FI75165C - Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. - Google Patents
Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75165C FI75165C FI820993A FI820993A FI75165C FI 75165 C FI75165 C FI 75165C FI 820993 A FI820993 A FI 820993A FI 820993 A FI820993 A FI 820993A FI 75165 C FI75165 C FI 75165C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- penicillanic acid
- preparation
- formula
- bromochloromethane
- improved process
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 penicillanic acid perchloromethyl esters Chemical class 0.000 claims description 11
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 4
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 101000713585 Homo sapiens Tubulin beta-4A chain Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 102100036788 Tubulin beta-4A chain Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
751 65
Parannettu menetelmä penisillaanihappokloorimetyyliesterien valmistamiseksi.
Huolimatta penisilliinien ja kefalosporiinien, beta-5 laktaamiantibioottien, laajasta käytöstä ja tunnustuksesta kamppailussa bakteeritulehduksia vastaan, ryhmään kuuluu eräitä antibiootteja, joilla ei ole vaikutusta vastustuskykyisiin mikro-organisraeihin, koska eliö kykenee tuottamaan beta-laktamaasientsyymiä, joka reagoi beta-laktaami-10 antibioottien kanssa synnyttäen tuotteita, joilla ei ole antibakteerista vaikutusta. Eräillä aineilla on kuitenkin kyky estää beta-laktamaasien toiminta, ja käytettäessä niitä penisilliiniin tai kefalosporiiniin yhdistettynä, ne voivat kohottaa antibiootin antibakteerista vaikutusta 15 tiettyjä beta-laktamaasia tuottavia mikro-organismeja vastaan.
DE-hakemusjulkaisun 2 824 535 (julkaistu 14. joulukuuta 1978) mukaan penisillaanihapposulfoni on mainitun kaltainen tehokas beta-laktamaasi-inhibiittori. Lisäksi 20 mainitun julkaisun mukaan tietyt penisillaanihapposulfonin esterit ovat helposti hydrolysoitavissa in vivo, jolloin saadaan vereen korkeita pitoisuuksia tätä beta-laktamaasi-inhibiittoria. Edelleen GB-patentin 2 044 255 (vastaa FI-patenttihakemusta 800411) ja US-patentin 4 244 951 (vastaa 25 FI-patenttia 71742) mukaan penisillaanihapposulfonin halo-geenimetyyliestereitä voidaan liittää antibakteerisen penisilliinin karboksiryhmään, jolloin saadaan yhdisteitä, jotka sisältävät helposti hydrolysoituvia esteriryhmiä, ja jotka hajoavat in vivo antibakteerisiksi penisilliineik-30 si ja beta-laktamaasi-inhibiittoriksi, penisillaanihappo-sulfoniksi.
Lisäksi GB-patentin 2 044 255 mukaan välituotteena esiintyvä kloorimetyylipenisillaanisulfoni voidaan valmistaa liittämällä penisillaanihapposulfonin kaliumsuola 35 kloorijodimetaaniin katalyyttisen määrän tetrabutyyliam-moniumsulfaattia läsnäollessa. Lisäksi mainitaan, että tiettyjen antibakteeristen penisillaanihappojohdannaisten 751 65 2 tetrabutyyliammoniumsuoloja voidaan liittää alfahalogeeni-alkyylipenisillanaattisulfoneihin, jolloin saadaan yhdisteitä, jotka sisältävät helposti hydrolysoituvia esteri-ryhmiä, ja jotka hajoavat in vivo antibakteerisiksi peni-5 silliineiksi ja penisillaanihapposulfoniksi.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten penisillaanihappokloorimetyyliestereiden valmistamiseksi
B H- c 0CH
1° R----V
CH (I)
-N-V
u C02CH2C1 15 jossa kaavassa R on R,-L )-CHCONH-
Vj/ 20 jossa R2 on vety tai hydroksi ja R^ on 1-metoksikarbonyyli-propen-2-yyliamino, antamalla yhden moolin kaavan (II) mukaista yhdistettä,
H H
: s ,‘CH
25 - 1 . o'
R-----S
I VCH
1 (II)
^—N-V
co2N(R3)3 30 jossa R^ on C^_^-alkyyli, reagoida vähintään yhden moolin kanssa jodikloorimetaania tai bromikloorimetaania noin huoneen lämpötilassa.
Erityisen edullisesti käytetään lähtöaineena kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on vety ja R^ on n-35 butyyli.
3 751 65
Reaktio suoritetaan edullisesti ylimääräisen bromikloori-metaanin läsnäollessa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatavat tuotteet ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa yhdis-5 teitä, jotka sisältävät helposti hydrolysoituvia esteri-ryhmiä, ja jotka hajoavat in vivo beta-laktaamiantibioo-teiksi ja beta-laktamaasi-inhibiittoriksi, penisillaani-happosulfonoksi.
Kun GB-patentin 2 044 255 mukaan (= FI-patentti-10 hakemus 800411) kloorijodimetaanin liittäminen penisil-laanihapposulfonin kaliumsuolaan tapahtuu katalyyttisen määrän tetrabutyyliammoniumsulfaattia läsnäollessa ja saadaan kloorimetyylipenisillanaattisulfonia, esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään ekvi-15 molaarisia määriä soveltuvan hapon tetralkyyliammonium-suoloja ja tarvittavaa halogenidia ja saadaan kondensaa-tiotuotteita odottamattoman korkein saannoin.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta ei ole kuvattu edellä mainitussa GB-patentissa, kuten ei 20 myöskään FI-patenttijulkaisussa 71 742, josta myös tunnetaan keksinnön mukaiselle menetelmälle läheinen menetelmä.
Keksinnön mukainen menetelmä on tarkoituksenmukaista toteuttaa antamalla yhden moolin kaavan 25 H H ™ R----- I ^ch3 30 o '''C02N(R3) 3 4 75165 jossa R ja ovat edellä määriteltyjä, mukaista tet-ra-alkyyliammoniumsuolaa reagoida vähintään yhden moolin kanssa kloorijodimetaania tai bromikloorimetaania, jolloin saadaan vastaava kloorimetyyliesteri.
5 Kutakin käytettyä moolia kohden tetra-alkyyliammo- niumsuolaa on tarpeen parhaan mahdollisen saannon saamiseksi käyttää vähintään 1 ekvivalentti bromikloorimetaania tai kloorijodimetaania. Useimmissa tapauksissa on edullista käyttää 1 - 2-kertaista ylimäärää kloorijodi-10 metaania tai bromikloorimetaania teoreettiseen nähden.
Käytännössä kloorijodimetaania tai bromikloorimetaania voidaan käyttää reagoivana aineena sekä liuottimena, vaikkakin muita inerttejä liuottimia voidaan käyttää yhdessä kloorijodimetaanin tai bromikloorimetaanin kanssa.
15 Kun reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa, tulisi liuottimen olla sellainen, joka kyllin hyvin liuottaa lähtöaineet reagoimatta merkittävästi niiden tai tuotteiden kanssa reaktio-olosuhteissa. On edullista, että liuottimien kiehumis- ja sulamispisteet ovat sopusoinnus-20 sa reaktiolämpötilan kanssa. Mainitun kaltaisiin liuottimiin tai niiden seoksiin kuuluvat halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, hiilitetrakloridi ja heksakloorietaani, sekä aromaattiset liuottimet, kuten tolueeni ja ksyleeni.
Reaktioaika riippuu luonnollisesti konsentraatios-25 ta, reaktiolämpötilasta ja lähtöaineiden reaktiivisuudes ta. Kun reaktio suoritetaan suunnilleen -20 - +25°C:ssa, tuotteen muodostumiseen tarvittava aika on noin 18 - 0,5 tuntia.
Reaktion päätyttyä tuote voidaan eristää kromato-30 grafisesti silikageelipylväässä.
Kuten edellä on osoitettu, tällä menetelmällä saadut tuotteet ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa yhdisteitä, joissa on helposti hydrolysoituvia es-teriryhmiä, ja jotka hajoavat in vivo beta-laktaamianti-35 biooteiksi ja beta-laktamaasi-inhibiittoriksi, penisillaa- nihapposulfoniksi, GB-patentin 2 044 255 ja US-patentin 4 244 951 mukaisesti.
75165 5
Edellä esitetyn menetelmän lähtöaineet ovat joko kaupallisesti saatavissa olevia tai ne valmistetaan kirjallisuudesta tunnetuin tai tässä esitetyin menetelmin.
Seuraavat esimerkit esitetään ainoastaan lisävalais-5 tukseksi.
NMR-spektrit mitattiin taajuudella 60 MH käyt- z täen liuottimena deuterokloroformia (CDCl^), perdeutero-dimetyylisulfoksidia (DMSO-dg) tai deuteriumoksidia (D2O); tai taajuus on ilmoitettu toisin. Piikkien asemat 10 on ilmoitettu miljoonasosina (ppm) alaspäin tetrametyyli-silaanista tai natrium-(2,2-dimetyyli-2-silapentaani-5)-sulfonaatista. Käytetään seuraavia piikin muotoon viit-taavia lyhenteitä: b = leveä, s = singletti, d = dub-letti, t = tripletti, q = kvartetti ja m = multipletti. 15 Esimerkit 1 ja 2 kuvaavat kaavan (I) mukaisen väli tuotteen valmistusta keksinnön mukaisella menetelmällä, ja esimerkki 3 kuvaa terapeuttisesti arvokkaan lopputuotteen valmistusta lähtien kaavan (I) mukaisesta välituotteesta.
6 75165
Esimerkki 1 K loor ime tyyli/.6- (alf a-l-metoksikarbonyylipropen- 2- yyliaminofenyyliasetamido)_/penisillanaatti 125 mlraan metyleenikloridia ja 50 ml:aan vettä 5 lisättiin 8,06 g 6-(alfa-aminofenyyliasetamido)penisil-laanihappohydraattia ja pH säädettiin arvoon 8,5 lisäämällä 40-% tetrabutyyliammoniumhydroksidin vesiliuosta. Metyleenikloridikerros erotettiin ja vesikerros uutettiin tuoreella metyleenikloridilla (2 x 30 ml). Metyleeniklo-10 ridikerrokset yhdistettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla .
Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia (300 ml), etyyliase-toasetaattia (2,16 ml) ja magnesiumsulfaattia (20 g) ja 15 seosta refluksoitiin 30 minuuttia. Magnesiumsulfaatti erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin keltaista vaahtoa. Käsiteltäessä jäännöstä 150 ml:11a etyyliasetaattia saatiin valkoista kiinteää ainetta, joka erotettiin suodattamalla, pestiin 20 etyyliasetaatilla (3 x 25 ml) ja dietyylieetterillä (2 x 50 ml) ja kuivattiin typpisuojakaasussa, jolloin saatiin 6,5 g tetrabutyyliammonium/_6-(alfa-l-metoksikarbo- nyylipropen-2-yyliaminof enyyliasetamido)../ penis il lanaa tt ia.
15 ml:aan kloorijodimetaania lisättiin 1,38 g tet-25 rabutyyliammoniumsuolaa ja saatua seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen tuote erotettiin reaktioseoksesta kromatografisesti käyttäen adsor-benttina 75 g silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti/ heksaaniseosta (1:1, v/v) ja kerättiin 50 ml:n fraktioi-30 ta. Fraktiot 4-6 yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 800 mg haluttua tuotetta.
NMR-spektrissä (CDCl^) esiintyi absorptiopiikkejä kohdissa 1,5 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,42 - 5,7 35 (m, 2H), 5,75 (dd, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (s, 5H) ja 9,35 (d, 1H) ppm.
ti 7 751 65
Esimerkki 2
Kloorimetyyli £5-(alfa-l-metoksikarbonyylipropen-2-yyliaminofenyyliasetamido).7penisillanaatti.
5 400 ml:aan -10°C:eista bromikloorimetaania lisät tiin 20 g tetrabutyyliammonium£6-(alfa-l-metoksikarbonyy-lipropen-2-yyliaminofenyyliasetamido)_7penisillanaattia, reaktioseosta sekoitettiin -10 - 0°C:ssa kuusi tuntia, ja sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli.
10 Seos väkevöitiin alipaineessa, ja jäännöksestä erotettiin tuote kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 500 g sili-kageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti-heksaani-seosta (80:20, v/v). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin vaahdoksi, 14,4 g.
15 Tuote oli olennaisesti sama kuin esimerkissä 1 valmistettu.
Esimerkki 3 2Q 6'-(alfa-aminofenyyliasetamido)penisillanoyylioksi- metyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi-p-tolueenisulfonaatti (terapeuttisesti arvokkaan lopputuotteen valmistus)
Seosta, jossa oli 496 mg kloorimetyyli£6-(alfa-ime toksikarbonyylipropen-2-yyliaminofenyyliasetamido)_7 peni-25 sillanaattia ja 750 mg natriumjodidia 10 ml:ssa asetonia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Liuotin haihdutettiin alipaineessa, ja jäännöstä uutettiin 40 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerrokset pestiin peräkkäin vedellä (3 x 10 ml) ja kyllästetyllä NaCl:n vesi-30 liuoksella (2x5 ml) ja sitten kuivattiin natriumsulfaa-tilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäljelle jäänyttä öljyä (700 mg) trituroitiin petrolieetterillä, jolloin saatiin kiinteässä muodossa jodimetyyli/6-(alfa-l-metoksikarbonyylipropen-2-yyliaminofenyyliasetamido/-35 penisillanaattia.
8 75165
Seosta, jossa oli 590 mg jodimetyyli/6-(alfa-ime toksikarbonyylipropen-2-yyliaminofenyyliasetamido) /-penisillanaattia ja 474 mg tetrabutyyliammoniumpenisil-lanaattisulfonia, sekoitettiin 10 ml:ssa asetonia 20 5 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, ja jäännöstä käsiteltiin 40 ml:11a etyyliasetaattia. Muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla, ja suodosta pestiin vedellä (3 x 10 ml) ja NaCl:n vesiliuoksella (2x5 ml). Kuivauksen jälkeen orgaaninen kerros väke-10 voitiin noin 20 ml:n tilavuuteen, ja siihen lisättiin 190 mg p-tolueenisulfonihapon monohydraattia ja kaksi pisaraa vettä 5 ml:ssa etyyliasetaattia. Sekoitusta jatkettiin 3-4 minuuttia, jona aikana tapahtui saostuminen. 10 minuutin sekoituksen jälkeen haluttu tuote 15 erotettiin suodattamalla ja kuivattiin 520 mg.
Il
Claims (4)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten penisillaanihap-pokloorimetyyliestereiden valmistamiseksi 5 H H i/sv -CH R----------^ N- I x CH (I) 0^-N--X, 10 co2ch2ci jossa kaavassa R on R —/ \-CHCONH-
15. V_/ jossa R2 on vety tai hydroksi ja R^ on 1-metoksikarbonyyli-propen-2-yyliamino, tunnettu siitä, että yhden 20 moolin kaavan (II) mukaista yhdistettä, ? CH, =: ν' 3 R......T '>· CH, 2c J-N-„ ^ o vco2n(r3)3 jossa R3 on C3_^-alkyyli, annetaan reagoida noin huoneen lämpötilassa vähintään yhden moolin kanssa bromikloorime-taania tai jodikloorimetaania.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukaisessa lähtöaineessa R2 on vety ja R3 on n-butyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 3!_ tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan ylimääräisen bromikloorimetaanin läsnäollessa. 10 751 65
4. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava (II) _ H f s ^’CH3 R2“\ /^HC0NH~( I r^'CH^ (II) Ri N co2ch2ci jossa R~ on vety tai hydroksi ja R.. on 1-metoksikarbonyyli- 10. propeem-2-yyliamino. Il 751 65 11
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI831261A FI75166C (fi) | 1981-03-23 | 1983-04-14 | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. |
| FI831262A FI75167C (fi) | 1981-03-23 | 1983-04-14 | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6-beta-substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24648281A | 1981-03-23 | 1981-03-23 | |
| US24648281 | 1981-03-23 | ||
| US06/341,081 US4381263A (en) | 1981-03-23 | 1982-01-25 | Process for the preparation of penicillanic acid esters |
| US34108182 | 1982-01-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820993L FI820993L (fi) | 1982-09-24 |
| FI75165B FI75165B (fi) | 1988-01-29 |
| FI75165C true FI75165C (fi) | 1988-05-09 |
Family
ID=26938011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820993A FI75165C (fi) | 1981-03-23 | 1982-03-22 | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4381263A (fi) |
| EP (1) | EP0061284B1 (fi) |
| KR (1) | KR860001367B1 (fi) |
| AU (1) | AU535417B2 (fi) |
| BG (2) | BG38940A3 (fi) |
| CA (1) | CA1182107A (fi) |
| CS (1) | CS228920B2 (fi) |
| DD (2) | DD209835A5 (fi) |
| DE (1) | DE3270720D1 (fi) |
| DK (1) | DK161969C (fi) |
| EG (1) | EG15908A (fi) |
| ES (2) | ES510658A0 (fi) |
| FI (1) | FI75165C (fi) |
| GB (1) | GB2095665A (fi) |
| GR (1) | GR75939B (fi) |
| HU (1) | HU189124B (fi) |
| IE (1) | IE52813B1 (fi) |
| IL (1) | IL65309A (fi) |
| IN (1) | IN157712B (fi) |
| MX (1) | MX174205B (fi) |
| NO (2) | NO164598C (fi) |
| NZ (1) | NZ200067A (fi) |
| PH (2) | PH18608A (fi) |
| PL (1) | PL130866B1 (fi) |
| PT (1) | PT74622B (fi) |
| RO (2) | RO83707B (fi) |
| YU (2) | YU42762B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4704456A (en) * | 1985-11-22 | 1987-11-03 | Pfizer Inc. | Process for sultamicillin intermediate |
| JPH01139584A (ja) * | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ペニシラン酸化合物の製造法 |
| GB8808701D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
| EP0524959B1 (en) * | 1990-04-13 | 1994-07-20 | Pfizer Inc. | Process for sultamicillin intermediate |
| ES2161602B1 (es) * | 1999-04-08 | 2003-02-16 | Asturpharma S A | Sintesis de 6-(d-alfa-(bencilidenaminofenilacetamido))penicilanato de 1,1-dioxopenicilanoiloximetilo y analogos. nuevos intermedios para la sintesis de sultamicilina. |
| RU2167162C1 (ru) * | 2000-02-28 | 2001-05-20 | Савельев Евгений Александрович | Способ получения гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина |
| CN100384857C (zh) * | 2003-11-28 | 2008-04-30 | 浙江永宁制药厂 | 耐β-内酰胺酶的头孢菌素酯化合物及其盐 |
| CN112724162B (zh) * | 2020-12-28 | 2022-06-10 | 华南农业大学 | 一种阿莫西林-舒巴坦杂合分子的合成方法及应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5248992B1 (fi) * | 1971-07-08 | 1977-12-14 | ||
| US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
| ZA80796B (en) | 1979-02-13 | 1981-02-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| IE49881B1 (en) | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| IE50650B1 (en) * | 1979-10-11 | 1986-06-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Method for producing penicillanic acid derivatives |
-
1982
- 1982-01-25 US US06/341,081 patent/US4381263A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-02-16 IN IN127/DEL/82A patent/IN157712B/en unknown
- 1982-03-15 BG BG068275A patent/BG38940A3/xx unknown
- 1982-03-15 BG BG055783A patent/BG38938A3/xx unknown
- 1982-03-16 EP EP82301323A patent/EP0061284B1/en not_active Expired
- 1982-03-16 DE DE8282301323T patent/DE3270720D1/de not_active Expired
- 1982-03-16 GB GB8207651A patent/GB2095665A/en active Pending
- 1982-03-18 GR GR67645A patent/GR75939B/el unknown
- 1982-03-19 NZ NZ200067A patent/NZ200067A/en unknown
- 1982-03-19 DD DD82251832A patent/DD209835A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-19 DD DD82238309A patent/DD202435A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-21 EG EG147/82A patent/EG15908A/xx active
- 1982-03-22 IL IL65309A patent/IL65309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 HU HU82853A patent/HU189124B/hu unknown
- 1982-03-22 FI FI820993A patent/FI75165C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 NO NO820924A patent/NO164598C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 KR KR8201221A patent/KR860001367B1/ko not_active Expired
- 1982-03-22 ES ES510658A patent/ES510658A0/es active Granted
- 1982-03-22 AU AU81765/82A patent/AU535417B2/en not_active Expired
- 1982-03-22 PH PH27038A patent/PH18608A/en unknown
- 1982-03-22 RO RO106987A patent/RO83707B/ro unknown
- 1982-03-22 MX MX005355A patent/MX174205B/es unknown
- 1982-03-22 YU YU621/82A patent/YU42762B/xx unknown
- 1982-03-22 CA CA000398978A patent/CA1182107A/en not_active Expired
- 1982-03-22 PT PT74622A patent/PT74622B/pt unknown
- 1982-03-22 DK DK127282A patent/DK161969C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 RO RO112622A patent/RO87039B1/ro unknown
- 1982-03-22 IE IE658/82A patent/IE52813B1/en unknown
- 1982-03-23 CS CS822015A patent/CS228920B2/cs unknown
- 1982-03-23 PL PL1982235577A patent/PL130866B1/pl unknown
-
1983
- 1983-01-17 ES ES519053A patent/ES519053A0/es active Granted
- 1983-03-24 NO NO831057A patent/NO831057L/no unknown
- 1983-10-06 PH PH29662A patent/PH18487A/en unknown
-
1984
- 1984-09-21 YU YU1629/84A patent/YU42904B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI56686C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan | |
| US3843641A (en) | Process for preparing penicillin and cephalosporin compounds | |
| IE49881B1 (en) | B-lactam intermediates | |
| FI56841C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-acylaminocefalosporansyraderivat och 6-acylaminopenicillansyraderivat | |
| US3775410A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| FI75165C (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. | |
| EP0043546B1 (en) | 7-oxo-cephalosporins and 6-oxo-penicillins, their analogues and process for their preparation | |
| US4296236A (en) | 7-(or 6-) Substituted-7-(or 6-)acylimino cephalosporin (or penicillin) compounds | |
| EP0114752B1 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
| US4683303A (en) | Reduction process for the preparation of 4-unsubstituted azetidin-2-ones | |
| US3780033A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| US4456755A (en) | 7-Oxygen analogs of cephalosporins | |
| US3842072A (en) | Certain 2alpha-(2-hydroxymethyl-2-propylmercapto)-3-amino-azetidin-4-one compounds | |
| US3835130A (en) | 2-thia-cepham and cephem-4-carboxylic acids | |
| EP0022326B1 (en) | Process for chemically removing the acyl sidechain from cephalosporins and penicillins | |
| US3975385A (en) | 7-Trichloroacetamido-3-desacetoxy-cephalosporanic acid esters | |
| US4118563A (en) | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US3989687A (en) | 4-Oxo-1-pyridinyl penicillin derivatives | |
| EP0112481A1 (en) | Beta-lactam compound | |
| US4102882A (en) | Process to prepare novel antibiotic compounds | |
| EP0015690B1 (en) | Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition comprising them | |
| US3993758A (en) | Cephalosporin compounds | |
| CA1102308A (en) | Carbon and oxygen analogs of cephalosporins | |
| EP0066373B1 (en) | Beta-lactam derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
| EP0397212A1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER INC. |