FI75166C - Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. - Google Patents

Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. Download PDF

Info

Publication number
FI75166C
FI75166C FI831261A FI831261A FI75166C FI 75166 C FI75166 C FI 75166C FI 831261 A FI831261 A FI 831261A FI 831261 A FI831261 A FI 831261A FI 75166 C FI75166 C FI 75166C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dioxide
penicillanate
alpha
ethyl acetate
penicillanoyloximetyl
Prior art date
Application number
FI831261A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI831261A0 (fi
FI831261L (fi
FI75166B (fi
Inventor
Vytautas John Jasys
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/341,081 external-priority patent/US4381263A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI831261A0 publication Critical patent/FI831261A0/fi
Publication of FI831261L publication Critical patent/FI831261L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI75166B publication Critical patent/FI75166B/fi
Publication of FI75166C publication Critical patent/FI75166C/fi

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 75166
Parannettu menetelmä 6-/*-substituoidun-penisillanoyylioksi-metyyli-penisillanaatti-l,1-dioksidin valmistamiseksi
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 820993 5
Huolimatta pensilliinien ja kefalosporiinien, beta-lak-taamiantibioottien, laajasta käytöstä ja tunnustuksesta kamppailussa bakteeritulehduksia vastaan, ryhmään kuuluu eräitä antibiootteja, joilla ei ole vaikutusta vastustus-10 kykyisiin mikro-organismeihin, koska eliö kykenee tuottamaan beta-laktamaasientsyymiä, joka reagoi beta-laktaami-antibootin kanssa synnyttäen tuotteita, joilla ei ole anti-bakteerista vaikutusta. Eräillä aineilla on kuitenkin kyky estää beta-laktamaasien toiminta, ja käytettäessä niitä 15 penisilliiniin tai kefalosporiiniin yhdistettynä, ne voivat kohottaa antibiootin antibakteerista vaikutusta tiettyjä beta-laktamaasia tuottavia mikro-organismeja vastaan.
DE-hakemusjulkaisun 2 824 535, julkaistu 14. joulukuuta 1978, mukaan penisillaanihapposulfoni on mainitun kal-20 täinen tehokas beta-laktamaasi-inhibiittori. Lisäksi mainitun julkaisun mukaan tietyt penisillaanihapposulfonin esterit ovat helposti hydrolysoitavissa in vivo, jolloin saadaan vereen korkeita pitoisuuksia tätä beta-laktamaasi-inhibiit-toria. Edelleen GB-patentin 2 044 255 (vastaa FI-patentti-25 hakemusta 800411) ja US-patentin 4 244 951 (vastaa Fl-pa-tenttia 71742) mukaan penisillaanihapposulfonin halogeeni-metyyliestereitä voidaan liittää antibakteerisen penisilliinin karboksiryhmään, jolloin saadaan yhdisteitä, jotka sisältävät helposti hydrolysoituvia esteriryhmiä, ja jotka 30 hajoavat in vivo antibakteerisiksi penisilliiniksi ja beta-laktamaasi-inhibiittoriksi, penisillaanihapposulfoniksi.
Lisäksi GB-patentin 2 044 255 mukaan välituotteena esiintyvä kloorimetyylipenisillanaattisulfoni voidaan valmistaa liittämällä penisillaanihapposulfonin kaliumsuola 35 kloorijodimetaaniin katalyyttisen määrän tetrabutyyliammo-niumsulfaattia ollessa läsnä. Lisäksi kuvataan, että tiet- 2 75166 tyjen antibakteeristen penisillaanihappojohdannaisten tetrabutyyliammoniumsuoloja voidaan liittää alfa-halogee-nialkyylipenisillanaattisulfoneihin, jolloin saadaan yhdisteitä, jotka sisältävät helposti hydrolysoituvia esteriryh-5 miä, ja jotka hajoavat in vivo antibakteerisiksi penisilliineiksi ja penisillaanihapposulfoniksi.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisen 6-/J-subst ituoitu-penis illanoyylioksime tyyli-penis i1lanaatti-1,1-dioksidin valmistamiseksi, 10 H H o J-N -J, 3 CH3 (I) «co2ch2o2cJ—-A0 15 jossa X on a) R2—{χ /V CHCONH— 20 R, 1 tai b) W AJ_ch3
Ch3 25 joissa R^ on atsido, amino, l-metoksikarbonyylipropen-2-yyliamino tai karbobentsyloksiamino ja R2 on vety tai hydroksyyli, antamalla yhden moolin kaavan 30 H s2 5H3 —K Se ΛΖΗ3 0^ Sco2ch2-y 35 jossa Y on kloori, bromi tai jodi, mukaista yhdistettä reagoida vähintään yhden moolin kanssa kaavan
II
3 751 66 H H fiu x _S_%y s -< 3 n r t^h3 O ^ N ^'COjN (R3) 4 5 jossa R3 on C^_4-alkyyli, mukaista yhdistettä inertissä liuottimessa ympäristön lämpötilassa.
Menetelmässä on edullista käyttää inerttinä liuottimena asetonia tai dimetyyliformamidia.
10 Erityisen edullista tässä menetelmässä on niiden yh disteiden valmistaminen, joissa X on r2_<^>-chconh- R1 15 jossa R2 on vety ja R^ on atsido, amino tai 1-metoksikarbo-nyylipropen-2-yyliamino, joissa Y on jodi ja R3 on n-butyy- li.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan parempia saantoja tunnettuihin menetelmiin nähden.
20 Sellaisen rakenteen omaavat yhdisteet, joissa X on n=\ /z\ h\. 4- ch3 ch3 25 ja R2 on edellä määritelty, sisältävät helposti hydrolysoituvan esteriryhmän, jolloin in vivo saadaan beta-laktaami-antibioottia ja beta-laktamaasi-inhibiittoria, penisillaa-nihapposulfonia.
Kun GB-patentin 2 044 255 mukaan kloorijodimetaanin 30 liittäminen penisillaanihapposulfonin kaliumsuolaan tapahtuu katalyyttisen määrän tetrabutyyliammoniumsulfaattia ollessa läsnä ja saadaan kloorimetyylipenisillanaattisulfonia, tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään ekvimolaa-risia määriä soveltuvan hapon tetra-alkyyliammoniumsuoloja 35 ja tarvittavaa halogenidia ja saadaan kondensaatiotuotteita odottamattoman korkein saannoin.
75166
Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan helposti antamalla yhden moolin kaavan °2 H ς sCH3 [—r >ch3 1-N -1, 0 vco2ch2-y jossa Y on edellä määritelty, mukaista penisillaanihappo-10 sulfonin halogeenimetyyliesteriä reagoida vähintään yhden moolin kanssa kaavan H H CH-j i S 3 X I f ^CH3 15 J-N-----4 o t:o2N(R3)4 jossa X ja R3 ovat edellä määriteltyjä, mukaista yhdistettä inertissä liuottimessa.
20 Käytettyjen inerttien liuottimien tai niiden seoksien tulisi liuottaa reagoivat aineet reagoimatta oleellisessa määrin niiden tai tuotteen kanssa. Mainitun reaktion edullinen liuotin on asetoni, vaikkakin monet muutkin aprootti-set, veteen sekoittuvat liuottimet, mm. etyyliasetaatti, 25 asetonitriili, dimetyyliformamidi ja heksametyylifosforami-di, ovat käyttökelpoisia.
Reaktioaika riippuu konsentraatiosta, reaktiolämpöti-lasta ja lähtöaineiden reaktiivisuudesta. Kun reaktio suoritetaan edullisessa noin 25°C:n lämpötilassa, reaktio on 30 tavallisesti edennyt loppuun 30-60 minuutissa.
Jotta tuotetta saadaan parhaalla mahdollisella saannolla, käytetään vähintään yksi mooli tetra-alkyyli-ammo-niumsuolaa moolia kohti halogeenimetyyliesteriä. Suolaa voidaan kuitenkin käyttää 10-20 % ylimäärin sen vaikuttamatta 35 merkittävästi saadun tuotteen laatuun.
75166
Kun reaktio on päättynyt, liuotin poistetaan, tavallisesti alipaineessa, ja jäljelle jäänyt tuote puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina silikageeliä.
Tetra-alkyyliammoniumpenisillanaattisuolat ja halogee-5 nimetyylipenisillanaattisulfonit valmistetaan tässä esitetyin menetelmin.
Kuten edellä on osoitettu, kaavan H H CH3 C”3 °2 H
10 h3 CHr^—,
o*—'—k v—A
co2ch2o2c vn ^ jossa X on 15 R2 ~/)~ CHCONH- *1 jossa R2 on edellä määritelty ja on amino, mukaiset yh-20 disteet hydrolysoituvat helposti bakteeritulehdusta potevalle kohteelle annettaessa beta-laktaamiantibiootiksi ja beta-laktamaasi-inhibiittoriksi, penisillaanihapposulfonik-si.
Kuten edellä on mainittu, GB-patentin 2 044 255 mu-25 kaan halogeenimetyylipenisillanaattisulfonit, esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä saatavat tuotteet, voidaan liittää moniin beta-laktaamiantibiootteihin, jolloin saadaan in vivo antibakteerisia aineita seurauksena yhdistetyn tuotteen absorptiosta ja sitä seuraavasta hydrolyysis-30 tä, jolloin mainitun hydrolyysin tuloksena saadaan korkeita pitoisuuksia penisillaanihapposulfonia vereen ja kudoksiin. Lisäksi edellä mainitussa GB-patentissa kuvataan, kuinka penisillaanihapposulfonin ja beta-laktaamiantibiootin liit-tymistuotteita käytetään.
35 Seuraavat esimerkit esitetään ainoastaan lisävalais tukseksi. NMR-spektrit mitattiin taajuudella 60 MHz käyt- 6 751 66 täen liuottimena deuterokloroformia (CDCI3), perdeuterodi-metyylisulfoksidia (DMSO-dg) tai deuteriumoksidia (D2O) tai taajuus on toisin ilmoitettu, ja piikkien asemat on ilmoitettu miljoonasosina (ppm) alaspäin tetrametyylisilaanista 5 tai natrium-(2,2-dimetyyli-2-silapentaani-5)sulfonaatista. Seuraavia piikin muotoon viittaavia lyhenteitä käytetään: b = leveä, s = singletti, d = dubletti, t = tripletti, q = kvartetti, m = multipletti.
Esimerkki 1 10 Jodimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi (välituote)
Liuokseen, jossa oli 7,9 g kloorimetyylipenisilla-naatti-1,1-dioksidia 100 mltssa vedetöntä asetonia suoja-kaasuna typpi, lisättiin 21,0 g natriumjodidia, ja reaktio-seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktio-15 seos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin 150 ml:aan etyyliasetaattia ja 150 ml:aan vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, ja vesikerrosta uutettiin tuoreella etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä (1 x 50 ml) ja NaCl:n vesiliuoksella (1 x 50 ml) ja 20 kuivattiin natriumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 10,5 g tuotetta, sp. 100-102°C.
NMR-spektrissä (CDCI3) esiintyi absorptiopiikkejä kohdissa 1,55 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 4,4 (s, 1H) , 4,65 (t, 1H) ja 6,0 (dd, 2H) ppm.
25 Esimerkki 2 61 -(alfa-karbobentsyloksiamino-p-hydroksifenyyliaset-amido)penisillanoyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi 9,5 g:aan tetrabutyyliammonium£5-(alfa-karbobentsyl-30 oksiamino-p-hydroksifenyyliasetamido)_7penisillanaattia 50 mlrssa vedetöntä asetonia lisättiin 4,78 g jodimetyylipenisillanaatti-1 , 1-dioksidia, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, ja tuote erotettiin siitä kromatografisesti 35 käyttäen adsorbenttina 200 g silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti-metyleenikloridi-seosta (1:1, v/v) ja kerä-
II
7 751 66 ten 25 ml:n fraktioita. Fraktiot 29-49 yhdistettiin ja väke-vöitiin, jolloin saatiin 6,5 g haluttua tuotetta keltaisena vaahtona.
NMR-spektrissä (DMSO-dg) esiintyi absorptiopiikkejä 5 kohdissa 1,42 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,1-3,9 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,98- 5,7 (m, 4H), 5,95 (s, 2H), 6,68 (d, 2H), 7,2 (d, 2H) ja 7,35 (s, 5H) ppm.
Samalla tavalla esimerkin 2 mukaista menetelmää käyt-10 täen ja käyttäen lähtöaineena tetrametyyliammonium/~6-(alfa-karbobentsyloksiaminofenyyliasetamido)_7penisillanaattia ja jodimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidia saadaan sama lopputuote .
Esimerkki 3 15 6'-(alfa-atsidofenyyliasetamido)penisillanoyylioksi- metyylipenisillanatti-1,1-dioksidi
Lietteeseen, jossa oli 5,0 g tetrabutyyliammonium- 0&- (alfa-atsidofenyyliasetamido)_7penisillanaattia 75 ml:ssa asetonia suojakaasuna typpi, lisättiin 3,0 g jodimetyyli-20 penisillanaatti-1,1-dioksidia 20 ml:ssa asetonia, ja saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin keltaiseksi öljyksi, josta tutoe erotettiin kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 80 g silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti-metyleeni-25 kloridi-seosta (1:4, v/v). Kerättiin 75 ml:n fraktioita.
Fraktiot 2-6 yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 4,53 g haluttua tuotetta.
NMR-spektrissä (CDCl^) esiintyi absorptiopiikkejä kohdissa 1,44 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 30 3,4 (d, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,6 (t, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,4-5,7 (m, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,18 (d, 1H) ja 7,37 (s, 5H) ppm.
Samalla tavalla esimerkin 3 menetelmää käyttäen ja käyttäen lähtöaineina tetrapropyyliammonium-£6-(alfa-atsido-35 p-hydroksifenyyliasetamido)_7penisillanaattia ja kloorimetyy-lipenisillanaatti-1,1-dioksidia saadaan sama lopputuote.
751 66 δ
Esimerkki 4 6'-(aifa-aminofenyyliasetamido)penisillanoyylioksi-metyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi 3,1 g:aan tetrabutyyliammonium-£"6- (alfa-aminofenyyli-5 asetamido)_7penisillanaattia 20 ml:ssa etyyliasetaattia ja 5 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin 2,0 g jodimetyylipeni-sillanaatti-1,1-dioksidia 10 ml:ssa etyyliasetaattia, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Metyleenikloridi poistettiin alipaineessa, ja saatu 10 suspensio suodatettiin. Suodosta käsiteltiin 25 ml:11a vettä, ja pH säädettiin 2,5:een IN suolahapolla. Vesikerros jätettiin sellaisekseen, ja orgaanista kerrosta uutettiin uudelleen vedellä pH 2,5:ssä. Vesikerrokset yhdistettiin, kyllästettiin suolalla ja uutettiin metyleenikloridilla.
15 Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa noin 10 ml:n tilavuuteen. Jään-nösliuos lisättiin sitten dietyylieetteriin samalla sekoittaen, ja saatu saostuma erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, 370 mg. Tuote oli sama kuin esimerkissä 3 esitetty.
20 Edellä esitettyä esimerkin 4 mukaista menetelmää ja lähtöaineina 6-(alfa-amino-p-hydroksifenyyliasetamido)-peni-sillanaattia ja kloorimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidia käyttäen valmistetaan 61 -(alfa-amino-p-hydroksifenyyliaset-amido)penisillanoyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksi-25 di.
Esimerkki 5 6’-(2,2-dimetyyli-5-okso-4-fenyyli-l-imidatsolidi-nyyli)penisillanoyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi 30 Liuos, jossa oli 470 mg kloorimetyylipenisillanaatti- 1,1-dioksidia 7 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin yhdellä kertaa liuokseen, jossa oli 1,0 g tetrabutyyliammonium-Οό- (2,2-dimetyyli-5-okso-4-fenyyli-l-imidatsolidinyyli)_7-penisillanaattia 10 mlrssa etyyliasetaattia ja 3 mlrssa 35 metyleenikloridia, ja saatua reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 45 minuuttia. Reaktioseos pestiin pe- 75166 räkkäin vedellä ja kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Sen jälkeen tuote erotettiin orgaanisesta kerroksesta kromatografisesti käyttäen adsor-benttia 75 g silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti-5 heksaani-seosta (1:1, v/v) ja keräten 14 ml:n fraktioita 30 sekunnin välein. Fraktiot 195-230 yhdistettiin ja väke-vöitiin, jolloin saatiin haluttu tuote.
Samanlaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineina 646 mg tetrabutyyliammoniumi6-£2,2-dimetyyli-5-okso-4-(p-hydrok-10 sifenyyli)-l-imidatsolidinyyli7jpenisillanaattia ja 281 mg jodimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidia valmistettiin 210 mg 6' -Cl, 2-dimetyyli-5-okso-4- (p-hydroksifenyyli)-1-imidats-olidinyylijpenisillanoyylioksimetyylipenisillanaatti-l,1-dioksidia.
15 NMR-spektrissä (CDCI3) esiintyi absorptiopiikkejä kohdissa 1,4-1,8 (m, 18H), 3,48 (d, 2H), 4,4-4,9 (m, 5H), 5,56 (d, 1H), 5,9 (s, 2H), 6,64 (d, 2H) ja 7,18 (d, 2H) ppm.
Esimerkki 6 6'-£älfa-N-(l-metoksikarbonyylipropen-2-yyli)amino-20 fenyyliasetamido7penisillanoyylioksimetyylipenisiHanaatti- 1,1-dioksidi 125 ml:aan metyleenikloridia ja 50 ml:aan vettä lisättiin 8,06 g 6-(alfa-aminofenyyliasetamido)penisillaanihappo-trihydraattia, ja pH säädettiin 8,5:een lisäämällä 40-%:ista 25 tetrabutyyliammoniumhydroksidin vesiliuosta. Metyleeniklo-ridikerros erotettiin, ja vesikerrosta uutettiin tuoreella metyleenikloridilla (2 x 30 ml). Metyleenikloridikerrokset yhdistettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla.
Seos suodatettiin, ja suodos väkevöitiin alipaineessa. 30 Jäännökseen lisättiin kloroformia (300 ml), metyyliaseto- asetaattia (2,16 ml) ja magnesiumsulfaattia (20 g), ja seosta refluksoitiin 30 minuuttia. Magnesiumsulfaatti erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin keltaista vaahtoa. Jäännöstä käsittelemällä 150 35 ml:11a etyyliasetaattia saatiin valkoista kiinteää ainetta, joka erotettiin suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla 10 751 66 (3 x 25 ml) ja dietyylieetterillä (2 x 50 ml) ja kuivattiin typpi suojakaasuna, jolloin saatiin 6,5 g tetrabutyyliam-monium£S-(alfa-l-metoksikarbonyylipropen-2-ylaminofenyyli-asetamido)_7penisi Hanaa tt ia.
5 1,38 g:aan edellä valmistettua tetrabutyyliammonium- suolaa 10 ml:ssa vedetöntä asetonia lisättiin 1,04 g jodi-metyylipenisillanaatti-l, 1-dioksidia, ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seos väkevöitiin alipaineessa ja jäännöksestä erotettiin tuote kromatografisesti 10 käyttäen adsorbenttina 75 g silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti-heksaani-seosta (1:1, v/v) ja keräten 10 ml:n fraktioita yhdeksän minuutin välein. Fraktiot 11-19 yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 970 mg haluttua tuotetta.
15 NMR-spektrissa (CDCI3) esiintyi absorptiopiikkejä kohdissa 1,42 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 3,48 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,43 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,56-4,7 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,4-5,75 (m, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,42 (s, 5H) 20 ja 9,38 (d, 1H) ppm.
Esimerkki 7 61-£alfa-N-(l-metoksikarbonyylipropen-2-yyli)amino-p-hydroksifenyyliasetamido7penisillanoyylioksimetyylipenisil-lanaatti-1,1-dioksidi 25 300 ml:aan metyleenikloridia lisättiin 41,9 g 6-(alfa- amino-p-hydroksifenyyliasetamido)penisillaanihappoa ja 50 ml vettä ja pH säädettiin 8,5:een 40-%:isella tetrabutyyli-ammoniumhydroksidin vesiliuoksella. Seos siirrettiin erotus-suppiloon, ja vesikerros poistettiin, kyllästettiin natrium-30 sulfaatilla ja uutettiin erotussuppiloon jääneellä metylee-nikloridilla; metyleenikloridikerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljy, joka trituroitaessa asetonilla kiteytyi 44,6 g:ksi tetrabutyyliammonium£6-(aifa-amino-p-hydroksi-fenyyliaset-35 amido)7penisillanaattia.
Il 75166
Edellä valmistettu suola lisättiin 150 ml:aan metyy-liasetoasetaattia, ja suspensiota kuumennettiin vesihöyry-hauteella kahdeksan minuuttia. Seoksen annettiin jäähtyä, muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla ja pestiin 5 metyyliasetoasetaatilla (3 x 25 ml) ja dietyylieetterillä, 49,25 g.
47,5 g:aan edellä valmistettua suolaa 250 mlrssa di-metyyliformamidia 0°C:ssa lisättiin runsaan 20 minuutin aikana, samalla sekoittaen 18,26 g jodimetyylipenisilla-10 naatti-1,1-dioksidia 50 ml:ssa samaa liuotinta. Kymmenen minuuttia lisäyksen päättymisen jälkeen reaktioseos kaadettiin 3 l:aan etyyliasetaattia, ja muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla. Saostuma pestiin etyyliasetaatilla (100 ml), pesuliuokset yhdistettiin etyliasetaattisuodok-15 seen ja pestiin perätysten NaCl:n vesiliuoksella (4 x 500 ml), vedellä (4 x 500 ml) ja NaCl-liuoksella (2 x 500 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihdutuksesta saadusta jäännöksestä erotettiin tuote kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 750 g silikageeliä ja eluenttina 20 etyyliasetaattia. 250 ml:an fraktioista yhdistettiin fraktiot 2-5 ja väkevöitiin, jolloin saatiin 31,2 g tuotetta.
NMR-spektrissä (DMSO-dg, 100,1 MHz) esiintyi ab-sorptiopiikkejä kohdissa 1,37 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,14-3,82 (m, 2H), 25 3,51 (s, 3H), 4,42 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 5,1-5,22 (m, 1H), 5,3-5,64 (m, 3H), 5,9 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 9,02 (d, 1H), 9,24 (d, 1H) ja 9,34-9,54 (bs, 1H) ppm.

Claims (3)

75166
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen 6-/*-substituoitu-penisillanoyylioksimetyyli-penisillanaatti-1,1-dioksidin 5 valmistamiseksi, ^ ^ S CH CH-j ^2 H j J S' 3 c«3 I-1 10. iC02CH202C'"> N ^0 jossa X on a) 15 r2~\\ /VcHCONH-, R1 tai b> A-^\ -£°v Rr\\ /
20 HN—/—,CH3 ch3 joissa on atsido, amino, karbobentsyylioksiamino tai 1-metoksikarbonyylipropen-2-yyliamino ja on vety tai hydroksi, tunnettu siitä, että yhden moolin yhdis-25 tettä, jolla on kaava H °2 Γ ^ch3 J-N 30 0> '' C02CH2-Y jossa Y on kloori, bromi tai jodi, annetaan reagoida vähintään yhden moolin kanssa yhdistettä, jolla on kaava II 75166 H H X^1 nch, ^-M- O C02N(R3)4 jossa on ^-alkyyli, inertissä liuottimessa ympäristön lämpötilassa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inertti liuotin on joko asetoni tai dimetyyliformamidi. D, ^ 75166
FI831261A 1981-03-23 1983-04-14 Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. FI75166C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24648281A 1981-03-23 1981-03-23
US24648281 1981-03-23
US06/341,081 US4381263A (en) 1981-03-23 1982-01-25 Process for the preparation of penicillanic acid esters
US34108182 1982-01-25
FI820993 1982-03-22
FI820993A FI75165C (fi) 1981-03-23 1982-03-22 Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI831261A0 FI831261A0 (fi) 1983-04-14
FI831261L FI831261L (fi) 1983-04-14
FI75166B FI75166B (fi) 1988-01-29
FI75166C true FI75166C (fi) 1988-05-09

Family

ID=27241064

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI831261A FI75166C (fi) 1981-03-23 1983-04-14 Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid.
FI831262A FI75167C (fi) 1981-03-23 1983-04-14 Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6-beta-substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI831262A FI75167C (fi) 1981-03-23 1983-04-14 Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6-beta-substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid.

Country Status (1)

Country Link
FI (2) FI75166C (fi)

Also Published As

Publication number Publication date
FI831261A0 (fi) 1983-04-14
FI75167C (fi) 1988-05-09
FI831262L (fi) 1983-04-14
FI831261L (fi) 1983-04-14
FI831262A0 (fi) 1983-04-14
FI75166B (fi) 1988-01-29
FI75167B (fi) 1988-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE49881B1 (en) B-lactam intermediates
DE2258221C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cepholosporinen mit einem weiteren Substituenten in 6- bzw. 7-Stellung
DE2954159C2 (de) acetamido] cephalosporansäure-Derivate und deren Herstellung
SU1487814A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АМИНО-З-[3(4-КАРБАМОИЛ-1-ПИРИДИНИО)-1-ПРОПЕН1-ИЛ]-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА ч.
FR2465737A1 (fr) 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2 - ((1-carboxy-1,1 - dialkyl)alcoxyimino)acetamido)cephem sulfoxydes a action antibacterienne
CH623331A5 (en) Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives
JPH0245636B2 (fi)
KR900005046B1 (ko) 페니실린 유도체의 제조방법
FI75165B (fi) Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar.
FI75166C (fi) Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid.
EP0049855A2 (de) Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate
NO302417B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-acyl-3-(substituerte carbamoyloxy)cefem-forbindelser
EP0029966A2 (de) Cephalosporinderivate, und deren Herstellung sowie entsprechende pharmazeutische Präparate
EP0117872B1 (en) Process for preparing cephalosporin compounds
SU1169541A3 (ru) Способ получени йодметил 6-/ @ -2-азидо-2-фенилацетамидо/пеницилланоилоксиметил карбоната
US5811419A (en) Isooxacephem-derivatives
DE3224055A1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven trans-6-substituierten-5(r)-2-penem-3-karbonsaeurederivaten, sowie neuen optisch aktiven trans-6(s)-substituierten-5(r)-2-penem-3-karbonsaeurederivaten
IE50650B1 (en) Method for producing penicillanic acid derivatives
JP2859630B2 (ja) チアジアゾリル酢酸誘導体の製造方法およびその中間体
EP0133670A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren
KR0126665B1 (ko) 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법
FI71562B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6-beta-substituerade penicillansyra derivat och saosom mellanprodukter anvaendbara 6-perfluoralkylsulfonyloxipenicillansyraderivat
KR100228189B1 (ko) 씨-3 위치가 치환된 세펨 유도체의 제조방법 ii
HU195222B (en) Process for production of pename-, cefem- and cefamsulphons
DE2264753C3 (de) Penicillansäureverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: PFIZER INC.