DE60117876T2 - Verfahren und esterderivate zur herstellung von cephalosphorinen - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von para-Nitrobenzylestern und Allylestern, die sich zur Herstellung von in der 3-Stellung mit einem cyclischen Ether substituierten Cephalosporinen eignen. Die Erfindung betrifft ferner neue Verfahren zur Herstellung der vorstehenden para-Nitrobenzylester und Allylester unter Verwendung von Trimethylphosphin. Die Erfindung betrifft ferner in der 3-Stellung mit einem cyclischen Ether substituierte Cephalosporine. Diese Verbindungen besitzen bestimmte vorteilhafte Eigenschaften, wie eine kristalline Form und einen hohen enantiomeren Überschuss (e. e.).
  • Die in der 3-Stellung mit einem cyclischen Ether substituierten Cephalosporine, die gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden sind, weisen eine verlängerte und hochgradige antibakterielle Aktivität auf und werden von Menschen und Tieren parenteral gut resorbiert. Die mit einem cyclischen Ether in der 3-Stellung substituierten Cephalosporine, die gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden sind, weisen einen cyclischen Ethersubstituenten in der 3-Position des Cephalosporinkerns auf.
  • GB-1405758 beschreibt alternative Verfahren zur Herstellung bestimmter, in der 3-Stellung mit einem cyclischen Ether substituierter Cephalosporine.
  • J. Antibiotics, Bd. 47 (2) (1994), S. 253, und WO-92/01696 beschreiben ebenfalls alternative Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß der nachstehenden Definition sowie Verbindungen, die sich in diesen Verfahren eignen.
  • Die US-Patente 6 020 329 und 6 077 952 beschreiben Salze, Polymorphe, Solvate und Hydrate von in der 3- Stellung mit einem cyclischen Ether substituierten Cephalosporinen.
  • Das US-Patent 6 001 997 beschreibt alternative Herstellungswege für in der 3-Stellung mit einem cyclischen Ether substituierte Cephalosporine.
  • Die US-Provisional Patent Application mit dem Titel "Coupling Process And Intermediates Useful For Preparing Cephalosporins" (Anmeldetag 30. November 2000) betrifft Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von in der 3-Stellung mit einem cyclischen Ether substituierten Cephalosporinen.
  • Alle vorgenannten Veröffentlichungen, Patente und Patentanmeldungen sind hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit miteinbezogen.
  • WO-96/17847 beschreibt alternative Verfahren zur Herstellung bestimmter, in der 3-Stellung mit einem cyclischen Ether substituierter Cephalosporine.
  • WO-93/25551 beschreibt bestimmte Carbacephem-Verbindungen, die einen cyclischen Ether- oder Thioether-Substituenten in der 3-Position des Cephemkerns aufweisen.
  • Die Erfinder haben eine neue Verbindung der Formel (IIIa) gemäß der nachstehenden Definition aufgefunden, die sich zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß der nachstehenden Definition eignen. Die Erfinder haben ferner ein in hohen Ausbeuten ablaufendes Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen der Formel (I) aufgefunden.
  • Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00020001
    worin R1 p-Nitrobenzyl oder Allyl und vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet; X Halogen bedeutet, das aus der Gruppe Brom, Chlor, Fluor und Iod ausgewählt ist, und vorzugsweise Chlor bedeutet; durch
    • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIIc)
      Figure 00030001
      worin R1 p-Nitrobenzyl oder Allyl und vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet; und R2 aus der Gruppe, die aus C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl und Dithianyl besteht, ausgewählt ist, und vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet; mit einem Halogenierungsmittel in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base;
    • (b) Umsetzen der erhaltenen Verbindung der Formel (IIIb)
      Figure 00030002
      worin R1 p-Nitrobenzyl oder Allyl und vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet; und R2 aus der Gruppe, die aus C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl und Dithianyl besteht, ausgewählt ist und vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet; und X' Halogen und vorzugsweise Chlor bedeutet; mit Trimethylphosphin in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base;
    • (c) Cyclisieren der erhaltenen Trimethylphosphin-Verbindung der Formel (IIIa)
      Figure 00030003
      worin R1 p-Nitrobenzyl oder Allyl und vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet; und R2 aus der Gruppe, die aus C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl und Dithianyl besteht, ausgewählt ist und vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet; in einem Lösungsmittel; und
    • (d) Umsetzen der erhaltenen Verbindung der Formel (II)
      Figure 00040001
      worin R1 p-Nitrobenzyl oder Allyl und vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet; und R2 aus der Gruppe, die aus C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl und Dithianyl besteht, ausgewählt ist und vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet; mit einer Säure unter Bildung der Verbindung der Formel (I).
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst, sofern nichts anderes angegeben ist, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geradkettigen und/oder verzweigten Einheiten oder Kombinationen davon. Alkylgruppen können unabhängig von ihrem Auftreten optional durch einen geeigneten Substituenten substituiert sein.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Cycloalkyl" umfasst, sofern nichts anderes angegeben ist, einen mono- oder bicyclischen carbocyclischen Ring (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[3.2.1]octanyl und Bicyclo[5.2.0]nonanyl und dergl.); die optional 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten und optional mit 1 bis 3 geeigneten Substituenten gemäß der nachstehenden Definition substituiert sind, beispielsweise mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-4)-Alkoxy,(C6-10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-4)-Alkyl und insbesondere mit Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl und Methoxy.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" umfasst O-Alkylgruppen, bei denen "Alkyl" die vorstehend definierte Bedeutung hat.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" umfasst, sofern nichts anderes angegeben ist, Fluor, Chlor, Brom oder Iod und vorzugsweise Brom oder Chlor.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" umfasst, sofern nichts anderes angegeben ist, einen organischen Rest, der sich von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernung von einem oder mehreren Wasserstoffen ableitet, beispielsweise Phenyl oder Naphthyl, die optional mit 1 bis 3 geeigneten Substituenten substituiert sind, beispielsweise mit Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C1-6)-Alkoxy, (C6-10)-Aryloxy, (C3-8)-Cycloalkyloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, oder (C1-6)-Alkyl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heteroaryl" umfasst, sofern nichts anderes angegeben ist, einen organischen Rest, der sich von einer aromatischen heterocyclischen Verbindung durch Entfernung von einem oder mehreren Wasserstoffen ableitet, beispielsweise Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, 2H-1-Benzopyranyl, Benzothiadiazin, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Furazanyl, Furopyridinyl, Furyl, Imidazolyl, Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Naphthyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl, wobei das (C1-10)-Heteroaryl optional an einem der Ringkohlenstoffatome, das zur Bildung einer weiteren Bindung befähigt ist, mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-4)-Alkyl, (C1-4)-Perfluoralkyl, (C1-4)-Perfluoralkoxy, (C1-4)-Alkoxy und (C3-8)-Cycloalkyloxy ausgewählt sind. Die vorstehenden Gruppen, die sich von den vorstehend aufgeführten Verbindungen ableiten, können C-gebunden oder N-gebunden sein, sofern dies möglich ist. Beispielsweise kann es sich bei einer von Pyrrol abgeleiteten Gruppe um Pyrrol-1-yl (N-gebunden) oder um Pyrrol-3-yl (C-gebunden) handeln.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclyl" umfasst, sofern nichts anderes angegeben ist, einen organischen Rest, der sich von einer nicht-aromatischen heterocyclischen Verbindung durch Entfernung von einem oder mehreren Wasserstoffen ableitet, z. B. 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl, Azetidinyl, Dihydrofuranyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, 1,4-Dithianyl, Hexahydroazepinyl, Hexahydropyrimidin, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Oxazolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Chinolizinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrothiopyranyl, Thiomorpholinyl, Thioxanyl und Trithianyl. Die vorstehenden Gruppen, die sich von den vorstehend aufgeführten Verbindungen ableiten, können C-gebunden oder N-gebunden sein, soweit dies möglich ist. Beispielsweise kann es sich bei einer von Piperidin abgeleiteten Gruppe um Piperidin-1-yl (N-gebunden) oder Piperidin-4-yl (C-gebunden) handeln. Die vorstehenden Gruppen, die sich von den vorstehend aufgeführten Verbindungen ableiten, können, soweit dies möglich ist, optional mit einem geeigneten Substituenten substituiert sein, z. B. mit Oxo, F, Cl, Br, CN, OH, (C1-4)-Alkyl, (C1-4)-Perfluoralkyl, (C1-4)-Perfluoralkoxy, (C1-4)-Alkoxy oder (C3-8)-Cycloalkyloxy.
  • Der Ausdruck "ein geeigneter Substituent" soll eine chemisch oder pharmazeutisch akzeptable funktionelle Gruppe bedeuten, d. h. einen Rest, der die Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht beeinträchtigt. Derartige geeignete Substituenten können routinemäßig vom Fachmann ausgewählt werden. Zu erläuternden Beispielen für geeignete Substituenten gehören (ohne Beschränkung hierauf) Halogengruppen, Perfluoralkylgruppen, Perfluoralkoxygruppen, Alkylgruppen, Hydroxygruppen, Oxogruppen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen, Alkoxygruppen, Aryl- oder Heteroarylgruppen, Aryloxy- oder Heteroaryloxygruppen, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppen, Aralkoxy- oder Heteroaralkoxygruppen, Carboxygruppen, Aminogruppen, Alkyl- und Dialkylaminogruppen, Carbamoylgruppen, Alkylcarbonylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Alkylaminocarbonylgruppen, Dialkylaminocarbonylgruppen, Arylcarbonylgruppen, Aryloxycarbonylgruppen, Alkylsulfonylgruppen, Arylsulfonylgruppen und dergl.
  • Der Ausdruck "Salze" soll pharmazeutisch akzeptable Säure- oder Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel I bedeuten.
  • Bei den Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der vorerwähnten erfindungsgemäßen Basenverbindungen verwendet werden, handelt es sich um Säuren, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, z. B. um die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]-salze.
  • Bei den Basen, die als Reagenzien zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Basensalzen von Verbindungen der Formel (I), die von saurer Natur sind, verwendet werden können, handelt es sich um Basen, die nicht-toxische Basensalze mit derartigen Verbindungen bilden. Zu derartigen nicht-toxischen Basensalzen gehören (ohne Beschränkung hierauf) Salze, die sich von pharmakologisch akzeptablen Kationen ableiten, beispielsweise von Alkalimetallkationen (wie Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (wie Calcium und Magnesium), Additionssalze mit Ammoniak oder wasserlöslichen Aminen, wie N-Methylglucamin (Meglumin) und die Niederalkanolammonium- und anderen Basensalze von pharmazeutisch akzeptablen organischen Aminen.
  • Einige Verbindungen der Formel (I) enthalten chirale Zentren und existieren daher in unterschiedlichen enantiomeren Formen. Die Erfindung betrifft sämtliche optischen Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und Gemische davon. Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren auch in verschiedenen tautomeren Formen. Die Erfindung betrifft sämtliche Tautomeren der Formel (I). Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass der Cephalosporinkern in Lösung als ein Gemisch von Tautomeren vorliegt. Die verschiedenen Verhältnisse der Tautomeren in fester und flüssiger Form hängen von den verschiedenen Substituenten am Molekül sowie von der speziellen Kristallisationstechnik, die zur Isolierung einer Verbindung herangezogen wird, ab.
  • Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (IIIa) in Verbindungen der Formel (II) handelt es sich bei R1 um Allyl.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform für die vorgenannte Umwandlung handelt es sich bei R2 um C1-6-Alkyl, wie Methyl oder Ethyl. Bei einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei R2 um C6-10-Aryl, wie Phenyl. Bei einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei R2 um C6-10-Aryl-C1-6-alkyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorerwähnten Umwandlung handelt es sich bei R1, sofern zutreffend, um p-Nitrobenzyl, und bei R2, sofern zutreffend, um Benzyl.
  • Geeignete Lösungsmittel für die vorerwähnte Umwandlung umfassen Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Acetonitril. Vorzugsweise handelt es sich beim Lösungsmittel um Methylenchlorid.
  • Die vorerwähnte Umwandlung von Verbindungen der Formel (IIIa) in Verbindungen der Formel (II) kann bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 160°C und vorzugsweise bei etwa 65°C durchgeführt werden. Die vorerwähnte Umwandlung kann für eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden und vorzugsweise von etwa 16 Stunden durchgeführt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorgenannten Stufe d) des erfindungsgemäßen Verfahrens handelt es sich bei R1, soweit zutreffend, um p-Nitrobenzyl und bei R2, sofern zutreffend, um Benzyl.
  • Zu geeigneten Säuren beim erfindungsgemäßen Verfahren für die Umwandlung von Verbindungen der Formel (II) in Verbindungen der Formel (I) gehören Lewis-Säuren, wie Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid und vorzugsweise Phosphorpentachlorid.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (II) in Verbindungen der Formel (I) wird bei einer Temperatur von etwa –40°C bis etwa +40°C und vorzugsweise von etwa –40°C bis etwa +30°C durchgeführt. Die vorerwähnte Umwandlung kann für eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden und vorzugsweise von etwa 1 Stunde durchgeführt werden.
  • Zu geeigneten Lösungsmitteln für die vorerwähnte Umwandlung gehören Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Acetonitril. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Methylenchlorid.
  • Zu geeigneten Lösungsmitteln für die Umwandlung der Verbindungen der Formel (IIIb) in Verbindungen der Formel (IIIa) gehören Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methylenchlorid und Gemische davon, vorzugsweise Tetrahydrofuran.
  • Zu geeigneten Basen für die Aufarbeitung gehören Imidazol, 2,6-Lutidin, Pyridin, N-Methylmorpholin oder Natriumbicarbonat. In einer Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei der Base um 2,6-Lutidin oder N-Methylmorpholin. Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei der Base um Pyridin. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei der Base um Natriumbicarbonat. Die vorerwähnte Umwandlung wird während der Aufarbeitung in der geeigneten Base durchgeführt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren für die vorerwähnte Umwandlung von Verbindungen der Formel (IIIb) in Verbindungen der Formel (IIIa) kann bei einer Temperatur von etwa –40°C bis etwa –20°C und vorzugsweise von etwa –40°C durchgeführt werden. Die vorerwähnte Umwandlung kann für eine Zeitspanne von etwa 30 Minuten bis etwa 1 Stunde und vorzugsweise etwa 1 Stunde durchgeführt werden.
  • Zu geeigneten Halogenierungsmitteln für das vorerwähnte Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (IIIc) in Verbindungen der Formel (IIIb) gehören Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid. Vorzugsweise handelt es sich beim Halogenierungsmittel um Thionylchlorid.
  • Zu geeigneten Lösungsmitteln für die vorerwähnte erfindungsgemäße Umwandlung gehören Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran. Vorzugsweise handelt es sich beim Lösungsmittel um Methylenchlorid.
  • Zu geeigneten Basen für die vorerwähnte erfindungsgemäße Umwandlung gehören Pyridin, 2,6-Lutidin, N-Methylmorpholin oder Imidazol. In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform handelt es sich bei der Base um 2,6-Lutidin oder N-Methylmorpholin. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei der Base um Pyridin. Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei der Base um Imidazol. Bei einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Base um 2,6-Lutidin.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren für die vorerwähnte Umwandlung wird bei einer Temperatur von etwa –40°C bis etwa –20°C und vorzugsweise von etwa –20°C durchgeführt. Die vorerwähnte Umwandlung kann für eine Zeitspanne von etwa 15 Minuten bis etwa 1 Stunde und vorzugsweise von etwa 1 Stunde erfolgen.
  • Verbindungen der Formel (IIIc) gemäß der vorstehenden Definition lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)
    Figure 00100001
    worin R1 p-Nitrobenzyl oder Allyl und vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet und R2 aus der Gruppe, die aus C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl und Dithianyl besteht, ausgewählt ist und vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00110001
    worin Y eine austretende Gruppe bedeutet, in Gegenwart eines Lösungsmittels, optional in Gegenwart einer Base, herstellen.
  • Zu geeigneten austretenden Gruppen der vorerwähnten Verbindung der Formel IV gehören Brom, Chlor, Fluor, Iod und Tosylat und vorzugsweise Brom oder Chlor und insbesondere Brom.
  • Zu geeigneten Lösungsmitteln für das vorerwähnte Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (V) in Verbindungen der Formel (IIIc) gehören Alkohole, die aus der Gruppe, die aus Methanol, Ethanol und Propanol besteht, ausgewählt sind, Methylenchlorid, Aceton, Dimethylformamid oder Gemische davon. Bei einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei dem Lösungsmittel um Methylenchlorid. Bei einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei dem Lösungsmittel um ein Gemisch aus Aceton und Alkohol, wie Methanol. Vorzugsweise handelt es sich beim Lösungsmittel um Aceton.
  • Das Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (V) in Verbindungen der Formel (IIIc) kann bei einer Temperatur von etwa 10°C bis etwa 25°C und vorzugsweise von etwa 20°C durchgeführt werden. Die vorerwähnte Umwandlung kann für eine Zeitspanne von etwa 2 Stunden bis etwa 24 Stunden und vorzugsweise von etwa 4 Stunden durchgeführt werden.
  • In einer Ausführungsform der vorerwähnten Umwandlung wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie Isopropylamin, Pyridin oder Kaliumcarbonat und vorzugsweise Pyridin, durchgeführt. Vorzugsweise wird die vorerwähnte Umwandlung ohne eine Base durchgeführt.
  • In einer weiteren Ausführungsform des vorerwähnten Verfahrens zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (V) in Verbindungen der Formel (IIIc) kann die Verbindung der Formel (IV) in situ hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (IVa)
    Figure 00120001
    mit einer wässrigen oder alkoholischen Lösung von Brom, Chlor oder Iod umsetzt und die wässrige oder alkoholische Lösung mit einer Säure behandelt. Zu geeigneten Säuren gehören p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure oder verdünnte Phosphorsäure und vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure. Bei dieser in situ-Herstellung handelt es sich beim bevorzugten Lösungsmittel um einen Alkohol, wie Methanol. Die vorerwähnte Herstellung kann bei 60°C 2 Stunden durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (V) lassen sich auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIa)
    Figure 00120002
    worin R1 p-Nitrobenzyl oder Allyl und vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet und R2 aus der Gruppe, die aus C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl und Dithianyl besteht, ausgewählt ist und vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, mit einer Säure in einem Lösungsmittel herstellen.
  • Das Verfahren für die vorerwähnte Umwandlung von Verbindungen der Formel (VIa) in Verbindungen der Formel (V) wird bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C und vorzugsweise von etwa 20°C durchgeführt. Die vorerwähnte Umwandlung kann für eine Zeitspanne von etwa 2 Stunden bis etwa 24 Stunden und vorzugsweise von etwa 2 Stunden durchgeführt werden.
  • Zu geeigneten Säuren für das vorerwähnte Verfahren gehören p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure. Bei der bevorzugten Säure handelt es sich um p-Toluolsulfonsäure.
  • Zu geeigneten Lösungsmitteln für das vorerwähnte Verfahren gehören Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Aceton oder Gemische davon. Vorzugsweise handelt es sich beim Lösungsmittel um Aceton.
  • Verbindungen der Formel (VIa) lassen sich auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIb)
    Figure 00130001
    worin R1 p-Nitrobenzyl oder Allyl und vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet, und R2 aus der Gruppe, die aus C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl und Dithianyl besteht, ausgewählt ist und vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, mit einem Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel herstellen.
  • Zu geeigneten Reduktionsmitteln für die vorerwähnte Umwandlung von Verbindungen der Formel (VIb) in Verbindungen der Formel (VIa) gehören Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Boran oder Natriumtriacetoxyborhydrid. Bei einer Ausführungsform handelt es sich beim Reduktionsmittel um Natriumborhydrid. Vorzugsweise handelt es sich beim Reduktionsmittel um Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumborhydrid. Insbesondere handelt es sich beim Reduktionsmittel um Natriumtriacetoxyborhydrid.
  • Zu geeigneten Lösungsmitteln für die vorerwähnte Umwandlung gehören Essigsäure, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Gemische davon. Vorzugsweise handelt es sich beim Lösungsmittel um Methylenchlorid. Wenn es sich beim Reduktionsmittel um Natriumborhydrid handelt, handelt es sich beim bevorzugten Lösungsmittel um Essigsäure.
  • Die vorerwähnte Umwandlung kann bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 66°C durchgeführt werden. Die vorerwähnte Umwandlung kann für eine Zeitspanne von etwa 4 Stunden bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (VIa) lassen sich auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI)
    Figure 00140001
    in der R2 aus der Gruppe, die aus C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl und Dithianyl besteht, ausgewählt ist und vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (X)
    Figure 00140002
    worin R1 p-Nitrobenzyl oder Allyl und vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer katalytischen Menge einer Base, herstellen.
  • Zu geeigneten Lösungsmitteln für das vorerwähnte erfindungsgemäße Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (XI) in Verbindungen der Formel (VIa) gehören Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Gemische davon. Bei einer Ausführungsform der Erfindung handelt es sich beim Lösungsmittel um ein 1:1-Gemisch von Methylenchlorid und Tetrahydrofuran. Vorzugsweise handelt es sich beim Lösungsmittel um Methylenchlorid.
  • Zu geeigneten Basen für die vorerwähnte Umwandlung gehören Diisopropylamin, Triethylamin, Pyridin oder 2,6-Lutidin. Vorzugsweise handelt es sich bei der Base um Triethylamin. Insbesondere handelt es sich bei der Base um katalytisches Triethylamin.
  • Die vorerwähnte Umwandlung kann bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C durchgeführt werden. Die vorerwähnte Umwandlung kann für eine Zeitspanne von etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden und vorzugsweise von etwa 1 Stunde durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (VIb) lassen sich auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 00150001
    worin R2 aus der Gruppe, die aus C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl und Dithianyl besteht, ausgewählt ist und vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet und L2 eine austretende Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (VII) R1-OH (VII)worin R1 p-Nitrobenzyl oder Allyl und vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base herstellen.
  • Zu geeigneten austretenden L2-Gruppen der Verbindung der Formel (VII) gehören Halogen, Azid oder C1-6-Alkoxy und vorzugsweise Halogen, wie Chlor oder Brom.
  • Zu geeigneten Lösungsmitteln der vorerwähnten Umwandlung von Verbindungen der Formel (VIII) in Verbindungen der Formel (VIb) gehören Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Gemische davon und vorzugsweise Methylenchlorid.
  • Zu geeigneten Basen für die vorerwähnte Umwandlung gehören Diisopropylamin, Triethylamin, Pyridin und 2,6-Lutidin und vorzugsweise Triethylamin.
  • Die vorerwähnte Umwandlung kann bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 25°C und vorzugsweise von etwa –78°C durchgeführt werden. Die vorerwähnte Umwandlung kann für eine Zeitspanne von etwa 5 Minuten bis etwa 10 Minuten und vorzugsweise von etwa 5 Minuten durchgeführt werden.
  • Beim vorerwähnten Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (VIII) in Verbindungen der Formel (VIb) lassen sich Verbindungen der Formel (VIII) herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (XI)
    Figure 00160001
    worin R2 aus der Gruppe, die aus C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl und Dithianyl besteht, ausgewählt ist und vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (IX)
    Figure 00160002
    worin jeder der Reste L1 und L2 eine austretende Gruppe bedeutet, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt.
  • Zu geeigneten austretenden L1- und L2-Gruppen der Verbindung der Formel (IX) gehören Halogen, Azid und C1-6-Alkoxy, vorzugsweise Halogen, wie Brom und Chlor.
  • Zu geeigneten Lösungsmitteln für das vorerwähnte Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (XI) in Verbindungen der Formel (VIII) gehören Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Gemische davon und vorzugsweise Methylenchlorid.
  • Zu geeigneten Basen des vorerwähnten Verfahrens gehören Diisopropylamin, Triethylamin, Pyridin und 2,6-Lutidin und vorzugsweise Triethylamin.
  • Das vorerwähnte Verfahren wird bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 25°C und vorzugsweise von etwa –78°C durchgeführt. Die vorerwähnte Umwandlung kann für eine Zeitspanne von etwa 5 Minuten bis etwa 10 Minuten und vorzugsweise von etwa 5 Minuten durchgeführt werden.
  • Bei der vorerwähnten Umwandlung von Verbindungen der Formel (XI) in Verbindungen der Formel (VIII) können die Verbindungen der Formel (VIII) isoliert werden oder sie können direkt in einer Eintopfreaktion zur Bildung von Verbindungen der Formel (VIb) weiter verarbeitet werden, wie vorstehend beschrieben. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel (VIII) vor der Umwandlung in Verbindungen der Formel (VIb) isoliert.
  • Verbindungen der Formel (VIb) lassen sich auch herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VIc)
    Figure 00170001
    worin R1 p-Nitrobenzyl oder Allyl bedeutet, R2 aus der Gruppe, die aus C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl und Dithianyl besteht, ausgewählt ist und vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, R3 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl und vorzugsweise C1-6-Alkyl, wie Methyl, bedeutet und R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl und vorzugsweise C1-6-Alkyl, wie Methyl bedeutet, mit einem Oxidationsmittel in einem Lösungsmittel umsetzt.
  • Zu geeigneten Oxidationsmitteln für die vorerwähnte Umwandlung von Verbindungen der Formel (VIc) in Verbindungen der Formel (VIb) gehört Ozon.
  • Zu geeigneten Lösungsmitteln für die vorerwähnte Umwandlung gehören Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Alkohole (wie Isopropanol) oder Gemische davon. Vorzugsweise handelt es sich beim Lösungsmittel um ein Gemisch aus Methylenchlorid und Isopropanol.
  • Die vorerwähnte Umwandlung kann bei einer Temperatur von –70°C durchgeführt werden. Die vorerwähnte Umwandlung kann für eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden und vorzugsweise von etwa 6 Stunden durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (VIb) gemäß der vorstehenden Definition lassen sich auch herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (XI)
    Figure 00180001
    worin R2 aus der Gruppe, die aus C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl und Dithianyl besteht, ausgewählt ist und vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (XII)
    Figure 00180002
    worin L3 Halogen, wie Chlor oder Brom, bedeutet und R1 p-Nitrobenzyl oder Allyl und vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt.
  • Zu geeigneten Lösungsmitteln für das vorerwähnte Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (XI) in Verbindungen der Formel (VIb) gehören Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Gemische davon und vorzugsweise Methylenchlorid.
  • Zu geeigneten Basen für die vorerwähnte Umwandlung gehören Diisopropylamin, Triethylamin, Pyridin oder 2,6-Lutidin. Vorzugsweise handelt es sich bei der Base um Triethylamin.
  • Diese Umwandlung kann bei einer Temperatur von etwa –40°C bis etwa 25°C und vorzugsweise von etwa 20°C bis etwa 25°C durchgeführt werden. Die vorerwähnte Umwandlung kann für eine Zeitspanne von etwa 5 Minuten bis etwa 15 Minuten und vorzugsweise von etwa 10 Minuten durchgeführt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00190001
    worin R1 p-Nitrobenzyl oder Allyl bedeutet und X Halogen bedeutet.
  • Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich zur Herstellung von in der 3-Stellung mit einem cyclischen Ether substituierten Cephalosporinen in hoher Ausbeute. Diese Verbindungen besitzen bestimmte vorteilhafte Eigenschaften, z. B. eine kristalline Form und einen hohen enantiomeren Überschuss (e. e.).
  • Bei einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) handelt es sich bei R1 um Allyl. Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei R1 um Allyl und bei X um Halogen, wie Chlor oder Brom und vorzugsweise Chlor.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) bedeutet R1 p-Nitrobenzyl. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet R1 p-Nitrobenzyl und X Chlor.
  • Zu speziellen Verbindungen der Erfindung gehören die folgenden Verbindungen der Formel (I):
    7-Amino-8-oxo-3-(tetrahydrofuran-2-yl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester;
    7-Amino-8-oxo-3-(tetrahydrofuran-2-yl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-allylester;
    und Salze davon.
  • Ferner gehören zu Verbindungen der Formel (II) folgende Verbindungen:
    8-Oxo-7-phenylacetylamino-3-(tetrahydrofuran-2-yl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester;
    8-Oxo-7-phenylacetylamino-3-(tetrahydrofuran-2-yl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-allylester;
    und Salze davon.
  • Zu Verbindungen der Formel (III) gehören:
    {2-Oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-ethylsulfanyl]-3-phenylacetylamino-azetidin-1-yl}-(trimethyl-α-phosphanyliden)-essigsäure-4-nitrobenzylester;
    {2-Oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-ethylsulfanyl]-3-phenylacetylamino-azetidin-1-yl}-(trimethyl-α-phosphanyliden)-essigsäure-allylester;
    Chlor-{2-oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-ethylsulfanyl]-3-phenylacetylamino-azetidin-1-yl}-essigsäure-4-nitrobenzylester;
    Chlor-{2-oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-ethylsulfanyl]-3-phenylacetylamino-azetidin-1-yl}-essigsäure-allylester;
    Hydroxy-{2-oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-ethylsulfanyl]-3-phenylacetylamino-azetidin-1-yl}-essigsäure-4-nitrobenzylester;
    Hydroxy-{2-oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-ethylsulfanyl]-3-phenylacetylamino-azetidin-1-yl}-essigsäure-allylester;
    und Salze davon.
  • Verbindungen der Formel (V) umfassen:
    Hydroxy-(2-mercapto-4-oxo-3-phenylacetylaminoazetidin-1-yl)-essigsäure-4-nitrobenzylester;
    Hydroxy-(2-mercapto-4-oxo-3-phenylacetylaminoazetidin-1-yl)-essigsäure-allylester;
    und Salze davon.
  • Verbindungen der Formel (VI) umfassen:
    (3-Benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-hydroxy-essigsäure-4-nitrobenzylester;
    (3-Benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-hydroxy-essigsäure-allylester;
    (3-Benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-oxo-essigsäure-4-nitrobenzylester;
    (3-Benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-oxo-essigsäure-allylester;
    und Salze davon.
  • Die vorerwähnten neuen Verbindungen eignen sich zur Herstellung von in der 3-Stellung mit einem cyclischen Ether substituierten Cephalosporinen.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Das erfindungsgemäße Verfahren und die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in den folgenden Reaktionsschemata erläutert. Sofern nichts anderes angegeben ist, haben in den Reaktionsschemata und in der anschließenden Erörterung die Substituenten R1, R2, R3, R4, X, X', L1, L2 und L3 die vorstehend definierten Bedeutungen.
  • Schema 1
    Figure 00220001
  • Schema 2
    Figure 00230001
  • Schema 3
    Figure 00240001
  • Das Schema 1 bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der Formel (I). Gemäß Schema 1 lässt sich eine Verbindung der Formel (I), in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet, herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (II), in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet und R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, mit einer Säure in einem Lösungsmittel umsetzt. Zu geeigneten Säuren gehören Lewis-Säuren, wie Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid und vorzugsweise Phosphorpentachlorid. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Acetonitril und vorzugsweise Methylenchlorid. Das vorerwähnte Verfahren kann bei einer Temperatur von etwa –40°C bis etwa +40°C durchgeführt werden. Das vorerwähnte Verfahren wird für eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel (II), in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet und R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, lässt sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (IIIa), in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet und R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, unter Erwärmen der Verbindung der Formel (IIIa) in einem Lösungsmittel cyclisiert.
  • Beim vorerwähnten Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (IIIa) in Verbindungen der Formel (II) handelt es sich um eine sogenannte intramolekulare Reaktion vom Wittig-Typ. Diese Reaktion wird typischerweise durchgeführt, indem man die vorerwähnte Verbindung der Formel (IIIa) erwärmt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und Acetonitril und vorzugsweise Methylenchlorid. Das vorerwähnte Verfahren wird bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 160°C durchgeführt. Das vorerwähnte Verfahren wird für eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden und vorzugsweise von etwa 16 Stunden durchgeführt.
  • Die vorerwähnte Umwandlung der Verbindung der Formel (IIIa) in die Verbindung der Formel (I) kann als zweistufiges Verfahren durchgeführt werden, bei dem die Verbindung der Formel (II) isoliert werden kann, wobei die Herstellung aber vorzugsweise als einstufige Umsetzung ohne Isolierung des Phosphorylids durchgeführt wird.
  • Verbindungen der Formel (IIIa) lassen sich gemäß den Verfahren von Schema 2 herstellen.
  • Das Schema 2 betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel (IIIa) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, wobei R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl, wie Benzyl, bedeutet und R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl bedeutet. Bei den Verbindungen der Formel (IIIa) handelt es sich um Zwischenprodukte, die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) in Schema 1 geeignet sind.
  • Gemäß Schema 2 lässt sich die vorerwähnte Verbindung der Formel (IIIa) herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (IIIb), in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet und R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet und X vorzugsweise Chlor bedeutet, mit Trimethylphosphin in einem Lösungsmittel und optional in Gegenwart einer geeigneten Base umsetzt.
  • Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Tetrahydrofuran, Acetonitril und Methylenchlorid und vorzugsweise Tetrahydrofuran. Zu geeigneten Basen gehören Imidazol, 2,6-Lutidin, Pyridin, N-Methylmorpholin oder Natriumbicarbonat und vorzugsweise Natriumbicarbonat. Vorzugsweise wird die Umsetzung während der Aufarbeitung mit der geeigneten Base durchgeführt. Das vorerwähnte Verfahren wird bei einer Temperatur von etwa –40°C bis etwa –20°C durchgeführt. Das vorerwähnte Verfahren wird für eine Zeitspanne von etwa 30 Minuten bis etwa 1 Stunde durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel (IIIb), in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet und R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, lässt sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (IIIc), in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet und R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel umsetzt. Zu geeigneten Halogenierungsmitteln gehören Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid und vorzugsweise Thionylchlorid. Zu geeigneten Basen gehören Pyridin, 2,6-Lutidin, N-Methylmorpholin oder Imidazol und vorzugsweise 2,6-Lutidin. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid und vorzugsweise Methylenchlorid. Das vorerwähnte Verfahren wird bei einer Temperatur von etwa –40°C bis etwa –20°C und vorzugsweise von etwa –20°C durchgeführt. Das vorerwähnte Verfahren wird für eine Zeitspanne von etwa 15 Minuten bis etwa 1 Stunde und vorzugsweise von etwa 1 Stunde durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel (IIIc), in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet und R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, lässt sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (V), in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet und R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00270001
    in der Y eine austretende Gruppe, wie Brom, Chlor, Fluor, Iod oder Tosylat und vorzugsweise Brom bedeutet, in einem Lösungsmittel umsetzt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Propanol, Methylenchlorid, Aceton, Dimethylformamid oder Gemische davon. Das vorerwähnte Verfahren wird bei einer Temperatur von etwa 10°C bis etwa 25°C durchgeführt. Das vorerwähnte Verfahren wird für eine Zeitspanne von etwa 4 Stunden bis etwa 24 Stunden durchgeführt.
  • Bei Verbindungen der Formel (IV) handelt es sich um bekannte Verbindungen, die sich nach bekannten Verfahren herstellen lassen. Beispielsweise lassen sich Verbindungen der Formel (IV), in der Y Chlor oder Brom bedeutet, aus einer Verbindung der Formel (IVa)
    Figure 00270002
    herstellen, indem man die Verbindung der Formel (IVa) mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid, unter Bildung des entsprechenden Säurehalogenids (wie Chlorformyltetrahydrofuran oder Bromformyltetrahydrofuran) umsetzt. Dieses Säurehalogenid wird mit Diazomethan unter Bildung einer Diazoverbindung umgesetzt. Die erhaltene Diazoverbindung wird sodann mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (IV) behandelt.
  • Verbindungen der Formel (IVa), die entsprechenden Säurehalogenide und Diazomethan sind im Handel erhältlich.
  • Alternativ lässt sich die Verbindung der Formel (IV) in situ herstellen, indem man die entsprechende Carbonsäure der Formel (IVb)
    Figure 00280001
    mit einem Halogenierungsmittel in Methanol- oder Wasserlösung umsetzt und anschließend die Lösung mit einer Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, behandelt. Zu geeigneten Halogenierungsmitteln gehören Brom, Chlor oder Iod und vorzugsweise Brom.
  • Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass im erfindungsgemäßen Verfahren die in situ hergestellte Verbindung der Formel (IV) anschließend mit Verbindungen der Formel (V) umgesetzt wird, um nach dem vorerwähnten Verfahren Verbindungen der Formel (IIIc) herzustellen.
  • Verbindungen der Formel (V) lassen sich gemäß den Verfahren von Schema 3 herstellen.
  • Schema 3 betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel (V), in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet und R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, wobei man sich der erfindungsgemäßen Verfahren bedient. Verbindungen der Formel (V) sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) über Verbindungen der Formel (IIIa). Die Umwandlung von Verbindungen der Formel (V) in Verbindungen der Formel (I) wird in den Schemata 1 und 2 beschrieben. Gemäß Schema 3 lässt sich eine Verbindung der Formel (V) herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VIa), in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet und R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet mit einer Säure in einem Lösungsmittel umsetzt. Zu geeigneten Säuren gehören p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure und vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Aceton oder Gemische davon und vorzugsweise Methylenchlorid. Das vorerwähnte Verfahren wird bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C durchgeführt. Das vorerwähnte Verfahren wird für eine Zeitspanne von etwa 2 Stunden bis etwa 24 Stunden durchgeführt.
  • Eine Verbindungen der Formel (VIa), in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet und R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, lässt sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VIb), in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet und R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, mit einem Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel umsetzt. Zu geeigneten Reduktionsmitteln gehören Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Boran und Natriumtriacetoxyborhydrid und vorzugsweise Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumborhydrid. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Essigsäure, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Alkohole (wie Isopropanol) oder Gemische davon. Wenn es sich beim Reduktionsmittel um Natriumtriacetoxyborhydrid handelt, handelt es sich beim Lösungsmittel vorzugsweise um Methylenchlorid. Wenn es sich beim Reduktionsmittel um Natriumborhydrid handelt, handelt es sich beim Lösungsmittel vorzugsweise um Essigsäure. Das vorerwähnte Verfahren wird bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 66°C durchgeführt. Das vorerwähnte Verfahren wird für eine Zeitspanne von etwa 4 Stunden bis etwa 24 Stunden durchgeführt.
  • Alternativ lässt sich die Verbindung der Formel (VIa), in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet und R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (XI), in der R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (X)
    Figure 00300001
    in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet, in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel umsetzt. Zu geeigneten Basen gehören Diisopropylamin, Triethylamin, Pyridin und 2,6-Lutidin und vorzugsweise Triethylamin. Insbesondere wird Triethylamin in katalytischer Menge eingesetzt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Gemische davon. Das vorerwähnte Verfahren wird bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C durchgeführt. Das vorerwähnte Verfahren wird für eine Zeitspanne von etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden und vorzugsweise von etwa 1 Stunde durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formeln (X) und (XI) sind individuell bekannt und im Handel erhältlich.
  • Eine Verbindung der Formel (VIb), in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet und R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, lässt sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VIII), in der R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet und L2 Halogen, wie Brom oder Chlor bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (VII) R1-OH (VII)in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt.
  • Die Verbindung der Formel (VIII) wird hergestellt, indem man die Verbindung der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel (IX)
    Figure 00300002
    in der die einzelnen Reste L1 und L2 eine austretende Gruppe, wie Halogen und vorzugsweise Chlor bedeuten, in einem Lösungsmittel, optional in Gegenwart einer Base, umsetzt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Gemische davon und vorzugsweise Methylenchlorid. Zu geeigneten Basen gehören Diisopropylamin, Triethylamin, Pyridin und 2,6-Lutidin und vorzugsweise Triethylamin. Das vorerwähnte Verfahren wird bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 25°C und vorzugsweise von etwa –78°C durchgeführt. Das vorerwähnte Verfahren wird für eine Zeitspanne von etwa 5 Minuten bis etwa 10 Minuten und vorzugsweise von etwa 5 Minuten durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel (VIII) kann isoliert werden oder direkt in der nächsten Stufe ohne Isolierung weiter verarbeitet werden. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel (VIII) isoliert.
  • Die Verbindungen der Formeln (VII) und (IX) sind im Handel erhältlich.
  • Alternativ lässt sich eine Verbindung der Formel (VIb), in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet und R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VIc), in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet, R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, R3 vorzugsweise C1-6-Alkyl, wie Methyl, bedeutet und R4 vorzugsweise C1-6-Alkyl, wie Methyl, bedeutet, mit einem Oxidationsmittel in einem Lösungsmittel umsetzt. Zu geeigneten Oxidationsmitteln gehört Ozon. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Gemische davon, vorzugsweise Methylenchlorid. Das vorerwähnte Verfahren wird bei einer Temperatur von etwa –70°C durchgeführt. Das vorerwähnte Verfahren wird für eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel (VIc) ist im Handel erhältlich.
  • Alternativ lässt sich die Verbindung der Formel (VIb), in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet und R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (XI), in der R2 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (XII)
    Figure 00320001
    in der R1 vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet und L3 eine austretende Gruppe, wie Halogen und vorzugsweise Chlor, bedeutet, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Gemische davon. Zu geeigneten Basen gehören Diisopropylamin, Triethylamin, Pyridin oder 2,6-Lutidin. Das vorerwähnte Verfahren wird bei einer Temperatur von etwa –40°C bis etwa 25°C durchgeführt. Das vorerwähnte Verfahren wird für eine Zeitspanne von etwa 5 Minuten bis 15 Minuten durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (XII) sind im Handel erhältlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich zur Herstellung eines in der 3-Stellung mit einem cyclischen Ether substituierten Cephalosporins, d. h. der aktiven Verbindung der Formel (Ia)
    Figure 00320002
    wobei die Gruppe CO2R5 eine Carbonsäure oder ein Carboxylatsalz bedeutet; und R6 die folgende Formel aufweist
    Figure 00320003
    worin
    A1 C6-10-Aryl, C1-10-Heteroaryl oder C1-10-Heterocyclyl bedeutet;
    A2 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C6-10-Aryl, C1-6-Alkyl(CO)(C1-6)-alkyl-O-, HO(CO)(C1-6)-Alkyl, Mono-(C6-10-aryl)(C1-6-alkyl), Di-(C6-10-aryl)(C1-6-alkyl) oder Tri-(C6-10-aryl)(C1-6-alkyl) bedeutet.
  • Das Verfahren zur Umwandlung der vorerwähnten Verbindung der Formel (I) in die vorerwähnte Verbindung der Formel (Ia) ist in WO-A-02/46198 mit der Bezeichnung "Coupling Process And Intermediates Useful For Preparing Cephalosporins", beschrieben. Die aktive Verbindung wirkt gegen gram-positive und gram-negative Bakterien. Verfahren zum Testen der Aktivität und Verfahren zur Zubereitung und Verabreichung der aktiven Verbindungen sind im US-Patent 6 020 329 (Ausgabetag 1. Februar 2000) beschrieben. Die Behandlungsverfahren sind ebenfalls im vorerwähnten Patent beschrieben, das durch Bezugnahme hiermit miteinbezogen ist.
  • Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen lassen sich aus Lösungsmitteln, wie organischen Lösungsmitteln, kristallisieren oder umkristallisieren. In derartigen Fällen können Solvate entstehen. Unter den Umfang der Erfindung fallen stöchiometrische Solvate, einschließlich Hydrate, sowie Verbindungen, die variable Mengen an Wasser enthalten, die durch Verfahren, z. B. durch Lyophilisation, entstehen.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die NMR-Daten werden in Teilen pro Million (ppm) angegeben und beziehen sich auf das Deuterium-Lock-Signal aus dem Probenlösungsmittel (sofern nichts anderes angegeben ist Deuterochloroform). Handelsübliche Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Die Angabe "Raum-" oder "Umgebungstemperatur" bedeutet 20 bis 25°C. Sämtliche nicht-wässrigen Umsetzungen wurden aus Zweckmäßigkeitsgründen und zur Optimierung der Ausbeuten unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Die Angabe "Einengen bei vermindertem Druck" bedeutet die Verwendung eines Rotationsverdampfers. Die Abkürzung "TLC" bedeutet Dünnschichtchromatographie. Die Abkürzung "HPLC" bedeutet Hochdruck-Flüssigchromatographie. Die Abkürzung "GC" bedeutet Gaschromatographie. Die Abkürzung "CAM" bedeutet Cerammoniummolybdat. Die Abkürzung "UV" bedeutet Ultraviolett.
  • Beispiel 1
  • 7-Amino-8-oxo-3-(tetrahydrofuran-2-yl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylesterhydrochloridsalz
  • Thionylchlorid (45 ml, 0,615 mol) wurde tropfenweise bei –20°C zu einer Lösung von Hydroxy-{2-oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-ethylsulfanyl]-3-phenylacetylaminoazetidin-1-yl}-essigsäure-4-nitrobenzylester (202 g, 0,362 mol) und 2,6-Lutidin (58 ml, 0,500 mol) in Dichlormethan (4 Liter) gegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Lösung 2-mal mit gesättigter Natriumchloridlösung (1 Liter) gewaschen und unter Bildung von Chlor-{2-oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-ethylsulfanyl]-3-phenylacetylaminoazetidin-1-yl}-essigsäure-4-nitrobenzylester eingeengt, das ohne Isolierung in der nächsten Stufe verarbeitet wurde. Die konzentrierte Lösung wurde mit einer Lösung von Trimethylphosphin in Tetrahydrofuran (110 ml, 3 M, 330 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Man erhielt {2-Oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-ethylsulfanyl]-3-phenylacetylamino-azetidin-1-yl}-(trimethyl-α-phosphanyliden)-essigsäure-4-nitrobenzylester, das ohne Isolierung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. Nach 16-stündigem Rühren unter Rückfluss wurde die Lösung mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Man erhielt 8-Oxo-7-phenylacetylamino-3-(tetrahydrofuran-2-yl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester, das ohne Isolierung in der nächsten Stufe verarbeitet wurde. Die Lösung wurde eingeengt und auf –40°C abgekühlt. Anschließend wurde Phosphorpentachlorid (104 g, 0,5 mol), zugetropft. Eine Lösung von α-Picolin (92 ml) in Dichlormethan (60 ml) wurde zugegeben, wobei die Lösung auf –40°C bis –30°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, wonach die Zugabe von Isopropanol (660 ml) folgte. Das Gemisch wurde auf 22°C erwärmt, granuliert und filtriert. Man erhielt die Titelverbindung (250 g, 45%).
  • Beispiel 2
  • 8-Oxo-7-phenylacetylamino-3-(tetrahydrofuran-2-yl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt, jedoch ohne Isolierung in der nächsten Stufe verarbeitet.
  • Beispiel 3
  • {2-Oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-ethylsulfanyl]-3-phenylacetylamino-azetidin-1-yl-(trimethyl-α-phosphanyliden)-essigsäure-4-nitrobenzylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt jedoch ohne Isolierung in der nächsten Stufe verarbeitet.
  • Beispiel 4
  • Chlor-{2-oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-ethylsulfanyl]-3-phenylacetylamino-azetidin-1-yl}-essigsäure-4-nitrobenzylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt, jedoch ohne Isolierung in der nächsten Stufe verarbeitet.
  • Beispiel 5
  • Hydroxy-{2-oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-ethylsulfanyl]-3-phenylacetylamino-azetidin-1-yl}-essigsäure-4-nitrobenzylester-hydrochloridsalz
  • Brom (51 g) und Methanol (270 ml) wurden vereinigt und anschließend tropfenweise bei 30°C mit einer Lösung von (S)-1-(Tetrahydro-2-furanyl)-ethanon (30 g) in Methanol (30 ml) versetzt. Sodann wurde eine wässrige Natriumthiosulfatlösung zugegeben, wonach sich der Zusatz von Methylenchlorid (300 ml) anschloss. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde 2-mal mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung (300 ml) gewaschen. Die erhaltene organische Phase wurde eingeengt und anschließend mit Aceton (600 ml) und p-Toluolsulfonsäure (6 g) versetzt. Nach 2-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit (3-Benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-hydroxyessigsäure-4-nitrobenzylester (100 g) und weiterer p-Toluolsulfonsäure (6 g) versetzt. Der gebildete Hydroxy-(2-mercapto-4-oxo-3-phenylacetylamino-azetidin-1-yl)-essigsäure-4-nitrobenzylester wurde ohne Isolierung in der nächsten Stufe verarbeitet. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden gerührt, wonach unter Verwendung von Pyridin der pH-Wert auf 3 bis 4 eingestellt wurde. Sodann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Wasser (180 ml), Methylenchlorid (600 ml) und Salzsäure (9 ml, 15%) versetzt, um den pH-Wert auf 1 bis 2 einzustellen. Nach Trennung der Phasen wurde das Methylenchlorid durch Methanol (600 ml) ersetzt. Zur Vervollständigung der Fällung wurde Isopropanol (300 ml) zugegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde granuliert und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Isopropanol gewaschen. Nach Trocknen des Produkts unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung.
  • Beispiel 6
  • Hydroxy-(2-mercapto-4-oxo-3-phenylacetylaminoazetidin-1-yl)-essigsäure-4-nitrobenzylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Beispiel 5 hergestellt, jedoch ohne Isolierung in der nächsten Stufe weiter verarbeitet.
  • Beispiel 7
  • (3-Benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-oxoessigsäure-4-nitrobenzylester-hydrochloridsalz
  • Verfahren A
  • In einem 250 ml fassenden Rundhalskolben, der magnetisch gerührt wurde und sich unter einem Stickstoffmantel befand, wurden folgende Bestandteile vorgelegt: 5,0 g (22,9 mmol, 1,0 Äq.) 3-Benzyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on, 5,98 g (26,3 mmol, 1,15 Äq.) p-Nitrobenzylglyoxalat-monohydrat und 75 ml Methylenchlorid. Die Aufschlämmung wurde unter Rühren mit 0,22 ml (1,6 mmol, 0,7 Äq.) Triethylamin versetzt. Die Feststoffe gingen nach Zugabe von Triethylamin langsam in Lösung. Nach etwa 1-stündigem Rühren befanden sich sämtliche Feststoffe in Lösung. Mit Ethylacetat (Ethylacetat, CAM-Färbung) wurde gezeigt, dass kein 3-Benzyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on verblieben war.
  • Nach Ansäuern der Lösung mit 0,1 M Salzsäure auf den pH-Wert 4 bis 5 wurden die Phasen abgeschieden und getrennt. Die untere (organische) Phase wurde 2-mal mit 50 ml Wasser gewaschen (gegebenenfalls wurde für beständige Emulsionen Kochsalzlösung zugesetzt). Die Lösung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 9,37 g (Ausbeute 96%) der Titelverbindung in Form eines öligen Schaums.
  • Verfahren B
  • Isopropanol (500 ml), Methylenchlorid (1800 ml) und (1R)-(4-Nitrophenyl)-methylester-α,1-methylethyliden)-7-oxo-3-(phenylmethyl)-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-essigsäure (250 g) wurden vereinigt und das Reaktionsgemisch wurde auf –70°C abgekühlt. In das gekühlte Reaktionsgemisch wurde Ozon so lange eingeleitet, bis die Ozonolyse beendet war. Es entstand 3-Benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-hydroxyessigsäure-4-nitrobenzylester, der ohne Isolierung in der nächsten Stufe weiter verarbeitet wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit einem Gemisch aus Eisessig (625 ml) und Isopropanol (750 ml) versetzt. Anschließend wurde ein Gemisch von Isopropanol (100 ml), Wasser (100 ml) und Natriumborhydrid (22 g) zugegeben. Nach Beendigung der Reduktion wurde eine Lösung von Natriummetabisulfit in Wasser zugegeben, wonach der pH-Wert mit Salzsäure (15%) auf 1,5 bis 2,5 eingestellt wurde. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde 2-mal mit wässriger Natriumchloridlösung (1000 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde unter Vakuum eingeengt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde granuliert und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Isopropanol gewaschen. Nach Trocknen des Produkts unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung.
  • Beispiel 8
  • (3-Benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.O]hept-2-en-6-yl)-3-methylbut-2-ensäure-4-nitrobenzylester
  • Verfahren A
  • In einem Rundhalskolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde, wurden 3-Benzyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on (0,76 g, 3,5 mmol, 1,0 Äquivalente), Methylenchlorid (8,0 ml) und Triethylamin (0,64 ml, 4,6 mmol, 1,3 Äquivalente) vorgelegt. Die Aufschlämmung wurde auf –78°C gekühlt und sodann innerhalb von 1 Minute mit einer 2 M Lösung von Oxalylchlorid (1,85 ml, 3,7 mmol, 1,05 Äquivalente) in Methylenchlorid versetzt. Die Lösung färbte sich dunkelrot/braun. Die Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat, UV, CAM-Färbung) ergab, dass die Umsetzung nach 5 Minuten beendet war. Eine Lösung von (4-Nitrophenyl)-methanol (0,54 g, 3,5 mmol, 1,0 Äquivalent) und Triethylamin (0,64 ml, 4,6 mmol, 1,3 Äquivalente) in Methylenchlorid (5,0 ml) wurde sodann in einer Portion zugegeben. Die Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat, UV, CAM-Färbung) ergab, dass die Reaktion nach 5 Minuten beendet war. Die Reaktion wurde sodann mit Wasser (15 ml) gestoppt. Die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (15 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (15 ml) gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat und nach Behandlung mit Aktivkohle wurde die organische Lösung unter Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung (1,0 g, 2,35 mmol, Ausbeute 67%) in Form eines dunkelbraunen Feststoffes.
  • Verfahren B
  • In einem Rundhalskolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war und sich unter einer Stickstoffatmosphäre befand, wurden 3-Benzyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-7-on (161 mg, 0,74 mmol, 1,0 Äquivalent), Methylenchlorid (10 ml) und Triethylamin (0,22 ml, 1,55 mmol, 2,1 Äq.) vorgelegt. Die Lösung wurde bei 20–25°C gerührt und mit Chloroxoessigsäure-4-nitrobenzylester (198 mg, 0,81 mmol, 1,1 Äquivalente) in einer Portion versetzt. Die anfänglich hellgelbe Lösung verfärbte sich innerhalb von etwa 10 Minuten hell orangefarben. Sodann wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung (250 mg 0,55 mmol, Ausbeute 79%) in Form eines hellorangefarbenen Feststoffes.
  • Präparation 1: Chloroxoessigsäure-4-nitrobenzylester
  • In einem Rundhalskolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war und sich unter einer Stickstoffatmosphäre befand, wurden Methylenchlorid (60 ml) und anschließend eine 2 M Lösung von Oxalylchlorid in Methylenchlorid (15,0 ml, 30 mmol, 1,0 Äquivalent) vorgelegt. Die Lösung wurde in Eiswasser auf 0–5°C gekühlt. (4-Nitrophenyl)methanol (4,59 g, 30 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde sodann in einer Portion zur Oxalylchlorid-Lösung gegeben. Nach beendeter Zugabe von p-Nitrobenzylalkohol wurde das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei 20–25°C gerührt. Sodann wurde die Lösung unter Vakuum eingeengt und mit heißen Hexanen verrieben. Man erhielt die Titelverbindung (5,6 g, 23 mmol, Ausbeute 77%) in Form eines weißen Feststoffes.
  • Beispiel 9
  • 3-Benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-hydroxyessigsäure-4-nitrobenzylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Beispiel 8, Verfahren B, hergestellt, jedoch ohne Isolierung in der nächsten Stufe weiter verarbeitet.
  • Beispiel 10
  • 7-Amino-8-oxo-3-(tetrahydrofuran-2-yl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-allylester
  • Ein 10 Liter fassendes Glasgefäß wurde mit Methylenchlorid (4,50 Liter) und anschließend mit Phosphorpentachlorid (277,0 g, 1,33 mol) versetzt. Das Gefäß wurde mit Stickstoff gespült und anschließend mit Pyridin (350,4 g, 4,43 mol) bei einer maximalen Temperatur von 25°C versetzt. Sodann wurde die Lösung wieder auf –20°C gekühlt. 8-Oxo-7-phenylacetylamino-3-(tetrahydrofuran-2-yl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-allylester (190,0 g, 0,443 mol) wurde in Methylenchlorid (350 ml) gelöst, in ein Sammelgefäß gegeben und innerhalb von etwa 20 Minuten bei –20°C zur Methylenchloridlösung gegeben. Das für die Auflösung verwendete Becherglas und der Sammelkolben wurden mit Methylenchlorid gespült. Sodann ließ man die Lösung auf 0°C erwärmen und rührte sie 1 Stunde bei dieser Temperatur.
  • Von der Lösung wurde eine Probe für Analysenzwecke entnommen. Nach Beendigung wurde Methanol (3,70 Liter) bei –20°C zugegeben, wobei gewährleistet wurde, dass sich die Methylenchloridlösung nicht über 10°C erwärmte. Der Abschreckvorgang dauerte typischerweise 90 Minuten, wonach man die Temperatur auf 0°C steigen ließ. Sodann wurde die Lösung 30 Minuten gerührt. Eine 7%ige Natriumcarbonatlösung (10 Liter) wurde sodann bei einer maximalen Temperatur von 5°C zu der Methanollösung gegeben, um den pH-Wert auf 7 bis 7,5 zu bringen. Es wurde eine gewisse Schaumentwicklung festgestellt. Anschließend wurde die Lösung in einem 20 Liter fassenden Scheidetrichter gebracht. Die beiden Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (1,5 Liter) extrahiert. Anschließend wurden die vereinigten Methylenchloridphasen mit 20% gesättigter Natriumchloridlösung (1,5 kg) gewaschen und über Natriumsulfat (50 g) getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung.
  • Beispiel 11
  • 8-Oxo-7-phenylacetylamino-3-(tetrahydrofuran-2-yl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-allylester
  • Ein 100 Liter fassendes Glasgefäß wurde mit Toluol (47 Liter) und {2-Oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-ethylsulfanyl]-3-phenylacetylamino-azetidin-1-yl}-(trimethyl-α-phosphanyliden)-essigsäure-allylester (1990 g) versetzt. Die Lösung wurde mit Stickstoff gespült und auf die Rückflusstemperatur gebracht. Etwaiges vorhandenes Wasser wurde gewonnen und die Lösung wurde 20 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Probennahme für die TLC/HPLC-Analyse wurde die Lösung wieder auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Sodann wurde die Lösung über Kieselgel 60 (4,5 kg) gegeben, wobei das Kieselgel weiter mit zusätzlichem Toluol (33 Liter) eluiert wurde. Das Toluol wurde sodann unter Vakuum bei einer maximalen Temperatur von 60°C abgestreift. Sodann wurde Ethylacetat zugegeben, das anschließend unter Vakuum bei einer maximalen Temperatur von 60°C abgestreift wurde. Das halbfeste Öl wurde mit tert.-Butylmethylether (2,5 Liter) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und mit weiterem tert.-Butylmethylether (0,3 Liter) gewaschen. Die Mutterlaugen wurden eingeengt und erneut der Kieselgel-Chromatographie unterworfen (Lösen in 5 Liter Toluol, Aufsetzen auf Kieselgel und Elution mit 15 Liter Toluol) und auf die gleiche Weise kristallisiert, wodurch man eine zweite Ausbeute erhielt. Das Produkt wurde in Form eines weißen, kristallinen Feststoffes isoliert. Die Ausbeute betrug 70 bis 80%.
  • Beispiel 12
  • {2-Oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-ethylsulfanyl]-3-phenylacetylamino-azetidin-1-yl}-(trimethyl-α-phosphanyliden)-essigsäure-allyester
  • Die Lösung von Hydroxy-{2-oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-ethylsulfanyl]-3-phenylacetylaminoazetidin-1-yl}-essigsäure-allylester in Tetrahydrofuran, die in Beispiel 14 erhalten worden war, wurde zusätzlich mit weiteren Tetrahydrofuran verdünnt (Gesamtmenge an Tetrahydrofuran 12 Liter). Die Lösung wurde unter Stickstoff wieder auf –20°C gekühlt und mit 2,6-Lutidin (654,0 g, 6,09 mol) versetzt, wonach sich die tropfenweise Zugabe von Thionylchlorid (724,0 g, 6,09 mol) bei einer maximalen Temperatur von –20°C anschloss. Nach 30-minütigem Rühren wurde die Lösung auf –10°C erwärmt und einer Probennahme für die TLC-Analyse unterzogen. Die TLC-Analyse ergab, dass das Ausgangsmaterial vollständig in Chlor-{2-oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-ethylsulfanyl]-3-phenylacetylamino-azetidin-1-yl}-essigsäure-allylester umgewandelt worden war. Die ausgefällten Verbindungen wurden sodann abfiltriert und weiter mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Tetrahydrofuranlösung wurde anschließend unter Vakuum bei einer maximalen Temperatur von 30°C eingeengt, wieder in frischem Tetrahydrofuran (6 Liter) gelöst und auf –10°C gekühlt. Nach Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wurde die Lösung durch Probennahme auf vollständige Umsetzung geprüft, mit Ethylacetat (35 Liter) verdünnt und mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung (20 Liter) und mit 20%iger, gesättigter Natriumchloridlösung (20 Liter) gewaschen. Das Ethylacetat wurde sodann unter Vakuum bei einer maximalen Temperatur von 40°C abgestreift. Man erhielt ein dickes, dunkles Öl. Die Ausbeute betrug 88 bis 90%.
  • Beispiel 13
  • Chlor-{2-oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-ethylsulfanyl]-3-phenylacetylamino-azetidin-1-yl}-essigsäure-allylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Beispiel 12 hergestellt, jedoch ohne Isolierung in der nächsten Stufe weiter verarbeitet.
  • Beispiel 14
  • Hydroxy-{2-oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-ethylsulfanyl]-3-phenylacetylamino-azetidin-1-yl}-essigsäure-allylester
  • Ein 20 Liter fassender Kolben wurde mit Methylenchlorid (10,0 Liter), Tetrahydrofuran (1,0 Liter) und (3-Benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-hydroxyessigsäure-allylester (2016 g, 6,05 mol), der in Beispiel 15 erhalten worden war, versetzt. Diese Lösung wurde mit einer 45%igen, wässrigen p-Toluolsulfonsäurelösung (500,0 g) versetzt. Nach 3-stündigem Rühren wurde durch Probennahme für die Dünnschichtchromatographie die Vollständigkeit der Umsetzung festgestellt. Die Lösung wurde sodann in ein 50 Liter fassendes Trenngefäß aus Glas übertragen und mit Methylenchlorid (5 Liter) und anschließend mit Wasser (2 Liter) versetzt. Die abgetrennte organische Phase wurde sodann mit Wasser (4 Liter) gewaschen. Die Methylenchloridphase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Man erhielt eine trockene Lösung von Hydroxy-(2-mercapto-4-oxo-3-phenylacetylamino-azetidin-1-yl)-essigsäure-allylester in Methylenchlorid, die anschließend ohne Verzug verwendet wurde. Die vorstehende Lösung wurde mit 86% der Lösung von 2-Bromacetyltetrahydrofuran in Methylenchlorid (6,3 mol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde unter Vakuum bei einer maximalen Temperatur von 30°C auf 50% ihres Volumens eingeengt. Pyridin (503,1 g, 6,36 mol) wurde bei einer maximalen Temperatur von 10°C zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, mit Methylenchlorid (10 Liter) verdünnt und 2-mal mit Wasser (insgesamt 10 Liter) und sodann 1-mal mit gesättigter Natriumchloridlösung (10%, 10 Liter) gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde die Lösung unter Vakuum bei einer maximalen Temperatur von 40°C eingeengt, um eine trockene Beschaffenheit zu erzielen. Das Produkt wurde in Tetrahydrofuran (5 Liter) in Lösung gebracht und in der nächsten Stufe eingesetzt. Wenn eine Aufbewahrung erforderlich war, wurde die Tetrahydrofuranlösung aufbewahrt und vor der Verwendung getrocknet.
  • Präparation 1: 2-Bromacetyltetrahydrofuran
  • Ein 20 Liter fassendes Glasgefäß wurde mit Methylenchlorid (10,0 Liter) versetzt, wonach die Zugabe von Acetyltetrahydrofuran (838,0 g, 7,34 mol) erfolgte. Anschließend wurde die Lösung auf –10°C zurückgekühlt und mit Triethylamin (854,0 g, 8,44 mol) versetzt. Das Gefäß wurde mit Stickstoff gespült und tropfenweise mit Trimethylsilantriflat (1713,0 g, 7,71 mol) bei einer maximalen Temperatur von –8°C versetzt. Die Zugabe war typischerweise innerhalb von 45 Minuten beendet. Nach 15-minütigem Rühren wurde eine Probe für die TLC- und GC-Analyse entnommen, wobei sich ergab, dass die Umsetzung vollständig war. Die Lösung wurde bei einer maximalen Temperatur von –5°C innerhalb einer Zeitspanne von etwa 45 Minuten in 6 Portionen mit N-Bromsuccinimid (1340 g, 7,53 mol) versetzt. Nach 30-minütigem Rühren wurde die Lösung einer Probennahme für die GC- und TLC-Analyse unterzogen, wobei sich ergab, dass die Umsetzung vollständig war. Anschließend wurde die Lösung in ein 50 Liter fassendes Trenngefäß gebracht und vorsichtig mit 5 Natriumbicarbonatlösung (5 Liter) versetzt. Die Lösung wurde gerührt und getrennt. Die obere wässrige Phase wurde verworfen. Die Methylenchloridphase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vor der Verwendung in der nächsten Stufe im Gefrierschrank aufbewahrt.
  • Beispiel 15
  • (3-Benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl-hydroxyessigsäure-allylester
  • Ein 50 Liter fassendes Glasgefäß wurde mit Methylenchlorid (20,6 Liter) und anschließend mit 3-Benzyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on (1700 g, 7,79 mol) versetzt. Die Suspension wurde mit Allylglyoxylatmonohydrat (1285 g, 9,74 mol) und anschließend mit einer ausreichenden Menge an Triethylamin (etwa 175 g) versetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 7,5–7,9 zu bringen. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Lösung einer Probennahme für die TLC/HPLC-Analyse unterzogen. Nach Beendigung wurde die Lösung mit 0,1 M Salzsäure (2,75 Liter) auf einen pH-Wert von 4,50–5,00 gebracht. Die obere wässrige Phase wurde verworfen. Die Methylenchloridphase wurde mit Wasser (8 Liter) und gesättigter Natriumchloridlösung (8 Liter) gewaschen. Sodann wurde die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und zu einem dicken Öl eingeengt. Das Öl wurde in Hexan (5 Liter) dispergiert, filtriert und in tert.- Butylmethylether (5 Liter) aufgeschlämmt. Anschließend erfolgten eine Filtration und ein Waschvorgang mit weiterem tert.-Butylmethylether. Nach Trocknen an der Luft erhielt man ein gebrochen weißes kristallines Produkt. Die Ausbeute betrug 72–99%.
  • Vorstehend wurde die Erfindung unter Bezugnahme auf bestimmte spezielle Ausführungsformen beschrieben und erläutert. Für den Fachmann ist es jedoch ersichtlich, dass verschiedene Anpassungen, Abänderungen, Modifikationen, Substitutionen, Weglassungen oder Hinzufügungen bei den Verfahren und den Maßnahmen durchgeführt werden können, ohne dass der Geist und der Umfang der Erfindung verlassen wird. Daher wird die Erfindung durch den Umfang der nachstehenden Ansprüche definiert, wobei die Ansprüche so breit zu interpretieren sind, wie es angemessen ist.

Claims (4)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00460001
    worin R1 p-Nitrobenzyl oder Allyl bedeutet und X Halogen bedeutet, umfassend die folgenden Stufen: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIIc)
    Figure 00460002
    worin R1 p-Nitrobenzyl oder Allyl bedeutet und R2 aus der Gruppe, die aus C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl und Dithianyl besteht, ausgewählt ist, mit einem Halogenierungsmittel in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base; (b) Umsetzen der erhaltenen Verbindung der Formel (IIIb)
    Figure 00460003
    worin R1 und R2 die vorstehend beschriebenen Bedeutungen haben und X' Halogen bedeutet, mit Trimethylphosphin in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base; (c) Cyclisieren der erhaltenen Trimethylphosphin-Verbindung der Formel (IIIa)
    Figure 00470001
    worin R1 und R2 die vorstehend beschriebenen Bedeutungen haben, in einem Lösungsmittel; und (d) Umsetzen der erhaltenen Verbindung der Formel (II)
    Figure 00470002
    worin R1 und R2 die vorstehend beschriebenen Bedeutungen haben, mit einer Säure.
  2. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00470003
    worin R1 p-Nitrobenzyl oder Allyl bedeutet; und X Halogen bedeutet.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R1 p-Nitrobenzyl bedeutet.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R1 p-Nitrobenzyl bedeutet und X Chlorid bedeutet.
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