SU1487814A3 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АМИНО-З-[3(4-КАРБАМОИЛ-1-ПИРИДИНИО)-1-ПРОПЕН1-ИЛ]-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА ч. - Google Patents

Description

Изобретение относится к способу •получения нового соединения, а именно 7-амино-З-[3-(4-карбамоил-1-пиридинио ) -1 -пропен-1 -илЗ-цефем-4-карбоксилата, который является промежуточным продуктом в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда.

Целью изобретения является получение нового промежуточного продукта для синтеза новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих повышенным антибактериальным действием.

П р и м е р 1. Дифенилметил 7-бензилиденамино-3-(трифенилфосфоранилиденметил)-3-цефем-4-карбоксилат (III),

2

(57) Изобретение касается производных цефемовой кислоты, в частности получения 7-амино-3-[3-(4-карбамоил1-пиридинио)-1-пропен-1-ил]-3-цефем4-карбоксилата - полупродукта для синтеза антибиотиков цефалоспоринового ряда. Цель изобретения - создание нового полупродукта для синтеза новых антибиотиков с лучшими свойствами. Синтез ведут реакцией иодистого дифенилметил-7-бензилиденамино3-(трифенилфосфонио ме тил)-3-цефем-4карбоксилата с основанием с последующей последовательной обработкой полученного соединения хлорацетальдегидом, йодистым натрием, изоникотинамидом и хлористоводородной кислотой. Целевой продукт образуется с чистотой до 85% и т.пл. 178-188°С (разл.).

К раствору йодистого дифенилметил 7-бензилиденамино-3-(трифенилфосфониометил)-3-цефем-4-карбоксилата (II) (60 г, 70 ммоль) в метиленхлориде (350 мл) добавляют 1 н. гидроокись натрия (140 мл) и Амберлит 1 К А - 410 (ОН - форма, 35 г) при 5°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 5^сС и фильтруют. Органичес- кий слой отделяют, сушат над сульфатом магния, концентрируют приблизительно до объема 100 мл и осаждают этилацетатом (500 мл). Получающееся желтое твердое вещество собирают с Помощью фильтрования и сушат в вакууме, получая 48 г (94%) целевого сое—

51) .,1487814 АЗ

3

1487814

4

динения (III), плавящегося при 195 198°С (разложение),

^ИК^акс <^КВг>’ ^см"^{<! 177θ}’ ^162θ·

П р и м е р 2, Дифенилметия 7-бен- $ эилиденамино-3-(3-хлор-1-пропел-1-ил)З-цефем-4-карбоксилат (IV).

К перемешиваемому раствору соединения III из примера 1 (2,9 г,4 ммоль) в смеси метиленхлорида (40 мл) и во- |θ да (10 мл) добавляют безводный хлорацетальдегид (800 мг ) при комнатной температуре. К смеси добавляют дополнительно 800 мг хлорацетальдегида тремя порциями в течение 1 ч, при ^5 этом рН смеси поддерживают 6-9 путем добавления гидроокиси натрия.

Спустя 15 мин водный слой удаляют, а органический слой сушат над сульфатом магния. Упаривание раствори- 20 теля дает красное масло, которое растворяется в смеси этилацетата и изопропилового эфира (1/2, 80 мл). Раствор промывают последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия 25 (10 мл) и водой (10 мл). После сушки над сульфатом магния и удаления растворителя получают 3,3 г желтого масла. Раствор масла в метиленхлориде (50 мл) фильтруют с помощью си- 30 ликагеля (12 г, Вакогель С-200), содержащего 1/1,5 М фосфатный буфер (1,2 мл, рН 6,4), силикагель промывают метиленхлоридом (50 мл), фильтрат и промывную воду объединяют и упаривают досуха. Остаток растирают’ с н-гексаном, получая 1,7 г (80%) целевого соединения (IV) в виде желтого порошка. Спектр ЯМР показывает, что хлорпропенильная часть молекулы дд имеет Ζ-конфигурацию. Т.пл. 50°С (разл.).

ИК >)м«кс(КВг), см-<:3400, 1775,

1720, 1630.

УФ (^этанол) > ^нм (0: ²⁵³. 45

(11000), 258 (11000), 265 (10000),

273 (8300), 281 (7000), 290 (6300).

ЯМР (ДМСО-а^), млн.д.: 3,63 (2Н, шир, синглет, 2-Н); 4,0 (2Н, мультиплет, ΟΗ^-ΟΙ); 5,42 (2Н, муль- „ типлет, 6Н и 3-СН=СН); 5,72 (1Н, дублет, . Д=4,5, 7-Н); 6,27 (1Н, дублет, Л=П,3-СН); 6,85 (1Н, синглет, СНРЬ^), 7,33 (ЮН, мультиплет, РЬ~Н).

Приготовление безводного хлорацетальдегида,.

Безводный хлористый кальций добав· . ляют к охлаждаемому раствору 50%-ного водного хлорацетальдегида (50 мл)

при перемешивании для разделения его на два слоя. Хлорацетальдегидгидратный слой (верхний слой) отделяют и разбавляют хлороформом (100 мл), смешивают с сульфатом магния (20 г), нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 5 мин и фильтруют. Растворитель и воду удаляют азеотропно, т.кип. 56-64°С, остаток перегоняют, получая'безводный хлорацетальдегид, т.кип, 70-82°С (760 мм рт.ст.).

ИК 1>_мйкс (пленка), см*’: 1720.

ПримерЗ. Йодистый бензгидрил 7-бензилиденамино-З-[3-(4-карбамоил- 1-пиридинио)-1-пропен-1-ил 3-3цефем-4-карбоксилат (Е-изомер) (VI).

К охлаждаемой смеси 3-хлорпропенилцефема (IV) (Ζ-изомера) (16,4 г) в ацетоне (5 мл) добавляют по каплям раствор йодистого натрия (6,3 г,

42 ммоль) в ацетоне (30 мл) в течение 10 мин в атмосфере азота и смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакцию контролируют степенью УФ абсорбции [Е ’^(255 нм)] [Е (320 нм)]. При степени менее 1,30 (спустя 45 мин) смесь разбавляют четыреххлористым углеродом (400 мп) и оставляют стоять при комнатной температуре. При степени ниже 1,10 (спустя 3 ч) смесь концентрируют до половины ее объема. Концентрат обрабатывают небольшим количеством древесного угля и диатомовой земли и фильтруют. Осадок на фильтре промЫвают смесью 1:1 (100 мл) метиленхлорида и четыреххлористого углерода.

К объединенному раствору фильтра и промывных вод добавляют раствор изоникотинамида (3,5 г, 28,7 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении. Концентрат оставляют стоять при комнатной температуре в течение 1,5 ч,затем его промывают изопропиловым эфиром (100 мл « 3). Остаточное коричневое полутвердое вещество растворяют в метиленхлориде (50 мл) и раствор добавляют по каплям при перемешивании к этилацетату (1,5 л). Получающийся в результате осадок собирают с помощью фильтрования и промывают этилацетатом (200 мл). После сушки над пятиокисью фосфора в вакууме получают 17 г целевого соединения (VI) (Е-изОмера). Желтый аморф5 1

ный порошок. Т.пл. 150-155^6 (разл.) Чистота по оценке с помощью ЯМР 80%;

ИК (КВг), см'*: 1775, 1725,

1690, 1635.

УФ (метиленхлорнд), нм

(Е.Гои ): 258 (335), 298 (255).

ЯМР ^(ДМС0,8 ₄),млн.д:3,4-3,8 (2Н, шир.); 5,35 (2Н, шир.); 5,41 (1Н,дублет, 3=4 Гц); 5,73 (1Н, дублет, 3=

- 4 Гц); 6,93 (1Н, синглет); 6,97 (1Н, дублет, >16 Гц); 7,3-7,5 (15П, шир, синглет); 8,40 (2Н, дублет, 3= =6,5 Гц); 9,15 (2Н, дублет, 3=6,5 Гц)

П р и м е р 4. 7-Амино-3-[3-(4к арб амо ил-1-ли ридинио)-1-пропен-1-ил) З-цефем-4-карбоксилат (Е-иэомер) (I)-.

К суспензии кватернизованного гефема VI (17 г) в 85%-ной муравьиной кислоте (25 мл) добавляют по каплям концентрированную соляную кислоту (5 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и обрабатывают небольшим количеством древесного угля. Смесь фильтруют и промывают 85%-ной муравьиной кислотой (5 мл). Фильтрат объединяют с промывной водой и выливают в ацетон (1л) при перемешивании. Получающийся в результате осадок собирают с помощью фильтрования, получая 9,52 г окрашенного в желтый цвет неочищен- . ного продукта. К суспензии неочищенного вещества (9,5 г) в воде (50 мл) добавляют небольшое количество древесного угля и смесь фильтруют.Фильтрат добавляют по каплям при перемешивании к изопропиловому спирту (700 мл). Получающийся в рёзультате осадок собирают фильтрованием, промывают небольшим количеством метанола (30 мл) и сушат, получая 7,58 г целевого соединения I (Е-изомера) в виде гидрохлорида. Светло-желтый порошок. Чистота по оценке с помощью УФ 85%. Т.пл. 173-188°С (разл.).

ИК ^млис (КВг), см-': 1795,

1680, 1620, 1575, 1540.

УФ А_м01кс (фосфатный буфер, рН 7), нм (Е_7^) 294 (457).

ЯМР ДДгО+ДС1),млн.д:3,82 (2Н,синглет); 5,17 (1Н, дублет, 3=5 Гц); 5,33 (2Н, дублет, 3=7 Гц); 5,43 (1Н, дублет, 3= 8 Гц); 6,37 (1Н, д-т,

.1=16 й 7 Гц); 7,23 (1Н, дублет,

3=1.6 Гц); 8,34 (24,дублет, 3=7 ПО» 9,00 (2Н, дублет, 3= 7 Гц).

487814 6

Claims (1)

1. Формула изобретения

   Способ получения 7-амино-3-[3-(4₅ карбамоил-1-пиридинио)-1-пропен-1-ил]З-цефем-4-карбоксилата формулы I

   10

   15

   20

   25

   35

   40

   45

   _оД-Лсн=с_Н-сн₂-кГУсо^_Н,

   соо©

   отличающийся тем, что соединение формулы II

   8

   №N-1—< > ©

   СООСН(С₆Н₅)₂

   подвергают взаимодействию с основанием, образующееся соединение формулы III

   А-СН=К_П—Д

   сооснСс₆н₅)_г

   подвергают взаимодействию с соединением С1СН₂СНО, образующееся соединение формулы IV

   ^Λ-ΟΗ^Ν-τ—Д

   _о7-йу-сн»сн-сн_гс1

   , СООСН(С₆Н₅)₂

   подвергают взаимодействию с йодистым натрием, образующееся соединение формулы V

   ⁸

   ^Хр-сн=сн-свд СООСН(СбН₅-)_г

   непосредственно в реакционной смеси подвергают взаимодействию с изоникоβθ тинамидом и образующееся соединение формулы VI

   О*-гЛ

   (ДМ-ДсН-СН-СНг^ОгСОНН^

   55. . СООСН(С₆Н₅)г

   обрабатывают хлористоводородной кислотой.