FI75166C - Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. - Google Patents
Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75166C FI75166C FI831261A FI831261A FI75166C FI 75166 C FI75166 C FI 75166C FI 831261 A FI831261 A FI 831261A FI 831261 A FI831261 A FI 831261A FI 75166 C FI75166 C FI 75166C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dioxide
- penicillanate
- alpha
- ethyl acetate
- penicillanoyloximetyl
- Prior art date
Links
- -1 azido, amino, carbobenzyloxyamino Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 9
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 5
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 5
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 5
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 4
- AKDMNWSBLXHXGL-RQJHMYQMSA-N chloromethyl (2s,5r)-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(=O)OCCl)N2C(=O)C[C@H]21 AKDMNWSBLXHXGL-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 4
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)N=CN2 APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930189471 penicacid Natural products 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 75166
Parannettu menetelmä 6-/*-substituoidun-penisillanoyylioksi-metyyli-penisillanaatti-l,1-dioksidin valmistamiseksi
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 820993 5
Huolimatta pensilliinien ja kefalosporiinien, beta-lak-taamiantibioottien, laajasta käytöstä ja tunnustuksesta kamppailussa bakteeritulehduksia vastaan, ryhmään kuuluu eräitä antibiootteja, joilla ei ole vaikutusta vastustus-10 kykyisiin mikro-organismeihin, koska eliö kykenee tuottamaan beta-laktamaasientsyymiä, joka reagoi beta-laktaami-antibootin kanssa synnyttäen tuotteita, joilla ei ole anti-bakteerista vaikutusta. Eräillä aineilla on kuitenkin kyky estää beta-laktamaasien toiminta, ja käytettäessä niitä 15 penisilliiniin tai kefalosporiiniin yhdistettynä, ne voivat kohottaa antibiootin antibakteerista vaikutusta tiettyjä beta-laktamaasia tuottavia mikro-organismeja vastaan.
DE-hakemusjulkaisun 2 824 535, julkaistu 14. joulukuuta 1978, mukaan penisillaanihapposulfoni on mainitun kal-20 täinen tehokas beta-laktamaasi-inhibiittori. Lisäksi mainitun julkaisun mukaan tietyt penisillaanihapposulfonin esterit ovat helposti hydrolysoitavissa in vivo, jolloin saadaan vereen korkeita pitoisuuksia tätä beta-laktamaasi-inhibiit-toria. Edelleen GB-patentin 2 044 255 (vastaa FI-patentti-25 hakemusta 800411) ja US-patentin 4 244 951 (vastaa Fl-pa-tenttia 71742) mukaan penisillaanihapposulfonin halogeeni-metyyliestereitä voidaan liittää antibakteerisen penisilliinin karboksiryhmään, jolloin saadaan yhdisteitä, jotka sisältävät helposti hydrolysoituvia esteriryhmiä, ja jotka 30 hajoavat in vivo antibakteerisiksi penisilliiniksi ja beta-laktamaasi-inhibiittoriksi, penisillaanihapposulfoniksi.
Lisäksi GB-patentin 2 044 255 mukaan välituotteena esiintyvä kloorimetyylipenisillanaattisulfoni voidaan valmistaa liittämällä penisillaanihapposulfonin kaliumsuola 35 kloorijodimetaaniin katalyyttisen määrän tetrabutyyliammo-niumsulfaattia ollessa läsnä. Lisäksi kuvataan, että tiet- 2 75166 tyjen antibakteeristen penisillaanihappojohdannaisten tetrabutyyliammoniumsuoloja voidaan liittää alfa-halogee-nialkyylipenisillanaattisulfoneihin, jolloin saadaan yhdisteitä, jotka sisältävät helposti hydrolysoituvia esteriryh-5 miä, ja jotka hajoavat in vivo antibakteerisiksi penisilliineiksi ja penisillaanihapposulfoniksi.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisen 6-/J-subst ituoitu-penis illanoyylioksime tyyli-penis i1lanaatti-1,1-dioksidin valmistamiseksi, 10 H H o J-N -J, 3 CH3 (I) «co2ch2o2cJ—-A0 15 jossa X on a) R2—{χ /V CHCONH— 20 R, 1 tai b) W AJ_ch3
Ch3 25 joissa R^ on atsido, amino, l-metoksikarbonyylipropen-2-yyliamino tai karbobentsyloksiamino ja R2 on vety tai hydroksyyli, antamalla yhden moolin kaavan 30 H s2 5H3 —K Se ΛΖΗ3 0^ Sco2ch2-y 35 jossa Y on kloori, bromi tai jodi, mukaista yhdistettä reagoida vähintään yhden moolin kanssa kaavan
II
3 751 66 H H fiu x _S_%y s -< 3 n r t^h3 O ^ N ^'COjN (R3) 4 5 jossa R3 on C^_4-alkyyli, mukaista yhdistettä inertissä liuottimessa ympäristön lämpötilassa.
Menetelmässä on edullista käyttää inerttinä liuottimena asetonia tai dimetyyliformamidia.
10 Erityisen edullista tässä menetelmässä on niiden yh disteiden valmistaminen, joissa X on r2_<^>-chconh- R1 15 jossa R2 on vety ja R^ on atsido, amino tai 1-metoksikarbo-nyylipropen-2-yyliamino, joissa Y on jodi ja R3 on n-butyy- li.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan parempia saantoja tunnettuihin menetelmiin nähden.
20 Sellaisen rakenteen omaavat yhdisteet, joissa X on n=\ /z\ h\. 4- ch3 ch3 25 ja R2 on edellä määritelty, sisältävät helposti hydrolysoituvan esteriryhmän, jolloin in vivo saadaan beta-laktaami-antibioottia ja beta-laktamaasi-inhibiittoria, penisillaa-nihapposulfonia.
Kun GB-patentin 2 044 255 mukaan kloorijodimetaanin 30 liittäminen penisillaanihapposulfonin kaliumsuolaan tapahtuu katalyyttisen määrän tetrabutyyliammoniumsulfaattia ollessa läsnä ja saadaan kloorimetyylipenisillanaattisulfonia, tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään ekvimolaa-risia määriä soveltuvan hapon tetra-alkyyliammoniumsuoloja 35 ja tarvittavaa halogenidia ja saadaan kondensaatiotuotteita odottamattoman korkein saannoin.
75166
Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan helposti antamalla yhden moolin kaavan °2 H ς sCH3 [—r >ch3 1-N -1, 0 vco2ch2-y jossa Y on edellä määritelty, mukaista penisillaanihappo-10 sulfonin halogeenimetyyliesteriä reagoida vähintään yhden moolin kanssa kaavan H H CH-j i S 3 X I f ^CH3 15 J-N-----4 o t:o2N(R3)4 jossa X ja R3 ovat edellä määriteltyjä, mukaista yhdistettä inertissä liuottimessa.
20 Käytettyjen inerttien liuottimien tai niiden seoksien tulisi liuottaa reagoivat aineet reagoimatta oleellisessa määrin niiden tai tuotteen kanssa. Mainitun reaktion edullinen liuotin on asetoni, vaikkakin monet muutkin aprootti-set, veteen sekoittuvat liuottimet, mm. etyyliasetaatti, 25 asetonitriili, dimetyyliformamidi ja heksametyylifosforami-di, ovat käyttökelpoisia.
Reaktioaika riippuu konsentraatiosta, reaktiolämpöti-lasta ja lähtöaineiden reaktiivisuudesta. Kun reaktio suoritetaan edullisessa noin 25°C:n lämpötilassa, reaktio on 30 tavallisesti edennyt loppuun 30-60 minuutissa.
Jotta tuotetta saadaan parhaalla mahdollisella saannolla, käytetään vähintään yksi mooli tetra-alkyyli-ammo-niumsuolaa moolia kohti halogeenimetyyliesteriä. Suolaa voidaan kuitenkin käyttää 10-20 % ylimäärin sen vaikuttamatta 35 merkittävästi saadun tuotteen laatuun.
75166
Kun reaktio on päättynyt, liuotin poistetaan, tavallisesti alipaineessa, ja jäljelle jäänyt tuote puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina silikageeliä.
Tetra-alkyyliammoniumpenisillanaattisuolat ja halogee-5 nimetyylipenisillanaattisulfonit valmistetaan tässä esitetyin menetelmin.
Kuten edellä on osoitettu, kaavan H H CH3 C”3 °2 H
10 h3 CHr^—,
o*—'—k v—A
co2ch2o2c vn ^ jossa X on 15 R2 ~/)~ CHCONH- *1 jossa R2 on edellä määritelty ja on amino, mukaiset yh-20 disteet hydrolysoituvat helposti bakteeritulehdusta potevalle kohteelle annettaessa beta-laktaamiantibiootiksi ja beta-laktamaasi-inhibiittoriksi, penisillaanihapposulfonik-si.
Kuten edellä on mainittu, GB-patentin 2 044 255 mu-25 kaan halogeenimetyylipenisillanaattisulfonit, esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä saatavat tuotteet, voidaan liittää moniin beta-laktaamiantibiootteihin, jolloin saadaan in vivo antibakteerisia aineita seurauksena yhdistetyn tuotteen absorptiosta ja sitä seuraavasta hydrolyysis-30 tä, jolloin mainitun hydrolyysin tuloksena saadaan korkeita pitoisuuksia penisillaanihapposulfonia vereen ja kudoksiin. Lisäksi edellä mainitussa GB-patentissa kuvataan, kuinka penisillaanihapposulfonin ja beta-laktaamiantibiootin liit-tymistuotteita käytetään.
35 Seuraavat esimerkit esitetään ainoastaan lisävalais tukseksi. NMR-spektrit mitattiin taajuudella 60 MHz käyt- 6 751 66 täen liuottimena deuterokloroformia (CDCI3), perdeuterodi-metyylisulfoksidia (DMSO-dg) tai deuteriumoksidia (D2O) tai taajuus on toisin ilmoitettu, ja piikkien asemat on ilmoitettu miljoonasosina (ppm) alaspäin tetrametyylisilaanista 5 tai natrium-(2,2-dimetyyli-2-silapentaani-5)sulfonaatista. Seuraavia piikin muotoon viittaavia lyhenteitä käytetään: b = leveä, s = singletti, d = dubletti, t = tripletti, q = kvartetti, m = multipletti.
Esimerkki 1 10 Jodimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi (välituote)
Liuokseen, jossa oli 7,9 g kloorimetyylipenisilla-naatti-1,1-dioksidia 100 mltssa vedetöntä asetonia suoja-kaasuna typpi, lisättiin 21,0 g natriumjodidia, ja reaktio-seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktio-15 seos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin 150 ml:aan etyyliasetaattia ja 150 ml:aan vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, ja vesikerrosta uutettiin tuoreella etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä (1 x 50 ml) ja NaCl:n vesiliuoksella (1 x 50 ml) ja 20 kuivattiin natriumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 10,5 g tuotetta, sp. 100-102°C.
NMR-spektrissä (CDCI3) esiintyi absorptiopiikkejä kohdissa 1,55 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 4,4 (s, 1H) , 4,65 (t, 1H) ja 6,0 (dd, 2H) ppm.
25 Esimerkki 2 61 -(alfa-karbobentsyloksiamino-p-hydroksifenyyliaset-amido)penisillanoyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi 9,5 g:aan tetrabutyyliammonium£5-(alfa-karbobentsyl-30 oksiamino-p-hydroksifenyyliasetamido)_7penisillanaattia 50 mlrssa vedetöntä asetonia lisättiin 4,78 g jodimetyylipenisillanaatti-1 , 1-dioksidia, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, ja tuote erotettiin siitä kromatografisesti 35 käyttäen adsorbenttina 200 g silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti-metyleenikloridi-seosta (1:1, v/v) ja kerä-
II
7 751 66 ten 25 ml:n fraktioita. Fraktiot 29-49 yhdistettiin ja väke-vöitiin, jolloin saatiin 6,5 g haluttua tuotetta keltaisena vaahtona.
NMR-spektrissä (DMSO-dg) esiintyi absorptiopiikkejä 5 kohdissa 1,42 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,1-3,9 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,98- 5,7 (m, 4H), 5,95 (s, 2H), 6,68 (d, 2H), 7,2 (d, 2H) ja 7,35 (s, 5H) ppm.
Samalla tavalla esimerkin 2 mukaista menetelmää käyt-10 täen ja käyttäen lähtöaineena tetrametyyliammonium/~6-(alfa-karbobentsyloksiaminofenyyliasetamido)_7penisillanaattia ja jodimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidia saadaan sama lopputuote .
Esimerkki 3 15 6'-(alfa-atsidofenyyliasetamido)penisillanoyylioksi- metyylipenisillanatti-1,1-dioksidi
Lietteeseen, jossa oli 5,0 g tetrabutyyliammonium- 0&- (alfa-atsidofenyyliasetamido)_7penisillanaattia 75 ml:ssa asetonia suojakaasuna typpi, lisättiin 3,0 g jodimetyyli-20 penisillanaatti-1,1-dioksidia 20 ml:ssa asetonia, ja saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin keltaiseksi öljyksi, josta tutoe erotettiin kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 80 g silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti-metyleeni-25 kloridi-seosta (1:4, v/v). Kerättiin 75 ml:n fraktioita.
Fraktiot 2-6 yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 4,53 g haluttua tuotetta.
NMR-spektrissä (CDCl^) esiintyi absorptiopiikkejä kohdissa 1,44 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 30 3,4 (d, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,6 (t, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,4-5,7 (m, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,18 (d, 1H) ja 7,37 (s, 5H) ppm.
Samalla tavalla esimerkin 3 menetelmää käyttäen ja käyttäen lähtöaineina tetrapropyyliammonium-£6-(alfa-atsido-35 p-hydroksifenyyliasetamido)_7penisillanaattia ja kloorimetyy-lipenisillanaatti-1,1-dioksidia saadaan sama lopputuote.
751 66 δ
Esimerkki 4 6'-(aifa-aminofenyyliasetamido)penisillanoyylioksi-metyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi 3,1 g:aan tetrabutyyliammonium-£"6- (alfa-aminofenyyli-5 asetamido)_7penisillanaattia 20 ml:ssa etyyliasetaattia ja 5 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin 2,0 g jodimetyylipeni-sillanaatti-1,1-dioksidia 10 ml:ssa etyyliasetaattia, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Metyleenikloridi poistettiin alipaineessa, ja saatu 10 suspensio suodatettiin. Suodosta käsiteltiin 25 ml:11a vettä, ja pH säädettiin 2,5:een IN suolahapolla. Vesikerros jätettiin sellaisekseen, ja orgaanista kerrosta uutettiin uudelleen vedellä pH 2,5:ssä. Vesikerrokset yhdistettiin, kyllästettiin suolalla ja uutettiin metyleenikloridilla.
15 Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa noin 10 ml:n tilavuuteen. Jään-nösliuos lisättiin sitten dietyylieetteriin samalla sekoittaen, ja saatu saostuma erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, 370 mg. Tuote oli sama kuin esimerkissä 3 esitetty.
20 Edellä esitettyä esimerkin 4 mukaista menetelmää ja lähtöaineina 6-(alfa-amino-p-hydroksifenyyliasetamido)-peni-sillanaattia ja kloorimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidia käyttäen valmistetaan 61 -(alfa-amino-p-hydroksifenyyliaset-amido)penisillanoyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksi-25 di.
Esimerkki 5 6’-(2,2-dimetyyli-5-okso-4-fenyyli-l-imidatsolidi-nyyli)penisillanoyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi 30 Liuos, jossa oli 470 mg kloorimetyylipenisillanaatti- 1,1-dioksidia 7 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin yhdellä kertaa liuokseen, jossa oli 1,0 g tetrabutyyliammonium-Οό- (2,2-dimetyyli-5-okso-4-fenyyli-l-imidatsolidinyyli)_7-penisillanaattia 10 mlrssa etyyliasetaattia ja 3 mlrssa 35 metyleenikloridia, ja saatua reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 45 minuuttia. Reaktioseos pestiin pe- 75166 räkkäin vedellä ja kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Sen jälkeen tuote erotettiin orgaanisesta kerroksesta kromatografisesti käyttäen adsor-benttia 75 g silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti-5 heksaani-seosta (1:1, v/v) ja keräten 14 ml:n fraktioita 30 sekunnin välein. Fraktiot 195-230 yhdistettiin ja väke-vöitiin, jolloin saatiin haluttu tuote.
Samanlaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineina 646 mg tetrabutyyliammoniumi6-£2,2-dimetyyli-5-okso-4-(p-hydrok-10 sifenyyli)-l-imidatsolidinyyli7jpenisillanaattia ja 281 mg jodimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidia valmistettiin 210 mg 6' -Cl, 2-dimetyyli-5-okso-4- (p-hydroksifenyyli)-1-imidats-olidinyylijpenisillanoyylioksimetyylipenisillanaatti-l,1-dioksidia.
15 NMR-spektrissä (CDCI3) esiintyi absorptiopiikkejä kohdissa 1,4-1,8 (m, 18H), 3,48 (d, 2H), 4,4-4,9 (m, 5H), 5,56 (d, 1H), 5,9 (s, 2H), 6,64 (d, 2H) ja 7,18 (d, 2H) ppm.
Esimerkki 6 6'-£älfa-N-(l-metoksikarbonyylipropen-2-yyli)amino-20 fenyyliasetamido7penisillanoyylioksimetyylipenisiHanaatti- 1,1-dioksidi 125 ml:aan metyleenikloridia ja 50 ml:aan vettä lisättiin 8,06 g 6-(alfa-aminofenyyliasetamido)penisillaanihappo-trihydraattia, ja pH säädettiin 8,5:een lisäämällä 40-%:ista 25 tetrabutyyliammoniumhydroksidin vesiliuosta. Metyleeniklo-ridikerros erotettiin, ja vesikerrosta uutettiin tuoreella metyleenikloridilla (2 x 30 ml). Metyleenikloridikerrokset yhdistettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla.
Seos suodatettiin, ja suodos väkevöitiin alipaineessa. 30 Jäännökseen lisättiin kloroformia (300 ml), metyyliaseto- asetaattia (2,16 ml) ja magnesiumsulfaattia (20 g), ja seosta refluksoitiin 30 minuuttia. Magnesiumsulfaatti erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin keltaista vaahtoa. Jäännöstä käsittelemällä 150 35 ml:11a etyyliasetaattia saatiin valkoista kiinteää ainetta, joka erotettiin suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla 10 751 66 (3 x 25 ml) ja dietyylieetterillä (2 x 50 ml) ja kuivattiin typpi suojakaasuna, jolloin saatiin 6,5 g tetrabutyyliam-monium£S-(alfa-l-metoksikarbonyylipropen-2-ylaminofenyyli-asetamido)_7penisi Hanaa tt ia.
5 1,38 g:aan edellä valmistettua tetrabutyyliammonium- suolaa 10 ml:ssa vedetöntä asetonia lisättiin 1,04 g jodi-metyylipenisillanaatti-l, 1-dioksidia, ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seos väkevöitiin alipaineessa ja jäännöksestä erotettiin tuote kromatografisesti 10 käyttäen adsorbenttina 75 g silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti-heksaani-seosta (1:1, v/v) ja keräten 10 ml:n fraktioita yhdeksän minuutin välein. Fraktiot 11-19 yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 970 mg haluttua tuotetta.
15 NMR-spektrissa (CDCI3) esiintyi absorptiopiikkejä kohdissa 1,42 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 3,48 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,43 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,56-4,7 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,4-5,75 (m, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,42 (s, 5H) 20 ja 9,38 (d, 1H) ppm.
Esimerkki 7 61-£alfa-N-(l-metoksikarbonyylipropen-2-yyli)amino-p-hydroksifenyyliasetamido7penisillanoyylioksimetyylipenisil-lanaatti-1,1-dioksidi 25 300 ml:aan metyleenikloridia lisättiin 41,9 g 6-(alfa- amino-p-hydroksifenyyliasetamido)penisillaanihappoa ja 50 ml vettä ja pH säädettiin 8,5:een 40-%:isella tetrabutyyli-ammoniumhydroksidin vesiliuoksella. Seos siirrettiin erotus-suppiloon, ja vesikerros poistettiin, kyllästettiin natrium-30 sulfaatilla ja uutettiin erotussuppiloon jääneellä metylee-nikloridilla; metyleenikloridikerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljy, joka trituroitaessa asetonilla kiteytyi 44,6 g:ksi tetrabutyyliammonium£6-(aifa-amino-p-hydroksi-fenyyliaset-35 amido)7penisillanaattia.
Il 75166
Edellä valmistettu suola lisättiin 150 ml:aan metyy-liasetoasetaattia, ja suspensiota kuumennettiin vesihöyry-hauteella kahdeksan minuuttia. Seoksen annettiin jäähtyä, muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla ja pestiin 5 metyyliasetoasetaatilla (3 x 25 ml) ja dietyylieetterillä, 49,25 g.
47,5 g:aan edellä valmistettua suolaa 250 mlrssa di-metyyliformamidia 0°C:ssa lisättiin runsaan 20 minuutin aikana, samalla sekoittaen 18,26 g jodimetyylipenisilla-10 naatti-1,1-dioksidia 50 ml:ssa samaa liuotinta. Kymmenen minuuttia lisäyksen päättymisen jälkeen reaktioseos kaadettiin 3 l:aan etyyliasetaattia, ja muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla. Saostuma pestiin etyyliasetaatilla (100 ml), pesuliuokset yhdistettiin etyliasetaattisuodok-15 seen ja pestiin perätysten NaCl:n vesiliuoksella (4 x 500 ml), vedellä (4 x 500 ml) ja NaCl-liuoksella (2 x 500 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihdutuksesta saadusta jäännöksestä erotettiin tuote kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 750 g silikageeliä ja eluenttina 20 etyyliasetaattia. 250 ml:an fraktioista yhdistettiin fraktiot 2-5 ja väkevöitiin, jolloin saatiin 31,2 g tuotetta.
NMR-spektrissä (DMSO-dg, 100,1 MHz) esiintyi ab-sorptiopiikkejä kohdissa 1,37 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,14-3,82 (m, 2H), 25 3,51 (s, 3H), 4,42 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 5,1-5,22 (m, 1H), 5,3-5,64 (m, 3H), 5,9 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 9,02 (d, 1H), 9,24 (d, 1H) ja 9,34-9,54 (bs, 1H) ppm.
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen 6-/*-substituoitu-penisillanoyylioksimetyyli-penisillanaatti-1,1-dioksidin 5 valmistamiseksi, ^ ^ S CH CH-j ^2 H j J S' 3 c«3 I-1 10. iC02CH202C'"> N ^0 jossa X on a) 15 r2~\\ /VcHCONH-, R1 tai b> A-^\ -£°v Rr\\ /
20 HN—/—,CH3 ch3 joissa on atsido, amino, karbobentsyylioksiamino tai 1-metoksikarbonyylipropen-2-yyliamino ja on vety tai hydroksi, tunnettu siitä, että yhden moolin yhdis-25 tettä, jolla on kaava H °2 Γ ^ch3 J-N 30 0> '' C02CH2-Y jossa Y on kloori, bromi tai jodi, annetaan reagoida vähintään yhden moolin kanssa yhdistettä, jolla on kaava II 75166 H H X^1 nch, ^-M- O C02N(R3)4 jossa on ^-alkyyli, inertissä liuottimessa ympäristön lämpötilassa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inertti liuotin on joko asetoni tai dimetyyliformamidi. D, ^ 75166
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24648281A | 1981-03-23 | 1981-03-23 | |
| US24648281 | 1981-03-23 | ||
| US06/341,081 US4381263A (en) | 1981-03-23 | 1982-01-25 | Process for the preparation of penicillanic acid esters |
| US34108182 | 1982-01-25 | ||
| FI820993A FI75165C (fi) | 1981-03-23 | 1982-03-22 | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. |
| FI820993 | 1982-03-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831261A0 FI831261A0 (fi) | 1983-04-14 |
| FI831261L FI831261L (fi) | 1983-04-14 |
| FI75166B FI75166B (fi) | 1988-01-29 |
| FI75166C true FI75166C (fi) | 1988-05-09 |
Family
ID=27241064
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831262A FI75167C (fi) | 1981-03-23 | 1983-04-14 | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6-beta-substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. |
| FI831261A FI75166C (fi) | 1981-03-23 | 1983-04-14 | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831262A FI75167C (fi) | 1981-03-23 | 1983-04-14 | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6-beta-substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (2) | FI75167C (fi) |
-
1983
- 1983-04-14 FI FI831262A patent/FI75167C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 FI FI831261A patent/FI75166C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI75167B (fi) | 1988-01-29 |
| FI831262L (fi) | 1983-04-14 |
| FI75167C (fi) | 1988-05-09 |
| FI75166B (fi) | 1988-01-29 |
| FI831261A0 (fi) | 1983-04-14 |
| FI831262A0 (fi) | 1983-04-14 |
| FI831261L (fi) | 1983-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE49881B1 (en) | B-lactam intermediates | |
| MC1921A1 (fr) | Derives acyles | |
| DE2258221C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cepholosporinen mit einem weiteren Substituenten in 6- bzw. 7-Stellung | |
| DE2954159C2 (de) | acetamido] cephalosporansäure-Derivate und deren Herstellung | |
| SU1487814A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АМИНО-З-[3(4-КАРБАМОИЛ-1-ПИРИДИНИО)-1-ПРОПЕН1-ИЛ]-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА ч. | |
| FR2465737A1 (fr) | 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2 - ((1-carboxy-1,1 - dialkyl)alcoxyimino)acetamido)cephem sulfoxydes a action antibacterienne | |
| CH623331A5 (en) | Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives | |
| FI75165B (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. | |
| JPH0245636B2 (fi) | ||
| KR900005046B1 (ko) | 페니실린 유도체의 제조방법 | |
| FI75166C (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. | |
| EP0049855A2 (de) | Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
| DE3783270T2 (de) | 4 halogen-2-oxyimino-3-oxo-buttersaeure. | |
| EP0029966A2 (de) | Cephalosporinderivate, und deren Herstellung sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
| EP0117872B1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| SU1169541A3 (ru) | Способ получени йодметил 6-/ @ -2-азидо-2-фенилацетамидо/пеницилланоилоксиметил карбоната | |
| US5811419A (en) | Isooxacephem-derivatives | |
| DE3224055A1 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven trans-6-substituierten-5(r)-2-penem-3-karbonsaeurederivaten, sowie neuen optisch aktiven trans-6(s)-substituierten-5(r)-2-penem-3-karbonsaeurederivaten | |
| FI71562B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-beta-substituerade penicillansyra derivat och saosom mellanprodukter anvaendbara 6-perfluoralkylsulfonyloxipenicillansyraderivat | |
| DE69123550T2 (de) | Cephemverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Präparate | |
| JP2859630B2 (ja) | チアジアゾリル酢酸誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| KR0126665B1 (ko) | 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법 | |
| EP0133670A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren | |
| KR100228189B1 (ko) | 씨-3 위치가 치환된 세펨 유도체의 제조방법 ii | |
| HU195222B (en) | Process for production of pename-, cefem- and cefamsulphons |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER INC. |