NO164598B - Fremgangsmaate for fremstilling av klormetylestere av penicillansyrer. - Google Patents

Description

Til tross for den omfattende anvendelse og godtagelse sem penicilliner og cefalosporiner, Ø-laktam-antibiotika, har fått ved bekjempelse av bakterieinfeksjoner, er det visse represen-tanter innenfor denne gruppe som ikke er aktive mot resistente mikroorganismer på grunn av organismenes evne til å danne et 3-laktamase-enzym som reagerer med Ø-laktam-antibiotika for å danne produkter uten antibakteriell aktivitet. Visse' forbindelser har imidlertid evnen til å hemme Ø-laktamaser, og når de anvendes i kombinasjon med et penicillin eller cefalosporin,

kan de øke eller forsterke den antibakterielle effektivitet av antibiotikumet mot visse 3-laktamase-dannende mikroorganismer..

Vest-tysk offentliggjørelseskrift 2.824.535 publisert

14. desember 1978 angir at penicillansyre-sulfon er en slik

effektiv 3-laktamase-inhibitor. I tillegg angis i nevnte an-søkning at visse estere av penicillansyre-sulfon lett hydrc-lyseres in vivo for å gi høye blodspéil av denne B-laktamase-inhibitor. Videre angis i britisk patentansøkning 2.044.255 og U.S.-patent 4.244.951 = NO 801415 at halogenmetylestere av

penicillansyre-sulfon kan kobles gjennom karboksygruppen i et antibakterielt penicillin for å danne forbindelser med lett hydrolyserbare estere som nedbrytes in vivo til antibakterielle penicilliner og B-laktamase-inhibitoren penicillansyre-sulfon.

Britisk patentansøkning A2.044.255 angir videre at klormetyl-penicillanat-sulfon-mellomproduktet- kan fremstilles ved å koble . kaliumsaltet av penicillansyre-sulfon 'med klorjodmetan i nærvær av en katalytisk mengde av tetrabutylammoniumsulfat. Dessuten er det rapportert at tetrabutylammoniumsaltene av visse antibakterielle penicilliner kan kobles med a-halogenalky1-penicillan.at-sulfoner for å danne forbindelser med lett hydrolyserbare estere som nedbrytes in vivo til antibakterielle penicilliner og penicillansyre-sulfon.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen angår fremstilling

av en forbindelse med formelen

hvor R er hvor er hydrogen eller hydroksy og R, er 1-metoksy-karbonylpropen-2-ylamino, karakterisert ved at en forbindelse med formelen

hvor R^ er alkyl med ett til fire karbonatomer, bringes i kontakt med minst en ekvivalent jodklormetan eller bromklormetan ved fra ca. -20 til ca. 25°C.

Ved en foretrukket utførelsesform for foreliggende fremgangsmåte anvendes overskudd av bromklormetan.

Ved en særlig foretrukket utførelsesform for foreliggende fremgangsmåte anvendes forbindelser hvor R£ er hydrogen,og R^ er n-butyl.

Produktene fremstilt ved denne fremgangsmåte er nyttige mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med lett hydrolyserbare estere som nedbrytes in vivo til 8-laktam-antibiotika og B-laktamase-inhibitoren penicillansyre-sulfon.

Selv om britisk patentansøkning 2.044.255 beskriver kobling 'av klorjodmetan med kaliumsaltet av penicillansyre-sulfon i nærvær av en katalytisk mengde av tetrabutylammoniumsulfat for å danne klormetyl-penicillanat-sulfon, anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ekvimolare mengder av tetraalkyl-ammoniumsaltene av den passende syre og det nødvendige halogenid, og det oppnås uventet høyere utbytter av de kon-denserte produkter.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres hensiktsmessig ved at en ekvivalent av et tetraalkylammoniumsalt med formelen hvor R og R3 er som tidligere angitt, bringes i kontakt med minst en ekvivalent klorjodmetan eller bromklormetan for å danne den tilsvarende klormetylester.

For hvert mol tetraalkylammoniumsalt som anvendes, er det nødvendig for å oppnå optimale utbytter å anvende minst en ekvivalent bromklormetan eller klorjodmetan. I de fler,te til-, feller foretrekkes det at et en til to gangers overskudd av den teoretiske mengde av klorjodmetan eller bromklormetan anvendes. I praksis kan klorjodmetan eller bromklormetan anvende? som reaksjonskomponent så vel som oppløsningsmiddel, se ly om andre, reaks jons-inerte oppløsningsmid l.er kan anvendes sammen med klorjodmetan eller bromklormetan.

Når omsetningen utføres i et reaksjons-inert oppløsnings-middel, bør nevnte oppløsningsmiddel være et som i vesentlig grad solubiliserer reaksjonskomponentene uten i vesentlig qrad å reagere med reaksjonskomponenténe•eller produktene under reaksjonsbetingelsene. Det foretrekkes at nevnte oppløsnings-midler har koke- og frysepunkt som passer til reaksjons-temperaturen. Slike oppløsningsmidler eller blandinger derav omfatter halogenerte hydrokarboner så som kloroform, karbon-tetraklorid og heksakloretan, og aromatiske oppløsningsmidler

.så som toluen og xylen'.

Reaksjonstiden er i seg selv avhengig av konsentrasjon, reaksjonstemperatur og reaktivitet for utqangsmaterialene. Når omsetningen utføres ved ca. -20 til ca. 25°C, er reaksjonstiden for dannelsen av produktet ca. 18 til 0,5 timer.

Ved fullførelse av omsetningen kan produktet isoleres ved

kromatografi på en silikagelkolonne.

Som tidligere angitt er produktene som fremstiller- ifølge foreliggende fremgangsmåte, nyttige mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med lett hydrolyserbare estere som nedbrytes in vivo til Ø-laktam-antibiotika og S-laktamase-inhibitoren penicillansyre-sulfon som angitt i britisk patent-ansøkning 2.044.255 og U.S.-patont 4.244.951.

Utqangsmaterialene Eor den oven tor beskrevne fremgangsmåte er enten kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen eller beskrevet her.

Som angitt tidligere beskriver britisk patentansøkning 2.044.255 at halogenmetyl-penicillanat-sulfonene, produktene oppnådd ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan kobles til en rekke 3-laktam-antibiotika for å danne in vivo antibakterielle midler som dannes ved absorpsjon og påfølgende hydrolyse av det koblede produkt for å gi høye blod- ogvev-speil av penicillansyre-sulfon og 0-laktam-antib.iotikumet som dannes ved nevnte hydrolyse. Dessuten beskriver ovennevnte britiske patentansøkning hvordan man skal anvende produktene som dannes ved en kobling av,penicillansyre-sulfon og et (3- lak tam-antibiotikum.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytter-ligere. Kjernemagnetiske resonansspektra (NMR) ble målt ved 60 illlz for oppløsninger i deuterokloroform (CDCl^) , perdeutero-dimctylsulfoksyd (DMSO-d,) eller deuteriumoksyd (D..0) eJler er angitt på annen måte, <p>g topp-stillingér er uttrykt i deler pr. million (ppm) nedover i feltet fra tetrametylsilan eller na triuni-2 , 2-dimety 1-2-silapentan-5-sulfonat. De følgende forkortelser for topp-former er anvendt: b, bred; s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett;

m, multiplett.

- ^seni pel 1

Klorme ty 1-6-(2,2-dimety1-5-okso-4-feny1-1-imidazolidiny1)-penicillanat

Til en suspensjon av 1,56 g 6- (2,2-dimetyl-5-okso-4-feny1-1-imidazolidinyl-penicillansyre [J. Org. Chem. , 3JL, 897 (1966)] i 20 ml rnetylenklorid og 20 ml vann ble satt tilstrekkelig tetrabutylammoniumhydroksyd til å gi en pH på 8,5. Det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble vasket (2 x 20 ml) med rnetylenklorid. De organiske lag ble samlet, tørret over

natriumsulfat og konsentrert for å gi 2,3 g av et skum.

Det gjenværende tetrabutylammoniumsalt ble satt til 15 ml klorjodmetan, og reaksjonsmediet ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaks jonsb land ingen ble kromatografer t pA 1.00 q silikagel under anvendelse av etylacetat/heksan (1:1 volum:volum) som elueringsmiddel, idet det ble tatt 14 ml fraksjoner hvert 30. sekund.. Fraksjonene 195-230 ble samlet og konsentrert til tørrhet for å gi 440 mg av det ønskede produkt.

NHR-spektret (CDCl^) viste absorpsjon ved

1,5 (s, 3H)-, 1,58 (s, 6H) , 1,72 (s, 3H) , 4,58 (s, 1H) , 4,67 (s, 1H) , 4,73 (d, 1H) , 5,54 (d, 1H) og 7,2-7,6 (m, 5H) ppm.

Ved å anvende deri samme fremgangsmåte og å starte med 6 - (2,2-dimetyl-5-okso-4-[p-hydroksyfeny1]-1-imidazolidiny1)-penicillansyre [J. Chem. Soc, 1920 (1971)], fremstilles klor-mety1-6-(2,2-dimety1-5-okso-4-[p-hydroksyfeny1]-1-imidazolidiny1)-penicillanat.

Eksem pel 2

Klo rmetyl- 6-( g- aminofenylacetamido)- penicillanat

En suspensjon av 4,03 g 6-(a-aminofenylacetamido)penici11an-syre-trihydrat i 30 ml rnetylenklorid .og 30 ml vann ble behandlet med tilstrekkelig tetrabutylammoniumhydroksyd til å gi en pH på 8,5. Metylenkloridlaget ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert videre (2 x 30 ml) med frisk rnetylenklorid. De organiske ekstrakter ble samlet, tørret over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 6,0 g av det ønskede tetrabutylammoniumsalt.

5,3 g av det ovennevnte salt ble satt til 35 ml klorjodmetan, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble kromatografert på 200 g silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, og det ble tatt 10 ml fraksjoner hvert 0,8 minutt. Traksjoner 115-139 ble samlet og konsentrert i vakuum til et hvitt skum.

NMR-spektret (CDCl-j). viste absorps jon ved

1,55 (s, 3H) , 1,65 (s, 311), 2,6-3,2 (s, 211), 4,42 (s, 111), 5,3-5,8 (m, 3H) , 5,7 (dd, 211), 7,3 (s, 5H) og 7,9 (d, 11!) ppm.

Ved å starte med tetrametylammoniumsaltet' av 6-(a-amino-p-hydroksyfenylacetamido)penicillansyre og under anvendelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, fremstilles klormetyl-6- (a-amino-p-hydroksyfenylacetamido)penicillanat.

Eksempel 3

Klormetyl- 6-( a- azidofenylacetamido) penicillanat

En blanding av 3,97 g 6-(a-azidofenylacetamido)penicillansyre-natriumsalt i 75 ml etylacetat og 35 ml vann ble behandlet med tilstrekkelig 6N saltsyre til å gi en pil på 1,7. Den organiske fase ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert videre (2 x 50 ml) med frisk etylacetat. Etylacetatlagene ble samlet, tørret over natriumsulfat og konsentrert under vakuum for å gi 3,8 g av et skum. Residuet ble tatt opp i 50 ml rnetylenklorid hvortil var satt 35 ml vann. pH-verdien ble regulert til 8,5 med 40%ig vandig tetrabutylammoniumhydroksyd, og den organiske fase ble fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert videre med frisk rnetylenklorid (2 x 50 ml), og de samlede organiske lag ble tørret over natriumsulfat og konsentrert for å gi 6,2 g av det ønskede tetrabutylammoniumsalt.

I en kolbe utstyrt med magnetrører og kork ble blandet

6,2 g tetrabutylammonium-6-(a-azidofenylacetamido)penicillanat og 35 ml klorjodmetan, og reaksjonsblandingen, ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble kromatografert på 40 g silikagel under anvendelse av etylacetat/heksan (1:1 volum:volum) som elueringsmiddel, idet 12 ml fraksjoner ble tatt hvert 36. sekund. Fraksjonene 34-68 ble samlet og konsentrert i vakuum for å gi 4,05 g av det ønskede produkt som en lysegul olje.

NMR-spektrét (CDCl-j) viste absorpsjon ved

1,53 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 5,1 (s, 1H),

5,5-5,9 (dd m, 4H), 7,2 (d, 1H) og 7,4 (s, 5H) ppm.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gjentas, idet man starter med natrium-6-(a-azido-p-hydroksyfenylacetamido)penicillanat og tetrapropylammoniumhydroksyd for å.gi klormetyl-6-(a-azido-p-hydroksyfenylacetamido)pen icillanat.

Eksempel 4

Klormety1-6- a-karbobenzyloksyamino-p-hydroksyfenylacetamido)-pe nicillanat

Til 12,57 g 6-(a-amino-p-hydroksyfenylacetamido)penicillansyre- trihydrat i 75 ml "vann og 75 ml aceton avkjølt til 0°C bie satt tilstrekkelig 2N natriumhydroksydoppløsning til å gi en pH på 8,5. Til den resulterende uklare oppløsning ble satt dråpe-vis 4,28 ml karbobenzyloksyklorid i løpet av en periode på 5 minutter. pH-verdien på 8,0 ble opprettholdt ved periodisk tilsetning av 2N natriumhydroksyd. Efter 20 minutter ble reaksjonsblandingen ekstrahert med dietyleter (2 x 150 ml), det ' vandige lag ble dekket med et lag av etylacetat, og pH-verdien ble regulert til 1,5 med 6N saltsyre. Etylacetat-laget ble fraskilt, vasket suksessivt med vann (2 x 50 ml) og tørret over na triumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi det ønskede 6-(a-karbobenzyloksyaminofenylacetamido)penicillansyre -mel lomp r od uk t .

Ett gram av det ovennevnte mellomprodukt i 30 ml rnetylenklorid og 20 ml vann ble behandlet med tilstrekkelig tetrabutylammoniumhydroksyd (40% i vann) til pH-verdien var 8,0. Den organiske fase ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert med frisk rnetylenklorid (2 x 30 ml). Mety lenkloirideks traktene ble samlet, tørret over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 1,4 g av det tilsvarende tetrabutylammoniumsalt.

Ett gram av det ovennevnte salt settes til 7,5 ml klorjodmetan, og den resulterende reaksjonsblanding omrøres ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen kromatograferes på 25 g silikagel under anvendelse av etylacetat/heksan (1:0,5, volum:volum), idet fraksjoner på 10 ml taes hvert 30. sekund. Fraksjonene inneholdende produktet samles og konsentreres under vakuum for å gi det ønskede klormety1-6-[a-karbobenzyloksyamino-p-hydroksyfenylacetamido]penicillanat.

Ved å starte med 6-(a-amino-fenylacetamido)penicillansyre og te trametylammoniumhydroksyd, fremstilles på lignende måte klormety1-6-(a-karbobenzyloksyaminofenylacetamido)penicillanat.

Eksem pel 5

K lo r me hy 1- 6- (a - 1-me tok sy ka rbony 1 p r open-2-y 1 a mi no f enyldcp ta mi do) - pen i c_il 1 anat

Til 400 ml bromklormetan ved -10°C ble satt 20 g tetrabutyl-ammonium-6-(a-1-me toksykarbonylpropen-2-y1aminofenylacetamido)-penicillanat, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -10 til 0°C

i 6 timer og fikk stå ved romtemperatur natten over. Bland-ingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble kromatogra fert på 500 g silikagel under anvendelse av etylacetat-heksan (80:20, volum:volum) av elueringsmidlet. Fraksjonene inneholdende produktet ble samlet og konsentrert til et skum, 14,4 g.

Produktet var i alt vesentlig det samme som det som ble fremstilt i eksempel 15A.

Ved å starte med bromklormetan istedenfor jodklormetan i eksemplene 1 til 5, får man den tilsvarende klormetylester.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

hvor R er

hvor er l-metoksykarbonylpropen-2-ylamino og R2 er hydrogen eller hydroksy, karakterisert ved at en forbindelse med formelen

hvor R3 er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, bringes i kontakt med minst en ekvivalent bromklormetan eller jodklormetan

ved fra ca. -20 til ca. 25°C.