KR100526380B1 - 세팔로스포린을 제조하는데 유용한 방법 및 에스테르유도체 - Google Patents

세팔로스포린을 제조하는데 유용한 방법 및 에스테르유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 트리메틸포스핀 화합물로부터 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린을 제조하는데 유용한 R1이 파라-니트로벤질 또는 알릴이고 X는 할로겐인 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 반응에 유용한 화합물에 관한 것이다.

Description

세팔로스포린을 제조하는데 유용한 방법 및 에스테르 유도체 {PROCESS AND ESTER DERIVATIVES USEFUL FOR PREPARATION OF CEPHALOSPORINS}
본 발명은 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린을 제조하는데 유용한 파라-니트로벤질 에스테르 및 알릴 에스테르의 제조를 위한 신규 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 트리메틸포스핀을 이용하여 상기 파라-니트로벤질 에스테르 및 알릴 에스테르를 제조하기 위한 신규 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린에 관한 것이다. 이들 화합물들은 결정 형태 및 높은 거울상이성질체 선택도(enantiomeric excess(e.e.))과 같은 몇몇 이로운 성질들을 가진다.
본 발명의 방법에 의해 제조한 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린은 장기간 그리고 높은 수준의 항균 활성을 가지고 사람 및 동물에게 좋은 비경구적 흡수성을 가진다. 본 발명 방법에 의하여 제조된 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린은 세팔로스포린 핵의 3 위치에 시클릭 에테르 치환기를 포함한다.
영국 특허 제 1405758호에서는, 몇몇 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린의 제조의 대체 방법을 기술하였다.
또한 문헌[J. Antibiotics (1994), vol. 47(2), page 253] 및 WO 92/01696에서는 하기에서 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 제조의 대체방법 및 상기방법에서 유용한 화합물을 기술하였다.
미국특허 제 6,020,329호 및 6,077,952호에서는 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린의 염, 다형체, 용매화물 및 수화물을 기술하였다.
미국특허 제 6,001,997호에서는 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린의 대체 제조 방법을 기술하였다.
2000년 11월 30일에 출원한 발명의 명칭이 "세팔로스포린 제조에 유용한 커플링반응 및 중간체(Coupling Process And Intermediates Useful For Preparing Cephalosporins)"인 미국 가특허출원은 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린을 제조하기 위한 중간체 및 방법을 언급하였다.
상기 문헌, 특허 및 특허출원 각각은 전체로 본원의 참고문헌으로서 혼입되어 있다.
본원 발명자들은 하기에서 정의한 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 데 유용한 하기에서 정의한 화학식(Ⅲa)의 신규 화합물을 발견하였다. 본원 발명자들은 또한 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제조를 위한 고수율 방법을 발견하였다.
발명의 요약
본 발명은
a) 화학식(Ⅲa)의 트리메틸포스핀 화합물을 용매 내에서 고리화하여
화학식(Ⅱ)의 화합물을 형성하는 단계, 및
바람직하다면, b) 상기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 산과 반응시켜 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
(여기서, R1은 파라-니트로벤질 또는 알릴, 바람직하게는 파라-니트로벤질이고, X는 브로모, 클로로, 플루오로 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택된 할로, 바람직하게는 클로로임)
(여기서, R1은 파라-니트로벤질 또는 알릴, 바람직하게는 파라-니트로벤질이고, R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 및 디티아닐로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬임)
(여기서, R1은 파라-니트로벤질 또는 알릴, 바람직하게는 파라-니트로벤질이고 R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 및 디티아닐로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬임)
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 특별히 다르게 나타내지 않으면 직쇄, 분지쇄 부분 또는 그의 조합을 가지는 1가 포화 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬기는 어느 경우에서라도 임의적으로 적합한 치환기에 의하여 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 특별히 다르게 나타내지 않으면 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보시클릭 고리(예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 바이시클로[2.2.1]헵타닐, 바이시클로[3.2.1]옥타닐 및 바이시클로[5.2.0]노나닐 등)을 포함하며, 임의적으로는 1 또는 2개의 이중결합을 포함하고 임의적으로는 하기에서 정의한 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-4)알콕시, (C6-10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-4)알킬, 더욱 바람직하게는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸 및 메톡시와 같은 적합한 치환기 1 내지 3개로 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 O-알킬기를 포함하며, 여기서 "알킬"은 상기와 같이 정의된다.
본원에서 사용된 용어 "할로"는 특별히 다르게 나타내지 않으면 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함하며, 바람직하게는 브롬 또는 염소이다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 특별히 다르게 나타내지 않으면 페닐 또는 나프틸과 같이 방향족 탄화수소로부터 하나 또는 그 이상의 수소를 제거함으로써 유도된 유기 라디칼을 포함하며, 임의적으로는 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-6)알콕시, (C6-10)아릴옥시, (C3-8)시클로알킬옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 또는 (C1-6)알킬과 같은 적합한 치환기 1 내지 3개에 의해 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 특별히 다르게 나타내지 않으면 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 2H-1-벤조피라닐, 벤조티아디아진, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라자닐, 푸로피리디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴과 같이 방향족 헤테로시클릭 화합물로부터 하나 이상의 수소가 제거함으로써 유도된 유기 라디칼을 포함하고, 여기서 상기 (C1-10)헤테로아릴은 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-4)알킬, (C1-4)퍼플루오로알킬, (C1-4)퍼플루오로알콕시, (C1-4)알콕시 및 (C3-8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 추가적 결합의 형성이 가능한 고리 탄소원자의 모든 위치에서 임의적으로 치환된다. 상기 열거한 화합물로부터 유도된 것과 같은 상기 기들은 C-부착 또는 N-부착이 가능한 위치에서 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들면 피롤로부터 유도된 기가 피롤-1-일(N-부착되는 경우임) 또는 피롤-3-일(C-부착되는 경우임)일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 특별히 다르게 나타내지 않으면 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이시클로[4.1.0]-헵타닐, 아제티디닐, 디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 헥사히드로아제피닐, 헥사히드로피리미딘, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 퀴놀리지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐 및 트리티아닐과 같은 비방향족 헤테로시클릭 화합물로부터 하나 이상의 수소를 제거함으로써 유도된 유기 라디칼을 포함한다. 상기 열거한 화합물로부터 유도한 바와 같은 상기 기들은 C-부착 또는 N-부착이 가능한 위치에 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들면 피페리딘으로부터 기는 피페리딘-1-일(N-부착되는 경우임) 또는 피페리딘-4-일(C-부착되는 경우임)일 수 있다. 앞선 기들은, 상기 열거한 화합물로부터 유도된 바와 같은 상기 기들은 임의적으로는 그러한 치환이 가능한 위치에서 옥소, F, Cl, Br, CN, OH, (C1-4)알킬, (C1-4)퍼플루오로알킬, (C1-4)퍼플루오로알콕시, (C1-4)알콕시 또는 (C3-8)시클로알킬옥시와 같은 적합한 치환체에 의해 치환될 수 있다.
어구 "적합한 치환체"는 화학적 및 제제약학적으로 허용가능한 기, 즉 본 발명 화합물의 억제 활성을 부인하지 않는 부분을 의미하고자 함이다. 그러한 적합한 치환체는 당업자에 의해 통상적으로 선택될 수 있다. 적합한 치환체의 예시적인 예는 할로기, 퍼플루오로알킬기, 퍼플루오로알콕시기, 알킬기, 히드록시기, 옥소기, 머캅토기, 알킬티오기, 알콕시기, 아릴 또는 헤테로아릴기, 아릴옥시 또는 헤테로아르알킬기, 아르알킬 또는 헤테로아릴옥시기, 아르알콕시 또는 헤테로아르알킬기, 카르복시기, 아미노기, 알킬아미노기 및 디알킬아미노기, 카르바모일기, 알킬카르보닐기, 알콕시카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노 카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 아릴설포닐기 등을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
용어 "염"은 화학식(I)의 화합물의 제제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 첨가 염을 의미하고자 함이다.
본 발명의 전술한 염기 화합물의 제제약학적으로 허용가능한 산 첨가염을 제조하는 데 이용되는 산은 염산염, 브롬화수소염, 요오드화수소염, 질산염, 황산염, 바이설페이트, 포스페이트, 산포스페이트염, 아세트산염, 젖산염, 시트르산염, 산시트레이트염, 타르타르산염, 바이타르타레이트, 숙석시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 파라-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)]염과 같은 비독성 산 첨가염, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온을 포함하는 염을 형성하는 것들이다.
본래 산성인 화학식(I)의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로 사용될 수 있는 염기는 그러한 화합물과 함께 비독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 그러한 비독성 염기 염은 알칼리 금속 양이온(예를 들면 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예를 들면 칼슘 및 마그네슘)과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 염, N-메틸글루카민(메글루민)과 같은 암모늄 또는 수용성 아민 첨가 염, 및 저급 알카노암모늄 염 및 제약학적으로 허용가능한 유기 아민의 다른 염기 염을 포함하고, 그러나 이들에 한정되지는 않는다.
화학식(I)의 몇몇 화합물은 키랄 중심을 포함하고 따라서 다른 거울상 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 모든 광학 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 입체 이성질체 및 그의 혼합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 다른 토토머 형태로 존재한다. 본 발명은 화학식(I)의 모든 토토머에 관한 것이다. 세팔로스포린 핵이 용액에서 토토머의 혼합물로 존재한다는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다. 고체에서 및 액체 형태에서 토토머의 다양한 비는 화합물을 단리하기 위해 이용되는 특정 결정 기술 뿐만 아니라 분자의 다양한 치환체에 의존한다.
화학식(Ⅲa)의 화합물을 화학식(Ⅱ)의 화합물로 전환시키는 본 발명 방법의 한 실시 태양에서, 상기 R1은 알릴이다.
전술한 전환의 다른 실시 태양에서, 상기 R2는 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬이다. 또 다른 실시 태양에서, 상기 R2는 페닐과 같은 C6-10아릴이다. 또 다른 실시 태양에서는, 상기 R2는 C6-10아릴C1-6알킬이다.
전술한 전환의 바람직한 실시 태양에서, R1은, 어느 경우에서라도, 파라-니트로벤질이고; R2는, 어느 경우에서라도, 벤질이다.
전술한 전환을 위한 적합한 용매는 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴이다. 용매는 바람직하게는 메틸렌 클로라이드이다.
화학식(Ⅲa)의 화합물에서 화학식(Ⅱ)의 화합물로의 전술한 전환은 약 40℃ 내지 약 160℃에서, 바람직하게는 약 65℃에서 수행될 수 있다. 전술한 전환은 약 1시간 내지 약 24시간 동안, 바람직하게는 약 16시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 방법의 전술한 단계 b)의 바람직한 실시 태양에서는, R1은 어느 경우에서라도 파라-니트로벤질이고, R2은 어느 경우에서라도 벤질이다.
화학식(Ⅱ)의 화합물을 화학식(Ⅰ)의 화합물로 전환하기 위한 본 발명의 상기 방법에서 적합한 산은 오염화인 또는 오브롬화인와 같은 루이스산을 포함하고; 바람직하게는 오염화인이다.
화학식(Ⅱ)의 화합물을 화학식(Ⅰ)의 화합물로 전환하기 위한 상기 본 발명에서 방법은 약 -40℃ 내지 약 40℃의 온도에서, 바람직하게는 약 -40℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 전술한 전환은 약 1시간 내지 약 24시간 동안 수행될 수 있고, 바람직하게는 약 1시간이다.
전술한 전환을 위한 적합한 용매는 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴을 포함한다. 바람직하게는 용매는 메틸렌 클로라이드이다.
본 발명은 또한 화학식(Ⅲb)의 화합물을 트리메틸포스핀과 용매내에서 그리고 임의적으로는 염기의 존재하에서 반응시키는 것을 포함하는 상기 정의한 바와 같은 화학식(Ⅲa)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
(여기서, R1은 파라-니트로벤질 또는 알릴, 바람직하게는 파라-니트로벤질이고; R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 및 디티아닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬이고; X는 할로, 바람직하게는 클로로임)
적합한 용매는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 또는 그의 혼합물들을 포함하며; 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
워크업을 위한 적합한 염기는 이미다졸, 2,6-루티딘, 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 탄산수소나트륨을 포함한다. 본 발명의 한 실시 태양에서는, 염기는 2,6-루티딘 또는 N-메틸모르폴린이다. 본 발명의 다른 실시 태양에서는, 염기는 피리딘이다. 본 발명의 바람직한 실시 태양에서 염기는 탄산수소나트륨이다. 바람직하게는, 전술한 전환은 워크업동안에 적합한 염기를 사용하여 수행된다.
화학식(Ⅲb)의 화합물에서 화학식(Ⅲa)의 화합물로의 전환을 위한 본 발명의 상기 방법은 약 -40℃ 내지 약 -20℃ 온도, 바람직하게는 약 -40℃의 온도에서 수행할 수 있다. 전술한 전환은 약 30분 내지 약 1시간 동안, 바람직하게는 약 1시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식(Ⅲc)의 화합물을 용매내에서 그리고 염기의 존재하에서 할로겐화제와 반응시켜 화학식(Ⅲb)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
(여기서, R1은 파라-니트로벤질 또는 알릴, 바람직하게는 파라-니트로벤질이고, R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 및 디티아닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬임)
본 발명에서 화학식(Ⅲc)의 화합물에서 화학식(Ⅲb)의 화합물로 전환하기 위한 전술한 방법의 적합한 할로겐화제는 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 삼염화인 또는 삼브롬화인을 포함한다. 바람직하게는, 할로겐화제는 티오닐 클로라이드이다.
본 발명에서 전술한 전환의 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란을 포함한다. 바람직하게는, 용매는 메틸렌 클로라이드이다.
본 발명에서 전술한 전환의 적합한 염기는 피리딘, 2,6-루티딘, N-메틸모르폴린 또는 이미다졸을 포함한다. 본 발명의 하나의 실시 태양에서, 염기는 2,6-루티딘 또는 N-모르폴린이다. 발명의 다른 실시 태양에서는 염기는 피리딘이다. 본 발명의 또 다른 실시 태양에서는, 염기는 이미다졸이다. 바람직한 실시 태양에서는, 염기는 2, 6-루티딘이다.
전술한 전환을 위한 본 발명의 상기 방법은 약 -40℃ 내지 약 -20℃의 온도, 바람직하게는 약 -20℃에서 수행된다. 전술한 전환은 약 15분 내지 약 1시간 동안, 바람직하게는 약 1시간 동안에서 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식(V)의 화합물을 화학식(Ⅳ)의 화합물과 용매 존재하에서, 임의적으로는 염기의 존재하에서, 반응시킴으로써 상기한 바와 같은 화학식(Ⅲc)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
(여기서, Y는 이탈기임)
(여기서, R1은 파라-니트로벤질 또는 알릴, 바람직하게는 파라-니트로벤질이고; R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 및 디티아닐로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬임)
전술한 화학식(Ⅳ)의 화합물의 적합한 이탈기는 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도 및 토실레이트를 포함하고, 바람직하게는 브로모 또는 클로로, 가장 바람직하게는 브로모이다.
본 발명에서 화학식(V)의 화합물을 화학식(Ⅲc)의 화합물로의 전환을 위한 전술한 방법에 대한 적합한 용매는 메탄올, 에탄올 및 프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 알콜, 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 디메틸포름아미드 또는 그의 혼합물들을 포함한다. 본 발명의 다른 실시태양에서, 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 발명의 다른 실시 태양에서는, 용매는 아세톤 및 메탄올과 같은 알콜의 혼합물이다. 바람직하게는 용매는 아세톤이다.
화학식(V)의 화합물을 화학식(Ⅲc)의 화합물로의 전환하기 위한 상기 방법은 약 10℃ 내지 약 25℃의 온도, 바람직하게는 약 20℃에서 행해질 수 있다. 전술한 전환은 약 2시간 내지 약 24시간 동안, 바람직하게는 약 4시간동안 행해질 수 있다.
전술한 전환의 한 실시 태양에서는, 반응은 이소프로필아민, 피리딘, 또는 포타슘 카르보네이트와 같은 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재하에서 수행된다. 바람직하게는, 전술한 전환은 염기없이 수행된다.
화학식(V)의 화합물을 화학식(Ⅲc)의 화합물로 전환하기 위한 본 발명의 전술한 방법의 다른 실시 태양에서는, 화학식(V)의 화합물을 화학식(Ⅳa)의 화합물과 브롬, 염소 또는 요오드의 수용액 또는 알콜 용액과 반응시키고; 수용액 또는 알콜 용액에 산에 노출시킴으로써 화학식(Ⅳ)의 화합물이 제자리(in situ)로 제조될 수 있다.
적합한 산은 파라-톨루엔 설폰산, 과염소산 또는 묽은 인산을 포함하고, 바람직하게는 파라-톨루엔 설폰산이다. 상기의 제자리 제조에서, 바람직한 용매는 메탄올과 같은 알콜이다. 전술한 제조는 2시간동안 60℃에서 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식(Ⅵa)의 화합물을 용매 내에서 산과 반응시킴으로써 화학식(V)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
(여기서, R1은 파라-니트로벤질 또는 알릴, 바람직하게는 파라-니트로벤질이고; R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 및 디티아닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬임)
화학식(Ⅵa)의 화합물을 화학식(Ⅴ)의 화합물로의 전술한 전환을 위한 본 발명의 상기 방법은 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도, 바람직하게는 약 20℃에서 수행된다. 전술한 전환은 약 2시간 내지 약 24시간의 시간동안, 바람직하게는 약 2시간 동안 수행될 수 있다.
전술한 방법의 적합한 산은 파라-톨루엔 설폰산 또는 메탄 설폰산을 포함한다. 바람직한 산은 파라-톨루엔 설폰산이다.
전술한 방법의 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 아세톤 또는 그의 혼합물들을 포함한다. 바람직하게는, 용매는 아세톤이다.
본 발명은 또한 화학식(Ⅵb)의 화합물을 용매내에서 환원제와 반응시킴으로써 화학식(Ⅵa)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
(여기서, R1은 파라-니트로벤질 또는 알릴, 바람직하게는 파라-니트로벤질이고; R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 및 디티아닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬임)
화학식(Ⅵb)의 화합물에서 화학식(Ⅵa)의 화합물로의 전술한 전환을 위한 본 발명의 전술한 방법의 적합한 환원제는 소듐 보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드, 보란 또는 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드를 포함한다. 본 발명의 한 실시 태양에서, 환원제는 소듐 보로히드라이드이다. 바람직하게는, 환원제는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 또는 소듐 보로히드라이드이다. 가장 바람직하게는, 환원제는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드이다.
전술한 전환을 위한 적합한 용매는 아세트산, 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물들을 포함한다. 바람직하게는 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 환원제가 소듐 보로히드라이드인 경우, 바람직한 용매는 아세트산이다.
전술한 전환은 약 20℃ 내지 약 66℃의 온도에서 수행될 수 있다. 전술한 전환은 약 4시간 내지 약 24시간의 기간 동안 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식(XI)의 화합물을 화학식(X)의 화합물과 용매내에서 염기, 바람직하게는 촉매량의 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 화학식(Ⅵa)의 화합물을 제조하는 대체 방법에 관한 것이다.
(여기서, R1은 파라-니트로벤질 또는 알릴, 바람직하게는 파라-니트로벤질임)
(여기서, R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 및 디티아닐로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬임)
화학식(XI)의 화합물에서 화학식(Ⅵa)의 화합물로 전환하기 위한 본 발명의 전술한 방법의 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물들을 포함한다. 발명의 한 실시 태양에서, 용매는 메틸렌 클로라이드 및 테트라히드로푸란의 1:1 혼합물이다. 바람직하게는, 용매는 메틸렌 클로라이드이다.
전술한 전환의 적합한 염기는 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-루티딘을 포함한다. 바람직하게는, 염기는 트리에틸아민이다. 더 바람직하게는, 염기는 촉매량의 트리에틸아민이다.
전술한 전환은 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행될 수 있다. 전술한 전환은 약 30분 내지 약 2시간의 기간 동안, 바람직하게는 약 1시간동안 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식(Ⅷ)의 화합물을 용매내에서 염기의 존재하에서 화학식(Ⅶ)의 화합물 과 반응시키는 것을 포함하는 화학식(Ⅵb)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
(여기서, R1은 파라-니트로벤질 또는 알릴, 바람직하게는 파라-니트로벤질임)
(여기서, R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 및 디티아닐로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬이고, L2는 이탈기임)
화학식(Ⅶ)의 화합물의 적합한 L2 이탈기는 할로, 아지드 또는 C1-6알콕시를 포함하고, 바람직하게는 클로로 또는 브로모와 같은 할로이다.
본 발명에서 화학식(Ⅷ)의 화합물에서 화학식(Ⅵb)의 화합물로의 전술한 전환의 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물들을 포함하고, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드이다.
전술한 전환의 적합한 염기는 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 피리딘 및 2,6-루티딘을 포함하고, 바람직하게는 트리에틸아민이다.
전술한 전환은 약 -78℃ 내지 약 25℃의 온도에서, 바람직하게는 약 -78℃에서 수행될 수 있다. 전술한 전환은 약 5분 내지 약 10분의 기간 동안, 바람직하게는 약 5분 동안 수행될 수 있다.
본 발명에서 화학식(Ⅷ)의 화합물에서 화학식(Ⅵb)의 화합물로 전환하기 위한 전술한 방법에서, 화학식(Ⅷ)의 화합물은 화학식(XI)의 화합물을 화학식(IX)의 화합물과 용매내에서 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(여기서, 상기 L1 및 L2는 이탈기임)
<화학식 XI>
(여기서, R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 및 디티아닐로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬임)
화학식(IX)의 화합물의 적합한 L1 및 L2 이탈기는 할로, 아지드 및 C1-6알콕시를 포함하고, 바람직하게는 브로모 및 클로로와 같은 할로이다.
화학식(XI)의 화합물에서 화학식(Ⅷ)의 화합물로 전환하기 위한 본 발명의 전술한 방법을 위한 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물들을 포함하고, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드이다.
전술한 방법의 적합한 염기는 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 피리딘 및 2,6-루티딘을 포함하고, 바람직하게는 트리에틸아민이다.
상기 전술한 방법은 -78℃ 내지 약 25℃의 온도에서, 바람직하게는 약 -78℃에서 수행된다. 전술한 전환은 약 5분 내지 약 10분의 기간 동안, 바람직하게는 약 5분 동안 수행될 수 있다.
화학식(XI)의 화합물에서 화학식(Ⅷ)의 화합물로의 전술한 전환에서, 상기 화학식(Ⅷ)의 화합물은 단리될 수 있거나 또는 계속해서 바로 1-포트 반응(one-pot reaction)으로 전술한 바와 같이 화학식(Ⅵb)의 화합물을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 화학식(Ⅷ)의 화합물은 화학식(Ⅵb)의 화합물로 전환되기 전에 단리된다.
본 발명은 또한 화학식(Ⅵc)의 화합물을 용매내에서 산화제와 반응시킴으로써 화학식(Ⅵb)의 화합물을 제조하기 위한 대체 방법에 관한 것이다.
(여기서, R1은 파라-니트로벤질 또는 알릴이고; R2는 C1-6알킬, C6-10 아릴, C6-10아릴C1-6알킬 및 디티아닐로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬이고; R3은 수소 또는 C1-6알킬, 바람직하게는 메틸과 같은 C1-6알킬이고; R4는 수소 또는 C1-6알킬, 바람직하게는 메틸과 같은 C1-6알킬임)
화학식(Ⅵc)의 화합물에서 화학식(Ⅵb)의 화합물로의 전술한 전환을 위한 적합한 산화제는 오존을 포함한다.
전술한 전환의 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 이소프로판올과 같은 알콜 또는 그의 혼합물들을 포함한다. 바람직하게는 용매는 메틸렌 클로라이드 및 이소프로판올의 혼합물이다.
전술한 전환은 -70℃의 온도에서 수행될 수 있다. 전술한 전환은 약 1시간 내지 약 24시간의 기간 동안, 바람직하게는 약 6시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식(XI)의 화합물을 화학식(XⅡ)의 화합물과 용매내에서 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 상기 정의한 바와 같은 화학식(Ⅵb)의 화합물을 제조하는 또 다른 대체방법에 관한 것이다.
<화학식 XI>
(여기서, R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 및 디티아닐로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬임)
(여기서, L3은 클로로 또는 브로모와 같은 할로이고, R1은 파라-니트로벤질 또는 알릴, 바람직하게는 파라-니트로벤질임)
화학식(XI)의 화합물에서 화학식(VIb)의 화합물로 전환하기 위한 전술한 방법의 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물들을 포함하고, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드이다.
전술한 전환의 적합한 염기는 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-루티딘을 포함한다. 바람직하게는, 염기는 트리에틸아민이다.
상기 전환은 약 -40℃ 내지 약 25℃에서, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 25℃에서 수행될 수 있다. 전술한 전환은 약 5분 내지 약 15분의 기간 동안, 바람직하게는 약 10분동안 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
(여기서, R1은 파라-니트로벤질 또는 알릴이고 X는 할로임)
화학식(I)의 화합물은 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린의 고수율 제조에 유용하다. 이들 화합물은 결정 형태 및 높은 거울상이성질체 선택도(e.e)와 같은 몇몇 유리한 특성들을 가진다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물의 한 실시 태양에서, R1은 알릴이다. 본 발명의 다른 실시 태양에서는, R1은 알릴이고, X는 클로로 또는 브로모와 같은 할로, 바람직하게는 클로로이다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물의 한 바람직한 실시 태양에서, R1은 파라-니트로벤질이다. 발명의 더욱 바람직한 실시 태양에서, R1은 파라-니트로벤질이고, X는 클로로이다.
본 발명은 또한 화학식(Ⅱ)의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ⅱ>
(여기서, R1은 파라-니트로벤질 또는 알릴이고, R2는 C1-6알킬, C6-10 아릴, C6-10아릴C1-6알킬 또는 디티아닐, 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6 알킬임)
본 발명의 화학식(Ⅱ)의 화합물의 한 실시태양에서는, R1은 C1-6알릴이다. 본 발명의 다른 실시 태양에서는, R1은 알릴이고, R2는 메틸과 같은 알킬이다.
본 발명의 화학식(Ⅱ)의 화합물의 바람직한 실시 태양에서는 R1은 파라-니트로벤질이다. 본 발명의 가장 바람직한 실시 태양에서는, R2는 벤질이다.
본 발명은 또한 화학식(Ⅲ)의 화합물에 관한 것이다.
(여기서, R1은 파라-니트로벤질 또는 알릴이고, R2는 C1-6알킬, C6-10 아릴, C6-10아릴C1-6알킬 또는 디티아닐이고, K는 히드록시, 할로 또는 -P-(CH3)3이고, 여기서 C-K 결합은 K가 히드록시 또는 할로인 경우에는 단일결합이고, K가 -P-(CH3)3인 경우에는 이중결합임)
따라서, 화학식(Ⅲ)의 화합물은 화학식(Ⅲa), (Ⅲb) 및 (Ⅲc)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화학식(Ⅲ)의 화합물의 한 실시 태양에서, 화학식(Ⅲ)의 화합물은 화학식(Ⅲa)를 가진다. 화학식(Ⅲa)에서 R1은 파라-니트로벤질이고, R2는 C1-6 알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 또는 디티아닐이다. 화학식(Ⅲa)의 화합물의 다른 실시 태양에서는, R1은 알릴이고, R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10 아릴C1-6알킬 또는 디티아닐, 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬이다. 화학식(Ⅲa)의 화합물의 바람직한 실시 태양에서, R1은 파라-니트로벤질이고, R2는 벤질과 같은 C6-10아릴C 1-6알킬이다.
본 발명의 화학식(Ⅲ)의 화합물의 다른 실시태양에서는, 화학식(Ⅲ)의 화합물은 화학식(Ⅲb)를 가지고, 화학식(Ⅲb)에서 R1은 파라-니트로벤질이고, R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 또는 디티아닐이다. 화학식(Ⅲb)의 화합물의 한 실시 태양에서는, R1은 알릴이고 R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 또는 디티아닐, 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬이다. 화학식(Ⅲb)의 화합물의 바람직한 실시 태양에서, R1은 파라-니트로벤질이고, R2는 벤질과 같은 C6-10 아릴C1-6알킬이다.
본 발명의 화학식(Ⅲ)의 화합물의 다른 실시 태양에서는, 화학식(Ⅲ)의 화합물은 화학식(Ⅲc)를 가지고, 화학식(Ⅲc)에서 R1은 파라-니트로벤질이고, R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 또는 디티아닐이다. 화학식(Ⅲc)의 화합물의 한 실시 태양에서는, R1은 알릴이고 R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 또는 디티아닐, 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬이다. 화학식(Ⅲc)의 화합물의 바람직한 실시 태양에서, R1은 파라-니트로벤질이고, R2는 벤질과 같은 C6-10 아릴C1-6알킬이다.
본 발명은 또한 화학식(Ⅴ)의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ⅴ>
(여기서, R1은 파라-니트로벤질 또는 알릴이고, R2는 C1-6알킬, C6-10 아릴, C6-10아릴C1-6알킬 또는 디티아닐, 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6 알킬임)
본 발명의 화학식(V)의 화합물의 한 실시 태양에서는, R1은 알릴이다. 본 발명의 다른 실시 태양에서는, R1은 알릴이고 R2는 C1-6알킬, C6-10 아릴, C6-10아릴C1-6 알킬 또는 디티아닐이다. 본 발명의 바람직한 실시 태양에서는 R1은 파라-니트로벤질이고, R2는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬이다.
본 발명은 또한 화학식(Ⅵ)의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ⅵ>
(여기서, R1은 파라-니트로벤질 또는 알릴이고, R2는 C1-6알킬, C6-10 아릴, C6-10아릴C1-6알킬 또는 디티아닐이고, T는 히드록시 또는 =O이고; 여기서 C-T결합이 T가 히드록시인 경우에는 단일결합이고, T가 =O인 경우에는 이중결합임)
따라서, 화학식(Ⅵ)의 화합물은 화학식(Ⅵa) 및 (Ⅵb)의 화합물로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 화학식(Ⅵ)의 화합물의 한 실시 태양에서, 화학식(Ⅵ)의 화합물은 화학식(Ⅵa)를 가지고, 화학식(Ⅵa)에서 R1은 알릴이고, R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 또는 디티아닐이고, 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6 알킬이다. 본 발명의 화학식(Ⅵa)의 화합물의 바람직한 실시 태양에서는, R1은 파라-니트로벤질이고, R2는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬이다.
본 발명의 화학식(Ⅵ)의 화합물의 다른 실시 태양에서, 화학식(Ⅵ)의 화합물은 화학식(Ⅵb)를 가지고, 화학식(Ⅵb)에서 R1은 알릴이고, R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 또는 디티아닐이고, 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C 1-6알킬이다. 본 발명의 화학식(Ⅵb)의 화합물의 바람직한 실시 태양에서는, R1은 파라-니트로벤질이고, R2는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬이다.
본 발명의 특정 화합물은 다음 화합물을 포함한다:
화학식(I)의 화합물은 7-아미노-8-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일)-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 4-니트로-벤질 에스테르, 7-아미노-8-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일)-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 알릴 에스테르 및 그의 염들을 포함한다.
화학식(Ⅱ)의 화합물은 8-옥소-7-페닐아세틸아미노-3-(테트라히드로푸란-2-일) -5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 4-니트로-벤질 에스테르, 8-옥소-7-페닐아세틸아미노-3-(테트라히드로푸란-2-일)-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 알릴 에스테르, 및 그의 염들을 포함한다.
화학식(Ⅲ)의 화합물은 {2-옥소-4-[2-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일)-에틸설파닐]-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-(트리메틸-α-포스파닐리덴)-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르, {2-옥소-4-[2-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일)-에틸설파닐]-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-(트리메틸-α-포스파닐리덴)-아세트산 알릴 에스테르, 클로로-{2-옥소-4-[2-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일)-에틸설파닐]-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르, 클로로-{2-옥소-4-[2-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일)-에틸설파닐]-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-아세트산 알릴 에스테르, 히드록시-{2-옥소-4-[2-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일)-에틸설파닐]-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르, 히드록시-{2-옥소-4-[2-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일)-에틸설파닐] -3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-아세트산 알릴 에스테르 및 그의 염들을 포함한다.
화학식(Ⅴ)의 화합물은 히드록시-(2-머캅토-4-옥소-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르, 히드록시-(2-머캅토-4-옥소-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-아세트산 알릴 에스테르 및 그의 염들을 포함한다.
화학식(Ⅵ)의 화합물은 (3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자-바이시클로 [3.2.0]헵트-2-엔-6-일)-히드록시-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르, (3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-일)-히드록시-아세트산 알릴 에스테르, (3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-일)-옥소-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르, (3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자-바이시클로 [3.2.0]헵트-2-엔-6-일)-옥소-아세트산 알릴 에스테르 및 그의 염들을 포함한다.
전술한 신규 화합물들은 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린의 제조에 유용하다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 방법 및 본 발명의 화합물의 제조는 다음의 반응식에 도시되어 있다. 다르게 나타낸 경우 이외에는, 다음의 반응식 및 그에 따른 논의에서, 치환체 R1, R2, R3, R4, X, L1, L2 및 L3 은 앞에서 정의한 바와 같다.
반응식 1은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 1을 참조하여, R1이 바람직하게는 파라-니트로벤질이고 R2가 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10 아릴C1-6알킬인 화학식(Ⅱ)의 화합물을 용매내에서 산과 반응시킴으로써 R1이 바람직하게 파라-니트로벤질인 화학식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 적합한 산은 오염화인 또는 오브롬화인과 같은 루이스산을 포함하고, 바람직하게는 오염화인이다. 적합한 용매는 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴을 포함하고, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드이다. 전술한 방법은 약 -40℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행될 수 있다. 전술한 방법은 약 1시간 내지 약 24시간의 기간 동안 수행된다.
R1이 바람직하게는 파라-니트로벤질이고, R2가 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬인 화학식(Ⅱ)의 화합물은 R1은 바람직하게는 파라-니트로벤질이고 R2는 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬인 화학식(Ⅲa)의 화합물을 용매내에서 가열하여 고리화시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식(Ⅲa)의 화합물에서 화학식(Ⅱ)의 화합물로의 전환하기 위한 전술한 방법은 소위 분자내 위티그형 반응(intramolecular Wittig-type reaction)이고 통상적으로 상기 화학식(Ⅲa)의 화합물을 가열함으로써 수행된다. 적당한 용매는 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 및 아세토니트릴을 포함하며, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드이다. 전술한 방법은 약 40℃ 내지 약 160℃의 온도에서 수행될 수 있다. 전술한 방법은 약 1시간 내지 약 24시간 동안, 바람직하게는 약 16시간동안 수행된다.
화학식(Ⅲa)의 화합물에서 화학식(I)의 화합물로 전환하기 위한 전술한 방법은 화학식(Ⅱ)의 화합물이 단리될 수 있는 2단계 방법으로 진행될 수 있으나, 바람직하게는 포스포러스 일리드를 단리하지 않고 1단계 반응으로 진행된다.
화학식(Ⅲa)의 화합물은 반응식 2의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
반응식 2는 본 발명의 방법에 의한 R1은 바람직하게는 파라-니트로벤질이고, R2는 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬인 화학식(Ⅲa)의 화합물의 제조를 나타낸다. 화학식(Ⅲa)의 화합물은 반응식 1에서 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체이다.
반응식 2를 참조하여, 전술한 화학식(Ⅲa) 화합물은 화학식(Ⅲb)의 화합물(여기서, R1은 바람직하게는 파라-니트로벤질이고, R2는 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬이고, X는 바람직하게는 클로로임)을 트리메틸포스핀과 함께 용매내에서, 임의적으로는 적합한 염기존재하에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
적합한 용매는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 및 메틸렌 클로라이드를 포함하고, 바람직하게는 테트라히드로푸란이다. 적합한 염기는 이미다졸, 2,6-루티딘, 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 탄산수소나트륨을 포함하고, 바람직하게는 탄산수소나트륨이다. 바람직하게는 반응은 워크업 동안에 적합한 염기를 사용하여 수행된다. 전술한 방법은 약 -40℃ 내지 약 -20℃의 온도에서 수행될 수 있다. 전술한 방법은 약 30분 내지 약 1시간의 기간 동안 수행될 수 있다.
화학식(Ⅲb)의 화합물(여기서, R1은 바람직하게는 파라-니트로벤질이고 R2는 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬임)은 화학식(Ⅲc)의 화합물(여기서, R 1 은 바람직하게는 파라-니트로벤질이고, R2는 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C 1-6알킬임)을 용매내에서 염기의 존재하에서 할로겐화제과 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 할로겐화제는 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 삼브롬화인 또는 삼염화인을 포함하고, 바람직하게는 티오닐 클로라이드이다. 적합한 염기는 피리딘, 2,6-루티딘, N-메틸모르폴린 또는 이미다졸을 포함하고, 바람직하게는 2,6-루티딘이다. 적합한 용매는 테트라히드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드를 포함하고, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드이다. 전술한 방법은 약 -40℃ 내지 약 -20℃의 온도에서, 바람직하게는 약 -20℃에서 수행된다. 전술한 방법은 약 15분 내지 약 1시간의 기간 동안, 바람직하게는 약 1시간 동안 수행된다.
R1은 바람직하게는 파라-니트로벤질이고, R2가 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬인 화학식(Ⅲc)의 화합물은 R1이 바람직하게는 파라-니트로벤질이고 R2가 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬인 화학식(V)의 화합물을 화학식(Ⅳ)의 화합물과 용매내에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 Ⅳ>
(여기서, Y는 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도 또는 토실레이트와 같은 이탈기이고, 바람직하게는 브로모임)
적합한 용매는 메탄올, 에탄올 및 프로판올과 같은 알콜, 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 디메틸포름알데히드 또는 그의 혼합물들을 포함한다.
전술한 방법은 약 10℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다. 전술한 방법은 약 4시간 내지 약 24시간의 기간 동안 수행된다.
화학식(Ⅳ)의 화합물은 공지된 화합물이고, 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, Y는 클로로 또는 브로모인 화학식(Ⅳ)의 화합물은 화학식(Ⅳa)의 화합물로부터 상기 화학식(Ⅳa)의 화합물을 티오닐 클로라이드 또는 삼브롬화인과 할로겐화제와 반응시켜 상응하는 산 할라이드(예를 들면, 클로로포르밀테트라히드로푸란 또는 브로모포르밀테트라히드로푸란)를 형성시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 Ⅳa>
상기 산 할라이드는 디아조메탄과 반응하여 디아조화합물을 형성한다. 그로부터 제조된 디아조 화합물은 염산 또는 브롬산으로 처리되어 상응 화학식(Ⅳ)의 화합물이 형성된다.
화학식(Ⅳa)의 화합물, 상응하는 산 할라이드 및 디아조메탄은 상업적으로 구입가능하다.
다른 방법으로는, 화학식(Ⅳ)의 화합물은 제자리로(in situ) 상응하는 화학식(Ⅳb)의 카르복시산 을 할로겐화제와 메탄올 또는 수용액내에서 반응시키고, 다음에 그 용액을 산, 바람직하게는 파라-톨루엔 설폰산에 노출시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 할로겐화제는 브롬, 염소 또는 요오드을 포함하고, 바람직하게는 브롬이다.
<화학식 Ⅳb>
당업자는 본 발명의 방법에서, 제자리로(in situ) 제조된 화학식(Ⅳ)의 화합물이 다음에는 상기 설명된 방법에 의하여 다시 화학식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 화학식(Ⅲc)의 화합물을 제조한다는 것을 이해할 수 있다.
화학식(Ⅴ)의 화합물은 반응식 3의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
반응식 3은 본 발명의 방법에 의해 R1이 바람직하게는 파라-니트로벤질이고, R2가 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬인 화학식(Ⅴ)의 화합물을 제조하는 것을 나타낸다. 화학식(Ⅴ)의 화합물은 화학식(Ⅲa)의 화합물을 경유한 화학식(I)의 화합물의 제조에 유용한 중간체이다. 화학식(Ⅴ)의 화합물에서 화학식(Ⅰ)의 화합물로의 전환은 반응식 1 및 2에 도시되어 있다. 반응식 3을 참조하여, 화학식(Ⅴ)의 화합물은 화학식(Ⅵa) 화합물(여기서, R1은 바람직하게는 파라-니트로벤질이고, R2가 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬임)을 용매내에서 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 산은 파라-톨루엔 설폰산 및 메탄 설폰산을 포함하고, 바람직하게는 파라-톨루엔 설폰산이다. 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 아세톤 또는 그의 혼합물들이고, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드이다. 전술한 방법은 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다. 전술한 방법은 약 2시간 내지 약 24시간의 기간 동안 수행된다.
화학식(Ⅵb)의 화합물(여기서, R1은 바람직하게는 파라-니트로벤질이고, R2가 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬임)은 화학식(Ⅵa)의 화합물(여기서, R 1은 바람직하게는 파라-니트로벤질이고, R2가 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C 1-6알킬임)을 용매내에서 환원제와 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 환원제는 소듐 보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드, 보란 및 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드를 포함하고, 바람직하게는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 또는 소듐 보로히드라이드이다. 적합한 용매는 아세트산, 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 이소프로판올과 같은 알콜 또는 그의 혼합물들을 포함한다. 환원제가 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드인 경우 바람직하게는 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 환원제가 소듐 보로히드라이드인 경우 바람직하게는 용매는 아세트산이다. 전술한 방법은 약 20℃ 내지 약 66℃의 온도에서 수행된다. 전술한 방법은 약 4시간 내지 약 24시간의 기간 동안 수행된다.
다른 방법으로는, R1이 바람직하게는 파라-니트로벤질이고, R2가 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬인 화학식(Ⅵa)의 화합물은 R2가 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬인 화학식(XI)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 용매내에서 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 X>
(여기서, R1은 바람직하게는 파라-니트로벤질임)
적합한 염기는 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 피리딘 및 2,6-루티딘을 포함하고, 바람직하게는 트리에틸아민이고, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민이 촉매량의 경우이다. 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물들이다. 전술한 방법은 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다. 전술한 방법은 약 30분 내지 약 2시간의 기간 동안, 바람직하게는 약 1시간동안 수행된다.
화학식(X) 및 (XI) 화합물은 각각 공지되어 있고, 상업적으로 구입가능하다.
R1이 바람직하게는 파라-니트로벤질이고, R2가 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬인 화학식(Ⅵb)의 화합물은 R2가 바람직하게는 벤질과 같은 C 6-10아릴C1-6알킬이고 상기 L2가 브로모 또는 클로로와 같은 할로인 화학식(Ⅷ)의 화합물을 화학식(Ⅶ)의 화합물과 용매내에서 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 Ⅶ>
(여기서, R1은 바람직하게는 파라-니트로벤질임)
상기 화학식(Ⅷ)의 화합물은 상기 화학식(XI)의 화합물을 화학식(Ⅸ)의 화합물과 용매내에서, 임의적으로는 염기의 존재하에서, 반응시킴으로써 제조된다.
<화학식 Ⅸ>
(여기서, L1 및 L2 각각은 할로, 바람직하게는 클로로와 같은 이탈기임)
적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물들이고 바람직하게는 메틸렌 클로라이드이다. 적합한 염기는 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 피리딘 및 2,6-루티딘을 포함하고, 바람직하게는 트리에틸아민이다. 전술한 방법은 약 -78℃ 내지 약 25℃의 온도에서, 바람직하게는 약 -78℃에서 수행된다. 전술한 방법은 약 5분 내지 약 10분의 기간 동안, 바람직하게는 약 5분 동안 수행된다.
화학식(Ⅷ)의 화합물은 단리될 수 있거나, 단리하지 않고 계속해서 다음 단계로 진행될 수 있다. 바람직하게는, 화학식(Ⅷ)의 화합물은 단리된다.
화학식(Ⅶ) 및 화학식(Ⅸ)의 화합물은 상업적으로 구입가능하다.
다른 방법으로는, 화학식(Ⅵb)의 화합물(여기서, R1은 바람직하게는 파라-니트로벤질이고, R2가 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬임)은 화학식(Ⅵc)의 화합물(여기서, R1은 바람직하게는 파라-니트로벤질이고, R2는 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬이고, R3는 바람직하게는 메틸과 같은 C1-6 알킬이고, R4는 바람직하게는 메틸과 같은 C1-6알킬임)을 용매내에서 산화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 산화제는 오존을 포함한다. 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물들을 포함하고, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드이다. 전술한 방법은 약 -70℃의 온도에서 수행된다. 전술한 방법은 약 1시간 내지 약 24시간의 기간 동안 수행된다.
화학식(Ⅵc)의 화합물은 상업적으로 구입가능하다.
다른 방법으로는, 화학식(Ⅵb)의 화합물(여기서 R1은 바람직하게는 파라-니트로벤질이고, R2가 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬임)은 화학식(XI)의 화합물(여기서, R2는 바람직하게는 벤질과 같은 C6-10아릴C1-6알킬임)을 화학식(XⅡ)의 화합물과 용매내에서 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 XⅡ>
(여기서 R1은 바람직하게는 파라-니트로벤질이고, L3은 할로, 바람직하게는 클로로와 같은 이탈기임)
적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물들이다. 적합한 염기는 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-루티딘을 포함한다. 전술한 방법은 약 40℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다. 전술한 방법은 약 5분 내지 약 15분의 기간 동안 수행된다.
화학식(XⅡ)의 화합물은 상업적으로 구입가능하다.
화학식(Ⅰ)의 화합물은 활성 화합물인 화학식(Ia)의 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린의 제조에 유용하다.
(여기서, CO2R5기는 카르복실산 또는 카르복실레이트이고,
R6는 화학식 을 가지고, A1은 C6-10아릴, C1-10헤테로아릴 또는 C1-10헤테로시클릴이고, A2는 수소, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬(CO)(C1-6)알킬-O-, HO(CO)(C1-6)알킬, 모노-(C6-10아릴)(C 1-6알킬), 디-(C6-10아릴)(C1-6알킬) 또는 트리-(C6-10아릴)(C1-6알킬)임)
전술한 화학식(I)의 화합물에서 전술한 화학식(Ia)의 화합물로 전환하기 위한 방법은 2000년 11월 30일에 출원된 "세팔로스포린 제조에 유용한 커플링반응 및 중간체(Coupling Process And Intermediates Useful For Preparing Cephalosporins)"라는 발명의 명칭을 가진 미국 가특허 출원에 언급되어 있다. 이 활성 화합물은 그람양성 및 그람음성균에 대하여 활성을 가진다. 활성을 분석하기 위한 방법 및 활성 화합물의 제제화 및 투여방법은 2000년 2월 1일자로 등록된 미국 특허 제 6,020,329호에 개시되어 있다. 치료방법 또한 전술한 특허에서 설명되어 있고, 본원에서 참고문헌으로 혼입되어 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 결정화되거나 유기용매와 같은 용매로부터 재결정화될 수 있다. 그러한 경우에서 용매화물이 생성될 수 있다. 본 발명은 발명의 범위 내에 동결건조와 같은 방법에 의해 생성될 수 있는 다양한 양의 물을 함유하는 화합물 뿐만 아니라 수화물을 포함하는 화학량론적인 용매화물을 포함한다.
다음의 실시 양태는 본 발명의 화합물의 제조를 설명한다. 녹는점은 보정되지 않았다. NMR 데이타는 ppm(part per million)으로 기록되었고 샘플 용매(다르게 특정하지 않는다면 듀테리오클로로포름)로부터 중수소 고정 신호(lock signal)로 기준을 삼았다. 상업적인 시약은 추가의 정제없이 이용되었다. 실온 또는 주위온도는 20℃ 내지 25℃를 나타낸다. 모든 비수성 반응은 편의상 및 수율을 극대화하기 위해 질소분위기에서 수행하였다. 감압 농축은 회전 증발기가 이용되었음을 의미한다. TLC는 박막 액체 크로마토그래피를 나타낸다. HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 나타낸다. GC는 가스 크로마토그래피를 나타낸다. CAM은 세릭 암모늄 몰리브데이트를 의미한다. UV는 자외선을 나타낸다.
실시예 1
7-아미노-8-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일)-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 4-니트로-벤질 에스테르
티오닐 클로라이드 45ml(0.615mol)를 -20℃에서 디클로로메탄 4리터에 히드록시-{2-옥소-4-[2-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸설파닐]-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르 202g(0.362mol) 및 2,6-루티딘 58ml(0.500mol)을 녹인 용액에 적가하였다. 1시간동안 교반후에, 용액을 포화 염화나트륨 1리터로 2번 세척하였고 농축시켜 클로로-{2-옥소-4-[2-옥소-2-테트라히드로푸란 -2-일)-에틸설파닐]-3-페닐아세틸 아미노-아제티딘-1-일}-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르를 형성하였고, 그것을 단리하지 않고 계속해서 다음 단계로 진행하였다. 그 농축된 용액에 트리메틸포스핀을 테트라히드로푸란에 녹인 용액 110ml(3M, 330mmol)을 첨가하였고, 그 용액을 1시간 동안 교반되고, 묽은 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하여, {2-옥소-4-[2-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일)-에틸설파닐]-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-(트리메틸-α-포스파닐리덴)-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르를 형성하였고, 그것을 단리하지 않고 계속해서 다음 단계로 진행하였다. 환류하면서 16시간동안 교반후에, 용액을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하여 8-옥소-7-페닐아세틸아미노-3-(테트라히드로푸란-2-일)-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 4-니트로-벤질 에스테르를 형성하였고, 그것을 단리하지 않고 계속해서 다음 단계로 진행하였다. 그 용액을 농축하고 -40℃까지 냉각시키고 다음에 오염화인 104g(0.5mol)을 적가하였다. 디클로로메탄 60ml에 α-피콜린 92ml을 녹인 용액을 온도를 -40℃ 내지 -30℃로 유지하면서 첨가하였다. 그 혼합물을 1시간동안 교반하고 다음에 이소프로판올 660ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온하여 22℃로 하고, 과립화하고, 여과하고 건조시켜 표제 화합물 250g을 얻었다(45％).
실시예 2
8-옥소-7-페닐아세틸아미노-3-(테트라히드로푸란-2-일)-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 4-니트로-벤질 에스테르
표제 화합물은 실시예 1에서 제조되었고, 단리하지 않고 계속해서 다음 단계로 진행되었다.
실시예 3
{2-옥소-4-[2-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일)-에틸설파닐]-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-(트리메틸-α-포스파닐리덴)-아세트산 4-니트로-벤질에스테르
표제 화합물은 실시예 1에서 제조되었고, 단리하지 않고 계속해서 다음 단계로 진행되었다.
실시예 4
클로로-{2-옥소-4-[2-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일)-에틸설파닐]-3-페닐아세틸 아미노-아제티딘-1-일}-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르
표제 화합물은 실시예 1에서 제조되었고, 단리하지 않고 계속해서 다음 단계로 진행되었다.
실시예 5
히드록시-{2-옥소-4-[2-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일)-에틸설파닐]-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르
브롬 51g 및 메탄올 270ml를 합치고, 다음에 30℃에서 메탄올 30ml에 (S)-1-(테트라히드로-2-푸라닐)-에타논 30g을 녹인 용액을 적가하였다. 다음에 소듐 티오설페이트 수용액을 첨가한 후 메틸렌 클로라이드 300ml를 첨가하였다. 층을 분리하고 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 300ml로 두번 세척하였다. 그로부터 제조된 유기층을 농축하고 다음에 아세톤 600ml 및 파라-톨루엔 설폰산 6g을 첨가하였다. 2시간동안 가열 환류후에, 반응물을 냉각시키고 (3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-일)-히드록시-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르 100g 및 추가의 파라-톨루엔 설폰산 6g을 넣었다. 히드록시-(2-머캅토-4-옥소-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일)-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르가 형성되었고, 그것을 단리하지 않고 계속해서 다음 단계로 진행하였다. 이렇게 하여 얻은 용액을 2시간 동안 교반하고 피리딘을 이용하여 pH 3 내지 4로 pH를 조정하였다. 반응물을 농축하고 다음에 물 180ml, 메틸렌 클로라이드 600ml 및 15％ 염산 9ml 첨가하여 pH를 1 내지 2로 조정하였다. 층을 분리하고 메틸렌 클로라이드를 메탄올 600ml로 대체하였다. 이소프로판올 300ml를 첨가하여 침전을 완결시키고, 그로부터 얻은 슬러리를 과립화하고, 여과하고, 케이크를 이소프로판올로 세척하였다. 생성물을 진공에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6
히드록시-(2-머캅토-4-옥소-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일)-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르
표제 화합물은 실시예 5에서 제조었되고, 단리하지 않고 계속해서 다음 단계로 진행되었다.
실시예 7
(3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-일)-옥소-아세트산 4-니트로-벤질-에스테르
방법 A
질소분위기하의 자기적으로 교반되는 250ml 둥근 플라스크에 3-벤질-4-티아-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-7-온 5.0g(22.9mmol, 1.0당량), 파라-니트로벤질 글리옥살레이트 일수화물 5.98g(26.3mmol, 1.15당량) 및 메틸렌 클로라이드 75ml를 첨가하였다. 교반되는 슬러리에 트리에틸아민 0.22ml(1.6mmol, 0.7당량)을 첨가하였다. 트리에틸아민의 첨가후에 고체가 천천히 용해되었다. 약 1시간동안 교반하였다. 통상적으로, 모든 고체는 용해될 것이고 에틸 아세테이트(에틸 아세테이트, CAM 염색(CAM Stain))는 남아있는 3-벤질-4-티아-2,6-디아자-바이시클로 [3.2.0]헵트-2-엔-7-온이 없음을 보여주었다.
0.1M 염산으로 용액을 pH 4 내지 5로 산성화하였다. 정치시키고 층을 분리하였다. 아래층(유기층)을 50ml 물로 두번 세척하였다(지속적인 에멀젼인 경우에 염수를 첨가할 수 있다). 그 용액을 무수 황산마그네슘로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 9.37g의 오일성 거품인 표제 화합물을 96％ 수율로 얻었다.
방법 B
이소프로판올 500ml, 메틸렌 클로라이드 1800ml 및 (1R)-(4-니트로페닐)메틸 에스테르-α,1-메틸에틸리덴)-7-옥소-3-(페닐메틸)-4-티아-2,6-디아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-아세트산 250g을 합치고 반응 혼합물을 -70℃로 냉각하였다. 냉각된 반응 혼합물에, 오존을 버블링시켜 가오존분해를 완결해서 3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-일)-히드록시-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르를 형성하였고, 이 화합물을 단리하지 않고 계속해서 다음 단계로 진행하였다. 그로부터 얻은 용액에, 빙초산 625ml 및 이소프로판올 750ml 혼합물을 첨가하고 다음에 이소프로판올 100ml, 물 100ml, 소듐 보로히드라이드 22g의 혼합물을 첨가하였다. 환원이 완결된 후, 소듐 메타바이설파이트 수용액을 첨가하고 다음에 15％ 염산으로 pH를 1.5 내지 2.5로 조정하였다. 층을 분리하고 유기층을 염화나트륨 수용액 1000ml로 두번 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축하고 그로부터 제조된 슬러리를 과립화하고, 여과하고, 케이크를 이소프로판올로 세척하였다. 생성물을 진공에서 건조하여 표제 화합물을 얻어냈다.
실시예 8
(3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-일)-3-메틸-부트-2-엔산 4-니트로-벤질 에스테르
방법 A
질소분위기에 놓인 자기 교반기를 구비한 둥근바닥 플라스크에 3-벤질-4-티아-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-7-온 0.76g(3.5mmol, 1.0당량), 메틸렌 클로라이드 8.0ml 및 트리에틸아민 0.64ml(4.6mmol, 1.3당량)을 첨가하였다. 그 슬러리를 -78℃로 냉각한 후 메틸렌 클로라이드 중에 옥살릴 클로라이드 1.85ml(3.7mmol, 1.05당량)을 녹인 2M 용액을 1분동안 첨가하였다. 용액의 색이 어두운 적갈색으로 되었다. 박막 크로마토그래피(에틸 아세테이트, UV, CAM 염색)으로 반응이 5분 후에 종결되었음을 알아냈다. 그 다음, 메틸렌 클로라이드 5.0ml 중에 (4-니트로-페닐)메탄올 0.54g(3.5mmol, 1.0당량) 및 트리에틸아민 0.64ml(4.6mmol, 1.3당량)을 그 용액에 한번에 첨가하였다. 박막 크로마토그래피(에틸 아세테이트, UV, CAM 염색)으로 반응이 5분 후에 종결되었음을 알아냈다. 반응을 물 15ml로 켄칭시켰다. 그 다음, 유기층을 순차적으로 포화 탄산수소나트륨 수용액 15ml, 포화 염화나트륨 수용액 15ml로 세척하였다. 황산마그네슘 및 활성탄 처리로 건조한 후, 유기 용액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 암갈색 고체로 1.0g(2.35mmol, 67％ 수율)을 얻었다.
방법 B
자기 교반기를 갖춘 둥근바닥 플라스크를 질소분위기에 놓고 3-벤질-4-티아-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-7-온 161mg(0.74mmol, 1.0당량), 메틸렌 클로라이드 10ml 및 트리에틸아민 0.22ml(1.55mmol, 2.1당량)을 첨가하였다. 그 용액을 20 내지 25℃에서 교반하였고, 클로로-옥소-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르 198mg(0.81mmol, 1.1당량)을 한번에 하여 첨가하였다. 처음에 연한 노란색 용액이 약 10분 이내에 연한 오렌지색으로 변하였다. 다음에 반응물을 순차적으로 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 다음에 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 250mg(0.55mmol, 79％ 수율)을 연한 오렌지색 고체로 얻어냈다.
제조 1: 클로로-옥소-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르
자기 교반기를 갖춘 둥근바닥 플라스크를 질소분위기에 놓고 거기에 메틸렌 클로라이드 60ml를 첨가하고, 다음에 메틸렌 클로라이드 중에 옥살릴 클로라이드 2M 용액 15ml(30mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 그 용액을 얼음물 내에서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 다음에, (4-니트로-페닐)-메탄올 4.59g(30mmol, 1.0당량)을 한번에 옥살릴 클로라이드 용액에 첨가하였다. 파라-니트로벤질 알콜의 첨가가 완결된 후에, 반응물을 20 내지 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 그 용액을 진공에서 농축하고 뜨거운 헥산으로 적정하여 표제 화합물 5.6g(23mmol, 77％수율)을 백색 고체로 얻어냈다.
실시예 9
(3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-일)-히드록시-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르
표제 화합물은 실시예 8, 방법 B에서 제조되었고, 그것은 단리하지 않고 계속해서 다음 단계로 진행되었다.
실시예 10
7-아미노-8-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일)-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복시산 알릴 에스테르
10리터 유리용기에 메틸렌 클로라이드 4.50리터 및 다음에 오염화인 277.0g(1.33mol)를 첨가하였다. 용기를 질소로 퍼징하고 피리딘 350.4g(4.43mol)을 최고온도 25℃까지 첨가하였다. 그 다음, 용액을 다시 -20℃로 냉각시켰다. 8-옥소-7-페닐아세틸아미노-3-(테트라히드로푸란-2-일)-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복시산 알릴 에스테르 190.0g(0.443mol)을 메틸렌 클로라이드 350ml에 녹이고, 헤더 용기(header vessel)에 첨가시키고, -20℃에서 약 20분동안 그 메틸렌 클로라이드 용액에 넣었다. 용해에 이용된 비이커 및 헤더 플라스크를 메틸렌 클로라이드로 세정하였다. 그 용액을 0℃로 가온하고 그 온도에서 1시간동안 교반하였다.
그 다음, 그 용액을 분석을 위해 분취하였다. 종결후 메탄올 3.70리터를 -20℃에서 첨가하고 그 동안에 메틸렌 클로라이드 용액이 10℃를 초과하는 온도로 가온되지는 않도록 하였다. 켄칭 과정은 통상적으로 90분이 소요되고 그 시간 후에는 온도를 0℃가 되도록 하고 그 다음 용액을 30분동안 교반시켰다. 7％ 탄산나트륨 용액 10리터를 그 메탄올 용액에 최고온도 5℃까지 첨가하여 pH를 7 내지 7.5로 되게 하였다. 약간의 거품이 관찰되었다. 그 용액을 다음에 20리터의 분별깔때기로 옮겨서 두 층을 분리하였다. 그 다음 수성층을 메틸렌 클로라이드 1.5리터로 추출하였다. 그 후 한데 합친 메틸렌 클로라이드 상을 20％의 포화 염화나트륨 수용액 1.5kg으로 세척하고, 황산나트륨 50g으로 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11
8-옥소-7-페닐아세틸아미노-3-(테트라히드로푸란-2-일)-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복시산 알릴 에스테르
100리터 유리용기에 톨루엔 47리터 및 {2-옥소-4-[2-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일)-에틸설파닐]-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-(트리메틸-α-포스파닐리덴)-아세트산 알릴 에스테르 1990g을 첨가하였다. 용액을 질소로 퍼징하고 환류하였다. 존재하는 모든 물을 수집하였고, 용액을 20시간동안 환류하였다. TLC/HPLC 분석을 위하여 분취 후에, 용액을 다시 주위 온도로 냉각하였다. 용액을 다음에 실리카 겔 60 (Silica Gel 60) 4.5kg에 통과시키고, 다음에 그 실리카를 추가적인 톨루엔 33리터로 용출시켰다. 그 다음 그 톨루엔을 진공에서 최고온도 60℃까지 스트리핑하였다. 다음에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 최고온도 60℃까지 진공에서 스트리핑하였다. 이 반고체 오일에 tert-부틸 메틸 에테르 2.5리터를 첨가하였고 그 용액을 밤새 교반하였다. 결정 생성물을 여과하고 추가의 tert-부틸 메틸 에테르 0.3리터로 세척하였다. 모액을 농축하고 실리카 크로마토그래피를 재수행하고(톨루엔 5리터에 녹이고, 실리카에 첨가하고, 톨루엔 15리터로 용출함), 동일한 방법으로 결정화하여 제 2 산물을 얻었다. 그 생성물은 백색 결정고체로 단리되었다. 수율은 70％ 내지 80％의 범위이다.
실시예 12
{2-옥소-4-[2-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일)-에틸설파닐]-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-(트리메틸-α-포스파닐리덴}-아세트산 알릴 에스테르
실시예 14에서 얻어진 테트라히드로푸란 중의 히드록시-{2-옥소-4-[2-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일)-에틸설파닐]-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-아세트산 알릴 에스테르 용액을 다시 추가의 테트라히드로푸란(총 테트라히드로푸란은 12리터임)으로 희석하였다. 그 용액을 질소중에서 다시 -20℃로 냉각하고 2,6-루티딘 654.0g(6.09mol)를 첨가하였고, 다음에 티오닐 클로라이드 724.0g(6.09mol)을 최고온도 -20℃까지 적가하였다. 30분간의 교반후에, 그 용액을 -10℃까지 가온하고 TLC를 위해 분취하였다. TLC에서 출발물질이 클로로-{2-옥소-4-[2-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일)-에틸설파닐]-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-아세트산 알릴 에스테르로 완전히 전환되었음을 알아냈다. 그 다음, 침전된 화합물을 여과하고 테트라히드로푸란으로 추가로 세척하였다. 그 테트라히드로푸란 용액을 진공에서 최고온도 30℃까지 농축하고, 신선한 테트라히드로푸란 6리터로 다시 녹이고 -10℃로 냉각하였다. 주위온도에서 밤새 교반한 후, 용액을 분취하여 반응종결을 확인하고, 에틸 아세테이트 35리터로 희석하고 5％ 탄산수소나트륨 20리터 및 20％ 포화 염화나트륨 용액 20리터로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 진공에서 최고온도 40℃까지 스트립핑하여 걸쭉한 어두운색 오일을 얻었다. 수율은 88％ 내지 90％의 범위이다.
실시예 13
클로로-{2-옥소-4-[2-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일)-에틸설파닐]-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-아세트산 알릴 에스테르
표제 화합물은 실시예 12에서 제조되었고, 그것은 단리하지 않고 계속해서 다음 단계로 진행되었다.
실시예 14
히드록시-{2-옥소-4-[2-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일)-에틸설파닐]-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-아세트산 알릴 에스테르
20리터 플라스크에 메틸렌 클로라이드 10.0리터, 테트라히드로푸란 1.0리터 및 실시예 15에서 얻어진 (3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자-바이시클로 [3.2.0]헵트-2-엔-6-일)-히드록시-아세트산 알릴 에스테르 2016g(6.05몰)을 첨가하였다. 이 용액에 45％ 파라-톨루엔 설폰산 수용액 500.0g을 첨가하였다. 3시간의 교반후에 그 용액을 TLC로 반응의 종결을 알기 위해 분취하였다. 다음에 그 용액을 50리터 유리 분리용기에 이전하고 메틸렌 클로라이드 5리터를 첨가하고 다음에 물 2리터를 첨가하였다. 분리된 유기상은 물 4리터로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 상을 황산나트륨으로 건조하여, 메틸렌 클로라이드 중의 히드록시-(2-머캅토-4-옥소-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일)-아세트산 알릴 에스테르의 건조한 용액을 얻고, 그 용액을 지체없이 바로 사용하였다. 상기 용액에 그 용액의 86％의 메틸렌 클로라이드 중의 2-브로모아세틸테트라히드로푸란(6.3mol)을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 용액을 진공에서 최고 온도 30℃까지 그 부피의 50％가 되도록 스트립핑하였다. 피리딘 503.1g(6.36mol)을 최고온도 10℃까지 첨가하였다. 그 용액을 밤새 교반하고, 메틸렌 클로라이드 10리터로 희석하고 물(총 10리터)로 두번 세척하고, 다음에 10％ 포화 염화나트륨 용액 10리터로 한번 세척하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용액을 최고 온도 40℃에서 진공중에서 농축하여 확실하게 건조시켰다. 다음 단계에서 사용하기 위해, 용액은 테트라히드로푸란 5리터로 녹였다. 보관이 필요하다면, 테트라히드로푸란 용액을 보관하고 사용전에 건조시켰다.
제조1: 2-브로모아세틸테트라히드로푸란
20리터의 유리용기에 메틸렌 클로러이드 10.0리터를 첨가하고 다음에 아세틸테트라히드로푸란 838.0g(7.34몰)을 첨가하였다. 용액을 다시 -10℃로 냉각하고 트리에틸아민을 854.0g(8.44몰) 첨가하였다. 용기를 질소로 퍼징하고 트리메틸실란 트리플레이트 1713.0g(7.71몰)을 최고온도 -8℃까지 적가하였다. 첨가는 통상적으로 45분 내에 종결되었다. 15분 동안 교반후 샘플을 TLC와 GC 분석을 위해 제거하였고, 그 분석을 통해 반응이 종결되었음을 알았다. N-브로모숙신이미드 1340g(7.53몰)을 용액에 최고온도 -5℃까지 45분동안 6 부분으로 나누어 첨가하였다. 30분 교반후 용액을 GC 및 TLC분석을 위해 분취하였고 반응이 종결하였음을 알았다. 용액을 50리터 분별 용기로 옮기고 5％ 탄산수소나트륨 5리터를 조심스럽게 첨가하였다. 그 용액을 교반하고 분리하였다. 상층의 수성상을 버리고 메틸렌 클로라이드 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 다음 단계에 사용하기 전에 냉동장치에서 보관하였다.
실시예 15
(3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-일)-히드록시-아세트산 알릴 에스테르
50리터의 유리용기에 메틸렌 클로라이드 20.6리터를 첨가하고 다음에 3-벤질-4-티아-2,6-디아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-7-온 1700g(7.79몰)을 첨가하였다. 이 현탁액에 알릴 글리옥실레이트 일수화물 1285g(9.74몰)을 첨가하고 다음에 충분한 트리에틸아민 약 175g을 넣어 용액의 pH를 7.5 내지 7.9로 만들었다. 1시간의 교반후에 용액을 TLC/HPLC 분석을 위해 분취하였다. 반응의 종결시에, 용액을 0.1M 염산 2.75리터로 pH 4.50 내지 5.00이 되도록 하여 켄칭하였다. 상층 수성상을 버리고, 메틸렌 클로라이드 상을 물 8리터, 포화 염화나트륨 수용액 8리터로 세척하였다. 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 걸쭉한 오일을 얻었다. 그 오일을 헥산 5리터에 분산시키고, 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르 5리터에서 재슬러리화하였고, 여과한 후 추가의 tert-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 공기 건조를 하여 회백색 결정 생성물을 얻었다. 수율은 72 내지 99％의 범위에 있다.
본 발명이 그에 관한 몇몇 특정 실시 태양을 참조하여 설명 및 예시하고 있지만, 당업자들은 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 절차 및 프로토콜의 다양한 개작, 변화, 변형, 치환, 제거 또는 첨가가 행해질 수 있고, 따라서 본 발명은 다음에 오는 특허청구범위의 범위에 의해서 정의되고 그러한 청구범위는 합리적인 수준 만큼 넓게 해석됨을 이해할 수 있다.

Claims (24)

  1. (a) 화학식(Ⅲc)의 화합물을 염기의 존재하에서 할로겐화제와 반응시키는 단계
    <화학식 Ⅲc>
    (여기서, R1은 파라-니트로벤질이고, R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 및 디티아닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (b) 결과물인 화학식(Ⅲb)의 화합물을 염기의 존재하에서 트리메틸포스핀과 반응시키는 단계
    <화학식 Ⅲb>
    (여기서, R1 및 R2는 상기 기술된 바와 같고, X'은 할로임);
    (c) 결과물인 화학식(Ⅲa)의 트리메틸포스핀 화합물을 고리화하는 단계
    <화학식 Ⅲa>
    (여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음); 및
    (d) 결과물인 화학식(Ⅱ)의 화합물을 PX5 구조(여기서, X는 할로임)의 루이스산과 반응시키는 단계
    <화학식 Ⅱ>
    (여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)
    를 포함하는 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 Ⅰ>
    (여기서, R1은 파라-니트로벤질이고, X는 할로임)
  2. 제 1항에 있어서, 단계 (c)가 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 및 아세토니트릴로 구성된 군에서 선택되는 용매 내에서 수행되는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 단계 (c)의 상기 산이 오염화인 또는 오브롬화인이고, X가 클로로 또는 브로모인 방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 화학식(I)의 화합물.
    <화학식 I>
    (여기서, R1은 파라-니트로벤질이고, X는 할로임)
  13. 삭제
  14. 화학식(Ⅲc)의 화합물.
    <화학식 Ⅲc>
    (여기서, R1은 파라-니트로벤질이고, R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 및 디티아닐로 이루어진 군에서 선택됨)
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제 1항에 있어서, 단계 (b)가 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 및 메틸렌 클로라이드로 구성된 군에서 선택되는 용매 내에서 수행되는 방법.
  18. 제 1항에 있어서, 단계 (b)의 상기 염기가 이미다졸, 2,6-루티딘, 피리딘, N-메틸모르폴린 및 탄산수소나트륨으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  19. 제 1항에 있어서, 단계 (a)의 상기 할로겐화제가 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 삼염화인 또는 삼브롬화인이고, 단계 (b)의 상기 X'이 클로로 또는 브로모인 방법.
  20. 제 1항에 있어서, 단계 (a)의 상기 염기가 피리딘, 2,6-루티딘, N-메틸모르폴린 및 이미다졸로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  21. 제 1항에 있어서, 단계 (c)가 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 및 아세토니트릴로 구성된 군에서 선택된 용매 내에서 수행되고, 단계 (c)의 상기 산이 오염화인 또는 오브롬화인이며, 단계 (c)의 상기 X가 클로로 또는 브로모이고; 단계 (b)가 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 및 메틸렌 클로라이드로부터 선택된 용매 내에서 수행되고, 단계 (b)의 상기 염기가 이미다졸, 2,6-루티딘, 피리딘, N-메틸모르폴린 및 탄산수소나트륨으로 구성된 군에서 선택되며, 단계 (b)의 상기 X'이 클로로 또는 브로모이고; 단계 (a)의 상기 할로겐화제가 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 삼염화인 또는 삼브롬화인이며, 단계 (a)의 상기 염기가 피리딘, 2,6-루티딘, N-메틸모르폴린 및 이미다졸로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  22. 화학식(V)의 화합물을 화학식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식(Ⅲc)의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 V>
    (여기서, R1은 파라-니트로벤질이고, R2는 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬 및 디티아닐로 구성된 군에서 선택됨)
    <화학식 Ⅳ>
    (여기서, Y는 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도 및 토실레이트로 구성된 군에서 선택되는 이탈기임)
  23. 제 22항에 있어서, 상기 Y가 브로모 또는 클로로인 방법.
  24. 제 22항에 있어서, 반응이 메탄올, 에탄올 및 프로판올로 구성된 군에서 선택된 알콜, 메틸렌 클로라이드, 아세톤 및 디메틸포름아미드로 구성된 군에서 선택된 용매, 또는 그의 혼합물 내에서 수행되는 방법.
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