DD209835A5

DD209835A5 - Verbessertes verfahren zur herstellung von penicillansaeureestern

Info

Publication number: DD209835A5
Application number: DD82251832A
Authority: DD
Inventors: Vytautas J Jasys
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-03-23
Filing date: 1982-03-19
Publication date: 1984-05-23
Also published as: IN157712B; IL65309A0; AU535417B2; YU42904B; AU8176582A; EG15908A; GR75939B; IE820658L; PL235577A1; EP0061284B1; DD202435A5; ES8305771A1; PT74622B; DK127282A; MX174205B; PT74622A; NO164598B; BG38938A3; YU162984A; KR830009111A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Penicillansaeureestern der allgemeinen Formel I. Das erfindungsgemaesse Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass man z.B. 1 Mol einer Verbindung der Formel II mit wenigstens 1 Mol einer Verbindung der Formel III in einem reaktionsinerten Loesungsmittel bei Raumtemperatur umsetzt. Ein bevorzugtes Merkmal des erfindungsgemaessen Verfahrens ist die Verwendung von Aceton oder Dimethylformamid als reaktionsinertem Loesungsmittel.

Description

P.C. (Ph) 6372A Div.

Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Penicillansaureestern

Anwendungsgebiet der Erfindung

Trotz der verbreiteten Verwendung und Annahme von Penicillinen und Cephalosporinen, ß-Lactamantibiotika, bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen gibt es bestimmte Vertreter innerhalb der Gruppe, die gegenüber resistenten Mikroorganismen aufgrund deren Vermögens zur Erzeugung eines Enzyms ß-Lactamase, die mit ß-Lactam-Antibiotika zu Produkten ohne antibakterielle Aktivität reagiert, nicht aktiv sind. Bestimmte Substanzen haben jedoch die Fähigkeit, ß-Lactamasen zu hemmen, und wenn sie in Kombination mit einem Penicillin oder Cephalosporin eingesetzt werden, können sie die antibakterielle Wirksamkeit des Antibiotikums gegenüber bestimmten ß-Lactamase erzeugenden Mikroorganismen erhöhen oder verstärken.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die DE-OS 2 824 535 lehrt, daß Penicxllansäuresulfon solch ein wirksamer ß-Lactamase-Inhibitor ist. Ferner wird in dieser Anmeldung angegeben, daß bestimmte Ester von Penicillan-

säuresulfon in vivo leicht hydrolysierbar sind und dann hohe Blutwerte an diesem ß-Lactamase-Inhibitor liefern. Weiter lehrt auch die GB-PS 2 044 255 und die US-PS 4 244 951, daß Halogenmethylester von Penicillansäuresulfon über die Carboxylgruppe eines antibakteriellen Penicillins zu Verbindungen mit leicht hydrolysierbaren Estern gekuppelt werden können, die in vivo zu antibakteriellen Penicillinen und dem ß-Lactamase-Inhibitor Penicillansäuresulfon abgebaut werden.

Die GB-PS 2 044 255 lehrt ferner, daß die Zwischenstufe Chlormethyl-penicillanatsulfon durch Kuppeln des Kaliumsalzes von Penicillansäuresulfon mit Chlorjodmethan in Gegenwart einer katalytischen Menge Tetrabutylanimoniumsulfat hergestellt werden kann. Außerdem wird berichtet, daß die Tetrabutylammoniumsalze bestimmter antibakterieller Penicillanmittel mitV-HaIogenalkyl-penicillanatsulfonen zu Verbindungen mit leicht hydrolysierbaren Estern gekuppelt werden können, die in vivo zu antibakteriellen Penicillinen und Penicillansäuresulfon abgebaut werden können.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Das erfindungsgemäße Verfahren dient der Herstellung einer Verbindung der Formel

\ · · . ' ' '-. " \ '' o„ " ' ' "' .

CH. _/} N. ' - ³

worin X aus der Gruppe

- und

ausgewählt ist, worin R₁ unter Azido, Amino, Carbobenzyloxyamino und l-Methoxycarbonylpropenⁱ-2-ylamino und R? unter Wasserstoff und Hydroxy ausgewählt ist, gekennzeichnet dadurch, daß a) 1 Mol einer Verbindung der Formel

^CH

CH.

worin Y unter Chlor, Brom und Jod ausgewählt ist, mit wenigstens 1 Mol einer Verbindung der Formel

worin R₃ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder

b) 1 Mol einer Verbindung der Formel

i<^CH3

mit wenigstens 1 Mol einer Verbindung der Formel

H °²

'CO₂N

worin R₃ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und Y unter Chlor, Brom und Jod ausgewählt wird, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei etwa 0 bis etwa 60 C zusammengebracht wird.

Ein bevorzugtes Merkmal des Verfahrens ist die Verwendung von Aceton oder Dimethylformamid als reaktionsinertem Lösungsmittel.

Ein besonders bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Herstellung solcher Verbindungen, bei denen X gemäß a)

ist, worin R₂ Wasserstoff, Y Jod, R₃ η-Butyl und R₁ Azido, Amino oder 1-Methoxycärbonylpropen-2-ylamino ist, und solcher Verbindungen, bei denen X gemäß b)

ist, worin R₂ Wasserstoff, R₃ η-Butyl, Y Chlor und R₁ Azido, Amino oder 1-Methoxycärbony!propen-2-ylamino ist.

Solche Produkte des Verfahrens gemäß a) oder b), bei denen R- wie definiert und R. Azido, 1—Methoxycarbonylpropen-2-ylaraino oder Carbobenzyloxyamino ist, sind bräuchbare Zwischenstufen für solche Verbindungen, bei denen R^ Amino ist, wie durch die hier beschriebenen Arbeitsweisen gelehrt wird. Außerdem enthalten Verbindungen der Struktur

worin X und R₂ wie definiert sind, einen leicht hydrolysierbaren Estarrest, der in vivo ein ß-Lactam-Antibiotikum und den ß-Lactamase-Inhibitor Penicillansäuresulfon ergibt.

Während die GB-PS 2 044 255 das Kuppeln von Chlorjodmethan mit dem Kaliumsalz von Penicillansäuresulfon in Gegenwart einer katalytischen Menge Tetrabutylammoniumsulfat zum Chlormethylpenicillanatsulfon lehrt, verwenden die erfindungsgemäßen Verfahren äquimolare Mengen der Tetraalkylammoniumsalze der geeigneten Säure und des erforderlichen Halogenids und liefern unerwartet höhere Ausbeuten an den kondensierten Produkten.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß a) ist leicht durchführbar, indem ein Mol eines Halogenmethylesters von Penicillansäuresulfon der Formel

„ °2 CH

''"CO₂CH₂-Y

worin Y wie zuvor definiert ist, mit wenigstens 1 Mol. einer Verbindung der Formel

H H

U J, ^J

'''CO₂Ni

worin X und R₃ wie zuvor definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zusammengebracht wird.

Die Kriterien für ein reaktionsinertes Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren sind folgende:

Die Lösungsmittel x>der deren

Gemische sollten die Reaktionskomponehten in Lösung bringen, ohne mit den Reaktionskomponenten oder dem Produkt unter den Reaktionsbedingungen wesentlich zu reagieren. Das bevorzugte Lösungsmittel für diese Reaktion ist Aceton, wenngleich eine große Vielfalt weiterer aprotischer, mit Wasser mischbarer Lösungsmittel, einschließlich Äthylacetat, Acetonitril, Dimethylformamid und Hexamethylphosphoramid, auch verwendbar sind. —'

Die Reaktionszeit hängt von der Konzentration, der Reaktionstemperatur und der Reaktivität der Ausgangsreagentien ab. Wenn die Umsetzung bei der bevorzugten Temperatur von etwa 25°C durchgeführt wird, ist sie gewöhnlich in 30 bis 60 min beendet.

Für optimale Produktausbeuten wird wenigstens 1 Mol des Tetraalkylaramoniumsalzes pro Mol Halogenmethylester eingesetzt. Außerdem kann sogar 10 bis 2Ö % Überschuß des Salzes verwendet werden, ohne die Qualität des angefallenen Produkts merklich zu beeinträchtigen.; ·. '^;:-:.;_: ^::-p ^:v- \, '^ · ' > V·-:: : -^:'-;_: -^- ·-' ': ;:' ^:':"^:;)\..'- ·

Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel, gewöhnlich im Vakuum, entfernt und das zurückbleibende Produkt öhromatographisch an Kieselgel geteinigt. Λ

Die Tetraalkylammonium-peniciliänatsalze und die Halogenmethyi-penicilianatsulfone werden nach den hier beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß b)wird durchgeführt, indem 1 Mol eines Halogenmethyl-penicillanats der Formel

worin X und Y wie zuvor definiert sind, mit wenigstens 1 Mol einer Verbindung der Formel .' '

H °2

₂N(R₃)₄.

worin R^ wie zuvor definiert ist, zusammengebracht wird.

Die Umsetzung wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktionskomponenten lösen sollte, ohne in erheblichem Ausmaß mit den Reaktionskomponenten oder dem Produkt unter den Reaktionsbedingungen zu reagieren. Das bevorzugte Lösungsmittel für diese Umsetzung ist Aceton, wenngleich andere hochpolare, mit Wasser mischbare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Hexamethylphosphoramid, ebenfalls verwendet werden können.

Die Reaktionszeit ist eine Funktion der Konzentration, Temperatur und Reaktivität der Ausgangsreagentien. Die Umsetzung erfolgt bie 0 bis 60°C, wobei eine bevorzugte Temperatur etwa 25 bis etwa 60⁰C ist. Die Reaktionszeit für die bevorzugte Temperatur beträgt etwa 0,5 bis 4 h. Bequemerweise läßt man die Reaktion häufig über Nacht ohne nachteiligen Einfluß auf das Produkt ablaufen.

— Q ^.

Nach beendeter Umsetzung wird mit Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel verdünnt. Die organische Phase wird eingeengt und das Produkt säulenchromatographisch gereinigt.

Wie zuvor angegeben, werden die Verbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens der Formel

2 H

worin X

/T-CHCONH-

ist/ worin R₃ wie definiert und Rj Amino ist, bei Verabreichung an einen unter bakterieller Infektion Leidenden leicht zu einem ß-Lactam-Antibiotikum und dem ß-Lactamase-Inhibitor Penici llansäuresulf on hydrolysiert. Solche Ver^- bindungen dieser Verfahren der obigen Formel, für die R₂ wie definiert und R- Azido, i-Methoxycarbonylpropen-2-ylamino oder Carbobenzyloxyamino ist, sind brauchbare Zwischenstufen, die in solche Verbindungen umgewandelt werden können, bei denen R₁ Amino ist.

Die Reduktion solcher Verbindungen der obigen Formel, für die R. Azido ist, kann durch^Schütteln der in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmitteln, wie Niederalkanol oder Methylenchlorid, gelösten Zwischenstufe in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Edelmetalls, wie Pd/C, in einer Wasserstoffatmosphäre mit einem Anfangsdruck von etwa 0,7 bis 3,5 bar (etwa 10 bis 50 psi) erfolgen. Nach beende-

ter Reduktion wird der verbrauchte Katalysator filtriert, und das Filtrat zum gewünschten Produkt eingeengt.

Ähnlich können solche Verbindungen dieses Verfahrens, für die R₁ Carbobenzyloxyamino ist, zu Produkten, bei denen R| Amino ist, reduziert werden. Die Hydrogenolysereaktion erfolgt leicht unter Schütteln eines Gemische der Zwischenstufe, gelöst in einem niederen Alkanol und Methylenchlorid, und einer katalytischen Menge eines Edelmetalls in einer Wasserstoff atmosphäre bei einem Anfangsdruck von 0,35 bis 3,5 bar (5 bis 50 psi). Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator filtriert und das Produkt aus dem Filtrat durch Einengen iso^ liert.

Verbindungen der obigen Struktur, bei denen R- Amino ist, können aus solchen erhalten werden, bei denen R₁ Methoxycarbonylpropen-2-ylamino ist, und zwar durch Behandeln einer Lösung der letzteren mit wenigstens einer äquivalenten Menge einer Säure. Wenn ein nicht-wässriges, reaktionsinertes Lösungsmittel, wie Äthylacetat, verwendet wird, sind vorzugsweise wenigstens 1 bis 5 % (Vol/Vol) Wasser in dem Lösungsmittel zugegen, um die Hydrolyse des Enimins zu ermöglichen. Für die Hydrolyse geeignete Säuren umfassen anorganische Mineralsäuren sowie organische Sulfonsäuren. Das Hydrolyseprodukt wird als entsprechendes Säureadditionssalz durch Abfiltrieren vom Reaktionslösungsmittel isoliert.

Wie zuvor erwähnt, lehrt die GB-PS 2 044 255, daß die HaIogenmethyl-penicillanatsulfone, Produkte des in der Stannanmeldung beanspruchten Verfahrens, mit einer Vielzahl von ß-Lactam-Antibiotika zu in vivo antibakteriellen Mitteln gekuppelt werden können, die sich aus der Absorption und anschließenden Hydrolyse des gekuppelten Produkts ergeben und zu hohen Blut- und Gewebegehalten an Penicillansäuresulfon und dem aus der Hydrolyse stammenden ß-Lactam-Antibiotikum führen.

Außerdem lehrt die vorgenannte GB-PS, wie die aus einer Kupplung des Penicillansäuresulfons und eines ß-Lactam-Antibiotikums stammenden Produkte zu verwenden sind.

Die folgenden Beispiele dienen ausschließlich den Zwecken der weiteren Veranschaulichung. Kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden bei 60 MHz für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl₃), Perdeutero-dimethylsulfoxid (DMSO-dg) oder Deuteriumoxid (D₂O) gemessen oder sind anderweitig angegeben, und Peak-Lagen sind in Teilen pro Million (ppm) nach niedrigerem Feld hin von Tetramethylsilan oder Natrium-2_/2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonat ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen für Peak-Formen werden verwendet: b = breit, s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q =Quadruplett, m = Multiplett.

B ei s ρ i eil

6'-( pi-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillahoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid

A) 6'-(pC-Carbobenzyloxyamino-p-hydroxyphenyl-phenylacetamido)-peniciilanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid

Zu 9,5 g Tetrabutylammonium-6-( «i-carbobenzyloxyamino-phydroxyphenylacetamido)-penicillanat in 50 ml trockenem Aceton wurden 4,78 g Jodmethyl-penicillanat-1,1-dioxid gegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde im Vakuum eingeengt und an 200 g Kieselgel chromatographiert, wobei Äthylacetat/Methylenchlorid (1:1 Vol/Vol) verwendet wurde und 25 ml-Fraktionen gemacht wurden. Die Fraktionen 29 bis 49 wurden vereinigt und zu 6,5 g des gewünschten Produkts, eines gelben Schaums_/eingeengt.

Das NMR-Spektrum (DMSO-Dg) zeigte Absorption bei 1,42 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,1 - 3,9 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4/98-5,7 (m, 4H), 5,95 (s, 2H), 6,68 (d, 2H), 7,2 (d, 2H) und 7,35 (s, 5H) ppm.

B) 6'-(oi-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid

Zu 6,4 g 6 ' - ( oC --Carbobenzyloxyamino-p-hydroxyphenylacetamido) penicillanoyloxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid in 70 ml Methylenchlorid und 7O ml Isopropanol wurden 6,5 g 10 % Pd/C gegeben und das anfallende Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,5 bar (50 psi) 45 min geschüttelt. Weitere 3,0 g Katalysator wurden zugesetzt, die Hydrierung 30 min fortgesetzt. Dieses Vorgehen der Zugabe von 3,0 g Katalysator wurde dreimal wiederholt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und verbrauchter Katalysator mit Methylenchlorid/Isopropanol (1:1 Vol/Vol) gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und fast zur Trockne eingeengt. Diäthyläther (200 ml) wurde zu der weißen Suspension gegeben und das Gemisch 15 min gerührt. Die Feststoffe wurden filtriert und zu 4,9 g Produkt getrocknet. Sie wurden in 35 ml Dimethylformamid gelöst und zu 1500 ml Chloroform getropft. Die ausgefallenen Feststoffe wurden filtriert und getrocknet, 2,35 g. Eine zusätzliche zweite Produktmenge wurde durch Verdünnen des Filtrats mit 2 1 Hexan isoliert, 1,75 g.

Das NMR-Spektrum (DMSO-Dg) zeigte Absorption bei 1,42 (s, 6H), 1,55 (s, 6H), 3,1-3,95 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,9-5,3 (m, 2H), 5,4-5,75 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,82 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) und 8,7-9,7 (m, 3H) ppm.

C) 6'-( wi-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid-Hydrochlorid

Zu 35 ml 0,1 η Salzsäure, auf 0°C gekühlt, wurden 2,15 g 6 '- ( *xl -Amino-p-hydroxy pheny lace tamido) -penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid gegeben. Die Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet, um 2,1 g des gewünschten Produkts zu ergeben. ·

Das NMR-Spektrum (DMSO-D_&) zeigte Absorption bei 1,38 (s, 6H),

1,48 (s, 6H), 3,0-3,9 (m, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,48 (s, 1H),

4,9-5,2 (m, 2H), 5,38-5,64 (m, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 8,3-9,2 (bs, 4H) und 9,4 (d, 1H) ppm.

Ähnlich wird nach den Arbeitsweisen der Beispiele A-C und ausgehend von Tetramethylammonium-6- ( oi-carbobenzyloxyaminophenylacetamido)-penicillanat und Jodmethyl-penicillanat-1,1-dioxid 6*-(pC-Aminophenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid-Hydrochlorid hergestellt.

Beispiel 2

6'-(^-Aminophenylacetamido)-penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid

A) 6'-(P^-Azidophenylacetamido)-penicillanoyloxymethy1-penicillanat-1,1-dioxid

Zu einer Aufschlämmung von 5,O g Tetrabutylammonium-6-(otazidophenylacetamido)-penicillanat in 75 ml Aceton unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 3,0 g Jodmethyl-penicillanat-1,1-dioxid in 20 ml Aceton gegeben und das anfallende Reaktionsgemisch 3O min bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde

- -13 -

zu einem gelben öl eingeengt, das an 80 g Kieselgel mit Äthylacetat/Methylenchlorid (1:4 Vol/Vol) als Elutionsmittel chroma tographiert wurde. 75 ml-Fraktionen wurden aufgefangen. Die Fraktionen 2 bis 6 wurden vereinigt und im Vakuum zur gewünschten Verbindung, 4,53 g eingeengt.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,44 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,6 (s,-3H), 1,66 (s, 3H), 3,4 (d, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,6 (t, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,4-5,7 (m, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,18 (d, 1H) und 7,37 (s, 5H) ppm.

B) 6'-(oC-Aminophenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid

Ein Gemisch aus 500 mg 6 ' - ( «* -Azidophenylacetamido) -penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid und 500 mg 10 % Pd/C in 25 ml Isopropanol und 12 ml Methylenchlorid wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,5 bar (50 psi) bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zu 362 mg des gewünschten Produkts, einem amorphen Feststoff,eingeengt.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,5 (d, 6H), 1,6 (d, 6H), 3,55 (d, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,6-4,75 (m, 2H), 5,5-5,7 (m, 2H), 5,9 (q, 2H), 7,4 (s, 4H) und 8,1 (d, 1H, J=6 Hz) ppm.

Ähnlich wird ausgehend von Tetrapropylammonium-6-(oC-azido-phydroxyphenylacetamido)-penicillanat und Chlormethyl-penicillanat-1,1-dioxid und nach den Arbeitsweisen des Beispiels 2A-B 6 ' -(oC-Aminophenylacetamido)-penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid hergestellt.

Beispiel 3

6'-(ο*-Aminophenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid

Zu 3,1 g Tetrabutylammonium-6-( <*-aminophenylacetamido) penicilianat in 20 ml Äthylacetat und 5 ml Methylenchlorid wurden 2,0 g Jodmethyl-penicillanat-1,1-dioxid in 10 ml Äthylacetat gegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Methylenchlorid wurde im Vakuum entfernt und die anfallende Suspension filtriert. Das Filtrat wurde mit 25 ml Wasser behandelt und der pH mit 1n Salzsäure auf 2,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde zurückbehalten und die organische Phase wieder mit frischem Wasser bei pH 2,5 extrahiert. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt, mit Salz gesättigt und mit Äthylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu etwa 10 ml eingeengt. Die verbliebene Lösung wurde dann zu Diäthyläther unter Rühren gegeben und der anfallende Niederschlag filtriert und getrocknet, 370 mg. Das Produkt war von dem in Beispiel 2B isolierten nicht zu unterscheiden.

Ausgehend von Tetramethylammonium-6-( ei -amino-p-hydroxyphenyl-acetamido)-penicilianat und Chiormethyl-penicillanat-1,1-dioxid und unter Anwendung der obigen Arbeitsweise des Beispiels 3 wurde 6'-(oC-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl^-penicillanat-1 ,1-dioxid hergestellt.

Beispiel 4

6'-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid

Eine Lösung von 470 mg Chlormethyl-penicillanat-1,1-dioxid in 7 ml Äthylacetat wird auf einmal zu einer Lösung von

1,0 g Tetrabutylammonium-6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)-penicillanat in 10 ml Äthylacetat und 3 ml Methylenchlorid gegeben und das anfallende Reaktionsgemisch bei Raumtemperaturen 45 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird dann an 75 g Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan (1:1 Vol/Vol) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei alle 30 s 14 ml-Fraktionen genommen werden. Die Fraktionen 195 230 werden vereint und zum gewünschten Produkt eingeengt.

Nach einer ähnlichen Arbeitsweise wurde ausgehend von 646 mg Tetrabutylammonium-6- (2 , 2-dimethyl-5-oxo-4-_</~p-hydroxyphenyl_7-1-imidazolidinyl)-penicillanat und 281 mg Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid, 210 mg 6 ' - (2 , 2-Dimethyl-5-oxo-4-/"~p-hydroxyphenyl_7-1-imidazolidinyl)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid hergestellt. .

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,4-1,8 (m, 18H), 3,48 (d, 2H), 4,4-4,9 (m, 5H), 5,56 (d, 1H), 5,9 (s, 2H), 6,64 (d, 2H) und 7,18 (d, 2H) ppm

Beispiel 5

6'-( oi-Azidophenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid

Zu 5 ml trockenem Dimethylformamid wurden 424 mg Chlormethyl-6-(oC-azidophenylacetamido)-penicillanat und danach 474 mg Tetrabutylammoniumpenicillanat-1,1-dioxid gegeben, und das anfallende Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und dann nacheinander mit (3 χ 15 ml) Wasser und einer gesättigten Salzlösung (1 χ 15 ml) gewaschen. Die or-

ganische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingeengt, der dann an 40 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Äthylacetat (4:1 Vol/Vol) als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei 8 ml-Fraktionen alle 30 s aufgefangen wurden. Die Fraktionen 13-29 wurden vereinigt und im Vakuum zu 320 mg des gewünschten Produkts eingeengt, das von dem in Beispiel 2A hergestellten Produkt nicht zu unterscheiden war. .

Beispiel 6.

Ausgehend von dem geeigneten Chlormethyl-6-substituierten Penicillanat und einem Tetraalkyl-

ammonium-penicillanat-1,1-dioxid und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 5 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6'-(oC-Azido-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid;

6'-(c< -Carbobenzyloxyaminophenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanant-1,1-dioxid; 6'-(ctf-Carbobenzyloxyamino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid; 6'- ( of-Aminophenylacetamido)-penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid;

6'-(o( -Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid;

6'-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid; und 6'-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-/~p-hydroxyphenyl_7-1-imidazolidinyl) penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid.

Beispiel 7

6 ' -.( ot -Aminophenylacetamido) -penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid-p-toluol-sulfonat

A) 6'-(oi-N-/ 1-Methoxycarbonylpropen-2-yl_7-aminophenylacetamido)-penicillanoyl-oxymethyl-penicillanat-i, 1 -dioxid

Zu 125 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser werden 8,06 g 6-( oi-Aminophenylacetamido)-penicillansäure-trihydrat gegeben und der pH durch Zugabe einer 40 %igen Tetrabutylammoniumhydroxidlösung in Wasser auf 8,5 eingestellt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit (2 χ 30 ml) frischem Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschichten wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Chloroform (300 ml), Methylacetoacetat (2,16 ml) und Magnesiumsulfat (20 g) wurden zum Rückstand gegeben und das Gemisch 30 min auf Rückfluß erwärmt. Das Magnesiumsulfat wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem gelben Schaum eingeengt. Behandeln des Rückstands mit 150 ml Äthylacetat ergab einen weißen Feststoff, der filtriert, mit (3 χ 25 ml) Äthylacetat und (2 χ 50 ml) Diäthyläther gewaschen und unter Stickstoff zu 6,5 g Tetrabutylammonium-6-(oC-i-methoxycarbonylpropen-2-ylaminophenylacetamido)-penicillanat getrocknet wurde.

Zu 1,38 g des obigen Tetrabutylammoniumsalzes in 10 ml trockenem Aceton wurden 1,04 g Jodmethyl-penicillanat-1,1-dioxid gegeben und das Gemisch 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand an 75 g Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan (1:1 VoI) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 10 ml-Fraktionen alle 9 min

genommen wurden. Die Fraktionen 11 - 19 wurden vereinigt und unter Vakuum zu 970 mg des gewünschten Produkts eingeengt. ·

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,42 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 3,48 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,43 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,56-4,7 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,4-5,75 (m, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,42 (s, 5H) und 9,38 (d, 1H) ppm.

B) 6'-(U-Aminophenylacetamido)-penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid-p-toluolsulfonat

Zu 346 mg 6'-(Oi-N-^ 1-Methoxycarbonylpropen-2-yl_/-aminophenylacetamido) -penicillanoyloxymethyl-penicillanat-i , 1-dioxid in 20 ml Äthylacetat wurden 95 mg p-Tolüolsulfonsäurehydrat in 5 ml Äthylacetat und 0,5 ml Wasser gegeben. Nach mehreren Minuten wurde der gebildete Niederschlag filtriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, 290 mg.

Das NMR-Spektrum (DMSO-Dg) zeigt Absorption bei 1,38 (s, 6H), 1,5 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 3,05-3,9 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,5 (s, 1H) , 4,95-5,3 (m, 2H), 5,35-5,7 (m, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 8,6-9,0 (ds, 3H) und 9,4 (d, 1H), ppm.

Beispiels

6'-(pi-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid-Hydrochlorid

A) 6'-(Oi-N-/ 1-Methoxycarbonylpropen-2-yl_7-amino-phydroxyphenylacetamido)-penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid

Zu 300 ml Methylenchlorid wurden 41,9 g 6- (oC -Amino-p-nydroxyphenylacetamido)-penicillansäure und 50 ml Wasser gegeben und der pH mit 40 %igem wässrigem Tetrabutylammoniumhydroxid auf 8,5 eingestellt. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter gebracht, und die wässrige Schicht entfernt, mit Natriumsulfat gesättigt und mit Methylenchlorid aus dem Scheidetrichter extrahiert und die Methylenchloridextrakte vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt, das beim Verreiben mit Aceton kristallisierte,um 44,6 g Tetrabutylammonium-6-(^-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanat zu ergeben.

Das obige Salz wurde zu 150 ml Methylacetoacetat gegeben und die Suspension 8 min bei Dampfbadtemperatur erwärmt. Das Gemisch konnte sich abkühlen und der anfallende Niederschlag wurde filtriert und mit(3 χ 25 ml) Methylacetoacetat und Diäthyläther gewaschen, 49,25 g.

Zu 47,5 g des obigen Salzes in 250 ml Dimethylformamid bei O⁰C wurden unter Rühren 18,26 g Jodmethyl-penicillanat-1,1-dioxid in 50 ml des gleichen Lösungsmittels über 20 min gegeben. 10 min nach dem Ende der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch in 3 1 Äthylacetat gegossen und der anfallende Niederschlag filtriert. Der Niederschlag wurde mit Äthylacetat (100 ml) gewaschen, die vereinigten Äthylacetat-Waschf lüssigkeitei

- 2 O -

nacheinander mit einer Salzlösung (4 χ 500 ml), Wasser (4 χ 500 ml) und einer Salzlösung (2 χ 500 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde an 750 g Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die jeweils 250 ml-Fraktionen 2 bis 5 wurden vereinigt und zu dem Produkt, 31,2g, eingeengt.

Das NMR-Spektrum (DMSO-D₆, ¹H 100,1 MHz) zeigte Absorption bei 1,37 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,14-3,82 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 4,42 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 5,1-5,22 (m, 1H), 5,3-5,64 .(m, 3H), 5,9 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 9,02 (d, IH), 9,24 (d, 1H) und 9,34-9,54 (bs, 1H) ppm.

B) 6 ' - ( «( -Amino-p-hydroxyphenylacetamido) -penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid-Hydrochlorid

Zu 31,1 g 6'- ( oi-N-^""i-Methoxycarbonylpropen-2-yl_-_7-aminop-hydroxyphenylacetamido)-penicillanat-1,1-dioxid in 250 ml Aceton, auf 0⁰C gekühlt, wurden 439 ml 0,1 η Salzsäure gegeben. Nach 5 min Rühren wurde das Aceton im Vakuum abgezogen und die wässrige Phase mit Diäthyläther (3 χ 700 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, durch Supercel filtriert und zu 23,1 g des gewünschten Produkts gefriergetrocknet.

Das NMR-Spektrum (DMS0-D>) zeigte Absorption bei 1,38 (s, 6H), 1,48 (s, 6H),.3,6-3,9 (m, 2H), 4,38 (s, IH), 4,48 (s,' 1H), 4,9-5,2 (m, 2H) , 5,35-5,64 (m, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 8,3-9,2 (bs, 4H) und 9,4 (d, 1H)

Beispiel 9

6 '- (^-Aminophenylacetamido) -penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid-p-toluol-sulfonat

A) Chlorine thy 1-6- ( cxf-i-methoxycarbonyl-propen-2-ylaminophenylacetamido)-penicillanat

Zu 125 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser wurden 8,06 g 6-( e^-Aminophenylacetamido)-penicillansäure-trihydrat gegeben und der pH durch Zugabe einer 40 %igen Tetrabutylammoniumhydroxidlösung in Wasser auf 8,5 eingestellt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit (2 χ 30 ml) Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschichten wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Chloroform (300 ml), Äthylacetoacetat (2,16 ml) und Magnesiumsulfat (20 g) wurde zum Rückstand gegeben und das Gemisch 30 min auf Rückfluß erwärmt. Das Magnesiumsulfat wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem gelben Schaum eingeengt. Behandeln des Rückstands mit 150 ml Äthylacetat ergab einen weißen Feststoff, der filtriert, mit Äthylacetat (3 χ 25 ml) und Diäthyläther (2 χ 50 ml) gewaschen und unter Stickstoff zu 6,5 g des Tetrabutylammonium-6-( ei-i-methoxycarbonylpropen-^-ylaminophenylacetamido)-penicillanats getrocknet wurde.

Zu 15 ml Chlorjodmethan wurden 1,38 g des Tetrabutylammoniumsalzes gegeben, und das anfallende Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann an 75 g Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan (1:1 VoI) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 50 ml-Fraktionen aufgefangen wurden.

Die Fraktionen 4 bis 6 wurden vereinigt und zu 800 mg des gewünschten Produkts, eingeengt. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,5 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 5,12 (d, IH), 5,42-5,7 (m, 2H), 5,75 (dd, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (s, 5H) und 9,35 (d, 1H), ppm.

B) 6¹-(c^-Äminophenylacetamido)-penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid-p-toluolsulfonat

Ein Gemisch aus 496 mg Chlormethyl-6-(itf-1-methoxycarbonylpropen-2-ylaminophenylacetamido)-penicillanat und 750 mg Natriumjodid in 10 ml Aceton wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 40 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit (3 χ 10 ml) Wasser und einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung (2 χ 5 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Entfernen des Lösungsmittels zurückbleibende öl (700 mg) wurde mit Petroläther verrieben, um festes Jodmethyl-6-(o( 1-methoxycarbonylpropen^-ylaminophenylacetamido)-penicillanat zu ergeben.

Ein Gemisch aus 590 mg Jodmethyl-6- (.oC-1 -methoxycarbonylpropen-2-ylaminoacetamido)-penicillanat und 474 mg Tetrabutylammonium-penicillanät-sulfon wurde in 10 ml Aceton 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit 40 ml Äthylacetat behandelt. Der anfallende Niederschlag wurde filtriert und das Filtrat mit (3 χ 10 ml) Wasser und (2 χ 5 ml) einer Salzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde zu etwa 20 ml eingeengt und mit 190 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 2 Tropfen Wasser in 5 ml Äthylacetat behandelt. Es wurde

weitere 3 bis 4 min gerührt, worauf sich ein Niederschlag bildete. Nach 10 min Rühren wird das gewünschte Produkt filtriert und getrocknet, 520 mg.

Das Produkt ist von dem in Beispiel 7 erhaltenen nicht zu unterscheiden.

Claims

P.C. (Ph) 6372A Div.

Erfindungsartspruch

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

2 H

worin X aus der Gruppe

a)

^R2"\\ />~^CHC0NH- ^ünd

b)

ausgewählt ist, worin R₁ unter Azido, Amino, Carbobenzyloxyamino und i-Methoxycarbonylpropen-2-ylamino und R„ unter Wasserstoff und Hydroxy ausgewählt ist, gekennzeichnet dadurch, daß
a) 1 Mol einer Verbindung der Formel

worin Y unter Chlor, Brom und Jod ausgewählt ist, mit wenigstens 1 Mol einer Verbindung der Formel

H H

X -

^ΛΟΗ.

'CO₂N(R₃)

worin R₃ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder

b) 1 Mol einer Verbindung der Formel

N-

mit wenigstens 1 Mol einer Verbindung der Formel

worin R-. Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und Y unter Chlor, Brom und Jod ausgewählt wird, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei etwa 0 bis etwa 60 C zusammengebracht wird.

- 3s.-
2. Verfahren nach Punkt 1 , gekennzeichnet dadurch, daß das reaktionsinerte Lösungsmittel unter Aceton und Dimethylformamid ausgewählt wird.
3. Verfahren nach Punkt 1a, gekennzeichnet dadurch, daß es für X in der Bedeutung

^R2A\ //~^CHC0NH~

worin R₂ Wasserstoff ist, für Y in der Bedeutung Jod und für R₃ in der Bedeutung η-Butyl durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Punkt Ib, gekennzeichnet dadurch, daß es für X in der Bedeutung .

^Rl

worin R„ Wasserstoff ist, für R₃ in der Bedeutung n-Butyl und Y in der Bedeutung Chlor durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Punkt 1-4,gekennzeichnet dadurch, daß es für R₁ in der Bedeutung Azido durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Punkt 1-4,gekennzeichnet dadurch, daß es für R₁ in der Bedeutung Amino durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Punkt 1-4,gekennzeichnet dadurch, daß es für R^ in der Bedeutung i-Methoxycarbonylpropen-2-ylamino durchgeführt wird.