LU85840A1 - Cephemes - Google Patents

Description

¢3

MÉMOIRE DESCRIPTIF

DÉPOSÉ A L’APPUI D’UNE DEMANDE DE

BREVET D’INVENTION

FORMÉE PAR

BRISTOL-MYERS COMPANY pour

Cephèmes.

APERCU DE L'INVENTION

4"“ La présente invention concerne des 7—[2—(5— amino-1,2,4-thiadiazol~3-yl)-2-iminoacétamido(substitué ) 3-3-C3-(ammonio quaternaire)-l-propén-l-yl]-3-céphè-me-4-carboxylates de la formule

V

où et sont tels que définis ci-après et ΛξΟ représente un radical ammonio quaternaire tel que défini ci-après, ou leurs sels et esters. Elle concerne aussi des procédés pour préparer les composés de formule I, les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule I et les intermédiaires pour leur préparation.

Etat connu de la technique A) Le brevet EUA 4.390.534 du 28 juin 1983 “ (Tsutomu Teraji et al.) décrit des céphèmes et céphames de formule i5 où R·*" représente un radical amino ou amino protégé; R représente un atome d'hydrogène, un radical acyle, aryle éventuellement substitué, alcoyle substitué, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle éventuellement sub-« stitué ou cycloalcényle ou un radical hétérocyclique à 5 chaînons contenant du soufre ou de l'oxygène et subs- - . 3 titue par un ou des radicaux oxo; R représente un 4 atome d'hydrogène ou un radical alcoyle; R represen- rn MT o te un atome d'hydrogène ou un radical acyloxyalcoyle, acylthioalcoyle, pyridinioalcoyle éventuellement substitué, hétérocyclothioalcoyle éventuellement substitué, alcoyle, halogéno, hydroxyle ou thiazolioalcoyle éven-tuellement substitué; R représente un .radical carboxyle ou carboxyle protégé, étant entendu que représente r _ 4 C00 lorsque R représente un radical pyridinioalcoyle éventuellement substitué ou thiazolioalcoyle éventuellement substitué, et la ligne en pointillés indique une liaison simple ou double.

La demande de brevet européen 13.762 publiée le 6 août 1980 est en concordance avec ce brevet et décrit les mêmes composés.

Les brevets EUA 4.381.299 (26 avril 1983), 4.331.665 (25 mai 1982) et 4.332.798 (1er juin 1982) issus de demandes qui sont à l'origine du brevet EUA 4.390.534 s'appliquent à la même matière.

B) La demande de brevet européen 62.321 publiée le 13 octobre 1982 décrit des céphèmes de formule R1--Ç—CONH-1-/V, L2 J—'i\ ωΓ“*-*'®, ' où R"*" représente un radical amino ou amino protégé, 2 R représente un radical hydrocarboné aliphatique inférieur éventuellement substitué ou un radical cyclo-alcényle et le radical de formule * /'~\ —N © » est un radical cationique hétérocyclique éventuellement substitué contenant plus d'un atome d'azote, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ce document décrit ^ aussi des intermédiaires de formule ’’——r~C '"i .

: ^ b A

T4 CHj— N©7 y 2 i où K et K sont tels que définis ci-dessus, x représente un radical carboxyle protégé et X- représente le reste d'un acide.

C) La demande de brevet européen 74.653 publiée le 23 mars 1983 décrit des céphèmes de formule 1 -Ç-CONH--T^Svi J_ _3 , p.A-4/τγ où R^ représente un radical amino ou amino protégé; 2 R représente un radical hydrocarboné aliphatique inférieur, cycloalcoyle inférieur ou cycloalcényle inférieur éventuellement substitué; R représente un radical alcoyl(inférieur)amino, alcoyl(inférieur)amino N-protégé, dialcoyl(inférieur) v amino, sulfoalcoyl(inférieur)amino, hydroxyalcoyl(in férieur )amino, hydroxyalcoyl(inférieur)amino N-proté-« gé, acyloxyalcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoxy- (inférieur)alcoyle inférieur, dialcoyl(inférieur)amino alcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)thioalcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)thio, alcoxy inférieur, alco- xy(inférieur)alcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, ^ acylalcoyle inférieur, hydroxyalcoyl(inférieur)thio, dialcoyl(inférieur)aminoalcoyl(inférieur)thio, hété-? rocyclique à 5 chaînons insaturé contenant de l'azote, hétérocyclothio à 5 chaînons insaturé contenant de l'azote ou hétérocyclothioalcoyle inférieur a 5 ou 6 chaînons insaturé contenant de 1'azote, pouvant être substitués par un ou des substituants appropriés, et représente un atome d'hydrogène ou radical alco-yle inférieur, ou leurs sels.

D) Le brevet EUA 4.332.800 du 1er juin 1982 (Tsutomu Teraji et al.)fdécrit, entre autres, des composés de formule où R·*" représente un radical amino ou amino protégé, R représente un radical alcoyle inférieur et X représente un atome d'hydrogène ou radical carbamoyle.

E) La demande de brevet européen 47.977 publiée le 24 mars 1982 décrit des céphèmes de formule (0) / S v

Am—T—C CONH -f

H

* O-R, lKV?\ * ο * Θ cocr où m représente 0 ou 1; Am représente un radical amino * éventuellement substitué; T représente une entité thiadiazolyle (unie à d'autres radicaux par deux de ses atomes de carbone); R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué, cycloalcoyle ou carbamoyle éventuellement substitué; e et R1 représente un radical thiazolio éventuellement substitué, pyrazolio éventuellement substitué, tri-alcoyl(inférieurJammonio ou pyridinio de formule R* où R représente un radical alcoyle inférieur substitué î [le substituant étant un radical cycloalcoyle, phényle, hydroxyle, alcoxy, halogéno, cyano, carbamoyle, carbo-xyle ou sulfo], alcényle inférieur ou alcényle inférieur carboxy-substitué, alcoyl(inférieur)thio ou alcoyMinférieur )thio carboxy-substitué, amino ou amino mono substitué [le substituant étant un radical alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur ou aminobenzènesulfonyle], dialcoyl-(inférieur)amino, carbamoyle substitué [le substituant étant un radical alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxyle ou cyano], dialcoyl-(inférieur)carbamoyle, thiocarbamoyle, cycloalcoyle, phényle, hydroxyle, alcoxy inférieur, halogéno, alco-xy(inférieur)carbonyle, alcanoyloxy inférieur, alcanoyle inférieur, carboxyle, sulfo, cyano, nitro ou hydro-/ xysulfoalcoyle inférieur; R° représente un atome d'hydro gène ou radical carbamoyle ou a la même signification a c * ί que R ; et R représente un atome d'hydrogène ou a la même signification que R , CD.MJ - 6 - et leurs sels.

- Bien que non formellement apparentée, la demande de brevet européen 25.017 publiée le 11 mars 1981 s'applique à la même matière.

F) La demande de brevet européen 30.630 publiée le 24 juin 1981 décrit des 3-vinylcéphèmes de formule g R1— A—CONH--< > //—Ns>^^ch*ch, 0 2 R2 où R·1 2 3" représente un radical hétérocyclique amino-~ substitué éventuellement protégé qui peut aussi être halogéné, ou un radical de formule R^Y~y_ 2 où R représente un radical alcoyle inférieur; R représente un radical carboxyle ou carboxyle protégé; A représente un radical alcoylène inférieur qui peut porter un substituant choisi parmi les radicaux amino, amino protégé, hydroxyle, oxo et de formule =N*v OR , v 4 ou R représente un atome d'hydrogène ou radical cy-cloalcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcényle inférieur [éventuellement substitué par un radical V carboxyle ou carboxyle protégé], alcoyle inférieur 2 [éventuellement substitué par un ou plusieurs radi-- eaux carboxyle, carboxyle protégé, amino, amino pro 3 tégé, cyano, phosphono, phosphono protégé ou un radi- cal hétérocyclique qui peut lui-même être substitué] - et leurs sels.

Ce mémoire décrit spécifiquement les composés de formule ii.

jT^_com^rr"s'1

h>h-Vn V

COOH

où OR^ représente un radical méthoxy, carboxyméthoxy, t-butoxycarbonylméthoxy ou 1-t-butoxycarbonyléthoxy.

G) Le brevet anglais n° 1.399.086 du 25 juin 1975 comprend une description générale s'appliquant à un grand nombre de céphalosporines de formule / B s.

R-C-CO-NH--f N»»

COOH

où R représente un atome d'hydrogène ou radical organique, Ra représente un radical organique monovalent éthérifiant uni à l'atome d'oxygène par un atome de carbone, B représente ou ->0 et P représente * un radical organique. Dans une forme de réalisation, P peut représenter, entre autres, un radical vinyle s de formule /r3

-CH=C

3 4 où R et R peuvent représenter indépendamment un ato-« me d'hydrogène, un radical nitrile ou alcoxy(inférieur)- carbonyle, ou un radical aliphatique, cycloaliphatique, - araliphatique ou aromatique substitué ou non substitué.

Toutefois, le radical 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yle n'est pas identifié comme substituant R possible et il n'est fait aucune divulgation ni suggestion que P puisse représenter un radical propényle portant un radical ammonio quaternaire comme substituant. Le brevet EUA 3.971.778 et les brevets EUA divisionnaires correspondants 4.024.133, 4.024.137, 4.064.346, 4.033.950, 4.079.178, 4.091.209, 4.092.477 et 4.093.803 s'appliquent à la même matière.

H) La demande de brevet européen 88.385 publiée le 14 septembre 1983 décrit des composés de formule i \

R—|—C0NH--J

L·2 j—

R

où R"*- représente un radical thiadiazolyle (non substi-2 tué); R représente un radical carboxyalcoyle infé-rieur ou carboxyalcoyle inférieur protégé; R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcényle inférieur et R^ représente un radical carboxyle ou carboxyle protégé. Bien que le radical 1-propényle soit repris au nombre des significations possibles de R , le mémoire ne cite en exemple que * des composés dans lesquels R représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical vinyle.

I) Le brevet EUA 4.307.233 du 22 décembre 1981 (Daniel Farge et al.) décrit, entre autres des 3-vi- nylcéphalosporines de formule Ül N—T-Ç-CONH-,- ,Χ?\, ^ . 2 OR5 ÿ | ch-ch-nVr4

COOH

» 5 , où R peut représenter, entre autres,un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle ou un radical protecteur tel que 2-méthoxyprop-2-yle, et R et R représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par hydro-xyle, alcoxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou bien R^ et R^ pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis peuvent former un hétéro-cycle saturé de 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéro-atome choisi entre N, 0 et S et éventuellement substitué par un radical alcoyle. Ces composés sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de dérivés de la 3-thiovinylcéphalosporine.

Il n'est fait aucune divulgation ni suggestion d'une entité 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yle au lieu du substituant 2-aminothiazol-4-yle,ni d'une entité propényle portant un radical ammonio quaternaire comme substituant pour occuper la position 3. La demande publiée de brevet anglais 2.051.062 est correspondante et s ' applique à la même matière.

J) La demande de brevet européen 53.537 publiée » le 9 juin 1982 décrit, entre autres, des 3-vinylcépha- losporines de formule

N—Γ-Ç,-CONH-1-r^SvS

H /X\ c COORC

2® °>C\“ 5 O J "Ί«4 *5 *5 COORj où R,- et Rj. sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou radicaux alcoyle ou bien, pris ensemble, forment un radical alcoylène de 2 ou 3 atomes de carbone, Rj. représente un radical protecteur de la fonction acide, R_ représente un radical protec- L 3

teur de la fonction acide tel qu'un radical ester, R

4 et R , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle (éventuellement substitué par hydroxyle, alcoxy, amino, alcoyl-amino ou dialcoylamino) ou phényle, ou bien R^ et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis, peuvent former un hétérocycle saturé de 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéro-atome choisi entre N, 0 et S et éventuellement substitué par un radical alcoyle. Ces composés sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de dérivés de la 3-thiovinylcéphalosporine. Il n'est fait aucune divulgation ni suggestion d'une entité 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yle au lieu du substituant 2-aminothiazol- 4-yle ni d'un radical propényle portant un radical am-monio quaternaire comme substituant pour occuper la *> position 3.

Le brevet EUA 4.423.214 est correspondant et * s'applique à la même matière.

K) La demande de brevet européen 53.074 publiée le 2 juin 1982 comprend une description générale s'appliquant à un grand nombre de 3-vinylcéphalosporines de formule ‘ (0) J* ; Rla“NH"|-f ] r'yK r 3

0 I CH=C-RJ

c00R*2a où Re, (dans une de plusieurs formes de réalisation) la peut représenter N----C-CO- XXi ; = H2/ S X°R5 où R,, peut, entre autres, représenter un atome d'hydrogène ou radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle, un radical protecteur de la fonction oxime tel que trityle, etc., ou bien un radical de formule -C-COORC^

Ra ^ \R1> R 5 R 5 s b où R et R 5 sont identiques ou différents et peuvent représenter un atome d'hydrogène ou radical alcoyle ou, pris ensemble, un radical alcoylène de 2 ou 3 ato-mes de carbone et R j représente un atome d'hydrogène - ou radical protecteur de la fonction acide; R°2a re_ présente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur ^ de la fonction acide tel que méthoxyméthyle; Re (dans une de plusieurs formes de réalisation) peut représenter un radical méthyle substitué par un hétéro-cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons contenant un seul hétéroatome tel que 2- ou 3-pyridyle, 2- ou 3-thiényle 3 i ou 2- ou 3-furyle, et R représente un radical de formule R.S0o0- » 4 2 £ où R^ peut représenter un radical alcoyle, trihalogé- nométhyle ou phényle éventuellement substitué.

- Ces composés sont décrits comme étant des intermédiaires pour la préparation de composés dans lesquels le substituant à la position 3 est un radical de formule R e

-CH=C-SR

qui sont décrits comme ayant une activité antibactérienne .

_ Bien que ce mémoire comprenne la possibilité que Re représente un radical méthyle substitué par un hétérocycle contenant de l'azote, dans les composés " intermédiaires et les produits finals (conduisant donc à un radical propényle hétérocyclo-subs titué), il indique uniquement que 1'hétérocycle est uni par l'un de ses atomes de carbone. Il n'est donc pas fait suggestion d'un radical propényle portant un radical ammonio quaternaire comme substituant. Ce mémoire ne cite que le radical méthyle comme exemple de R° dans les composés intermédiaires et le produit final. En outre, dans les composés intermédiaires et le produit final, le radical propényle doit contenir un second substituant (-O^SR^ ou-SR, respectivement). Il n'y a non plus ni divulgation ni suggession d'une entité 5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yle au lieu du substituant 2-ami-nothiazol-4-yle.

L) La demande de brevet européen 53.538, publiée le 9 juin 1982, décrit, entre autres, des 3-vinylcé-phalosporines de formule <0)n L· <♦· Π N C-CONH S è \ : ,/7v TV—

COOH

5 où n représente 0 ou 1, R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle ou un radical protecteur de la fonction oxime et représente un atome d'halogène. Il n'est fait ni divulgation ni suggestion d'une entité 5-amino-l,2,4-thiadia-zol-3-yle au lieu du substituant 2-aminothiazol-4-yle ni non plus d'un substituant 3-halogéno-l-propén-l-yle occupant la position 3.

Description détaillée de l'invention L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de la céphalosporine gui sont de puissants agents anti-bactériens. Plus particulièrement, elle a pour objet les composés de formule: N-—Ç-- CONH—S \ ilίκ 11 OR2 CT~N N^Sh-CH-CH ®NS0 ccxP i X 1 ou R représente un atome d hydrogène ou un radical classique protecteur de la fonction amino, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical de formule

nn ki T Ί A

R4 r4 R4

I 3 » 3 V yCÛ0H I

s -C-CH=CH-R , -j-C*C-R , ou -C-COOH , R5 R5 ^ \ R5 x 3 où R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ou carboxyle, X représente un atome d'halogène ou radical hydroxyle ou alcoxy inférieur et R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical méthyle ou éthyle ou 4 5 bien R et R pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont unis peuvent représenter un radical cycloalcoylidène de 3 à 5 atomes de carbone et Θ -représente un radical ammonio quaternaire, et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement accep-tables et esters physiologiquement hydroiysables. L'invention a aussi pour objet les solvatés (notamment les hydrates) des composés de formule I, de même que les formes tautomères des composés de formule I, par exemple la forme 2-iminothiazolin-4-yle de l'entité 2-aminothiazol-4-yle.

Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, de même que certains intermédiaires pour leur préparation.

Comme il ressort de la formule de structure, les composés de formule I ont la configuration "syn" , ou "Z" par rapport au radical alcoxyimino. Du fait que les composés sont des isomères géométriques, une ï certaine quantité de l'isomère "anti" peut être pré sente. L'invention a pour objet les composés de formule I contenant au moins 90% de l'isomère "syn".

De préférence, les composés de formule I sont les isomères "syn" sensiblement exempts des isomères » "anti" correspondants.

En plus des isomères géométriques possibles - par rapport au radical alcoxyimino, les composés de formule I (et les intermédiaires des formules VIII et IX) forment aussi des isomères géométriques (cis et trans) par rapport à la double liaison du radical propényle. Tant les isomères cis ("Z") que trans ("E") de ces composés entrent spécifiquement dans le cadre de l'invention.

Les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I comprennent les sels formés avec des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phospho-rique et l'acide sulfurique,ou avec des acides organi-*' ques carboxyliques ou suifoniques, comme l'acide acé tique, l'acide trifluoroacétique, l'acide citrique, / l'acide formique, l'acide maléique, l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide tar-trique, l'acide fumarique, l'acide mandélique, l'acide ascorbique, l'acide malique, l'acide méthanesulfoni-que, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique,ou bien avec d'autres acides connus et utilisés en chimie des pénicillines et céphalosporines. La préparation de ces sels d'addition d'acides est exécutée suivant les techniques habituelles.

Des exemples d'esters physiologiquement hydrolysables des composés de formule I sont notamment les esters comprenant un radical indanyle, phta-lidyle, méthoxyméthyle, acétoxyméthyle, pivaloyloxy-méthyle, glycyloxyméthyle, phénylglycyloxyméthyle ou t 5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxolén-4-ylméthyle et d'autres esters physiologiquement hydrolysables connus et utilisés en chimie des pénicillines et céphalosporines. Ces esters sont préparés suivant les techniques ha- bituelles.

; Les composés de formule I où représente un atome d'hydrogène ont une activité antibactérienne „ élevée contre diverses bactéries Gram-positives et *· Gram-négatives et sont utiles pour le traitement des infections bactériennes chez les animaux y compris ' l'homme. Les composés de formule I peuvent être for mulés en vue de l'administration parentérale d'une manière classique au moyen des excipients et véhicules pharmaceutiques connus et peuvent être présentés en doses unitaires ou en récipients de plusieurs doses. Les compositions peuvent avoir la forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions dans des véhicules aqueux ou huileux et peuvent contenir des dispersants, des agents de mise en suspension ou des stabilisants clas-; 51 siques. Les compositions peuvent aussi avoir la forme d'une poudre sèche à délayer immédiatement avant l'uti-/ lisation, par exemple avec de l'eau stérile apyrogène.

Les composés de formule I peuvent être formulés aussi en suppositoires à l'aide des bases pour suppositoires courantes comme le beurre de cacao ou d'autres glycé-rides. Si la chose est souhaitée, les composés de l'invention peuvent être administrés conjointement avec d'autres antibiotiques comme des pénicillines et autres céphalosporines .

Lorsqu'elles sont présentées en doses unitaires , les compositions contiennent de préférence environ 50 à environ 1500 mg du constituant actif de formule I. La dose d'un composé de formule I dé-x pend de facteurs tels que le poids et l'âge du patient, outre la nature et la gravité de l'affection et est V laissée à la discrétion du médecin. Néanmoins, la dose pour l'être humain adulte est habituellement d'environ 500 à environ 5000 mg par jour, suivant la fréquence et la voie d'administration. En administration r’n MT _ 1 "7 _ intraveineuse ou intramusculaire à l'être humain adulte, â une dose totale d'environ 750 à environ 3000 mg par jour, répartie en plusieurs prises,est normalement ~ suffisante, mais des doses quotidiennes plus élevées k de certains des composés peuvent être souhaitables contre les infections par Pseudomonas.

Le radical ammonio quaternaire de formule

@N=Q

peut être acyclique et/ou cyclique et peut contenir un ou plusieurs hétéro-atomes supplémentaires choisis entre les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène.

Un exemple d'un radical ammonio quaternaire acyclique est un radical de formule Θ |1 7

i3 -N-R

CD.MJ - 18 - 7 8 : où R , R et R peuvent être identiques ou différents et peuvent représenter, par exemple, un radical alcoyle inférieur ou alcoyle inférieur substitué dont les substituants sont, par exemple, un atome d'halogène, un radical amino avec la restriction qu'il ne peut être porté par un atome de carbone oc , un radical hydroxyle avec la restriction qu'il ne peut être porté par un atome de carbone oc f un radical alcoxy inférieur avec la restriction qu'il ne peut être porté par un atome de carbone oc , un radical alcoyl (inférieur )thio, un radical alcoyl(inférieur)amino, un radical dialcoyl(inférieur ) amino , un radical carbamoyle, un radical alcé-nyle inférieur, un radical phénylalcoyle inférieur, un radical phényle ou un radical phényle substitué J (dont les substituants peuvent être, par exemple, des atomes d!halogène ou radicaux hydroxyle, amino, alcoyl (inférieur)amino, dialcoyl(inférieur)amino, acyl-amino, alcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)thio, al- coxy inférieur ou analogues).

Des exemples de radicaux ammonio quaternaires cycliques sont les radicaux hétérocycliques mono-: cycliques totalement insaturés et radicaux hétérocy cliques bicycliques dans lesquels au moins un cycle contenant de l'azote est totalement insaturé. Des radicaux ammonio quaternaires cycliques appropriés sont notamment ceux des formules «OC - ?OC'. · «CX.

?N_ ?N- -N

Rp · 1 ^sXRio Ν>Χ^Χο s^r10 «ta-· - Λ-··· - ¥3^· · Ί * *£», · -, ri6 9 10 et analogues, où R et R , identiques ou différents, peuvent représenter chacun, par exemple, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical amino, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoyl(inférieur)thio, carboxyle, hydroxyle, alcoxy inférieur, alcoxy(inférieur ) alcoyle inférieur , halogénoalcoyle inférieur, * hydroxyalcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)aminoalcoyle inférieur, dialcoyl-(inférieur)aminoalcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)-amino, dialcoyl(inférieur)amino, carboxyalcoyle inférieur, carboxyalcoyl(inférieur)amino, carboxyalcoyl-(inférieur)thio, carbamoyle, N-alcoyl(inférieur)car-bamoyle, formylamino, acylamino, acyloxy, phényle, pyridyle, amidino, guanidino et analogues. Lorsque la structure de 1 'hétérocycle le permet, R9 et R10, pris ensemble,peuvent représenter un radical alcoylène de 3 à 5 atomes de carbone, par exemple propylène.

Des exemples de radicaux ammonio quaternaires acyclique/cyclique combinés sont par exemple ceux .J- des formules >0” /O“ · X>‘· ·

Rn/ & ^ xf χτ” y\-i - R12 ys-T yQr» JÇ®-'· · %/ »-îlcovle V ~N 13 -1 où R^ peut représenter, par exemple, un radical al-= coyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur avec la restriction que le - radical hydroxyle ne peut être porté par un atome de carbone a » carboxyalcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur avec la restriction que le radical amino ne peut être porté par un atome de carbone a , alcé-nyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur, allyle et analogues et R peut représenter, par exemple, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxyle, alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoyl(inférieur)thio, alcényle inférieur, amino, alcoyl(inférieur)amino, dialcoyl(inférieur)amino, acylamino, acyloxy, carbamoyle, amidinoalcoyle inférieur, phényle, pyridyle, amidino, guanidino et analogues.

Des radicaux ammonio quaternaires préférés sont ceux des formules •fa14 > · TJ1 2 3 4 5 R5 * ©I Θ θ' · pr· « £χχ 14 15 2 ~ ou R , R et R , identiques ou differents, repré 3 sentent chacun un radical alcoyle inférieur, alcé-" nyle inférieur, aminoalcoyle inférieur avec la res 4 triction que le radical amino ne peut être porté par un atome de carbone a ou hydroxyalcoyle inférieur 5 avec la restriction que le radical hydroxyle ne peut être porté par un atome de carbone a ; 16 K représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoyl(inférieur) thio, amino, alcoyl(inférieur)amino, dialcoyl(infé-k rieur)amino, formylamino, alcanoyl(inférieur)amino, carboxyle, hydroxyle, carboxyalcoyle inférieur, car-c boxyalcoyl(inférieur)thio, hydroxyalcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur, carbamoyle ou 1 g N-alcoyl(inférieur)carbamoyle,ou bien R~ peut représenter un radical alcoylène divalent de 3 à 5 atomes de carbone; R représente un radical alcoyle inférieur, alcoxy-(inférieur)alcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur, allyle, hydroxyalcoyle inférieur avec la res-^ triction que le radical hydroxyle n'est pas porté par 1' atome de carbone a t aminoalcoyle inférieur avec J' la restriction que le radical amino n'est pas porté par l'atome de carbone a,ou phénylalcoyle inférieur; 18 R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy(inférieur)-alcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)thio, amino, alcoyl (inférieur)amino, dialcoyl(inférieur)amino, carboxyle, hydroxyle, carboxyalcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, formylamino, alcanoyl(inférieur)amino, carbamoyle ou N-alcoyl-(inférieur)carbamoyle; n représente 1, 2 ou 3; Z représente CH„ ou,lorsque n représente 2, Z peut ✓ ^ ^ 9 \ 19 / - représenter aussi S, O ou N-R“ , où R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur; et 20 21 3 R et R *, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle " inférieur, alcoxy inférieur, alcoyl(inférieur)thio, amino, alcoyl(inférieur)amino, dialcoyl(inférieur)- amino, carboxyle, hydroxyle, hydroxyalcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur, carboxyalcoyle inférieur, carboxyalcoyl(inférieur) amino, alcanoyl(inférieur)amino, carboxyalcanoyl-C (inférieur)amino, carbamoyle ou N-alcoyl(inférieur)- carbamoyle.

s Des radicaux ammonio quaternaires particu lièrement préférés sont les radicaux N-alcoyl(inférieur )pyrrolidinio (et spécialement N-méthylpyrroli-dinio), trialcoyl(inférieur)ammonio (et spécialement triméthylammonio), pyridinio, aminopyridinio, formyl-aminopyridinio, carbamoylpyridinio, aminoalcoyl(inférieur )pyridinio , carboxypyridinio, hydroxyalcoyl(inférieur )pyridinio, N-alcoyl(inférieur)carbamoylpyridi-nio, alcoylène(inférieur)pyridinio, 2-méthylthiazolio v- et 2-amino-5-thiazolo-[4,5-c]pyridinio.

Dans les composés de formule I, il est par- 2 .> ticulièrement préféré que R représente un radical alcoyle inférieur (et spécialement méthyle), cyclo-alcoyle de 3 à 5 atomes de carbone, 1-carboxycyclo-alco-l-yle de 3 à 5 atomes de carbone, allyle, pro-pargyle ou carboxyalcoyle inférieur (et spécialement 2-carboxyprop-2-yle).

Les composés spécialement préférés de l'invention sont : 1) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-[3-(triméthylammonio)-l~propén-1-yl]-3-céphème-4-carboxylate, 2) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- z iminoacétamido]-3-[3-(1-méthylpyrrolidinio)-1-pro- pén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, sf 3) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3-[3-pyridinio-l-propén- yl ]-3-cé-- phème-4-carboxylate, 4) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- rn m.t _ 9 9 _ iminoacétamido 3-3-L 3-(3-aminopyridinio)-1-propén-3 l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, 5) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido3-3-[3-(3-formylaminopyridinio)-1- ta propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, 6) le 7-[2-(5-amino-l,2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- s iminoacétamido3-3-[3-(3-aminométhylpyridinio)-1- propén-l-yl3-3-céphème-4-carboxylate, 7) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido 3-3-13-(3-carbamoylpyridinio)-1-propén-l-yl 3-3-céphème-4-carboxylate, 8) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido 3—3—[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-pro-pén-l-yl3-3-céphème-4-carboxylate, 9) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- v " iminoacétamido3-3-[3-(2-méthylthiazolio)-l-propén- 1-yl3-3-céphème-4-carboxylate, 10) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido3-3-[ 3 - ( 2-ramino-5-thiazolo[ 4,5-c 3pyri-dinio)-l-propén-l-yl3-3-céphème~4-carboxylate, 11) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido3-3-[3-(4-hydroxyméthylpyridinio)-l-propén-l-yl3-3-céphème-4-carboxylate, 12) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido3-3-[3-(3-hydroxyméthylpyridinio)-l-propén-l-yl3-3-céphème-4-carboxylate, 13) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido 3 —3 — C 3-( 4-|N-méthylcarbamoylJ.pyridi-nio ) -1-propén-l-yl3-3-céphème-4-carboxylate, - 14) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido3-3-[3-(2,3-propylènepyridinio)-1-5~ propén-l-yl3-3-céphème-4-carboxylate, 15) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy-' iminoacétamido3-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-pro pén-l-yl 3-3-céphème-4-carboxylate, 16) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclo-pentyloxyiminoacétamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridi-nio )-l-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, 17) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxy- * iminoacétamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-l-pro- pén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, 5 18) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propar- gyloxyiminoacétamido] —3 —C 3—(4-carbamoylpyridinio)-l-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, 19) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol~3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-[3-(4-carboxypyridinio)-1-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, 20) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy-iminoacétamido]-3-[3-(4-carboxypyridinio)-2-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, ύw 21) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3-[3-(3-carboxyméthylpyridinio)-l-' propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate et 22) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-[3-(4-carboxyméthylthiopyridinio)-l-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate.

Le système de numérotation utilisé pour les différents réactants intermédiaires et produits finale est le suivant:

[Chiffre _ I chiffre arabe ! Lettre J

romain J L(si approprié) J [_(si approprié )J .

Le chiffre romain indique si le composé est un produit final [I] ou bien un intermédiaire ou autre réactant [ tous autres chiffres romains ]. Les chiffres arabes et les lettres ne sont pas utilisés lorsqu'il s'agit de la classe générale (genre) de composés.

Le chiffre arabe désigne la signification 2 2 particulière du substituant R . Si le radical R particulier contient un radical carboxyle qui est protégé par un radical classique protecteur de la fonction carboxyle, l'indication "prime" (') est utilisée après le chiffre arabe pour indiquer ce fait. Si le radical carboxyle n'est pas protégé, il n'est pas * fait usage de ."prime". Un signe "prime" est utilisé aussi avec le substituant R générique (à savoir R ) 2 ‘ pour désigner un radical R contenant un radical car boxyle protégé.

La lettre apposée au numéro du composé indique la signification particulière du radical ammonio quaternaire Θ - N==Q .

Pour la commodité, les chiffres arabes et 2 lettres attribués à certains des radicaux R et radi-eaux ammonio quaternaires préférés sont détaillés ci-après .

2

Chiffre arabe R

1 = méthyle 2 = éthyle 3 s allyle 4 = propargyle 5 = cyclopentyle Θ

Lettre _-nsq_ A = 1-méthylpyrrolidinio B = pyridinio C = 2-amino-5-thiazolo[4,5-c]pyridinio D = triméthylammonio E = 3-aminopyridinio F = 3-formylaminopyridinio 5 G 3-carbamoylpyridinio H = 4-carbamoylpyridinio I = 3-aminométhylpyridinio J - 2-méthylthiazolio K = 3-hydroxyméthylpyridinio ? L = 4-hydroxyméthylpyridinio M = 4-(N-méthylcarbamoyl)pyridinio . N = 4-carboxypyridinio 0 = 2,3-propylènepyridinio P = 3-carboxyméthylpyridinio Q = 4-carboxyméthylthiopyridinio

Pour l'évaluation des composés de l'invention en première approximation, les concentrations inhibitrices minimales (CIM) des composés ont été déterminées par dilution en série de raison deux dans de la gélose de Mueller-Hinton à l'égard de 32 souches d'organismes d'épreuve en six groupes. Les moyennes géométriques des CIM déterminées de la sorte sont données au tableau 1.

* “ * I ..........I ' ' —..... ............

H

H

H f* i— <ί^φΐηα)'ΐη'ίΝ^οΐΓΐΦ -~t—

W I '—' CM H i—| Γ0 CO CN3 H H H H O CO H

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H σ> ^ h coi'-Hincovûtoocnoocr'in H I Λ CM H H ΓΟ O CM H Ο I—I H VO r-t £ *^· m »•.svk*.».**.·.·' s v ^ I '-P ooooooooooooo Φ Ü 2^ — ΣΛ t* ro to σ co ro co vo H H inin^Hnovoi'-cMcofo^or''

U I — I—lOOHOCMOOOOOCSO

(D i-^ ooooooooooooo Ό ü φ---—_ 0 CT r-1 M* ^ ^ h ns σνο r- σι σι σι ro tn

M H inCMHinOOtnOOOHOCM

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I ^ CM H CM CO H V£> H CM H CM CM CO H

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H i *— oior-o-iLOiocr<cMO -«c o E ^ in cm —ι —i oo —i —i m ld 10 vo —i ro cm \ I —- - O1 U oooooooooocmoo 3 w

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U £ C h 3 C 3 O ^ .JJ.® -o-h ωκκ ιιωωωΝωΜωωκι

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oo ^jszoEzzxxxoïa λ j-t — 1 — 1 — 1 — 1 — 1 CM CM CM -Ο ·Μ* LO — 1 — i

3* I I I I I ! I I I I I I I

Q HHHHHHHHMHHMH

sà_L__ (G+)-Ia : S. aureus sensible à la pénicilline ^ (5 souches) (G+)-Ib : S. aureus résistant à la pénicilline (5 souches) * (G- ) -la : E_. coli ( 2 souches ) , _K1. pneumoniae (1 souche) et Pr. mirabilis (2 souches) sensibles à la céphalothine (G-)-Ib : J2_. coli (3 souches) et Kl. pneumoniae (2 souches) résistants à la céphalothine (G-)-II : M. morqanii (1 souche), Ent. cloacae (2 souches) et Ser. marcescens (2 souches) (G-)-III: JPs. aeruginosa (7 souches)

Le tableau 2 ci-après indique la dose protectrice 50 (DP5Q) chez la souris pour un certain nombre des composés de formule I à l'égard de micro-‘ ' organismes sélectionnés. Le tableau 3 indique les taux sanguins de divers composés de formule I après administration intramusculaire de ces composés expérimentaux à des souris en une dose de 20 mg/kg.

TABLEAU 2 DP50 (mg/kg)

Composé S.aureus E. coli P. aeruginosa n° Smith Juhl A9843A_ I-1B 0,44 0,028 7,7

I-1B 0,65 0,072 NT

I-1C 0,22 0,013 NT

I-lG 0,96 0,021 5,92 I-1H 0,39 0,015 3,9

I-1J 0,35 0,029 NT

I-1K 0,53 NT NT

I-1M 0,96 NT NT

> I-1N 2,0 NT NT

1-10 0,26 0,17 NT

I-2N 5,0 NT NT

NT = non testé r'Tt MT __ TABLEAU 3

; Composé n° Cmax Tl/2 CUA

_ (^ug/ml) (min) (,ug h/ml) I-1B 17 21 11 ln I-1C 21 32 18 I-1D 20 19 11 I-1H 23 16 14 I-1J 19 16 9,7 I-1K 24 14 14 I-1M 20 23 14 I-1N 24 19 18 1-10 28 32 17 I-2N 22 20 12 I-3H 19 47 25 . I-4H 27 22 16 I-5H 22 32 18 * Suivant un autre aspect, l'invention concerne h· un procédé de préparation des composés de formule I.

Les modes opératoires préférés sont illustrés ci-après aux schémas de réaction la, 1b et le, tandis qu'un mode opératoire constituant une variante est illustré au schéma de réaction 2. L'abréviation "Ph" représente le radical phényle. Ainsi, le radical -CHiPh^ est le radical benzhydryle, qui est un radical préféré pro- 2 tecteur de la fonction carboxyle. Lorsque R comprend un radical carboxyle, il est souhaitable de protéger le radical carboxyle à l'aide d'un radical classique protecteur de la fonction carboxyle tel que le radical t-butyle. Y représente un radical chloro, bromo ou iodo.

Schéma de réaction la "ΐΛ N\j^lvCH2Cl ; COOCH(Ph)2

N-r-C-COOH

// \Vs 111 h2n“S: 7 \ 2

2 XS^ OR

y N —-r C-CONH 1 f /(Tv

HjN DR 0' X|CH2C1 COOCE(Ph)2

Nal ou Kl \ 1 s \ N-r-C-CONH--.-S N \ N.» COOCH(Ph). P(Ph)3 V * P(Ph)3 " / N-r-C-CONH--S S N _ £\

// Vv il * VI

H/S/ \r2 ® H2N * 0R 0' J CH2P(Ph)3 COOCH(Ph)2 base

V

N-r-C-CONH--< X

// \\ | Ί 1 ™ V0R2 COOCH(Ph)2

CICHjCHO

V

N-T—C-CONH-- ./7^. TVL-v. ” 2 COOCH{Phjj

Nal ou Kl Y

. i»

N ^ j: CONH--^ S X

·/> C^Y^CB-CBC^ X

IX COOCH(Ph)2 \ ✓* !

EN

V 0=N

(amine secondaire) vt

V

(amine jtc—C0"tO .

X*= /- γ COOCH (Ph)2 ^R’

X

R** Φ /TvT^TÇl t / H<fxs^ nor1 θ' N^Xh-chch2-n=o XII COOCH(Ph)2 déblocage k'

V

/ —\~n—coNs——rs "î 'N*2 <y V'^^h-CilCR^hl=XÎ coo®

Le schéma de réaction la illustre deux façons différentes de passer du composé IX au composé XII.

La voie directe par l'amine tertiaire (XI) est applicable à la préparation de tous les composés de formule I. La voie indirecte par le composé X fait intervenir comme réactant une amine secondaire qui est quaternisée au i." stade suivant. L'amine secondaire RR'NH peut être acy- clique (comme la diméthylamine) ou cyclique (comme la pyrrolidine) et cette voie indirecte convient donc pour préparer des composés de formule I dont le radical am-monio quaternaire est acyclique ou acyclique/cyclique "mixte". Cette voie indirecte ne convient pas pour la préparation de composés de formule I dont l'azote quaternaire fait partie d'un hétérocycle complètement insaturé (comme pyridinio, thiazolio, 2-amino-5-thia-zolo[4,5-c]pyridinio etc.).

Schéma de réaction 1b * Il , £>*

V

d^-Ny^cH2ci COOCH(Ph), Ψ· £

Nal ou Kl \ V \ Ψ \ 0·“'νγΥ5Ί COOCH(Ph)2 PlPfl,3 P(Ph)3 /

f XV

cT N'Sl^st:H2P(Ph)3 COOCH{Ph)2 base y ^""ΓίΊ CT" *VJ^CH«P(Ph)3 COOCH(Ph>2

- CICHjCHO

V

P N Xr^CH-CHCHjCl COOCH{Ph)2 Réactif T de Girard ou Φ HCl ma hv^-ch-chch2ci COOCH(Ph)j •S» Ά7Κ*

V

—.......... »I» J

VIII comme au schéma la

Le schéma de réaction 1b est une variante du schéma de réaction la en ce que le radical 7-amino du composé de départ (II) est protégé sous la forme d'une base de Schiff pendant la plupart des stades de » réaction et que la chaîne latérale acide en 7 est ajou- L.

tée ultérieurement au cours de la synthèse. Le mode opératoire général est par ailleurs le même.

Schéma de réaction le Ô-pÇx

y j' CH*CH-CH2C1 XVII

COOCH(Ph) 2

Nal ou Kl

0 NCH-CH-CH2I XIX

COOCH(Ph), λ

HN

V

* ( amine secondaire) // ^CH-CHCH2-N' (amine XX 0 I tertiaire) COOCH(Ph)2 R" ï Ο^Τί*''! ϊΘ XXX t Ν"γ^Η'εΗ£:Η2

COOCH(Ph)J

V

J~\A ©

, Γ O T CH*CHCH,-N=Q

XXII 1 © 2 coo^ ^ V &

N-acylation au moyen (äe III

N-π— c-CORH \ ΓΊΓ s \ ] V ©

ο T CH«CHCH,-N==Q

COO ©

Le schéma de réaction le est une autre variante du schéma de réaction 1b. Dans les schémas de réaction la et 1b, la quaternisation de la chaîne - latérale en 3 est le dernier stade, mais au schéma de réaction le, le dernier stade est l'acylation du radical 7-amino. La relation entre les schémas de réaction la, 1b et le ressort du tableau de marche suivant.

5 /“Vx=> /γτ COOCH(Ph), \ 1 2 \ lb o~jxx IV COOCH(Ph), XIIIJ 0 I ^H2C1 4 COOCH(Ph)2 '' V/ la \/ ^ >' le

ψ V

^CrÇL·^, *=r- o

COOCH (Ph) J 0 I

νπΐ XVIII COOCH (Ri) 2

Quaternisation. .Quaternisation Déblocage lc DébLocage 'i' NK J7-N-Acylation e

«· θ' I

coo©

XXII

Dans les schémas de réaction la, 1b et le, i le radical benzhydryle est indiqué comme étant le ra dical préféré pour la protection de la fonction car-boxyle. Il est évident pour le spécialiste que d ' au-* très radicaux connus protecteurs de la fonction car- boxyle conviennent. L'acide d’acylation III peut être ~ utilisé sous la forme d'un dérivé tel que son halogé- nure, un ester activé, un anhydride mixte etc., qui sont tous des composés connus. La Demanderesse préfère l'utiliser sous la forme du chlorure d'acide.

Dans l'acide d'acylation III, le radical amino peut aussi être protégé par l'un quelconque des radicaux courants protecteurs de la fonction amino,par exemple N-trityle, N-formyle etc. La base utilisée pour convertir l'iodure de phosphonium {VI ou XV) en le phos-phorylure (VII ou XVI) peut être NaOH, ^200^, la résine IRA-410 (0H~), la résine IRA(C0j-), etc. ou un mélange de telles bases. Le chloroacétaldéhyde utilisé pour convertir le phosphorylure VII en le 3-chloropropényl-3-céphème VIII (ou pour convertir le composé XVI en composé XVII) peut être la solution aqueuse à 40-50% qui est commercialisée, une solution distillée (par exemple à 70%) ou l'aldéhyde anhydre.

La Demanderesse a observé que le composé VIII préparé à partir du composé VII (schéma la) présente typiquement un rapport Z:E d'environ 2:1 au niveau de la double liaison du radical propényle.

Le composé VIII préparé à partir du composé XVIII (schéma 1b), d'autre part, est typiquement presque exclusivement l'isomère Z. La différence peut résulter non de la voie de synthèse, mais des conditions ; appliquées pour la réaction de Wittig (VII vers VIII

ou XVI vers XVII). La Demanderesse a observé aussi que l'utilisation d'un réactant silylant approprié tel que le N,0-bis(triméthylsilylJacétamide pour la réaction de Wittig (VII vers VIII: au schéma la et XVI vers XVII au schéma 1b) améliore les rendements et la pureté de VIII et XVII. La réaction est exécutée de préférence au moyen de 2 à 5 équivalents du réactant silylant. Lorsque le chloropropényl-céphème (VIII) réagit avec le Nal dans l'acétone *- pour donner 1 ' iodopropénylcéphème (IX), la double liaison du radical propényle s'isomérise de Z en E pendant l'iodation. Une réaction brève conserve la configuration du composé VIII de départ dans une grande mesure»tandis qu'une réaction longue conduit principalement à l'isomère E du composé IX. Toutefois , une durée de réaction exagérée à une température élevée conduit à un composé IX de plus faible pureté. La Demanderesse considère que 10 minutes à 25°C et 2 heures à 5‘C donnent le composé IX pur avec un bon rendement. La Demanderesse a constaté en appliquant ^ le schéma de réaction le que lors de l'iodation du composé XIV avec Nal, elle obtient un composé plus pur si la solution acétonique est diluée avec du CCl^ lorsque l'iodation est sensiblement achevée et si l'isomérisation qui fait partie de la réaction est exécutée dans le mélange acétone-CCI^. Lorsque l'iodation du chloropropénylcéphème (XVII) en 1'iodopropénylcéphème (XIX) est exécutée avec du Kl dans le DMF, l'isomérisation de la double liaison de Z en E progresse à la même vitesse que l'iodation. L'ensemble de la réaction s'achève dans les 45 minutes à la température ambiante pour donner le composé XIX pur sans dilution par le CCl^ pendant la réaction.

Le composé XII est normalement débloqué sans purification et le produit final (I) est purifié par chromatographie sur colonne avec inversion " de phase dans une colonne en verre contenant le gar nissage retiré d'une cartouche Waters' Associates

PrepPAK-500/C18 .

Schéma de réaction 2 rvr~r('\ rW^S^ \r2 <r V^ch«ch-ch2i 30:111 COOCH(Ph)2 ψ f.—jr-s—“τΓ Ί 1 JL Jn \ 2 7— V 30:17

R -œr^S'^ X0R2 0X ^Y^CH-CH-C^I

COOCH(Ph)2 Ψ te J.

T, Π “Tl ^ J® îA/’V 0^-KvfA».c„-OTf».Q m COOCH(Ph)2 Réduction Ψ N-[-C-CONH—j β

R1-HN^XS ^ \η2 Γ NNiÿ^CH-CH-CHfN=Q XXVI

COOCH(Ph)j déblocage , Ψ jnrr_“TX,v · 1

^OR2 NnS^C»*CH2N=Q

cocß

Le schéma de réaction 2 esquissé ci-dessus est semblable au schéma de réaction la, sauf que le 1 composé XXIII (équivalant au composé IX du schéma de réaction la) est converti en son S-oxyde avant ; la quaternisation. Le composé XXV est réduit ensuite et le schéma de réaction 2 se poursuit alors comme le schéma de réaction la. Dans le schéma de réaction 2, v 11 est préférable de protéger le radical amino de la chaîne latérale en position 7 à l'aide d'un radical connu protecteur de la fonction amino, comme le radical trityle.

Les acides d'acylation de formule III sont des composés connus ou obtenus aisément par des procédés connus. Le brevet européen 7470 publié le 12 octobre 1983 (demande publiée le 6 février 1980) - donne un exemple de la préparation de composés de * 2 formule III où R représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle. Le brevet EUA 4.390.534 précité donne en exemple la préparation de nombreux composés de formule III où R représente, par exemple, un radical cyclopentyle, 2-cyclopentén-lyle, allyle, 2-propynyle, i-t-butyloxycarbonyl-l-méthyléthyle, 1-t-butyloxycarbonyl-l-cyclopentyle, 1-éthoxycarbonyl-1-méthyléthyle, t-butyloxycarbonylméthyle,1-t-butyloxy-carbonyl-2-méthylpropyle, trityle etc.

Le composé II de l'invention (7-amino-3-chlorométhyl-3-céphème-4-carboxylate) de départ pour les schémas de réaction la, 1b et le est un composé connu.

Les amines tertiaires de formule XI (et les amines secondaires RR'NH) utilisées pour préparer les dérivés d'ammonio quaternaires de l'invention sont des composés connus ou obtenus aisément par des procédés connus. Beaucoup de ces amines sont commercialisées.

L'invention a aussi pour objet un procédé CD.MJ - 42 - de préparation de composés de formule . 1 ; î^HN^s ' ^OR2 <y \^\:h-ch-ch2-n=.o

cocP

V· où R“ représente un atome d'hydrogène ou un radical classique protecteur de la fonction amino, R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical de formule 4 4 4

R R rooH R

I 3 I 3 \ >C00H I

-C-CH=CH-R -C-C==C-R , V OU -C-COOH , R5 ^ <Ç> it5

s X

3 où R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ou carboxyle, X représente un atome d'halogène ou radical hydroxyle ou alcoxy inférieur et R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical méthyle ou éthyle, ou bien R* et 5 R , pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, peuvent représenter un radical cycloalcoy-lidène de 3 à 5 atomes de carbone, et

@N==Q

représente un radical ammonio quaternaire, et des sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables et esters physiologiquement hydrolysables de ces ; composés qui comprend la réaction d'un composé de formule (Ο) : ® ν —π—S—coNH—ι—S ε Ν

// >' N I

b2hm^s^ V· fr^'^K

Ο CH=CHCH22 COOB1 21 2 où R a la même signification que R ou représente un radical de formule C°ob1 b4 Λ 1 i

Y

x R

ht - v 4 5 , 1 ou X, R et R sont tels que definis ci-dessus, B~ représente un radical classique protecteur de la fonc- 2 tion carboxyle, B représente un atome d'hydrogène ou radical classique protecteur de la fonction amino, Z représente un radical chloro, bromo ou iodo et m représente zéro ou un avec une amine tertiaire Q^=N (ou successivement avec une amine secondaire RR'NH et un composé de formule R"Z) et au cas où m représente 1, la réduction du sulfoxyde de façon classique, puis l'élimination de tous les radicaux de blocage de façon classique.

L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation de composés de formule ΙΠΓΓ—‘""ίΥ’Ί r^ki^s ' or2 y NN^\:h«ch-ch2®nsq

cocP

h où R~ représente un atome d'hydrogène ou un radical classique protecteur de la fonction amino, R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule 4 4 4

R R rnop R

I 3 I 3 \ ^COOH I

-C-CH=CH-R , -C-C = C-R , V ou -C-COOH , 15 *5 <Ç> ^ x où R^ représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ou carboxyle, X représente un atome d'halogène ou radical hydroxyle ou alcoxy inférieur 4 5 et R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical méthyle ou éthyle,ou 4 5 bien R et R , pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, peuvent représenter un radical cycloalcoylidène de 3 à 5 atomes de carbone et

®N=Q

représente un radical ammonio quaternaire, et des sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables et esters physiologiquement hydrolysables de ces composés ί qui comprend l'acylation d'un composé de formule /-VÄ ®

0 I CH=CHCH2-N=Q

COO © XXII

avec un acide de formule

N-rr-C—COOH

2 \ 2· B^HN OR^ w '=·

' ' 21 ou bien avec un dérivé acylant de cet acide, où R

est identique à R ou représente un radical de formule 1 4

COOB R

X OU -C “ COOB1 Y *5 x 4 5 i où X, R et R sont tels que définis ci-dessus, B“ représente un radical classique protecteur de la fonction carboxyle et B représente un atome d'hydrogène ou radical classique protecteur de la fonction amino.

Les réactions sont exécutées dans un solvant organique non aqueux tel que le diméthylsulfoxyde, 11hexaméthylphosphoramide, le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'éther éthylique, l'hexane, l'acétate ^ d'éthyle, le tétrahydrofuranne, 1'acétonitrile etc.

ou des mélanges de ces solvants. Les réactions sont „ effectuées avec avantage à une température d'environ -10°C à environ +50°C et par préférence à la tempéra- rn M T _ A Λ _ ture ambiante. Pour la quaternisation, il faut utili-. ser au moins une mole de l'amine tertiaire par mole de composé IX, XIX, XXIII ou XXIV; la Demanderesse préfère normalement utiliser un excès d'environ 25 “ à 100% de l'amine tertiaire.

Des radicaux protecteurs de la fonction - carboxyle convenant comme radicaux B“ dans les réac tions ci-dessus sont bien connus du spécialiste et sont notamment des radicaux aralcoyle tels que ben-zyle, p-méthoxybenzyle, p-nitrobenzyle et diphényl-méthyle (benzhydryle); des radicaux alcoyle tels que t-butyle; des radicaux halogénoalcoyle tels que 2,2,2-trichloroéthyle, outre d'autres radicaux protecteurs de la fonction carboxyle décrits dans la littérature, par exemple dans le brevet anglais 1.399.086. La -- Demanderesse préfère utiliser des radicaux protecteurs de la fonction carboxyle qui sont éliminés aisément par traitement au moyen d’un acide. Des radicaux protecteurs de la fonction carboxyle qui sont particulièrement préférés sont les radicaux benzhydryle et t-butyle.

Des radicaux protecteurs de la fonction amino convenant comme radicaux B sont également bien connus et sont notamment le radical trityle et des radicaux acyle tels que chloroacétyle, formyle et trichloro-éthoxycarbonyle. Les radicaux protecteurs de la fonction amino qui sont aisément éliminés par traitement au moyen d'un acide, par exemple le radical trityle, sont préférés.

ü Lorsque le noyau de céphalosporine est uti lisé sous la forme du 1-oxyde (m = 1), ce 1-oxyde est & préparé suivant des modes opératoires connus tels que l'oxydation au moyen d'acide m-chloroperbenzoxque, k d'acide peracétique, de tungstate de sodium etc.

Le 1-oxyde peut être ultérieurement réduit de façon

r'rs m T λ H

connue, par exemple la réduction du sel d'alcoxysul-ÿ fonium correspondant avec l'ion iodure en milieu aqueux. Le sel d'alcoxysulfonium peut lui-même être obtenu par réaction du 1-oxyde avec, par exemple, h le chlorure d'acétyle.

Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet les nouveaux intermédiaires de formule ΓΤΤ””Τ~0

COOH

XXVIII

*' où Z représente un radical chloro, bromo ou iodo, 2 R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle ou cycloalcé-nyle de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule 4 4 4

R R v COOH R

» 3 1 3 V I

-C-CH=CH-R , -C-C =C-R , /\ ou -C-COOH, i5 O i5

X

3 où R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ou carboxyle, X représente un atome d'halogène ou radical hydroxyle ou alcoxy inférieur et R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical méthyle ou éthyle, 4 5 £ ou bien R et R , pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, peuvent représenter un radical cycloalcoylidène de 3 à 5 atomes de carbone , outre leurs sels et esters.

_ L'invention a aussi pour objet les composés de formule XXVIII dont les radicaux amino et/ou car-boxyle sont protégés par des radicaux classiques pro-* teçteurs de la fonction amino ou de la fonction car- boxyle.

Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet les nouveaux intermédiaires de formule R23 R24—fi ch*n—— *2 5 ο ch-chch2 2

COOR22 XXIX

22 où R représente un atome d'hydrogène ou un radical u* classique protecteur de la fonction carboxyle et 23 24 23 R , R et R , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical hydroxyle, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; outre leurs sels, solvatés, hydrates ou esters.

Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet les nouveaux intermédiaires de formule v—r-y^ 1 Θ

coo° XXII

. Θ où -N~Q représente un radical ammonio quaternaire, outre leurs sels, esters, solvatés ou hydrates.

Aux fins de l'invention, les termes acylamino et acyloxy désignent un radical amino acylé ou hy-- droxyle acylé dont l'entité acyle est un radical alcanoyle inférieur (par exemple formyle , acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, isovaléryle, * etc.), aroyle (par exemple benzoyle, etc.), alcane- (inférieur)sulfonyle (par exemple mésyle , éthanesul-fonyle, etc.) ou arylsulfonyle (par exemple benzène-suif onyle, tosyle, etc.).

Aux fins de l'invention, par les expressions "alcoyle inférieur ","alcoxy inférieur ","alcoyl(inférieur )thio" et expressions analogues on entend un radical alcoyle, alcoxy ou alcoylthio (ou un radical analogue) en chaîne droite ou ramifiée comptant 1 à 6 atomes de carbone inclusivement. De même, par alcényle inférieur ou alcynyle inférieur on entend " un radical alcényle ou alcynyle de 2 à 6 atomes de carbone.

l* EXEMPLE 1 - h—Π—C0NHyYSNi 4

\)CH3 H-CH-CH^J^I

CH3 I-lA *Z/E«1/1 7-[2-(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-C 3-(1-méthvlpvrrolidinio)-1-propén-l-yl]- 3-céphème-4-carboxylate (I-lA)

On ajoute en une fois sous agitation une solution de 1-méthylpyrrolidine (36 mg, 0,42 milli-= mole) dans de l'acétate d'éthyle ( 1 ml) à une solu tion de 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-mé-thoxyiminoacétamido]-3-(3-iodo-l-propén-l-yl)-3-cé-phème-4-carboxylate de diphénylméthyle (IX—1) (Z/E= 2/1, 150 mg, 0,21 millimole) dans de l'acétate * d'éthyle (2 ml). On agite le mélange pendant 15 minutes et on le dilue à l'éther isopropylique (10 ml) pour former un précipité qu'on recueille par filtra- * tion. On agite à la température ambiante un mélange du solide (130 mg), d’acide formique (1 ml) et de HCl concentré (0,1 ml). Après 1 heure, on concentre le mélange de réaction sous pression réduite, on le dilue à l'eau (20 ml) et on le filtre. On fait passer la solution aqueuse par une colonne à inversion de phase (garnissage d'une cartouche PrepPAK-500/C.Q, lo 100 ml) qu'on élue avec de l'eau et du méthanol à 10%.

On recueille les fractions souhaitées et on les concentre sous vide a petit volume, puis on les lyophilise pour obtenir 13 mg (12%) du composé annoncé au (I-lA) (Z/E=l/1), fondant à ^ 280°C (décomposition ).

IR:Vmax S«». 1760, 1660, 1610.

OV* “λ tamPon au phosphate (pw 7] w max ' nm (E, ) 236 (372), 288 (322). 1 cm RMN:6ppm 2.31 (4H,^m, ^ 3fl2 (3H> ^ N_CH3)f (5H, m, 2-H & ), 3,79 (1H^ 2-H ) , 4,1 ( 2H, l-üKS 9?2!0' (3H' S' °CH3}' 5'36 (lH' d' J=4'5' 3 ch ' cis ) 3H' m' 7 H & 3~CH=aCH), 6,66 (1/2H, d, J=10, 3-CH cis), 7 0 (1/2H( df j ~~ , , .

EXEMPLE 2 _ ' 3“CH tr^ns).

ΓΤΙ— “ \ ' \ * Q — °°Η3 Vs^IvCH=CH-CH2-N// Λ

locß W

I-1B

*E

- ζ “j

CD. MJ

7—[2 —(5-Amino-l. 2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxvimino- ; acétamido]-3-[3-pvridinio-l-propén-l-yl]-3-céphème- 4-carboxvlate (I-lB)

On agite pendant 1 heure à la température ambiante un mélange de 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-(3-iodo-l-propén-l-- yl)-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle (IX-1) (E, 716 mg, 1 millimole) et de pyridine (158 mg, 2 millimoles) dans du diméthylsulfoxyde (DMSO) (1 ml). On ajoute de l'acétate d'éthyle (20 ml) au mélange pour faire précipiter un solide (620 mg), qu'on ajoute à de l'acide formique (6 ml) contenant du bisulfite de sodium (60 mg). On agite le mélange pendant 30 minutes à 40°C et on le concentre à siccité. On dissout le résidu dans de l'eau (40 ml) et on sépare quelques insolubles. On applique la solution aqueuse sur une colonne à inversion de phase (PrepPAK-500/Clg, 100 ml) qu'on élue avec de l'eau (300 ml) et du méthanol aqueux à 5% (800 ml), en surveillant l'éluat dans l'UV (254 nm) et par HPLC. On combine les fractions (méthanol aqueux à 5%) contenant le produit recherché, on les concentre à petit volume et on les lyophilise pour obtenir 40 mg (8%) du composé annoncé au titre (I-lB), fondant à >200eC (décomposition).

IfTSy* 1 IR: ·>? cm “ 3350, 1760, 1660, 1600.

max lit λ tampon au phosphate <pH 7) nm 1% , 24g (352) max 1 cm 258 (366), 267 (279), 290 (469).

RMN: δ D20+DMS0"d6 3,74 (2H, S 1, 2-H), 4,20 (3H, s, OCH3), 5,92 (1H, d, J=4,5, 7-H) , 6,15 (1H, m, 3-CH= CH), 7,04 (1H, d, J=16, 3-CH trans), 8,2 (2H, m, Py-H3 5), 8,62 (1H, m, Py-H4), 8,97 (2H, m, Py-H2 g).

EXEMPLE 3 -

N-j-j—C-CONH—j-f S N

η2ν^8/Μ ^och3 d? N ch^ch-ch2%^~~^ I-XB *Z/E=4/1 7-[2-(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-[3-pvridinio-l-propén-l-yl3-3-céphème- 4-carboxylate (I-1B).

On ajoute du 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido3-3-(3-chloro-l-propén-1-yl)-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle (VIII-1) (Z, 937 mg, 1,5 millimole),qui est le composé chloropropénylique,à une solution agitée de pyridine (237 mg, 3 millimoles) dans du DMSO (3 ml) contenant du Nal (11 mg, 0,075 millimole). On laisse reposer le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain à l'obscurité. On dilue le mélange à l'acétate d'éthyle (30 ml) pour faire se séparer un précipité qu'on recueille ensuite par filtration, qu'on lave à l'acétate d'éthyle (10 ml) et qu'on sèche pour recueillir 350 mg du produit bloqué. On fait réagir le précipité pendant 30 minutes à 40°C avec de l'acide formique (3,4 ml) contenant du bisulfite de sodium (34 mg). Après élimination de l'acide formique, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne à * inversion de phase (garnissage de cartouche PrepPAK- 500/C^g, 100 ml) qu'on élue avec du méthanol aqueux à 5%. Sur base de l'analyse par HPLC, on combine les fractions contenant le produit recherché, on les évapore sous pression réduite et on les lyophilise pour recueillir 41 mg (5,5 %) du composé annoncé au titre ( I-1B) (Z/E=4/l). PF. > 200 °C (décomposition).

IR:VKBr cm“1 3300, 1760, 1660, 1600.

- max ' UV:Atampon au phosphate <pü 7) ω (E1* , 237 (386) max 1cm ' J 250 (377), 258 (369), 265 (347), 280 (311).

RMN : <5 °2° 3,45 et 3,76 (chacun 1H, d, J=16 , 2-H), * 4,18 (3H, s, OCH3), 5,34 (3H, m, CH=CH~CH2et 6-H), 5,92 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,58 (4/5H, d, J=f11 , 3-CH cis), 7,03 (1/5H, d, J=16, 3-CH trans), 8,12 (2H, m, Py-H3 5), 8,56 (1H, m, Py-H4), 8,82 (2H, m, Py-H2 g). EXEMPLE 4 - s nh2

I-1C *E

hr 7-[2-(5-Amino-l .2. 4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-[3-(2-amino-5-thiazolo[4,5-c]pyridinio)-1-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate (I-1C )

On maintient pendant 1 heure à la température ambiante une solution agitée de 7-C2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2~méthoxyiminoacétamido]-3-(3-iodo-l-propén-l-yl)-3-céphème-4-carboxylate de diphé-nylméthyle (IX-1) (isomère E, 714 mg, 1 millimole) et de 2-aminothiazolo[4, 5-cjpyridine [préparée suivant T, Takahashi et al. . Pharm. Bull (Japan), 2_, 34 : (1954)] dans du DMSO sec (1 ml). On ajoute de l'acé tate d'éthyle (20 ml) au mélange de réaction pour obtenir une poudre jaune (710 mg). On ajoute de l'acide formique (7 ml) et du bisulfite de sodium (70 mg) à la poudre (700 mg), puis on agite le mélange pendant 30 minutes à 40-45eC. Après évaporation, on tri-

r*r\ MT E A

ture le résidu dans de l'eau (40 ml). On sépare les insolubles par filtration et on chromatographie le filtrat sur une colonne à inversion de phase (PrepPAK- 500/C18, 100 ml) qu'on élue avec de l'eau et du métha- ^ nol à 10%. On combine les fractions contenant le produit recherché et on en chasse le solvant sous ” pression réduite. Par lyophilisation, on obtient le produit recherché (I-1C) sous forme d'une poudre amorphe incolore qui est l'isomère E. Production 110 mg (19%). PF.> 200°C (décomposition).

IR:VKBr cm"1 3300, 1760, 1660, 1630, 1600.

max ' UV;Atampon au phosphate (PH 7) ^ (E1% , 245 (499) max 1 cm ' 285 (286).

RMN: 6B^0"d6+D20 3,86 (3H, s, OCH,), 4,98 (1H, d, _ J=4,5, 6-H), 5,2 (2H, m, CH=CH-CH2), 5,57 (1H, m, 3-CH=CH), 5,96 (1H, m, 7-H), 7,16 (1H, d, J=16, 3-CH trans), 8,36 et 8,45 (chacun 1H, d, J=7, Py-H), 8,92 (1H, S, Py-H).

EXEMPLE 5 contA * ® 'OCHj & VJ^CH-CH-CH2-N(CH3)3 coo® I-1D *2/E - 1/1 7-[2-(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-(3-triméthvlammonio-l-propén-l-yl)-3-cé-phème-4-carboxylate (I-1D)

On ajoute en une fois une solution 0,1 M de triméthylamine dans de l’éther (13,6 ml) à une solution de 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-(3-iodo-l-propén-l-yl)-3- CD.MJ - 55 - céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle (IX-1) - (Z/E=2/l, 490 mg, 0,68 millimole) dans de l'acétate d'éthyle (14 ml). On agite le mélange pendant 10 minutes et on l'évapore à siccité, puis on triture le résidu dans de l'éther (20 ml). On ajoute le solide résultant (490 mg) à de l'acide trifluoro-= acétique (0,2 ml) contenant une goutte d'anisole.

Après 1,5 heure d'agitation, on évapore, le mélange à siccité sous pression réduite et on triture l'huile résiduelle dans de l'éther (20 ml). On recueille par filtration le précipité résultant qu'on dissout dans de l'eau (20 ml). On sépare les insolubles par filtration et on applique la solution aqueuse sur une colonne à inversion de phase C.,g (garnissage de la cartouche PrepPAK-500/C^g, Waters 30 ml) qu'on élue -- à l'eau. On combine les fractions contenant le com posé recherché et on les concentre à petit volume, puis on les lyophilise pour obtenir 30 mg (9,2 %) du composé annoncé au titre (X-1D) (Z/E = 1/1) sous la forme d'une poudre amorphe incolore fondant à >150°C (décomposition).

IR cm * 3300, 1770, 1670, 1605.

max uv. λ tampon au phosphate (pH 7)nm (E1X , 236 (389) max I cm 287 (343).

RMN : <5 D2° 3,45 et 3,7 (1H, d^J=16, 2-H), 3,81 (1H, s, ppm (+) 2-H), 4,1 (2H, d, J=8, -CH^ïT) , 4,21 (3H, s, OCH3), 5,39 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,95 (2H, m, 3-CH=CH et 7-H ), 6,61 (1/2H, d, J=ll, 3-CH cis), 7,05 (1/2H, d, J=16, : 3-CH trans).

EXEMPLE 6 - N-r-C—CONH—-S S\ VX. J J-‘ ,%fÇ COO0 '-'

I-1E *E

7—C 2—(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxyimino-acétamido]—3—[3-(3-aminopyridinio)-1-propén-l-yl3-3-céphème-4-carboxylate (I-1E)

On ajoute du 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol- 3—yl)—2—méthoxyiminoacétamido]—3—(3—iodo—1-propén-l-yl ) —3—céphème—4—carboxylate de diphénylméthyle (IX-1) (E, 716 mg, 1 millimole) à une solution agitée de 3-aminopyridine (188 mg, 2 millimoles) dans du DMSO (1 ml). On agite le mélange pendant 1 heure et on le dilue à l'acétate d'éthyle (20 ml). On recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave à l'acétate d'éthyle et qu'on sèche pour recueillir 520 mg d'une poudre jaune. On agite pendant 30 minutes à 40°C un mélange de la poudre (500 mg), d'acide formique (5 ml) et de bisulfite de sodium (50 mg). On concentre le mélange sous vide, on le dissout dans de l'eau (40 ml) et on en sépare les insolubles par filtration. On chromatographie la solution aqueuse sur une colonne à inversion de phase (garnissage d'une cartouche PrepPAK-500/C1g, 100 ml) qu'on élue avec ; du méthanol aqueux à 7,5%. On évapore les fractions contenant le produit recherché et on les lyophilise f pour recueillir le composé annoncé au titre (I-1E) (7 mg, 1,4%) fondant à>185°C (décomposition).

IR cm"“ 3400, 1765, 1675, 1620, 1600.

max , , , , CD.MJ - 57 - ÜV s Ät.jpo„ au phosphate (pH 7) nm (EW , 246 <403)> 290 (468).

RMN:4ppm 3,72 (2H' m· 2-H), 4,14 (3H, s, OCHj), 5,35 J (3H, m, 6-H et CH=CH-CH2), 5^9 (lH# d; J=4,5f 7-H), 6,1 (1H, m, 3-CH=CH^, 7,05 (lHf d| j-16, 3-CH, trans), 8,1 » (lH/ py-H5)* 8'54 (lH, s 1, Py-Hg), 8,68 (1H, m,

Py-H4), 9,4 (1H, m, Py-H2).

Par réaction de ΐχ_ι (716 mg, 1 millimole) avec la 3-t-butoxycarbonylaminopyridine (324 mg, 2 millimoles) d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus, on obtient 12 mg (2,3%) de I-1E.

EXEMPLE 7 -

S

ίΠΓ\ jri JL * ©λ-^“2 H2ir^S/ xoch3 <k ss^^ch*chch2-n' y cocß I-1E *2/E * 1/1 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino-acetamido 3 —3 —[3-(3-amino-1—pyridinio)—1-propen—1—yl] — 3-céphème-4-carboxvlate de (I-1E)

On agite pendant 20 minutes à la température ambiante un mélange de 7-[2-(5-amino-l,2, 4-thiadiazol- 3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-(3-iodo-l-propén-l-yl)-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle (IX-I) (Z/E=2/l, 500 mg, 0,7 millimole) et de 3-aminopyridine : (66 mg, 0,7 millimole) dans du diméthylsulfoxyde (1 ml).

On dilue le mélange à l'acétate d'éthyle (10 ml) et à ç l'éther (10 ml) et on recueille par filtration le pré cipité résultant qu'on lave à l'éther (10 ml) et qu'on sèche. On dissout le sel quaternisé dans de l'acide formique (3 ml) contenant du HCl concentré CD.MJ - 58 - (0,3 ml) et on agite le mélange à la température am-biante pendant 1,5 heure. On concentre le mélange à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans du HCl à 2% (10 ml) et on filtre la solution.

“ On chromatographie la couche aqueuse sur une colonne à inversion de phase (PrepPAK-500/c18, 100 ml). Après Ξ lavage à l'eau (500 ml), on élue la colonne avec du méthanol aqueux a 5%. On combine les fractions contenant le composé annoncé au titre, on les concentre sous vide et on les lyophilise pour recueillir 15 mg (4,2%) du composé annoncé au titre (I-1E) (Z/E=l/1) sous la forme d'une poudre amorphe incolore.

PF. > 160°C (décomposition).

IR:VKBr cm"1 3400, 1765, 1675, 1620, 1600. max ,, ^tampon au phosphate (pH 7) ,1¾ , , , max 1 cm ' 287 (333).

RMN:6 DMSO_d6+D2° 3,73 (2H, m), 4,14 (3H, s, OCH..), ppm à 5,35 (3H, m, 6-H et CH=CH-CH_2 ) , 6,0 ( 2H, m, 7-H et 3-CH=CH), 6,6 (1/2H, d, J=ll, 3-CH cis ) , 7,05 (1/2H, d, J=16, 3-CH trans), 8,08 (1H, m, Py-H5 ), 8,6 (2H, m, Py-H4 6), 9,4 (1H, m, Py-H2).

EXEMPLE 8 cocP '—'

; I-IF *E

7-[2-(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino-acétamido3-3-[3-(3-formylaminopyridinio)-l-propén-l-vl]-3-céphème-4-carboxvlate (I-1F ) CD.MJ - 59 -

On agite pendant 1 heure à la température ambiante, puis on verse dans de l'acétate d'éthyle (200 ml) un mélange de 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-(3-iodo-l-propén-l-yl)-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle (IX-1) (E, 716 mg, 1 millimole) et de 3-formylaminopyridine - [préparée suivant N. Enomoto et al. , Bull. Chem.

Soc. Japan, 45_, 2665 (1972)] (244 mg, 2 millimoles) dans du DMSO (2 ml). On recueille par filtration le précipité qu'on lave soigneusement à l'acétate d'éthyle et qu'on sèche. On agite pendant 80 minutes à 40-50°C, puis on évapore à siccité sous vide un mélange du sel quaternisé (500 mg) et de bisulfite de sodium (50 mg) dans de l'acide formique (5 ml). On dissout le résidu dans de l'eau (40 ml), on neutralise -- la solution au bicarbonate de sodium et on en sépare les insolubles par filtration. On chromatographie ^ le filtrat limpide sur une colonne à inversion de phase (PrepPAK-500/C18, 100 ml) avec de l'eau, du méthanol à 5%, du méthanol à 10%, du méthanol à 20% et du méthanol à 30%. On combine les fractions contenant le composé recherché, on les concentre sous vide et on les lyophilise pour recueillir 16 mg (2,9%) du composé annoncé au titre (I-1F) (E) sous la forme d'une poudre jaunâtre. PF. > 170°C (décomposition).

cm * 3340 (1), 1760, 1670 , 1620 (1), 1590.

max λtampon ai phosphate (pH 7) 1% max 1 cm ' · 248 (362), 290 (474).

= RMN: <5 p2°+NaHC03 3,68 (2H, 1, 2-H), 4,15 ( 3H, s, OCHg), 5,91 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,25 (1H, m, CH=CH-CH2), 5' 6,98 (1H, d, J=16, 3-CH trans), 8,8-7,9 (4H, m, Py-H), 9,38 (1H, 1, NHCHO).

EXEMPLE 9 - .ε

N-P G-CONH—.-f N

I 1 \ j jj \ * e/7~^om2

HjN^s^ N'och3 <y n^^ch-chch2-n/ y COcß ' '

I-1G *E

7-[2-(5-Amino-1.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-[3-(3-carbamovlpvridinio)-1-propén-l-vl]- 3-céphème-4-carboxvlate (I-1G)

On ajoute du nicotinamide (244 mg, 2 millimoles) à une solution de 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadi-azol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-(3-iodo-l-pro-pén-l-yl)-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle (IX-1) (E, 716 mg, 1 millimole) dans du DMSO (2 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1,5 heure, puis on le verse sous agitation dans de l'acétate d'éthyle (200 ml). On recueille par filtration le précipité résultant. On dissout le sel quaternisé (500 mg) dans de l'acide formique (5 ml) en présence de bisulfite de sodium (50 mg) et on chauffe le mélange à 40-50°C pendant 40 minutes sous agitation, puis on l'évapore à siccité. On dissout le résidu dans de l'eau (40 ml) et on sépare par filtration un solide insoluble qu'on lave avec un peu d'eau. On combine le filtrat et l'eau de lavage et on les chromatographie sur une colonne à inversion de phase (PrepPAK-500/C^g , 100 ml) . Après élution avec de l'eau et du méthanol aqueux à 5%; 10% et 20%, successivement, on combine les fractions contenant la substance recherchée, on les concentre sous vide et on les lyophilise pour recueillir 21 mg (3,8%) du composé annoncé au titre (I-1G) (E) sous forme ; d'une poudre jaune. PF. >175eC (décomposition).

IR :tfKBr cm-1 3340 (1), 1760, 1670, 1600. max ’ ’ BV :>‘^POn 3“ phOSphate (PH 7)n„, (E« ) 235 (326), max 1 cm 274 (épaulement, 405), 290 (446).

RMN :ôp^+NaHC°3 3,68 (2H, 1, 2-H), 4,15 (3H, s, OCH3), 5,32 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,45 (1H, d, J=7, CH=CH-CH2), 5,88 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,15 (1H, d-t, J=16 et 7, 3-CH=CH), 7,00 (1H, d, J=16, 3-CH trans), 8,23 (1H, m, Py-H5), 9,03 (2H, m, Py-H4et g),9,34 (1H, s, Py-H2).

EXEMPLE 10 -

N-J-Jj—— CONH—J-S "N

H2nAS/ ^OCHg ^CH.HC^ONH2

I-1H *E

V» "T

7-[2-(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-[3-(4-carbamovlpyridinio)-1-propén-l-yl]-^ 3-céphème-4-carboxylàte (I-1H)

On ajoute de 11isonicotinamide (244 mg, 2 millimoles) à une solution agitée de 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-(3-iodo-1-propén-l-yl)-3-céphème-4-carboxylate de diphényl-méthyle (IX-1) (E, 716 mg, 1 millimole) dans du DMSO sec (2 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on le verse dans de l'acétate d'éthyle (200 ml). On recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave soigneusement à l'acétate d'éthyle et qu'on sèche. On chauffe à 40-50eC pendant 1 heure, puis on évapore à siccité " sous pression réduite, un mélange agité du composé quaternisé (400 mg) et de bisulfite de sodium (40 mg) ‘ dans de l'acide formique (4 ml). On dissout le solide brut dans de l'eau (40 ml). Après avoir séparé un insoluble par filtration, on chromatographie le filtrat sur une colonne à inversion de phase (garnissage de PrepPAK/C^g, 100 ml) avec de l'eau et du méthanol aqueux à 5%, 10%, 20% et 30% comme éluant. On combine les fractions contenant le composé recherché, on les évapore, on lyophilise le résidu pour recueillir 21 mg (3,8%) du composé annoncé au titre (I-1H) (E) sous forme d'une poudre jaune pâle. PF.>180eC (décomposition ).

IR :VKBr cm-1 3340(1), 1760, 1670, 1600. max ' ' ' uv tampon au phosphate (pH 7) nm (B1* , 222 (362) max 1 cm 285 (452).

RMN:6 D20+NaHC03 3,68 (2H, 1, 2-H), 4,15 (3H, s, OCH,), ppm 3 5,33 (1H, d, J=4,5, 6-H ) , 5,46 (2H, d, J=7, CH=CH-CH2), 5,90 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,17 (1H, d-t, J=16 et 7, 3-CH=CH), 7,02 (1H, d, J=16, 3-CH trans), 8,43 et 9,09 (chacun 2H, d, J=7, Py-H). w" EXEMPLE 11 - g --jj-Cj-C0NH-|—S > ?h2nh2 η2Λ5/ν nnoch3 cocß

X-1I *E

7—Ç 2 —(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-[3-(3-aminométhvlpyridinio)-l-propén-1-rVl ]-3-céphème-4-carboxylate ( I-lI )

On agite pendant 30 minutes à la température ambiante un mélange de 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-; 3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-(3-iodo-l-propén-l- yl)-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle (IX-1) ' (E, 716 mg, 1 millimole) et de 3-(t-butyloxycarbonyl- aminométhyl)pyridine (516 mg, 2 millimoles) dans du DMSO (2 ml). On verse le mélange dans de l'acétate d'éthyle (200 ml) et on recueille par filtration le précipité qu'on lave soigneusement à l'acétate d'éthyle et qu'on sèche. On agite à 40-50eC pendant 80 minutes et on évapore à siccité sous pression réduite un mélange du sel quaternisé (500 mg) et de bisulfite de sodium (50 mg) dans de l'acide formique (5 ml). On dissout le solide résiduel dans de l'eau (40 ml) et on neutralise le mélange avec du bicarbonate de sodium. On sépare les insolubles par filtration et on chromatographie le filtrat sur une colonne a inversion de phase (garnissage de cartouche PrepPAK-500/C., g, 100 ml) qu'on élue avec de l'eau et du méthanol aqueux à 5%, 10%, 20% et 30%, successivement. On combine les fractions contenant le composé recherché, on les évapore et on les lyophilise pour recueillir 10 mg (1,8%) du composé annoncé au titre (I-1I) (E) sous forme d'une poudre jaunâtre.

IR :VKBr cm-1 3380(1), 1760, 1650(épaulement), 1620 raax ' (épaulement).

UV ; ^ tampon au phosphate (pH 7) (E« > 235 (é max 1 cm lement, 260), 286 (370).

RMN : δ p£m+NaHC°3 3,68 (2H, 1, 2-H), 4,16 (3H, s, OCHg), 6,98 (1H, d, J=16, 3-CH trans), 8,05 (1H, m, Py-H5), 8,50 (1H, m, Py-H4), 8,80 (2H, m, Py-H2 g).

EXEMPLE 12 ϊΠΓΐ~“”Τθ

I-lB *E

7-[ 2 - ( 5-Amino-l f 2.4-thiadiazol-3-yl ) -2-méthoxvimino-acétamido3-3-[3-(4-carbamovlpyridinio)-1-propén-l-yl]- 3-céphème-4-carboxylate (1-lH)

On agite un mélange de 7-t2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido 3-3-(3-iodo-1-propén-l-yl)-3-céphème-4-carboxylate de diphényl-méthyle (IX-1) (isomère E, 4,1 g, 5,7 millimoles) et d1isonicotinamide (1,4 g, 11 millimoles) dans du DMSO sec (6 ml) à la température ambiante pendant 2 heures au cours desquelles on le surveille par CCM (plaque de gel de silice, chloroforme:méthanol =3:1). On dilue le mélange de réaction à l'acétate d'éthyle (100 ml) pour séparer une gomme jaune qu'on chauffe pendant 30 minutes à 45eC dans de l'acide formique (40 ml) contenant du bisulfite de sodium (390 mg).

On concentre la solution résultante à siccité. On dissout le résidu dans de l'eau (100 ml) et on sépare les insolubles par filtration. On dépose le mélange de filtrat et d'eau de lavage au sommet d'une colonne contenant un garnissage à inversion de phase (PrepPAK-500/C^g, 120 ml). On élue la colonne à l'eau. On recueille l'éluat par fractions de 300 ml qu'on observe en UV (254 nm) et par HPLC (Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, tampon au phosphate d'ammonium 0,01 M, pH, 7,2, contenant 20% de méthanol). On combine les fractions n° 4 et 5 et on les concentre à petit volume. Par lyophilisation, on recueille 250 mg (8,1%) du composé annoncé au titre I-1H fondant à >180eC (décomposition) .

Les spectres indiquent que le produit est identique à celui obtenu dans l'exemple 10.

- Préparation du chlorhydrate - On ajoute du HCl à 10% (0,1 ml) à une suspension du composé I-1H (98 mg, 0,18 millimole) dans du méthanol (1 ml) et on agite le mélange pendant 5 minutes. On ajoute de l'acétone (100 ml) à la solution jaune résultante pour former un précipité qu'on recueille par filtration, qu'on lave à l'acétone (2 x 10 ml) et qu'on sèche sous '' vide pour recueillir le chlorhydrate de I-1H sous la forme d'une poudre incolore. Production 88 mg (79%). PF.>190°C (décomposition).

IR :O KBr cm“1 3300, 1770, 1680, 1620. max uv :Xtampon au phosphate (pH 7) (EW , 227 (385)i max 1 cm 286 (374).

RMN : <5 D2° 2,32 (1H, s, acétone-H), 3,79 (2H, si, 2-H), ppm 4,17 (3H, S, OCH3), 5,34 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,49 (2H, d, J=7, CH=CH-CH2), 5,93 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,28 (1H, d-t, J=16 et 7, 3-CH=CH), 7,15 (1H, d, J=16, 3-CH), 8,43 & 9,1 (chacun 2H, d, J=7, Py-H).

T EXEMPLE 13 -

S

V N-r-C-C0NH-—«-S N

i 01 Τ' 1 H2k^s/ Xoch3 " nyîch=chck%-.

^ vJp 1-1J *e 7-[2-(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-[3-(2-méthvlthiazolio)-l-propén-l-vl]- 3-céphème-4-carboxvlate (I-1J)

On ajoute de l'AgBF^ (d'une pureté de 90%, 217 mg, 1 millimole) à -20eC à un mélange de 7—[2—(5— amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-(3-iodo-l-propén-l-yl)-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle (IX-1) (E, 714 mg, 1 millimole) et de 2-méthylthiazole [préparé suivant R. P. Kurkjy, E.V. Brown, J. Am. Chem. Soc., 74^, 5778 (1952)] (198 mg, 2 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (10 ml). On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante et on le filtre. On extrait le précipité avec 10$ Ci^OH-CHCl^ (3 x 20 ml). On lave les extraits combinés avec de la saumure (2x5 ml), Γ on les sèche sur du MgSO^ et on les évapore à siccité pour obtenir un résidu jaune qu'on triture dans l'éther isopropylique et qu'on filtre pour recueillir 350 mg du produit quaternisé. On agite à 40°C pendant 30 minutes un mélange de ce solide, de bisulfite de sodium (35 mg) et d'acide formique (3,5 ml). On concentre le mélange pour en chasser l'acide formique et on dilue le résidu avec de l'eau (40 ml). On sépare quelques insolubles par filtration. On dépose le filtrat sur une colonne à inversion de phase (PrepPAK-500/C.. Q, lo 100 ml). On élue la colonne avec de l'eau (200 ml), lv du méthanol aqueux à 5% (400 ml) et du méthanol aqueux à 10$ (300 ml), successivement. On rassemble les fractions contenant le produit recherché sur base de l'analyse par HPLC (Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, tampon au phosphate d'ammonium 0,01 fl de pH 7,2 contenant 20$ de méthanol). On concentre la solution combinée jusqu'à petit volume et on la lyophilise pour recueillir 40 mg (7,7$) du composé annoncé au titre (I-1J) (E). PF.>195°C (décomposition).

IR :\>KBr cm-1 3300, 1760, 1660, 1600. max ’ uv . ‘x tampon au phosphate (pH 7) nm (£1% , 238 (442) max 1 cm ' 292 (421).

RMN: δ D2°’+DMSO"d6 3,06 (3H, s, thiazole-CH-), 3,74 ppm —3 (2H, si, 2-H), 4,19 (3H, S, OCH3), 5,92 (1H, d, J=4,5, 7-H ) , 6,1 (1H, m, 3-CH=CH), 6,8 (1H, d, J=16, 3-CH trans), 8,04et8,23 (chacun 1H, d, J=4, thiazole-H).

EXEMPLE 14 - J[T\~C0"BXÎS1 *

H2N^\S^ XOCH3 V^^CH-CHCH^k'' ^Y-CH-OH

Lp w

I-1L *E

7-[2-(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxvimino-acétamido]-3-[3-(4-hydroxyméthvlpyridinio)-1-propén-l-y1 J -3-céphème-4-carboxylate (I-1L)

On agite à la température ambiante pendant 1 heure sous atmosphère d'azote un mélange de 7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl )-2-méthoxyiminoacéta-mido]-3-(3-iodo-l-propén-l-yl)-3-céphème-4-carboxy-late de diphénylméthyle (IX-1) (isomère E, 1,07 g, 1.5 millimole) et de 4-hydroxyméthylpyridine (818 mg, 7.5 millimoles) dans de 1'acétonitrile (4,5 ml) et de l'éthanol (3 ml). Après avoir chassé les solvants par évaporation, on triture l'huile dans l'éther iso-propylique, on recueille le solide par filtration et on le lave avec un mélange d'éther isopropylique et de méthanol (10 ml, 3:1) pour obtenir 1,28 g de l'ester de céphème quaternisé qui est une poudre jaune. On agite à la température ambiante pendant 1 heure en atmosphère d'azote une solution de l'ester quaternisé (1,25 g) et de bisulfite de sodium (600 mg) dans de l'acide formique à 85% (10 ml). Après addition d'acide formique à 85% (5 ml), on agite le mélange dans les mêmes conditions pendant encore 1 heure. On ajoute du toluène et on évapore le mélange de réaction par azéotropie sous pression réduite. On triture * le résidu dans l'acétone pour obtenir 1,17 g du formia- te brut du composé annoncé au titre. On filtre une suspension de ce composé (1,15 g) dans de l'eau (100 ml) pour en séparer les insolubles qu'on lave à l'eau (2 x 10 ml). On combine le filtrat et les eaux de lavage et on les dépose sur une colonne de chromatographie à inversion de phase. On développe cette colonne, qui contient du garnissage prélevé sur une cartouche prepPAK-500/C^g (Waters) (60 ml) avec de l'eau, du méthanol à 5% et du méthanol à 10% successivement. On rassemble les fractions contenant le composé recherché, on les concentre sous pression réduite et on précipite le composé par addition d'acétone pour obtenir 100 mg du composé annoncé au titre (I-1L) qui est une poudre jaune pâle. On ajoute du HCl IM dans du méthanol (0,5 ml) à une suspension de cette poudre (90 mg) dans du méthanol (9 ml) et on agite le mélange à la température ambiante, puis on le concentre sous vide. On ajoute de l'isopropa-nol au concentré pour faire précipiter 77 mg du chlorhydrate du composé annoncé au titre qui est une poudre u=. jaune pâle. P.F. >190°C (décomposition).

IR :%>KBr cm"1, 1775, 1670, 1635, 1530. max UV : \tampon au phosphate nm 230 (22600) 264 max ' ' (épaulement, 16300) RMN: 6^2° 3,83 (2H, 1 2-CH), 4,17 (3H, s, OCH,), ppm ' 3 5,06 (2H, s, N^^-CH2OH), 5,36 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H ) , 5,41 (2H7d, J=7 Hz, CH=CH-CH2), 5,94 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,36 (1H, d-t, J=16 et 7 Hz, CH=CHCH2), 7,13 (1H, d, J=16 Hz, CH=CH-CH2), 8,08 et 8,83 (chacun 2H, d, J=7 Hz, Py-H).

EXEMPLE 15 - im Λ v N-c-CONH——r η ‘ Xoc2h5 /-m-^cb-chch®h^)-conh2

I-2H *E

7-Γ2-(5-Amino-l,2.4-thiadiazol-3-vl)-2-éthoxvimino-acétamido]-3-[3-(4-carbamovlpyridinio)-1-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate (I-2H)

On ajoute peu à peu 190 mg de chlorhydrate - de chlorure de 2-éthoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thia- diazol-3-yl)acétyle [préparé suivant le procédé décrit dans la demande de brevet japonais (Kokai) 57-24389 (8/2/82).] à une solution de 200 mg de chlorhydrate de 7-amino-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate (isomère E) dans 5 ml d'acétone aqueuse à 50% et on ajuste le mélange à pH 6,5- 7,0 au moyen de carbonate de sodium 2N (environ 1 ml). On agite le mélange de réaction à 10eC pendant 1 heure, on l'acidifie jusqu'à pH 2 avec du HCl IN et on l'évapore sous vide. On filtre le résidu et on chromato- *”" graphie le filtrat sur une colonne de HP-20 qu'on élue avec 500 ml d'eau et de 1'isopropanol aqueux à 25%, successivement. On combine les fractions contenant le produit recherché et on les évapore sous pression réduite. On ajoute de 1'isopropanol (20 ml) au résidu huileux pour recueillir 263 mg (93%) du composé annoncé au titre (I-2H). PF. 170“C (décomposition).

On ajoute 1 ml de HCl IN dans du méthanol à une suspension agitée de 225 mg (0,40 millimole) du zwitterion ci-dessus dans 10 ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On filtre la solution et on la concentre sous pression réduite. On ajoute 15 ml d1isopropanol au résidu et on recueille par filtration le - précipité résultant qu'on sèche sous vide pour obtenir le composé annoncé au titre sous la forme de son

- chlorhydrate. Production 146 mg (57%). P.F. 160°C

(décomposition). Pureté estimée 65%.

IR :\>KBr cm-1, 3300, 1780, 1680, 1620. max ' υν ,χtampon au phosphate (pH 7) nm 227 (22300) max ' ' 288 (22800).

RMN:6p2° 1,44 (3H, t, J=7 Hz, OCH2~CH3), 3,74 ( 2H, si, 2-H) 4,45 (2H, q, J=7 Hz, OCH2-CH3), 5,36 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,46 (2H, d, J=7 Hz, 3-CH=CH-CH2), 5,92 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,20 (1H, m, 3-CH=CH), 7,04 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH=CH), 8,43 (2H, d, J=7 Hz, Py-HÂ), 9,10 (2H, d, J=7 Hz, Py-Hß).

EXEMPLE 16 - 7-[2-(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxvimino-acétamido]—3—[3—(4-carbamovlpvridinio)-1-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxvlate (I-1H) (isomère E)

Cet exemple illustre la préparation du composé I-1H par les quelques derniers stades du schéma de réaction la ou 1b où on isole le formiate de 7-C 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle intermédiaire (XXVII-1H).

A. Formiate de 7-[2-(5-amino-l.2.4-thiadiazol-3-yl)- 2-méthoxviminoacétamido]-3-[3-(4-carbamovl-l-pyridi-nio)-l-propén-l-yl1-3-céphème-4-carboxylate de benz-hydryle (isomère E) (XXVII-1H)

On applique une solution de XII-1H ( = A

isomère E) (34 g, pureté de 75%) dans un mélange d'acétone et de méthanol (1/1, 200 ml) sur une colonne d'Amberlite IRA-410 (forme formiate 340 ml).

On élue la colonne avec le même système de solvants.

On évapore la première fraction (1000 ml) à environ 100 ml et on triture le résidu brun dans de l'éther isopropylique (400 ml). On recueille par filtration " la poudre résultante qu'on sèche sous vide pour obte nir 29 g (pureté de 75% d'après HPLC) du composé annoncé au titre XXVII-lH (isomère E) qui est une poudre brune fondant à >150°C (décomposition).

IR :*?KBr cm"1 3300, 1780, 1680 , 1630, 1600.

ΓΠ21X

UV :}Et0H nm (E1?é ) 282 (186).

max 1 cm racétone-d^/CHo0H-d. (1/1) . n , RMN:0 6 3 4 4,0 (3H, s, OCH,), 5,26, ppm ' —3 , * (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,43 (2H, d, J=7 Hz, CH2N+), 5,99 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,5 (1H, m, 3-CH=CH), 6,92 (1H, s, CHPh2), 7,1 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH ), 7,35 (10H, m, Ph-H), 8,36 (1H, s, HCOO), 8,46 et 9,12 (2H, chacun, d, J=8 Hz, Py-H).

B. 7-[2-(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxy-iminoacetamido]—3—[3-(4-carbamovl-l-pyridinio)-1-propén-l-vl]-3-céphème-4-carboxvlate (I-1H) (isomère E)

On agite pendant 2 heures à la température ambiante un mélange de XXVII-1H (isomère E) du stade A (29 g, pureté de 75/6) et d'acide formique à 85% (290 ml). Par évaporation du mélange, on obtient une huile brune qu'on triture dans l'acétone (500 ml). On recueille par filtration la poudre qu'on lave à l'acétone (2 x 100 ml) et qu'on sèche sous vide pour obtenir 24 g (pureté de 50% d'après HPLC) du composé brut annoncé au titre. On traite le solide brun à deux reprises avec du HCl 2N (1000 ml et 500 ml). On combine les extraits aqueux et on les applique sur une colonne de Diaion HP-20 (1500 ml). On lave la colonne à l'eau (8000 ml) et on l'élue avec du méthanol à 30% (5000 ml). On évapore à environ 30 ml la fraction contenant le produit recherché. On ajoute de l'acétone (200 ml) au concentré pour former un précipité qu’on recueille par filtration et qu’on sèche sous vide pour obtenir 10,1 g (pureté de 85%) du composé annoncé au titre (forme zwitterionique) à l'état de poudre jaune.

Jr- On ajoute du HCl N dans du méthanol (55 ml) à la tem pérature ambiante à une suspension de ce produit dans du méthanol (100 ml) et on agite le mélange pendant 30 minutes. On filtre la solution limpide résultante CD.MJ - 72 - pour en séparer les insolubles, on la concentre à environ 50 ml et on fait précipiter le composé par 1'isopropanol (200 ml). On recueille la poudre résultante qu'on lave à 1'isopropanol (50 ml) et ” qu'on sèche sous vide pour obtenir 10,5 g (pureté de 85%) du composé annoncé au titre I-lH (isomère E) (chlorhydrate) fondant à >180°C (décomposition).

C'est une poudre jaune pâle.

EXEMPLE 17 - 7-[2-(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridini o)-1-propén-l-yl]- 3-céphème-4-carboxylate (I-lH) (isomère E)

Le présent exemple illustre la préparation du composé I-lH par les quelques derniers stades du schéma de réaction la ou 1b où l'intermédiaire XXVII-1H (le formiate) n'est pas isolé.

On agite pendant 1 heure à la température ambiante, en atmosphère d'azote, une solution de IX-1 (isomère E) (27,6 g, 38,5 millimoles) et d'iso-nicotinamide (22,8 g, 187 millimoles) dans un mélange d1acétonitrile (120 ml) et de méthanol (100 ml).

Après évaporation des solvants organiques, on triture le résidu huileux dans l'éther isopropylique pour obtenir 50,5 g d'un mélange du sel quaternisé et d'isonicotinamide. On agite à la température ambiante pendant 40 minutes et ensuite à 40eC pendant 1 heure sous azote une solution du mélange (50,3 g) et de bisulfite de sodium (.16 g) dans de l'acide formique à 85% (160 ml). On évapore le mélange sous - vide. On mélange l'huile résiduelle avec du toluène (50 ml), on évapore le mélange par azéotropie et on ? triture le solide dans l'acétone (400 ml) pour obte nir 27,8 g du composé brut annoncé au titre. On traite ce composé à deux reprises au moyen de HCl 2N (1000 ml et 500 ml). On combine les extraits acides et on les applique .sur une colonne de résine HP-20 (1500 ml). On élue la colonne à l'eau (9000 ml) et au méthanol à 30% (10.000 ml). On combine les fractions contenant le composé recherché et on les concentre pour obtenir une huile jaune qu'on triture dans l'acétone (300 ml) pour recueillir 9,35 g de la forme zwitterionique du composé annoncé au titre.

On ajoute du HCl IN dans du méthanol (55 ml) à une suspension du produit (9,3 g) dans du méthanol (180 ml) pour obtenir une solution limpide. On concentre la solution à environ 100 ml et on la dilue à 1'isopropanol pour faire précipiter 9,50 g (pureté de 75%) du composé annoncé au titre I-1H (isomère E) sous forme de son chlorhydrate. C'est une poudre amorphe jaune. PF. >195eC (décomposition).

EXEMPLE 18 - 7 — C 2—(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino-acétamido3-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-l-propén-l-yl ]-3-céphème-4-carboxvlate (I-1H) (isomère E)

Le présent exemple illustre la préparation du composé I-1H par le dernier stade (7-N-acylation) du schéma de réaction le.

On ajoute peu à peu du bicarbonate de sodium à une suspension glacée du chlorhydrate de 7-amino-céphème XXII-H (isomère E) (5,0 g, 12,6 millimoles) dans de l'acétone aqueuse à 50% (100 ml). On surveille le pH du mélange à l'aide d'un pH-mètre pendant la réaction. On ajoute du chlorhydrate de chlorure de 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-mé-thoxyiminoacétyle (4,02 g, 15,6 millimoles) peu à peu en 1 heure à la solution neutralisée froide (pH envi-; ron 7) et on maintient le pH du mélange de réaction dans l'intervalle de 6,8-7,5 par des additions occasionnelles de bicarbonate de sodium. On surveille la réaction aussi par CCM. Après consommation de nr\ MT n a tout le composé XXII-H, on acidifie le mélange jusqu'à pH 3 par addition de HCl 2N. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dilue le résidu à l'acétone (400 ml) pour -r faire se séparer un précipité qu'on recueille par filtration pour obtenir 9,59 g du composé brut annon-> cé au titre qui est une poudre jaune clair. La pureté estimée par HPLC est de 40%. On filtre une suspension du produit brut (9,5 g) dans du HCl 2N (150 ml) et on adsorbe le filtrat sur une colonne de résine HP-20 (500 ml). Après lavage à l'eau (1500 ml), on élue la colonne avec de 1'isopropanol aqueux à 25% et on recueille l'éluat par fractions de 100 ml. On rassemble les fractions utiles, on les acidifie avec du HCl 2N (10 ml) et on les concentre. On triture l'huile résiduelle dans 1'isopropanol (200 ml) et on recueille le précipité par filtration. Après séchage sur pentoxyde de phosphore, on obtient 5,18 g du chlorhydrate du composé annoncé au titre I-1H (isomère E) sous la forme d'une poudre amorphe jaune. PF. >190°C (décomposition). La pureté estimée est de 75%.

EXEMPLE 19 -

Purification et cristallisation du composé I-1H (isomère E)

Le chlorhydrate du composé I-1H obtenu dans l'exemple 16 est une poudre amorphe jaune pâle d'une pureté de 85%.

Mode opératoire 1

On dissout 6 g du chlorhydrate d'une pureté de 85% dans 20 ml d'eau et on filtre la solution sur ς de la Celite. on fait passer le filtrat de couleur ambre (pH 2) par une colonne à inversion de phase (garnissage d'une cartouche prepPAK-500/C.. 0, Waters; lo 120 ml) qu'on élue à l'eau. On recueille l'éluat par fractions de 120 ml qu'on examine par HPLC [colonne Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, phase mobile: tampon au phosphate 0,01 M (pH 7,2)/méthanol = 85/15; détection: UV (254 nm)3. On combine les fractions ^ 3 à 5 et on les concentre à environ 10 ml, puis on en fait précipiter le composé par addition d'acétone ^ (100 ml) pour recueillir 3,3 g de la forme zwitterio- nique de I-1H (poudre amorphe jaune pâle, d'une pureté estimée de 95%).

On ajoute du HCl N dans du méthanol (18 ml) à une suspension de la poudre d'une pureté de 95% (3,2 g) dans du méthanol (32 ml) et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à obtenir une solution limpide. On filtre la solution et on concentre le filtrat à environ 10 ml. On ajoute de l'isopro-panol (100 ml) au concentré pour faire se séparer un précipité jaune pâle qu'on recueille par filtration, qu'on lave à 1'isopropanol (5 ml) et qu'on sèche pour obtenir 2,6 g du chlorhydrate (poudre amorphe, d'une pureté estimée de 95%).

On ajuste une solution du chlorhydrate d'une pureté de 95% (1 g) dans de l'eau -(4 ml) à pH 6,5 au moyen de bicarbonate de sodium (200 mg) et on l'agite pendant 30 minutes. On recueille par filtration les cristaux séparés pendant l'agitation, on les lave à l'eau (2 x 5 ml) et on les sèche sous vide pour obtenir 710 mg de I-1H (forme zwitterionique) sous forme de prismes jaunes pâles. PF.>185°C (décomposition).

La microanalyse indique qu'il s'agit du trihydrate.

IR cm-1 1780, 1695, 1660, 1630, 1610.

UV :XmaxP°n ph°Sphate (PH ?) nm (e) 227 (22000), ' 290 (23000).

RMN: <5 pp^°~d6+D2° 3,45 (2H, s 1, 2-H ) , 3,9 ( 3H, s , OCH3), 4,99 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,16 (2H, d, J=7 Hz CD.MJ - 76 - CH2N+) , 5,61 (1H, d, Js=4,5 Hz, 7-H) , 5,8 (1H, d-t, J=16 et 7 Hz, 3-CH=CH), 6,93 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH), 7 8,18 et 8,89 (chacun 2H, d, J=7 Hz, Py-H).

Analyse pour C21H20NgO6S2.3H20 calculé C, 42,14; H, 4,38; N, 18,72; S, 10,71% % trouvé C, 42,41; H, 4,35; N, 18,86; S, 11,00% Mode opératoire 2

Après avoir obtenu le I-1H cristallin par le mode opératoire 1, il est possible d'obtenir la forme zwitterionique cristalline de I-lH directement à partir du chlorhydrate de I-lH brut par ensemencement au moyen de quelques cristaux de I-lH pur.

On ajoute du charbon de bois à une solution du chlorhydrate d'une pureté de 85% (250 mg) dans de l’eau (1 ml). On ajuste la solution à pH 6,5 au moyen de bicarbonate de sodium (60 mg) et on la décolore au moyen de charbon de bois. On ensemence le filtrat avec quelques petits cristaux obtenus au mode opératoire 1 et on l'agite jusqu'au lendemain à la température ambiante. On recueille par filtration les cristaux qui se sont séparés, qu'on lave à l'eau (2 x 2 ml) et qu'on sèche sous pression réduite pour obtenir 170 mg (rendement de 80%) de prismes jaunes pâles de I-lH (forme zwitterionique) fondant à > 185°C (décomposition) qui est identique au produit obtenu par le mode opératoire 1 (comme l'indiquent les spectres IR, UV et RMN).

La forme zwitterionique cristalline du composé I-lH est faiblement soluble dans l'eau (6 mg/ml dans de la solution physiologique salée à 23eC).

EXEMPLE 20 -

I-1X *E

7-[2-(5-Amino-lf2 r4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxvimino-acétamido]-3-[3-(3-hvdroxvméthvlpyridinio)-1-propénvl1- 3-céphème-4-carboxylate (I-1K) (isomère E) Ä. lodure de 7-r2-(5-amino-l,2.4-thiadiazol-3-vl)-^ 2-méthoxviminoacétamido1-3-Γ 3-(3-hydroxvméthvlpvridi- nio)-l-propénvl]-3-céphème-4-carboxvlate de diphénvl-méthyle (isomère E) (XII-1K)

On ajoute de la 3-hydroxyméthylpyridine (545 mg, 5 millimoles) à une solution de IX-1 (isomère E, 1,79 g, 2,5 millimoles) dans 2,5 ml de métha-nol et 7,5 ml d1acétonitrile et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On verse le mélange de réaction dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) sous vive agitation. On recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave avec un petit volume d'acétate d'éthyle et qu'on sèche pour recueillir 2,06 g (100%) du composé annoncé au titre XII-1K qui est une poudre jaunâtre. PF. 170-180eC (décomposition).

IR :^max (KSr) en cm-1 1780 » 1725, 1675, 1615, 1530, 1385, 1225, 1040, 750, 700.

uv v ( C-Η,-ΟΗ ) en nm (E,*,) 290 (196). max 2 d 1 cm RMN: <Ç ( DMSO + D20) en ppm 3,7 (2H, s 1, 2-H), 3,91 (3H, s, OCH3), 4,70 (2H, s, Py-CH2-OH), 5,28 (2H, m, CH2-N+), 5,23 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 5,90 (1H, d, J=5Hz, 7-H), 6,34 (1H, m, 3-CH=CH), 6,86 (1H, d, J=16Hz, 3-CH), 6,89 (1H, s, CHPh2), 7,35 (10H, m, Ph-H), 7,9- 8,9 (4H, m, Py-H).

B. 7-[2-(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxv-iminoacétamido 3—3—[3-(3-hvdroxvméthvlpyridinio)-1-propényl]-3-céphème-4-carboxylate (I-1K) (isomère E)

On agite pendant 2 heures à la température ambiante un mélange de XII-1K (isomère E, 2,0 g, 2,4 millimoles) et de bisulfite de sodium (1 g) dans de CD.MJ - 78 - l'acide formique à 85% (10 ml). On concentre le mélange de réaction à environ 5 ml sous pression réduite. On verse le résidu huileux dans de l'acétone (100 ml) sous agitation. On recueille par filtration le précipité qu'on lave avec un petit volume d'acétone et qu'on sèche pour recueillir 1,1 g d'une poudre jaunâtre qu'on purifie par chromatographie sur colonne [contenant le garnissage d'une cartouche PrepPAK-500/Clg (Haters)] pour recueillir 283 mg (22%) de I-lK qui est une poudre amorphe. On cristallise la poudre dans l'acide sulfurique 4N et l'acétone pour obtenir 144 mg du composé I-1K annoncé au titre consistant en aiguilles incolores, PF. 185-188eC (décomposition).

IR : V χ (KBr), en cm-1 1775, 1680 épaulement, 1660, 1630, 1225, 1045, 850.

UV : X (tampon au phosphate, pH 7) en nm (E, ) max * r r r v 1 cm 236,5 (283), 275 épaulement (280), 292,5 (330).

RMN:6(D20) en ppm 3,75 {2H, s, 2-H), 4,18 (3H, s, OCH3), 4,97 (2H, s, Py-CH2OH), 5,35 (1H, d, J=4Hz, 6-H), 5,43 (2H, d, J=6,5 Hz, CH2-N+), 5,92 (1H, d, J=4 Hz, 7-H), 6,18 (1H, d-t, J=16 Hz, J=6,5 Hz, 3-CH=CH-), 6,97 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH), 8,13 (1H, d-d, J=8Hz , J=6Hz, Py-H), 8,60 (1H, d, J=8 Hz, Py-H), 8,84 (1H, d, J=6Hz, Py-H), 8,90 (1H, S, Py-H).

EXEMPLE 21 - j|—p—-Tfl · ® /_ ^OCHj cY N CH-CH-CHj-N^ y-CONHCH3 cocß

J-1M *E

7-[2-(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-( Z)-méthoxyimi-no-acétamido]—3 — [3—(4-N-méthvlcarbamoylpyridinio)-1-propénvl]-3-céDhème-4-carboxvlate (I-1M) (isomère E) i* ύ *70

On agite pendant 5 heures à la température ambiante, en atmosphère d'azote, un mélange de 7 — [2 — (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacéta-mido]-3-(3-iodo-l-propényl)-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle (IX-1) (isomère E, 450 mg, 0,62 millimole) et de 4-N-méthylcarbamoylpyridine [préparée - suivant M. Samejima, Yakugaku Zasshi, 80_, 1706 (I960)] (215 mg, 1,58 millimole) dans de 11acétonitrile (2 ml). On évapore le mélange sous pression réduite et on triture le résidu dans de l'éther pour obtenir 530 mg du sel quaternaire. On agite pendant 4 heures, puis on chauffe à 40eC pendant 30 minutes un mélange du solide et de bisulfite de sodium (150 mg) dans de l'acide formique à 85% (2 ml). On évapore le mélange sous pression réduite. On triture le résidu dans l'acétone ^ et on .recueille le produit brut par filtration. On chromatographie le produit brut sur une colonne de résine HP-20 (1,5 x 18 cm) et on élue la colonne à l'eau et au méthanol aqueux à 30%. On évapore l'éluat méthanolique sous pression .réduite et on lyophilise le résidu pour obtenir 140 mg d'une poudre amorphe qu'on purifie davantage par HPLC (colonne: Lichrosorb RP-18, solvant: méthanol à 15%), puis on lyophilise l'éluat de HPLC pour recueillir 60 mg (18%) du composé I-1M annoncé au titre. PF. 180-183°C (décomposition). La pureté est estimée à 80%.

IR: (KBr) en cm“1 1760, 1660, 1600.

max ' ' UV: ^max (tampon au phosphate, pH 7) en nm (£ ) 230 (22100), 286 (22100).

RMN: 6(D20) en ppm 3,08 (3H, s, CONHCH_3 ) , 3,72 (2H,s, I 2-H ) , 4,16 (3H, s, OCH3), 5,35 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,95 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 7,00 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH), 8,35 (2H, d, J-6 Hz, pyridine-H), 9,05 (2H, d, J=16 Hz, pyridine-H).

EXEMPLE 22 - ΙΠΠ—“χΓ*'!

, Η2Ν \cH3 V Ν V^CH.CH-CH2?f\coOH

" cocP \=/ Ι-1Ν *Ε/2 7/1 7—[2—(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-[3-(4-carboxvpyridinio)-1-propénvl]-3-céphème-4-carboxylate (I-1N)

On ajoute du N,Ο-bis(triméthylsilyl)acétami-de (0,7 ml, 2,8 millimoles) en atmosphère d'azote à une suspension agitée d'acide isonicotinique (340 mg, 2,8 millimoles) dans du DMF sec (3,5 ml). A la solution limpide résultante,on ajoute en une fois du 7-[2 - ( 5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-méthoxyimino-acétamido ]-r3- ( 3-iodo-l-propényl ) -3-céphème-4-carbo-xylate de diphénylméthyle (IX-1) (isomère E, 720 mg, 1 millimole) et on agite la solution rouge pendant 1,5 heure à la température ambiante. On ajoute le mélange de réaction goutte à goutte à une solution agitée saturée en chlorure de sodium (50 ml) contenant du thiosulfate de sodium (150 mg). On recueille par filtration le précipité jaune qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir 722 mg d'une poudre jaune pâle. On dissout la poudre (700 mg) et du bisulfite de sodium (70 mg) dans de l'acide formique à 85% (5 ml) et on laisse reposer la solution pendant 1,5 heure à la température ambiante. On met le mélange h en suspension dans du toluène (50 ml) et on le con centre. On triture le résidu dans de l'acétone ; (70 ml) et on recueille par filtration le précipité pour obtenir 421 mg d'une poudre jaune. On met cette poudre brute (400 mg) en suspension dans de l'eau (2 ml) et on ajoute du bicarbonate de sodium à la /-»•r-v kl T Γ» Λ suspension. On adsorbe la solution foncée résultante sur une colonne du garnissage (50 ml) d'une cartouche PrepPAK/C^g (Water's System 500), puis on élue la colonne à l'eau (200 ml). On fractionne l'éluat en i 10 fractions (chacune de 20 ml) et on combine les fractions recherchées (No 4 à 7), puis on les acidi-*· fie jusqu'à pH 3 avec du HCl 2N et on les concentre.

On triture le résidu dans de l'acétone (30 ml) et on recueille le précipité par filtration pour obtenir 201 mg (37%) du composé I-1N annoncé au titre qui est une poudre jaune. E/Z = 7/1; pureté 80%. PF.>189°C (décomposition).

IR :O (KBr ) en cm“1 1770, 1665 , 1600. max UV : (tampon au phosphate, pH 7) en nm (£) 227 ^ (22500), 290 (22100).

RMN: 0(D20 + NaHCOg) en ppm 3,7 (2H, s 1), 4,15 (3H, ^ s), 5,32 (1H, d, J=4Hz), 5,39 (2H, d, J=6Hz), 6,14 (1H, d-t, J=15,5 et 6 Hz), 7,03 (1H, d, J=15,5 Hz), 8,31 (2H, d, J=7 Hz), 8,94 (2H, d, J=7 Hz).

EXEMPLE 23 - ΪΠΤΙ-CONB-pYS^ \>CH3 & N vyi:M-CH-CH2®N^\ cocP J—(

1-10 *E

* 7—[2—(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-(Z)-méthoxv- iminoacétamido]-3-[3-(2.3-cyclopenténopvridinio)-1-ί propényl]-3-céphème-4-carboxylate (1-10) (isomère E)

On agite en atmosphère d'azote pendant 4 ' " heures à la température ambiante un mélange de 7 — [2 — (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacéta- mido]-3-(3-iodo-l-propényl)-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle (IX-1) (isomère E, 450 mg, 0,62 r millimole) et de 2,3-cyclopenténopyridine (217 mg, 1,83 millimole) dans de 1'acétonitrile (2 ml). Après î évaporation sous pression réduite, on triture le mé lange dans l’éther pour obtenir 560 mg du sel quaternaire. ; On agite sous azote pendant 3 heures à la température ambiante et on chauffe ensuite à 40°C pendant 30 minutes un mélange de ce solide avec de l'acide formique à 85% (2 ml). On évapore le mélange sous pression réduite et on triture le résidu pour obtenir 391 mg d'un produit brut qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de résine HP-20 (1,5 x 18 cm). On élue la colonne à l'eau et au méthanol aqueux à 30%.

Par évaporation de l'éluat méthanolique sous pression réduite, puis lyophilisation, on obtient 160 mg d'une poudre amorphe qu'on purifie davantage par HPLC (colonne: Lichrosorb, solvant: méthanol à 10%). On lyophilise l'éluat de HPLC pour obtenir 50 mg (15%) du produit 1-10 annoncé au titre. PF. > 190°C (décomposition). La pureté est estimée à 75%.

IR (KBr) en cm"1 1765, 1670, 1600.

max ' ' UV : λ (tampon au phosphate, pH 7) en nm (6) 235 (20000), 283 (25000).

RMN :6(D20 + NaHCO^) en ppm 2,2-2,6 (2H, m, -CH2~), 3,1-3,6 (4H, m, -CH2-), 3,72 (2H, s, 2-H), 4,17 (3H, OCH3), 5,33 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,90 (1H, d, J= 4,5 Hz, 7-H), 6,75 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH), 7,65- 8,2 (3H, m, pyridine-H).

EXEMPLE 24 -

N-r-C-CONH—-S S

Ji i—1 Θ/ΓΛ H2N Ό CY Y ch«ch-ch2-n'/ 'Vcooh C2H5 coo® \=i/

I-2N

7-[2-(5-Amino-l.2 .4-thiadiazol-3-vl)-2-(Z)-éthoxvimino-acétamidol-3-Γ 3-(4-carboxvpvridinio)-l-propénvl]-3-céphème-4-carboxvlate (I-2N. isomère E) et .7-[2-(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-(z)-éthoxvimino-acétamido]-3-[3-(4-carboxypyridinio)-l-propénvl]-3-^ céphème-4-carboxylate (I-2N. isomère Z)

On ajoute IX-2 (de la préparation No 21) (1,0 g, 1,37 millimole) à un mélange refroidi de bis-triméthylsilylacétamide (1,0 ml, 4,12 millimoles) et d'acide isonicotinique (506 mg, 4,12 millimoles) et on agite le mélange sous azote à la température ambiante pendant 2 heures. On verse le mélange dans du thiosulfate de sodium à 10% (20 ml) pour faire précipiter 1,3 g du sel quaternaire qu'on recueille par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche.

On chauffe à 40eC pendant 1 heure, puis on évapore sous pression réduite un mélange du solide et de bisulfite de sodium (0,3 g) dans de l'acide formique (à 98%, 5 ml). On triture le résidu dans l'acétone - et on recueille par filtration 900 mg du produit brut (isomère E-propényle:isomère Z-propényle = 2:1).

On exécute la séparation des isomères par HPLC (colonne: Lichrosorb, solvant: méthanol à 15%). On re-" cueille les fractions les plus rapides de HPLC, on les évapore sous pression réduite et on les lyophi- lise pour obtenir l'isomère E-propénylique de I-2N (44 mg, rendement 6%). Les fractions les plus lentes donnent l'isomère Z-propénylique de I-2N (32 mg, rendement 4%) par un mode opératoire analogue.

* I-2N, isomère E

PF. > 200°C (décomposition) IR :>> (KBr) en cm”1 1765, 1660, 1620, 1380.

max ÜV :λ (Water) en nm (6) 228 (22200), 291 (23600). max RMN: 6 (D20) en ppm 1,45 (3H, t, J=6Hz, CH2CH3), 3,72 (2H, s, 2-H), 4,45 (2H, q, CH^CH^, 5,40 (1H, d, J=4Hz, 6-H), 5,90 (1H, d, J=4Hz, 7-H), 7,05 (1H, d, J=15 Hz, 3-CH), 8,30 (2H, d, J=6 Hz, Py-H), 8,95 (2H, d, J=6 Hz, Py-H).

I-2N, isomère Z

PF. > 200°C (décomposition) IR (KBr) en cm"^ 1760, 1660 (épaulement ) , 1620,

max i r , I

J 1370.

UV : (tampon au phosphate, pH 7) en nm (£) 225 max (22400), 275 (épaulement, 16000).

RMN: <5 (D20) en ppm 1,45 (3H, t, J=7Hz, CH2CH3), 3,50 (1H, d, J=17 Hz, 2-H), 3,75 (1H, d, J=17 Hz, 2-H), 5,38 (1H, d, J=4 Hz, 6-H), 5,95 (1H, d, J=4Hz, 7-H), 6,62 (1H, d, J=11 Hz, 3-CH), 8,35 (2H, d, J=6 Hz, Py-H), 8,92 (2H, d, J=6 Hz, Py-H).

EXEMPLE 25 - JDt—rû..

O O' y CH«CH-CH2-NV 'VcONHj CHj-CH-CHj COO® \=y

I-3H *E

7-[2-(Amino-l.2.4-thiadiazol-3-yl)-2-(propén-3-yloxy- • imino)acétamido] — 3 — [3—(4-carbamovlpyridinio)-1-propé- nyl]-3-céphème-4-carboxvlate (I-3H) (isomère E)

On ajoute 52 mg de chlorhydrate de chlorure de 2-[5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl ]-2-(propén-3- ? yloxyimino)acétyle (de la préparation No 25) à une solution de 35 mg (80 micromoles) de chlorhydrate de 7- * amino-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-(E)-propényl]-3- céphème-4-carboxylate dans 2 ml d'acétone aqueuse à * 50% et on ajuste le mélange à pH 6,5-7,0 au moyen de carbonate de sodium 2N. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, on l'acidifie à pH 2 avec du HCl IN et on le concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur une colonne de résine HP-20 qu'on élue avec 300 ml d'eau et du mé-thanol aqueux à 30%. On combine les fractions contenant le produit et on les évapore sous pression réduite. On purifie le résidu de 73 mg sur une colonne =£ d'un porteur à inversion de phase prélevé sur une car touche PrepPAK-500/C18 (Waters, 30 ml). On élue la colonne à l'eau et au méthanol à 5%, à 10% et à 20%, respectivement. On combine les fractions contenant le produit et on les lyophilise pour obtenir 26 mg (62%) du composé I-3H annoncé au titre. PF. 160°C (décomposition).

IR :X?max (KBr) en crn"~ 3400 » 1765, 1680, 1605, 1400. uv (tampon au phosphate, pH 7) en nm (€) 226 (24600), 288 (22800).

RMN:6(D20) en ppm 3,75 (2H, s, 2-H), 5,41 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,50 (4H, m, CH2N+et CH=CH2), 5,98 (1H, d, J=5Hz, 7-H), 6,20 (1H, m, 3-CH=CH) , 7,09 (1H, d, J=17 Hz, 3-CH), 8,50 (2H, d, J=7 Hz, Py-H), 9,16 ς (2H, d, J = 7 Hz, Py-H).

EXEMPLE 26 - N-pC-CONH—j H2N^S^ \ Nx^ch-ch-ch®n^)-conh2 àHjCSCH ccxß

I-4H *E

7-[2-(5-Amino-l.2. 4-thiadiazol-3-vl)-2-proparqvloxv-iminoacétamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propé-nyl3-3-céphème-4-carboxylate (I-4H) (isomère E)

On ajoute 63 mg de chlorhydrate de chlorure 4 de 2-propargyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol- 3- yl)acétyle (de la préparation No 26)à une solution - de 86 mg (0,19 millimole) de chlorhydrate de 7-amino- 3 — C 3—(4-carbamoylpyridinio)-1-(E)-propényl]-3-céphème- 4- carboxylate (XXII-H) dans 2 ml d'acétone aqueuse à 50%. On maintient la suspension à pH 6,5-7,0 au moyen de carbonate de sodium 2N, puis on l'agite a la température ambiante pendant 1 heure. On acidifie le mélange de réaction jusqu'à pH 2 avec du HCl IN et on le concentre sous vide. On dilue le résidu avec 30 ml d'eau, on le neutralise au bicarbonate ** de sodium et on le filtre. On dépose le filtrat au sommet d'une colonne garnie d'un porteur à inversion - de phase (30 ml) prélevé sur une cartouche PrepPAK- 500/C18 (Waters). On élue la colonne à l'eau et au méthanol à 5%, a 10% et à 20%, successivement. On combine les fractions contenant le produit et on les lyophilise pour obtenir 13 mg (12%) du composé I-4H annoncé au titre. La pureté estimée est de 70%. PF. 160eC.

IR (KBr) en cm"1 3400, 2120, 1765, 1680, 1610.

UV : ^max (tampon au phosphate, pH 7) en nm ( ) 229 (24000), 288 (21200).

RMN:<5(D20) en ppm 3,78 (2H, s, 2-H), 5,15 (2H, d, J=1 Hz, -CH2-C = CH), 5,40 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 5,50 - (2H, m, CH-N+), 5,98 (1H, d, J=5 Hz, 7-H), 6,20 (1H, m, 3-CH=CH), 7,05 (1H, d, J=17 Hz, 3-CH), 8,50 (2H, d, - » J=7 Hz, Py-H), 9,16 (2H, d, J= 7 Hz, Py-H).

EXEMPLE 27 Η2ΑΑά J^^ch-ch-ch®N^coNh2

I-5H *E

«r 7-[2-(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-cvclopentvloxy-iminoacétamido]-3-C 3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propé-nyl3-3-céphème-4-carboxvlate (I-5H) (isomère E)

On ajoute peu à peu 120 mg (0,44 millimole) de chlorhydrate de chlorure de 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacétyle (de la préparation No 27) à une solution agitée de 139 mg (0,31 millimole) de chlorhydrate de 7-amino-3-[3-^ (4-carbamoylpyridinio)-1-propényl]-3-céphème-4-car- boxylate dans 3,5 ml d'acétone aqueuse à 50% maintenue au bain de glace. On ajuste le mélange à pH 6,5-7,0 au moyen de carbonate de sodium 2N (0,9 ml) et on l'agite pendant 1 heure à 10eC. On acidifie le mélange de réaction jusqu'à pH 2 avec du HCl IN et on l'évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur une colonne de résine HP-20 (20 ml) et on l'élue avec 300 ml d'eau et du méthanol aqueux à 30%, successivement. On combine les fractions contenant le produit et on les concentre sous vide. On ajoute 60 ml d'acétone au résidu pour obtenir 111 mg (83%) du composé I-5H annoncé au titre. PF. 160°C (décomposition). La pureté estimée est de 70%.

IR (KBr) cm-1 3400, 1770, 1680, 1605, 1530.

max ' UV : λ (tampon au phosphate, pH 7) en nm (£) 224 max » (23300), 286 (24600).

RMN: 6 (DMSO-dg) en ppm 1,70 (8H, si, H-^J), 4,68 (1H, si, j/I ), 5,05 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 5,30 (2H, m, O '— CH2N+), 5,67 (1H, d-d, J=5Hz & 7 Hz, 7-H), 6,20 (1H, m, 3-CH=CH), 7,08 (1H, d, J=17 Hz, 3-CH), 8,34 (2H, f d, J=7 Hz, Py-H), 9,11 (2H, d, J=7Hz, Py-H), 9,38 (1H, d, J= 7 Hz, 7-NH). ï EXEMPLE 28 -

cocP

I-1P *E

7-[2-(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxyimino-acétamidol-3-Γ 3-(3-carboxyméthylpvridinio)-1-propénvl]-3-céphème-4-carboxvlate (I-lP) (isomère E) A. 7-[2-(5-amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxvimi- ^ noacétamido 3-3-C 3-(3-carboxvméthvlpyridinio)-1-propé- nvl]-3-céphème-4-carboxvlate de diphénvlméthvle (XII-1P. iodure. isomère E)

On ajoute du N,Ο-bis(triméthylsilyl)acétamide (4,97 ml, 18 millimoles) à une suspension de chlorhydrate de 3-carboxyméthylpyridine (0,89 g, 5 millimoles) dans 10 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à obtenir une solution limpide. On ajoute IX-1 (1,79 g, 2,5 millimoles) à la solution et on laisse reposer le mélange à la température ambiante. Après 3 heures, on ajoute 3 ml de méthanol au mélange refroidi et on évapore la solution sous vide pour obtenir une huile qu'on triture dans l'acétate d'éthyle pour recueillir 2,28 g -· du composé XII-1P annoncé au titre qui est une poudre jaunâtre. PF. 161°C (décomposition).

IR :λ) (KBr) en cm-1 1780, 1720, 1675, 1630, 1530, max 1385, 1225, 1045, 755, 700.

T 0/ UV : λ (CoHc0H) en nm (E, ) 295 (188 ) max 25 l cm RMN: 6 (DMS0+D20) en ppm 3,70 (2H, si, 2-H), 3,90 (5H, s, OCH3etPy-CH2CO), 5,25 (3H, m, -CH2N+et 6-H), 5,92 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,35 (1H, m, 3-CH=CH-) . 6,90 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH), 6,92 (1H, s, CHPh2), 7,35 .

(10 H, m, Ph-H), 8,8-9,0 (4H, m, Py-H ) . i B. 7—[2—(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxvi- minoacétamido]-3-[3-(3-carboxvméthvlpvridinio)-1-pro-pényl]-3-céphème-4-carboxylate (I-1P) (isomère E)

On agite pendant 2 heures à la température ambiante un mélange de XII-lP (iodure) (2,28 g) et de bisulfite de sodium (1,1 g) dans de l'acide formique à 85% (10 ml). On concentre le mélange de réaction à environ 5 ml sous pression réduite. On triture le résidu huileux dans l'acétone (100 ml) pour recueillir 1,22 g du produit brut qu'on purifie par chromatographie sur colonne (HP-20, 420 ml) afin d'obtenir 533 mg du composé I-1P annoncé au titre (38% sur base de IX-1) se présentant sous la forme d'une poudre amorphe jaune pâle. PF. 165°C (décomposition).

IR (KBr) en cm"1 1770, 1670, 1600, 1530, 1385, max ' ' 1140, 1040.

1% UV :A (tampon au phosphate, pH 6,2) en nm (E, ) max ^ / 1 cm 234 (374), 277 épaulement (390), 290 (402).

RMN: 6 (D20 + NaHC03) en ppm 3,78 (2H, s, 2-H), 3,92 (2H, s, Py-CH2C0), 4,22 (3H, s, OCHj), 5,40 (1H, d, J=4 Hz, 6-H), 5,44 (2H, d, J=6,5 Hz, -CH2-N+), 5,97 (1H, d, J=4 Hz, 7-H), 6,20 (1H, d-t, J=16et 6,5 Hz, 3-CH=CH), 7,08 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH), 8,11 (1H, d-d, J=8 et 7 Hz, Py-H5), 8,53 (1H, d, J= 8 Hz, Py-H4), 8,82 (1H, d, J=7 Hz, Py-Hg), 8,86 (1H, s, Py-H2). EXEMPLE 29 - te N-1—Ç-------COMH—] f ^ X iT\ TTÎ .J, *

OCHj a CH-CH-CHj-N7 'V-S-CH2C00H

cocß \=z/

I-1Q *E

7— C 2—(5-Amino-lf 2 ,4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxvimino- s acétamido]-3-[3-(4-carboxvméthylthiopvridinio )-1-propényl]-3-céphème-4-carboxylate (1-10) (isomère E) A. 7-[2-(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxv- iminoacétamido]—3 — C 3 —(4-carboxyméthylthiopyridinio)-l-propénvl]-3-céphème-4-carboxvlate (XII-lO. iodure. isomère E)

On ajoute du N,Ο-bis(triméthylsilyl)acéta-mide (5 ml, 18 millimoles) à une suspension de 4-car-boxyméthylthiopyridine (0,88 g, 5 millimoles) dans 10 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à obtenir une solution limpide. On ajoute IX-1 (isomère E, 1,79g, 2,5 millimoles) à la solution et on laisse reposer le mélange à la température ambiante. Après 3 heures, on ajoute 3 ml de méthanol au mélange froid et on évapore la solution sous vide pour obtenir un résidu huileux qu'on triture dans l'acétate d'éthyle afin de recueillir 2,43 g du composé XII-1Q annoncé au titre (iodure) qui est une poudre jaunâtre. PF. 155eC (décomposition). IR =^max (KBr) en cm-1 1780, 1720, 1670, 1625, 1525, 1385, 1225, 1115, 1040, 755, 700.

UV : λ (C,H.OH) en nm (E** ) 312 (299) max 25 1 cm RMN: δ (DMSO-dg + D20) en ppm 3,70 (2H, si, 2-H), 3,93 (3H, s, OCH3), 5,07 (2H, m, CH2-N+), 5,23 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,90 (1H, d, J= 5Hz, 7-H), 6,29 (1H, m, 3-CH*CH), 6,87 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH), 6,91 (1H, s, CHPh2), 7,35 (10 H, m, Ph-H), 7,88et 8,58 (chacun 2H, d, J= 6 Hz, Py-H).

B· 7-C 2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- ..iminoacétamido 3 -3-[ 3- ( 4-carboxvméthvlthiopyridinio ) - 1 - propényl]-3-céphème-4-carboxylate (I-1Q) (isomère E)

On agite à la température ambiante pendant 2 heures un mélange de XII-lQ (iodure, 2,43 g) et de CD.MJ - 91 - bisulfite de sodium (1,1 g) dans de l'acide formique à 85% (10 ml). On concentre le mélange de réaction à environ 5 ml sous pression réduite. On triture le résidu huileux dans l'acétone (100 ml), on le filtre et on sèche le solide pour obtenir le produit brut (1,39 g) qu'on purifie par chromatographie sur colonne (HP-20, 20 ml) afin d'obtenir 577 mg du composé I-1Q annoncé au titre (39% sur base de IX-1) qui est une poudre amorphe jaune pâle. PF. 188°C (décomposition ).

IR :N)max (KBr) en Cm_1 1765' 1670, 1625, 1530, 1380, 1110, 1035.

uv : λ (tampon au phosphate, pH 6,2) en nm (Et^ ) max *· i cm 234 (459), 310 (678).

RMN : 6 (d20 + NaHC03) en ppm 3,79 (2H, si, 2-H), 4,10 ~ (2H, s, S-CH2), 4,23 (3H, s, OCH3), 5,25 (2H, d, J=6,5

Hz, CH2-N+), 5,39 (1H, d, J=4,0 Hz, 6-H), 5,97 (1H, ~ d, J=4 Hz, 7-H ) , 6,18 (1H, d-t, J=15,5 Hz et 6,5 Hz, 3-CH=CH), 7,05 (1H, d, J=15,5 Hz, 3-CH), 7,84et8,55 (chacun 2H, d, J=7Hz, Py-H).

EXEMPLE 30

N-r-Ç-CONH—j-N

Tl iïl Π I . v9/- XOCH3 0^~

C(xP

I-lA *E/2 - 7/1

Sulfate de 7-[2-(5-amino-l,2.4-thiadiazol-3-yl)-2-mé-thoxyiminoacetamido]—3—[3—(1—méthyipyrrolidinio)—1— ' propényll-S-giphème^-carbox^iate (i_ia. sulfate) ^ · Z~,[ ( 5-Amino-l , 2,4~.thj.adiazol -3-yl )-2-méthoxv- iminoacétamido]-3-[3-(l-méthvlpvrroiidinio)-i-Pro-pényl]-3-céphème-4-carboxylate de diphénvlméthvle (XII-lA. iodure)

On ajoute goutte à goutte une solution de

1- méthylpyrrolidine (2,55 g, 30 millimoles) dans de l'acétate d'éthyle (300 ml) en 1 heure entre -5°C

_ et 0°C, sous agitation,.à une solution froide de 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-(3-iodopropényl)-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle (IX-1) (de la préparation No 14) (21,5 g, 30 millimoles) dans de l'acétate d'éthyle (300 ml). Après encore 10 minutes d'agitation, on recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave au chloroforme (200 ml) pour obtenir 23,0 g (95,8%) du composé annoncé au titre (IX-1A, iodure) fondant à > 175°C (décomposition).

IR (KBr) en cm-1 3300, 1780, 1730, 1685, 1615.

max c, UV : λ (CoHc0H ) en nm ( E, ) 218 (435), 295 (188).

^ max 25 1 cm B. 7-[2-(5-Amino-lf 2,4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxvimi-noacétamido]—3—[3—(1-méthvlpyrrolidinio)-1-propénvl]- U* 3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle (XII-lA, chlorure)

On dissout le composé (XII-lA, iodure) (23 g, 28,7 millimoles) dans un mélange d'acétone et de mé-thanol (1:1, 230 ml) et on adsorbe la solution sur une colonne d'Amberlite IRA-410 (forme chlorure, 230 ml) traitée au préalable à l'aide du même mélange de solvants. On développe la colonne au moyen du solvant et on combine les fractions contenant le composé recherché, puis on les concentre en un résidu huileux qu'on triture dans l'acétate d'éthyle (300 ml) pour recueillir 17,9 g (87,7%) du composé annoncé au titre (XII-lA, chlorure) fondant à 190°C (décomposition).

“ IR :Ό (KBr) en cm-1 3380, 1780, 1680, 1620.

UV : λ {CoHc0H) en nm (E, ) 220 (369), 290 (232).

max 25 1 cm ' * C. Sulfate de 7-Γ2-(5-amino-l.2,4-thiadiazol-3-yl)- 2- méthoxviminoacétamido Ü —3 — Γ3-(1-méthvlpyrrolidinio)- CD.MJ - 93 - l-propényl3-3-céphème-4-carboxyIate (I-lA, sulfate) On agite à la température ambiante pendant 2 heures en atmosphère d'azote un mélange du composé (XII-1A, chlorure) (17,8 g, 25 millimoles) dans de l'acide formique à 85% (178 ml). On évapore le mélange sous vide et on triture le résidu huileux dans " l'acétone pour obtenir 9,80 g de I-lA brut. Par concentration du filtrat et des liqueurs de lavage acétoniques, on obtient un supplément de 2,95 g de I-lA brut. On combine les deux récoltes de produit brut et on les extrait avec du HCl 2N (1000 ml et 500 ml). On adsorbe les extraits combinés sur de la résine Diaion HP-20 (colonne de 1500 ml) qu'on élue à l'eau et au méthanol aqueux à 30%. On collecte les fractions utiles qu'on évapore sous vide ^ en un résidu huileux qu'on triture dans de l'isopro- panol (200 ml) et de l'acétone (200 ml), en succes-u' sion pour obtenir 7,09 g d'une poudre jaune clair.

On dissout cette substance (6,80 g) dans de l'eau (20 ml), puis on la soumet à une chromatographie sur une colonne du garnissage d'une cartouche PrepPAK-500/C^g (90 ml) qu'on élue avec de l'eau et du méthanol aqueux à 10%. On recueille l'éluat par fractions de 20 ml qu'on examine par HPLC. [Colonne Nucleocil SSC-ODS-262, 8 x 100 mm; phase mobile, tampon au phosphate 0,01M (pH 7,2)/méthanol= 90:10; détection dans l'UV (254 nm)3. On combine les fractions 4 à 10, on les évapore sous pression réduite et on les lyophilise pour obtenir 2,28 g d'une poudre jaune (E/Z = 7/1, pureté de 70%) [récolte 13. On traite de la façon décrite ci-dessus « les fractions 11 à 85 pour recueillir 3,27 g d'une poudre jaune (E/Z = 5/1, pureté de 70%) [récolte 23. On purifie une partie de la récolte 1 (1,0 g) par une nouv.elle chromatographie sur le garnissage d'une cartouche PrepPAK~500/C18 (90 ml). On élue la colonne a l'eau et au méthanol aqueux à 5%, successivement. On concentre l'éluat contenant le composé recherché et on le lyophilise pour obtenir 638 mg * (E/Z = 7/1, pureté de 80%) d'une poudre jaune.. On traite de même une autre partie de la récolte 1 (1,14 g) pour recueillir 880 mg (e/Z = 7/1, pureté 80%) d'une poudre jaune. On combine les deux échantillons purifiés et on en dissout une partie (1,45 g) dans de l'acide sulfurique IN (5 ml). On dilue la solution à l'acétone (315 ml) sous agitation. On re-. cueille par filtration le précipité crémeux pour ob tenir 1,48 g du composé annoncé au titre (1-lA, sulfate) (E/Z = 7/1, pureté de 80%) fondant à > 185eC (décomposition ).

IR :^max (KBr) en cm"1 3380, 3000, 1765, 1675, 1630, 1535, 1390, 1115.

UV :^max (tampon au phosphate, pH 7) en nm {B) 236 (19900), 291,5 (22500).

RMN:«S(D20 + NaHC03) en ppm 2,36 (4H, 1, ), 3,15 (3H, S, CH3+(] ), 3,62 (5H, 1, 2-H et ), 3,83 (1H, 1, 2-H), 4,13 (2H, d, J=8Hz, CH2N+), 4,22 (3H, s, 0CH3), 5,39 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,96 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H) , 6,00 (1H, m, 3-CH=CH), 6,67 (1/8H, d, J=10Hz, 3-CH, cis), 7,04 (7/8H, d, J=16Hz, 3-CH, trans).

EXEMPLE 31 - l-t—C-CONH—|-^ ^ y | N K X/ «y * 0 H-N ^ OCH, CY Y CH«CH-CH,-N(CH,), 2 3 Joß 233 I-lD *E/Z « 10/1 7-[2-(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxvimino- acétamido3-3-r 3-triméthylammonio-l-propénvl3-3-céphème- 4-carboxylate (I-1D) A. 7-[2-(5-amino-l r2 r4-thiadiazol-3-yl )-2-méthoxvimi-noacétamido]-3-(3-triméthylammonio-l-propényl)-3-cé-phème-4-carboxylate de diphénylméthyle (XII-1D, io-dure ).

On ajoute 1,75 ml (19,1 millimoles) de tri-méthylamine 1,IN dans de l'acétate d'éthyle à -5°C à une solution de 13,0 g (19 millimoles) de 7—[2—(5— amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido 3-3-(3-iodopropényl)-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle (IX-1 de la préparation No 10) dans 38 ml d'acétate d'éthyle sec et on agite le mélange pendant 1 heure à -5°C. On recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave soigneusement au chloroforme et qu'on sèche pour obtenir 12,5 g (88%) du corn- i*r posé annoncé au titre (XII-lD), sous la forme de l'io-dure.

IR (KBr) en cm”1 3300, 1765, 1720, 1665.

max tit UV :λ (CoHc0H) en nm (6) 300 (18400). max z b B. 7-[2-(5-Amino-1,2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxv-iminoacétamido 3-3-(3-triméthylammonio-l-propényl)-3-céphème-4-carboxvlate de diphénylméthyle (XII-1D. chlorure)

On dissout l'iodure (XII-1D, 12,5 g) dans 60 ml de méthanol-acétone (1:1) et on fait passer la solution sur une résine échangeuse d'ions [IRA-410 (Cl-), 125 ml]. On élue la colonne avec 300 ml de méthanol-acétone (1:1) et on évapore 1'éluat sous > vide, puis on triture le résidu dans 300 mg d'éther isopropylique pour recueillir 10,4 g (91%) du sel , quaternaire (XII-1D, chlorure).

IR (KBr) en cm-1 3300, 1765, 1710, 1665.

max UV : λ (CoHc0H) en nm (8) 298 (15100). max z d C. 7-[2-(5-Amino-l,2, 4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxv-iminoacétamido]—3 — [3-triméthvlammonio-l-propénvl]-3-céphème-4-carboxylate (I-lD. sulfate, isomère E).

On laisse reposer pendant 3 heures à la température ambiante, puis on concentre sous vide une solution de 10,4 g (16,0 millimoles) de XII-lD (chlorure) dans 20,8 ml d'acide formique à 85¾. On ajoute 210 ml d1isopropanol au résidu et on recueille le précipité par filtration. On triture le solide (10,1 g) dans 210 ml d'eau et on neutralise le mélange au bicarbonate de sodium. On filtre la suspension et on chromatographie le filtrat sur une colonne de HP-20 (300 ml) qu'on élue à l'eau (1000 ml), au méthanol à 10¾ (200 ml) et au méthanol à 30¾ (150 ml), successivement. On combine les fractions contenant le ^ produit recherché et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie ^ avec inversion de phase. On garnit la colonne au moyen du garnissage d'une cartouche PrepPAK-500/C1g (Waters, 200 ml). Par élution à l'eau (600 ml) et au méthanol à 30¾ (200 ml), successivement, puis concentration des fractions contenant le composé recherché, on obtient 2,52 g (18¾) du composé annoncé au titre. On ajoute peu à peu une solution du produit zwitterionique (1,5 g) dans de l'acide sulfurique IN (5 ml) à 300 ml d'acétone et on recueille par filtration le précipité résultant qu'on sèche. La production de I-lD, sulfate est de 1,42 g (80¾). Le rapport E/Z est d'environ 10/1,sur base de HPLC.

IR ( KBr ) en cm-1 3380, 1765, 1665.

UV :λ„=ν (tampon au phosphate, pH 7) en nm (ε) 237

^ Πια X

- (19500), 293 (22400).

RMN: 6 (d20) en ppm 3,25 (9H, s, N+-CH3), 3,94 (2H, s, 2-H), 4,14 (2H, d, J=7Hz, CH2N+), 4,23 (3H, s, 0-CH3), 5,42 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 6,00 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,23 (1H, d-t, J=7 et 16 Hz, 3^CH=CH), 7,23 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH).

EXEMPLE 32 - * H,NlCH, '•VcOHBj 3 é«P w

I-1H *E

7-[2-(5-Amino-l.2,4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxvimino-acétamido]-3-[3-(4-carbamovlpyridinio)-1-propénvl]- 3-céphème-4-carboxylate (I-1H, isomère E)

On ajoute du 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-^ 3-yl)-2-méthoxyiminoacétate de benzotriazol-l-yle (479 mg, 1,5 millimole) (de la préparation No 28) à μ- un mélange de chlorhydrate d’acide 7-amino-3-[3-(4- carbamoylpyridinio)-1-(E)-propényl]-3-céphème-4-carboxylique (XXII-H, 397 mg, 1 millimole) et de bicarbonate de sodium (168 mg, 2 millimoles) dans du DMF aqueux (eau, 3,5 ml et DMF 7,5 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 3,5 heures. On ajuste le mélange de réaction à pH 3-4 au moyen de HCl 3N et on le dilue à 200 ml avec de l’acétone pour obtenir un précipité qu’on recueille par filtration. On dissout le produit brut dans un petit volume de THF aqueux et on ajuste la solution à pH 6,8 au moyen de bicarbonate de sodium, puis on la traite ' à l’aide de charbon décolorant, on la concentre à en viron 1 ml et on l’ensemence avec quelques cristaux - de I-1H. Après agitation jusqu'au lendemain, on re cueille par filtration le précipité cristallin pour obtenir le composé I-1H annoncé au titre (forme zwit-terionique). Production 83 mg (16%). PF>185°C (dé- composition). Les propriétés physicochimiques de ce composé sont identiques à celles du composé de l'exemple 10.

Préparation No 1 7-[2-(5-Amino-l.2,4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxyimino-acétamidoj-3-chlorométhyl-3-céphème-4-carboxylate de * diphénylméthyle (IV-1)

On ajoute du PCI,- (2,09 g, 10 millimoles) à -30eC à une suspension agitée d'acide 2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétique (III-l) (2,1 g, 10 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (50 ml) et on agite le mélange pendant 20 minutes entre -15°C et -20eC. On ajoute à la solution de chlorure d'acide ci-dessus une solution de chlorhydrate de 7-amino-3-chlorométhyl-3-céphème-4-carboxy-^ late de diphénylméthyle (II) (4,5 g, 10 millimoles) dans du chlorure de méthylène (50 ml) contenant du w N,0-bis-(triméthylsilyl)acétamide (10 g, 50 millimoles) a -30eC. Après 1 heure d'agitation à -10°C, on chasse le chlorure de méthylène du mélange et on dilue le concentré avec de l'acétate d'éthyle (200 ml). On lave le mélange avec du bicarbonate de sodium aqueux à 10% (2 x 40 ml), de l'eau (2 x 20 ml) et de la saumure (10 ml), successivement, puis on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre.On évapore le solvant sous vide et on dissout le résidu huileux résultant (10 g) dans du chloroforme (20 ml), puis on le chromatographie sur du gel de silice (gel Wako C-200, 100 g contenant 10 ml de tampon au phosphate 1/1,5 M, pH 7) au " moyen de 1 - 3% méthanol-chloroforme. On évapore les fractions contenant le composé annoncé au titre pour v ; recueillir 5,7 g (95%) de IV-1 sous la forme d'une poudre amorphe jaune, PF.>140°C (décomposition).

fCRr* 1 IR cm'" 3300, 1780, 1720, 1680, 1620.

max ' ' ' '

.% F.tOH

UV :λ nm (£) 245 (1800), 280 (9900).

max RMN : ^ ppm°~^6 3'53 (2H' q AB' 2_H)» 3,94 (3H, s, OCH3), 4,42 (2H, s, 3-CH2), 5,22 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,92 (1H, d-d, J=4,5 et 6, 7-H), 6,93 (1H, s, CHPh2), 7,36 (10H, m, Ph-H), 8,1 (2H, si, NH2), 9,58 (1H, d, J=6, 7-NH ) .

Préparation No 2 7—[2—(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-iodométhyl-3-céphème-4-carboxvlate de diphénylméthyle (V-l)

On agite pendant 5 minutes à la température ambiante un mélange de IV-1 de la préparation No 1 (5,7 g, 9,5 millimoles) et de Nal (4,3 g, 29 millimoles) dans de l'acétone sèche (50 ml). On concentre le mélange sous pression réduite et on agite l'huile résiduelle avec un mélange d'acétate d'éthyle (100 ml) et d'eau (10 ml). On sépare la couche organique qu'on lave avec du thiosulfate de sodium à 10% poids/volume ^ et de la saumure, successivement. Après séchage, on chasse l'acétate d'éthyle sous vide pour obtenir 6,1 g (93%) du composé annoncé au titre (V-l) sous la forme d'une poudre amorphe jaune fondant à > 120°C (décomposition ).

IR :0KBr cm"1 3300, 1780, 1725, 1680, 1620.

max f i > > UV :λΕΐ0Η nm (£) 245 (17000), 282 (12000). max ' RMN : <5 BpB0"d6 3,72 (2H, q AB, 2-H ) , 3,94 (3H, S, OCH3), 4,23 (2H, s, 3-CH2), 5,21 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,89 (1H, d-d, J=4,5 et 6, 7-H), 6,94 (1H, s, CHPh2), 7,35 (10H, m, Ph-H), 8,12 (2H, si, NH2), 9,65 (1H, d, J=6, 7-NH ).

Préparation No 3 “ Iodure de 7-[2-(5-amino-lr2r4-thiadiazol-3-vl)-2- méthoxyiminoacétamido j-3-triphénvlphosphoniométhvl-3-- céphème-4-carboxvlate de diphénylméthyle (VI-1)

On agite jusqu'au lendemain à la température rn m.t _ i nn _ ambiante un mélange de V-l de la préparation No 2 (690 mg, 1 millimole) et de triphénylphosphine (786 mg, 3 millimoles) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml). On recueille le solide qui s'est séparé, J on le lave à l'acétate d'éthyle (2 x 10 ml) et on le sèche pour obtenir 950 mg (100%) de l'iodure de phosphonium VI-1. PF. 186eC (décomposition).

IR ;ΌKBrcm-1 3300, 1780, 1710, 1680, 1610. max 999β

~ ptnH

UV :λ nm (£) 268 (15000), 275 (13000), 300 (7300). max RMN:(5DMSO_d6 3,52 (2H, si, 2H), 3,94 (3H, s, OCH0), ppm —3 5,34 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,9 (1H, m, 7-H), 6,3 (1H, s), 7,3 (10H, m, Ph-H), 7,8 (15H, m, Ph-H).

Préparation No 4 7-[2-(5-Amino-l.2,4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxyimino- •s- acétamido]-3-[(triphénylphosphoranylidène)méthyl]-3-céphème-4-carboxvlate de diphénylméthyle (VII-1)

On agite pendant 1 heure à la température ambiante un mélange de VI-1 de la préparation No 3 (952 mg, 1 millimole), d'Amberlite IRA-410 (forme OH-, 500 mg) et de NaOH N (4 ml) dans du chlorure de méthylène (10 ml).

On filtre le mélange et on en sépare la couche organique qu'on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et qu'on concentre sous pression réduite. On triture l'huile résiduelle dans l'acétate d'éthyle et on recueille par filtration le précipité jaune résultant pour obtenir 740 mg (90%) du composé annoncé au titre VII-1. PF.

> 180°C (décomposition).

IR :ΌKBr cm-1 3400, 1750, 1630. max ' UV :XEt0Hnm (8) 268 (12000), 276 (10000), 384 max (23000).

Préparation No 5 7-[2-(5-Amino-l.2,4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxyimino-CD.MJ - 101 - acétamido3-3-(3-chloro-l-propén-l-yl)-3-céphème- 4-carboxylate de diphénylméthyle (VIII-1)

On ajoute du MgS04 (3 g) et du chloroacé-taldéhyde à 40% (810 mg, 8,4 millimoles) à une solu-tion de VII-1 de la préparation No 4 (6,9 g, 8,4 millimoles). On agite le mélange pendant 1,5 heure à * la température ambiante, puis on le filtre. On élue le filtrat sur une colonne de gel de silice (Wakogel C-200, 100 g contenant 10 ml de tampon au phosphate 1/1,5 M) en utilisant du chloroforme et du chloroforme contenant du méthanol. On évapore sous vide les fractions contenant le produit recherché (0,5 - 1% méthanol-chloroforme) pour obtenir 1,6 g (30%) du composé annoncé au titre VIII-1 sous la forme d'une poudre amorphe jaune qui est un mélange des isomères ““ Z et E par rapport au radical chloropropényle (Z/E= 2/1, par RMN). PF>130°C (décomposition).

* IR :\)KBr cm“1 3300, 1780, 1725, 1680, 1620.

UV :>Et0H nm (£) 240 (20000), 286 (12000). max RMN:6DMSO“d6+D2° 3,5 6 et 3,8 (m, 2-H), 3,94 (3H, s, OCH3), 4,16 (d, J=7,5, CH^Cl), 5,26 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,87 (1H, d, J=4,5, 7-H ) , 6,28 (2/3H, d, J=U, 3-CH cis-H), 6,72 (1/3H, d, J=16, 3-CH trans-H), 6,81 (2/3H, s, CHPh2), 6,92 (1/3H, s, CHPh2), 7,4 (10H, m, Ph-H). Préparation No 6 7-Benzylidèneamino-3-[(triphénylphosphoranylidène)-méthvl]-3-céphème-4-carboxvlate de diphénvlméthyle (XVI)

On ajoute du NaOH N (140 ml) et de l’Amber- * lite IRA-410 (forme OH-, 35 g) à 5°C à une solution d'iodure de 7-benzylidèneamino-3-C(triphénylphospho- „ nio)méthyl]-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle (XV) [préparé suivant la demande de brevet japonais CD.MJ - 102 - publiée (.Kokai ) 56-86187 (31/7/81)] (60 g, 70 millimoles) dans du chlorure de méthylène (350 ml). On agite le mélange pendant 1 heure à 5°C et on le filtre. On sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate s de magnésium anydre, on la concentre à environ 100 ml et on précipite le composé par addition d'acétate d'é-«· thyle (500 ml). On recueille par filtration le solide jaune résultant qu'on sèche sous vide pour obtenir 48 g (94%) du composé XVI annoncé au titre fondant à 195-198°C (décomposition).

IR :S)KBr cm“1 1770, 1620. max '

Préparation No 7 7-Benzylidèneamino-3-(3-chloro-l-propén-l-yl)-3-céphème-4-carboxvlate de diphénylméthyle (XVII) ~ On ajoute du chloroacétaldéhyde anhydre (800 mg) à la température ambiante à une solution agitée de XVI de la préparation No 6 (2,9 g, 4 millimoles) dans un mélange de chlorure de méthylène (40 ml) et d'eau (10 ml). On ajoute au mélange un supplément de 800 mg de chloroacétaldéhyde en trois fractions en 1 heure tandis qu'on maintient le pH du mélange entre 6 et 9 par addition de NaOH N. Après 15 minutes, on sépare la couche aqueuse et on sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium. Par évaporation du solvant, on obtient une huile rouge qu'on dissout dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique (1/2, 80 ml). On lave la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé (10 ml) et de l'eau (10 ml), successivement. Après séchage sur sulfate de magnésium et élimination du

V

; solvant, on obtient 3,3 g d'une huile jaune. On fil tre une solution de l'huile dans du chlorure de méthy-* lène (50 ml) sur du gel de silice (12 g, Wakogel

C-200) contenant du tampon au phosphate 1/1,5 M

(1,2 ml, pH 6,4) et on lave le gel de silice au chlorure de méthylène (50 ml). On mélange le filtrat et les liqueurs de lavage et on les évapore à siccité.

On triture le résidu dans du n-hexane pour obtenir * 1,7g (80¾) du composé annoncé au titre (XVII) sous .

la forme d'une poudre jaune. Le spectre RMN indique - que le radical chloropropényle a la configuration Z.

P.F. > 50°C (décomposition).

IR :»KBr cm“1 3400, 1775, 1720, 1630.

UV :λΒ^Η nm (6) 253 (11000),258 (11000), 265 (10000), lu ci λ 273 (8300), 281 (7000), 290 (6300).

RMN:^ppm°~d6 3,63 (2H' S 1' 2“H)' 4'° (2H' m' cÎi2-Cl), 5,42 (2H, m, 6-H et 3-CH=CH ) , 5,72 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,27 (1H, d, J=U, 3-CH) , 6,85 (1H, s, CHPh2), 7,33 (10H, m, Ph-H).

Préparation du chloroacétaldéhvde anhydre

On ajoute du chlorure de calcium anhydre à une solution glacée de chloroacétaldéhyde aqueux à 50% (50 ml) sous agitation pour la faire se séparer en deux couches. On sépare la couche d'hydrate de chloroacétaldéhyde (couche supérieure) [R.P. Kurkjy, E.V. Brown, J. Amer. Chem. Soc., 7£, 5778 (1952)] et on la dilue au chloroforme (100 ml), on la mélange avec du sulfate de magnésium anhydre (20 g), on la chauffe au reflux pendant 5 minutes et on la filtre.

On chasse le solvant et l’eau par azéotropie (P.Eb.

56-64°C) [S. Tripett, D. M. Walker, J. Chem. Soc., 1961 1266] et on distille le résidu pour obtenir le chloroacétaldéhyde anhydre, P.Eb. 70-82°C/760 mm [H.O. House, V. K. Jones, G. A. Frank, J. Org. Chem., I 29, 3327 (1964)].

IR :-0film cm“1 1720 max

Préparation No 8 7-Amino-3-( 3-chloro-l-propén-l-yl )-3-céphème-4-carbo- xylate de diphénylméthyle (XVIII)

On ajoute une solution de XVII de la préparation No 7 (180 mg, 0,34 millimole) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) à une solution du réactif T de Girard - (hydrazide du chlorure de (carboxyméthyl)triméthylammo- nium) (251 mg, 1,5 millimole) dans du méthanol (10 ml) „ contenant de l'acide acétique (0,25 ml) à 5°C. Après

30 minutes d'agitation à 5°C, on concentre le mélange pour chasser le méthanol, puis on ajoute de l'acétate d'éthyle (20 ml). On lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec de l'eau (2 x 5 ml), du bicarbonate de sodium aqueux saturé (5 ml) et de la saumure (5 ml) successivement, puis on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Par évaporation du solvant, on obtient 145 mg (91%) du composé XVIII annoncé au titre (iso-~ mère Z) sous la forme d'une poudre jaune. P.P. > 100°C

(décomposition).

IR :OKBr cm-1 3400, 1770, 1720.

max ' ' ÜV : λEt0H nm (6) 252 (3700), 258 (3800), 260 (4000), max 274 (4000), 285 (4000).

Préparation No 9 7-[2-(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxyimino-acétamido 3-3-(3-chloro-l-propén-l-vl)-3-céphème-4-carboxvlate de diphénvlméthvle (VIII-1)

On agite pendant 2 heures entre -7°C et -15°C un mélange d'acide 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-méthoxyiminoacétique (III-l) (10,1 g, 50 millimoles) et de PC15 (10,4 g, 50 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (100 ml). On verse la solution limpide dans du n-hexane (500 ml) pour obtenir t un précipité. On rejette la couche organique par dé- ' cantation et on triture le solide restant dans du n- hexane (100 ml). On recueille par filtration le précipité jaune qu'on sèche sous vide pour obtenir 12,5 g (99%) du chlorure acide fondant à 80°C (décom- position ).

IR :^°1 cm“1 1770 . max

On ajoute le chlorure d'acide (25 mg, O, 1 millimole) sous agitation à une solution de XVIII (isomère Z) de la préparation No 8 (44 mg, 0,1 millimole) dans du chlorure de méthylène sec (5 ml) à la ~ température ambiante. Après 30 minutes, on concentre le mélange sous pression réduite et on le dilue à l'acétate d'éthyle (20 ml) et au bicarbonate de sodium aqueux saturé (5 ml). On lave la couche organique avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé (5 ml), de la saumure (5 ml), du HCl à 10¾ (5 ml) et de la saumure (5 ml). On sèche la solution sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'amène à siccité pour obtenir le produit sous la forme d'une mousse jaune. On pu-rifie la mousse par chromatographie sur une colonne de gel de silice (Wakogel C-200 ,1g, contenant * 0,1 ml de tampon au phosphate 1/1,5 M, pH 6,4) par élution avec du chlorure de méthylène-méthanol (100:1) pour recueillir 31 mg (50¾) du composé VIII-1 annoncé au titre (isomère Z) qui est une poudre jaune.

P. F. > 150eC (décomposition).

IR :^max cm_1 3400, 1775' 1720' 1675' 163°* UV nm (£) 240 (17000), 280 (10000 ).

RMN:<5ppm°"d6 3'6 (2H' m' 2"H)' 3'92 (3H» s, 0-CH3), 4,0 (2H, m, CH^Cl), 5,27 (2H, m, 6-H et 3-CH=CH), 5,83 (1H, d-d, J-4,5 et 10, 7-H ) , 6,25 (1H, d, j-u, 3-CH ) , 6,83 (lH,s, CHPh2), 7,33 (10H, m, Ph-H), 8,0 (2H, s 1, NH2), 9,57 (1H, d, J=10, 7-NH).

Préparation No 10 " 7~[ ( 5-Ammo-l. 2.4—thiadiazol — 3—vl ) — 2—méfboxvimino— Βοέΐ3Π)ίάο3-„3.·^ΐ3-ΐοάο-1-ΡΓθΡ0η-1-ν1)-3-Γ·έηΗέ>Γη0-/ΐ-η^7·-boxylate de diphénvlméthvle (IX-1).

On agite pendant 30 minutes à la tempéra- ture ambiante une solution de VIII-1 de la préparation No 5 (Z/E=2/l, 480 mg, 0,77 millimole) dans de l'acétone sèche (10 ml) contenant du Nal (346 mg, 2,3 millimoles). On évapore le mélange de réaction sous pression réduite. On soumet l'huile au partage entre de l'acétate d’éthyle (50 ml) et de l'eau (10 ml). „ On lave la couche supérieure avec une solution aqueuse à 10% p/v de thiosulfate de sodium (10 ml) et de la saumure (10 ml) successivement, puis on la sèche sur MgSO^. Par évaporation du solvant, on obtient 540 mg (98%) du composé annoncé au titre IX-1 (Z/E=l/1) sous la forme d'un solide amorphe rougeâtre fondant à >120eC (décomposition).

IR :O KBr cm-1 3300, 1780, 1720, 1680, 1620 max ' ' ' ' c* uv nm (6) 240 (21000), 290 (12000).

max ’ RMN : δ pp^0+D2° 3,67 (2H, m, 2-H), 5,29 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,95 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,27 (1/2H, d, J=ll, 3-CH cis), 6,72 (1/2H, d, J=16, 3-CH trans ), 6,87 et 6,96 (chacun 1/2H, s, CHPh2), 7,4 (10 H, m, Ph-H). Préparation No 11 7~[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-(3-iodo-l-propén-l-vl)-3-céphème-4-car-boxylate de diphénvlméthvle (IX-1)

On agite pendant 1,5 heure à la température ambiante un mélange de VIII-1 (isomère Z) de la préparation No 9 (5,6 g, 9 millimoles) et du Nal (4 g, 27 millimoles) dans de l'acétone sèche (100 ml).

On évapore le mélange et on dilue l'huile résultante à l'acétate d'éthyle (90 ml). On lave la couche d'a-t cétate d'éthyle avec une solution aqueuse à 10% p/v de thiosulfate de sodium (10 ml) et de l'eau (10 ml).

Par élimination du solvant séché (MgS04), on obtient une huile jaune qu'on fait se solidifier par trituration dans l'éther isopropylique. Par filtration du précipité, on obtient 4,3 g (67%) du composé annoncé

au titre IX-1 sous la forme de l'isomère E. P.F.>165°C

(décomposition).

IR :>)KBr cm-1 3400, 1780, 1725, 1680, 1610.

^ max , , , , UV:XEt0H nm (6) 240 (18000), 297 (11000).

max

Je* RMN:6DMSO"d6+D2° 3,90 (3H, s, OCH,), 5,25 (1H, m, 6-H), ppm 3 ' ' ' 5,95 (1H, m, 7-H), 6,72 (d, J=16, 3-CH trans) , 6,96 (1H, s, CH-Ph2), 7,4 (10H, m, Ph-H).

Préparation No 12 7-Amino-3-C3-chloro-l-propén-l -vl]-3-céphème-4-carbo-xylate de benzhydryle (isomère Z) (XVIII)

Le composé XVIII est l'intermédiaire commun utilisé aux schémas de réaction 1b et le.

*- A. Chlorure de 7-benzvlidèneamino-3-triphénvlphospho- niométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (XV).

* On ajoute du NaOH IN (440 ml) à la tempéra ture ambiante à une suspension de chlorhydrate de 7-amino-3-chlorométhyl-3-céphème--4-carboxylate de benzhydryle (chlorhydrate de II) (200 g, 0,44 mole) dans du chlorure de méthylène (940 ml). On agite le mélange pendant 10 minutes et on sépare la couche organique. On ajoute du MgSO^ (75 g) et du benzaldéhyde (51 g, 0,48 mole) à la couche organique et on laisse reposer le mélange pendant 3 heures. On filtre le mélange de réaction et on lave les insolubles au chlorure de méthylène (200 ml). On ajoute de la triphénylphosphine (126 g, 0,48 mole) au mélange du filtrat et des liqueurs de lavage. On concentre le mélange à environ 400 ml et on le laisse reposer pen-- dant 4 jours. On dilue l'huile visqueuse résultante à l'acétate d'éthyle (1000 ml) et on la triture pour faire se séparer le composé annoncé au titre XV sous la forme d'une poudre cristalline jaune pâle qu'on recueille par filtration et qu'on sèche sous vide.

Production 322 g (96%). P.F. 185-190°C (décomposition).

IR :’OKBr cm-1 1780, 1720, 1630. max ' ÜV :XCH2C12 nm (£ ) 260 (24100) max B. 7-Benzylidèneamino-3-[(triphénvlphosphoranylidène)- ~ méthyl3-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (XVI)

On agite vivement pendant 15 minutes à la température ambiante un mélange de XV (322 g, 0,42 mole) et de carbonate de sodium 5 N (252 ml) dans du chlorure de méthylène (1600 ml). On sépare la couche organique qu'on sèche sur MgSO^ et qu'on concentre à environ 500 ml. On ajoute de l'acétone (1000 ml) sous agitation au concentré pour obtenir une poudre cristalline jaune clair qu'on recueille par filtra-~ tion pour isoler 237 g (78%) de XVI fondant à 195- 198°C (décomposition).

IR KBr cm"1 1770, 1620 max ' UV : λ CH2C12 nm (£) 254 (23000), 389 (22000) max RMN : 6 cdc13 2,56 et 3,16 (2H, q AB), 5,00 (1H, d, ppm J=4 Hz), 5,23 (1H, d, J=4 Hz), 5,47 (1H, d, J=22 Hz), 6,95 (1H, s), 7,2-7,8 (30 H, m), 8,55 (1H, s).

C. 7-Amino-3-[chloro-l-propén-l-vl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère Z) (XVIII chlorhydrate )

On ajoute goutte à goutte sous agitation une solution à 50% de chloroacétaldéhyde (93 g, 0,59 mole) dans du chloroforme en 15 minutes à une solution au reflux de XVI (214 g, 0,294 mole) et de N,0-bis-(triméthylsilylJacétamide (40 ml, 0,15 mole) dans du chlorure de méthylène sec (2900 ml). Après 30 minutes de repos, on concentre le mélange à siccité.

On ajoute du chlorure de méthylène (1500 ml), du réactif T de Girard (99 g, 0,59 mole) et du HCl aqueux à 10% (300 ml) à l'huile résiduelle et on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On lave la couche organique avec de l'eau (200 ml) et une solution saturée de NaCl (200 ml), on la sèche sur MgS04, on y ajoute du charbon de bois (5 g) et on la filtre. On refroidit le fil-r trat à -10°C et on y ajoute du HCl IN dans du métha- nol (300 ml). On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante et on le concentre à environ 300 ml. On dilue le concentré avec de l'acétate d'éthyle (400 ml) et on l'ensemence avec quelques cristaux de chlorhydrate de XVIII. Après 2 heures, on recueille par filtration les cristaux qui se sont séparés, on les lave à l'acétate d'éthyle (200 ml) et on les sèche sous vide pour isoler 74 g (53%) du „l composé annoncé au titre XVIII sous la forme de son chlorhydrate, fondant à > 185°C (décomposition), c Ce sont des aiguilles jaune pâle.

IR ;\)KBr cm“1 2830, 1780, 1720.

max ' ' UV ;XEt0H nm (g) 286 (8800). max RMN :($DMS0-d6 3 73 (2H, s 1, 2-H), 3,97 (2H, m, ppm CH2C1), 5,22 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,37 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,77 (1H, m, 3-CH=CH), 6,45 (1H, d, J=ll Hz, 3-CH), 6,88 (1H, s, CHPh2), 7,33 (10H, s 1, Ph-H).

Analyse pour N2O3SCI. HCl calculé C, 57,87; H, 4,65; N, 5,87; S, 6,72; Cl,14,85% trouvé C, 57,62; H, 4,53; N, 5,70; S, 6,64; Cl,14,89%

Préparation No 13 .7-[2-(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-[3-chloro-l-propén-l-vl]-3-céphème-4-carboxvlate de benzhvdrvle (isomère Z) (VIII-1)

On ajoute du chlorhydrate de chlorure de 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacé-tyle (15,2 g, 59 millimoles) en trois fois en 30 mi- nutes entre -10°C et 0°C à une solution agitée de XVIII (isomère Z) (20 g, 42 millimoles) dans du chlorure de méthylène (420 ml) contenant du N,0-bis(triméthylsilyl)-acétamide (34 ml, 125 millimoles). ; On agite le mélange pendant 30 minutes à 0-5eC et on le concentre sous pression réduite. On dissout . l'huile brune résiduelle dans de l'acétate d'éthyle (420 ml) et on lave la solution successivement avec du NaHCOg aqueux saturé (3 x 15 ml), du NaCl aqueux saturé (15 ml), du HCl à 10% (15 ml) et du NaCl aqueux saturé (15 ml), puis on la concentre à environ 50 ml. On ajoute du n-heptane (200 ml) au concentré pour obtenir 28,5 g (pureté de 90%) du composé annoncé au titre VIII-1 (isomère Z) sous la forme d'une poudre incolore. PF.>150°C (décomposition).

IR :>)KBr cm-1 3400, 1780, 1720, 1680, 1620. max UV : XEt0H nm (6) 240 (20000), 283 (12000). max RMN: 6 acet0ne_d6 3,6 ( 2H, m, 2-H), 3,95 (3H, s, OCH-. ) , ppm ' ' —3 4,0 (2H, m, CH2C1), 5,32 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,62 (1H, m, 3-CH=CH), 6,03 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,32 (1H, d, J=ll Hz, 3-CH) , 6,8 7 (1H, s, CHPh2), 7,33 (10H, s 1, Ph-H). préparation No 14 7—[2—(5-Amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-méthoxvimino-acétamido]-3-C3-iodo-l-propén-l-vl]-3-céphème-4-car-boxvlate de benzhvdrvle (isomère E) (IX-1)

On agite pendant 10 minutes à la température ambiante et on laisse ensuite reposer à 5°C pendant 2 heures un mélange de VIII-1 (isomère Z) (28,5 g, pureté de 90%) et d'iodure de sodium (19 g) dans de ** l'acétone sèche (420 ml). On concentre le mélange sous pression réduite. On ajoute de l'acétate

kC

d'éthyle (420 ml) et une solution aqueuse à 10% p/v de thiosulfate de sodium (30 ml) au résidu et on agite le mélange. On lave la couche organique avec de l'eau (30 ml), on la sèche sur MgSO^ et on l'évapore à environ 50 ml. On dilue le concentré avec du n-heptane (200 ml) pour obtenir 30,6 g (pureté de * 95%) du composé annoncé au titre IX-1 (isomère E)

sous la forme d'une poudre jaune fondant à > 120“C

* (décomposition).

IR KBr cm'1 3400, 1780, 1725, 1680, 1620. max ' ' ' ' UV :λΕΐ0Η nm (6) 306 (15000) max RMN:£acetone-d6 3 71 (2H, m, 2-H), 3,97 (3H, s, OCH,), ppm —3 4,0 (2H, d, J=8 Hz, CH2I), 5,26 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 6,03 (1H, d-d, J=4,5 et 8 Hz, changé en doublet J=4,5 Hz dans D20, 7-H), 6,32 (1H, d-t, J=15 et 8 Hz, 3-CH=CH), 6,79 (1H, d, J=15 Hz, 3-CH), 6,98 (1H, s, CHPh2), 7,35 (10H, m, Ph-H), 7,63 (2H, s 1, effacé par D20, NH,,), 8,52 (1H, d, J=8 Hz, effacé par D20, *- 7-NH ) .

Préparation No 15

Iodure de 7-[2-(5-amino-1.2.4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-[3-(4-carbamovl-l-pyridinio)-l-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère E) (XII-1H)

On ajoute du méthanol (100 ml) à une suspension de IX-1 (isomère E) (30,5 g) et d’isonicotinamide (26 g, 212 millimoles) dans de 11acétonitrile (120 ml) jusqu'à limpidité du mélange. On agite la solution pendant 2 heures en atmosphère d'azote à la température ambiante et on la concentre à environ 100 ml sous pression réduite. On triture le semi-solide résiduel dans de l'éther isopropylique (200 ml). On * sépare le solvant par décantation et on lave la poudre jaune résiduelle avec un mélange d'éther isopropylique et de méthanol (3/1, 120 ml). On recueille par filtration la poudre qu'on sèche sous vide pour obtenir 36 g (pureté estimée à 75% par HPLC) du composé annoncé au titre XII-lH (isomère E) sous la forme d'une poudre jaune clair fondant à > 150°C (décomposition).

IR :λ7ΚΒγ cm-1 3300, 1780, 1720, 1680, 1620.

£ max ' ' ' ' UV : XEt0H nm (E^ ) 282 (170) max 1 cm RMN : 6 pp^°~d6 3,72 (2H, m, 2-H), 3,90 (3H, s, OCH3 ), 5,25 (3H, m, 6-H & CH2N+), 5,9 (1H, d-d, J=4,5 et 8 Hz, changé en doublet J=4,5 Hz par addition de D20, 7-H), 6,35 (1H, m, 3-CH=CH), 6,89 (1H, s, CHPh2), 6,9 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH), 7,35 (10H, m, Ph-H), 8,06 (2H, s 1, effacé par D20, NH,,), 8,21 (2H, s 1, effacé par addition de D20, NH2), 8,36 et 9,07 (chacun 2H, d, J=6 Hz,

Py-H), 9,57 (1H, d, J=8 Hz, effacé par addition de , D20, 7-NH) .

Préparation No 16 7-Benzvlidèneamino-3-r 3-chloro-l-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxvlate de benzhydryle (XVII) (isomère Z)

On ajoute goutte à goutte de 1'hydroxyde de sodium 0,5 N (56 ml, 28 millimoles) en 20 minutes à un mélange glacé du 7-aminocéphème intermédiaire cristallin XVIII (isomère Z) (13,4 g, 28 millimoles) et de benzaldéhyde (3,3 g, 31 millimoles) dans de l'acétate d'éthyle (150 ml) de manière à maintenir la température du mélange de réaction au-dessous de 10°C. On agite le mélange sous refroidissement pendant encore 15 minutes, on sépare la couche organique qu'on lave avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé (2 x 100 ml) et qu'on sèche sur du sulfate * de magnésium. On ajoute une petite quantité de char bon de bois à la solution séchée et on filtre le mélange. On concentre le filtrat à siccité. On dissout l'huile résiduelle dans du tétrachlorure de carbone (50 ml) et on la concentre à nouveau. On répète l'o- pération 3 fois et on examine le mélange par CCM à inversion de phase pour confirmer que toute la 7-aminocéphalosporine de départ a été convertie en la base de Schiff. Apres avoir chassé le solvant sous vide, on obtient 16,45 g du composé annoncé au titre XVII (isomère Z) sous la forme d'une poudre jaune - pâle (pureté estimée à 85%, PF. 74°C (décomposition) qu'on utilise sans purification au stade suivant.

IR :^max cm-1 1780, 1725, 1635 UV : λCH2Cl2 nm (E,*. ) 257 (400) max 1 cm ‘ ' w/ RMN î 6 5^3 6,18 (1H, d, J=ll Hz), ppm ' ’

Préparation No 17

Iodure de 7-benzylidèneamino-3-[3-(4-carbamoyl-l-~ pyridinio ) -1-propén-y-yl ]-3-céphème-4-carboxvlate de benzhydryle (XXI-H) (isomère E) - On ajoute goutte à goutte une solution d'iodure de sodium (6,3 g, 42 millimoles) dans de l'acétone (30 ml) en 10 minutes sous atmosphère d'azote à un mélange refroidi du 3-chloropropénylcéphème XVII (isomère Z) (16,4 g) dans de l'acétone (5 ml) et on agite le mélange à la température ambiante.

On observe la réaction en déterminant le rapport des absorptions dans l'UV [E^ (255 nm)/E^ (320 nm)].

Lorsque ce rapport tombe à une valeur inférieure à 1,30 (après 45 minutes), on dilue le mélange au tétrachlorure de carbone (400 ml) et on le laisse reposer à la température ambiante. Lorsque le rapport tombe au-dessous de 1,10 (après 3 heures), on concentre le mélange à demi-volume. On ajoute au con-ζ centré une petite quantité de charbon de bois et de terre de diatomées et on filtre le tout. On lave le gâteau de filtration avec un mélange 1:1 (100 ml) de chlorure de méthylène et de tétrachlorure de CD.MJ - 114 - carbone. Au mélange du filtrat et des liqueurs de lavage, on ajoute une solution d'isonicotinamide (3,5 g, 28,7 millimoles) dans du diméthylformamide (20 ml) et on concentre le mélange sous pression ' réduite. On laisse reposer le concentré à la tem pérature ambiante pendant 1,5 heure et on le lave - à l'éther isopropylique (3 x 100 ml). On dissout le semi-solide brun résiduel dans du chlorure de méthylène (50 ml) et on ajoute la solution goutte à goutte sous agitation à de l'acétate d'éthyle (1500 ml). On recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave à l'acétate d'éthyle (200 ml). Après séchage sur pentoxyde de phosphore sous vide, on obtient 17 g du composé annoncé au titre XXI-H (isomère E). C'est une poudre amorphe jaune. PF 150-^ 155°C (décomposition). La pureté est estimée à 80% par RMN.

Kur Ί ir IR cm-- 1775, 1725, 1590, 1635.

max ’ ' UV :ACH2C12 nm (E^ ) 258 (335), 298 (255).

max I cm RMN:<5ppm°~d6 3'4"3'8 <2H, D. 5,35 ( 2H, 1), 5,41 (1H, d, J=4 Hz), 5,73 (1H, d, J=4 Hz), 6,93 (1H, s), 6,97 (1H, d, J=16 Hz), 7,3-7,5 (15H, si), 8,40 (2H, d, J=6,5 Hz), 9,15 (2H, d, J=6,5 Hz).

Préparation No 18 7-Amino-3-[3-(4-carbamoyl-l-pyridinio)-1-propén-l-_vl]-3-céphème-4-carboxvlate (XXII-H) (isomère E)

On ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré (5 ml) à une suspension du céphème quaternisé XXI-H (17 g) dans de l'acide formique à 85% (25 ml) et on agite le mélange à la température *· ambiante pendant 1,5 heure, puis on y ajoute une pe tite quantité de charbon de bois. On filtre le mélange et on lave les solides avec de l'acide formique à 85% (5 ml). On verse sous agitation le filtrat CD.MJ - 115 - augmenté des liqueurs de lavage dans de l'acétone (1000 ml). On recueille par filtration le précipité résultant pour obtenir 9,52 g de produit brut de couleur jaune. On ajoute une petite quantité de charbon de bois à une suspension du produit bru.t (9,5 g) dans de l'eau (50 ml) et on filtre le mé-* lange. On ajoute le filtrat goutte à goutte et sous agitation à de 11isopropanol (700 ml). On recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave avec un peu de méthanol (30 ml) et qu'on sèche pour obtenir 7,58 g du composé annoncé au titre XXII-H (isomère E) sous la forme du chlorhydrate. C'est une poudre jaune clair. La pureté estimée par UV est de 85%. PF. 173-188°C (décomposition).

IR :O KBr cm-1 1795, 1680, 1620, 1575, 1540.

max ! r g r UV : λtampon au phosphate (pH 7) M (£.1X > 294 max 1 cm (457).

RMN :ôJ?22+DC1 3'82 (2H' s) ’ 5'17 (1H' d' J=5 Hz)' ppm lit ri i 5,33 (2H, d, J=7 Hz), 5,43 (1H, d, J=5 Hz), 6,37 (1H, d-t, J=16 et 7 Hz), 7,23 (1H, d, J=16 Hz), 8,34 (2H, d, J=7 Hz), 9,00 (2H, d, J=7 Hz).

Préparation No 19

Chlorhydrate de chlorure de 2-(5-amino-l ,2,4-thiadia-zol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétyle (III-1 sous forme de son chlorhydrate de chlorure) A. 2-Cyano-2-méthoxyiminoacétamide

On ajoute de l'acide acétique (371 ml, 10 moles) a 5-10°C en 1,5 heure à un mélange agité d'<X-cyanoacétamide (252 g, 3 moles) et de nitrite de sodium (414 g, 6 moles) dans de l'eau (600 ml).

On agite le mélange pendant encore 1,5 heure et on l'ajuste à pH 8,5 avec du NaOH 6N. On ajoute du sulfate de diméthyle (568 ml, 6 moles) à 15-20°C au mélange qu'on agite à 45eC pendant 1,5 heure.

On ajuste le mélange de réaction à pH 8,5 avec du NaOH 6N et on le laisse reposer à 5°C jusqu'au lendemain pour faire se séparer un précipité qu'on recueille par filtration, qu'on lave à l'eau froide * et qu'on sèche à l'air pour obtenir 292 g (77%) du composé annoncé au titre se présentant en aiguilles 4 brunes fondant à 170-172“C.

IR crn 3400, 3180, 1720 (épaulement ) , 1715, 1690, 1615, 1570.

UV :λ^2° nm (£) 238,5 (8290), 268 (épaulement, 3870).

RMN:$pp^°"d6 4,20 (3H, s, OCH3), 7,85 (2H, 1, NH2 ) .

Analyse pour C4H5N3°2 calculé C, 37,80; H, 3,97; N, 33,06% trouvé C, 37,43; H, 3,75; N, 32,51% ^ B. 2-Méthoxyiminopropanedinitrile

On chauffe au reflux pendant 16 heures un - mélange agité de 2-cyano-2-méthoxyiminoacétamide (88,9 g, 0,7 mole), de chlorure de sodium (70 g) et d'oxychlorure de phosphore (97 ml, 1,05 mole) dans du 1,2-dichloroéthane sec (350 ml). On sépare les insolubles par filtration sur une couche de Dicalite qu'on lave au dichloroéthane. On mélange le filtrat et les liqueurs de lavage et on verse le mélange dans de l'eau glacée agitée (1500 ml) pour décomposer l'oxychlorure de phosphore en excès. On lave la phase organique avec du bicarbonate de sodium à 10% (500 ml), de l'eau (3 x 500 ml) et une solution saturée de NaCl (500 ml), puis on la sèche sur MgS04. On distille *> le filtrat sous pression réduite pour recueillir 61,5 g (81%) du composé annoncé au titre bouillant à 62°C/ - . 24 mm Hg. (P.Eb. 47-48°C/12 mm Hg suivant la littéra ture ).

IR liquide -1 3020, 2960, 2245, 2020, 1530, max iii,, 1455, 1080.

RMN : <5 cdc13 4 35 (3H, s OCH,). ppm ' ' ' 3 C. .Acétate de 2-cyano-2-méthoxyiminoacétamidinium

On ajoute goutte à goutte une solution de 2-méthoxyiminopropanedinitrile (58,0 g, 0,53 mole) * dans de l'éthanol (120 ml) entre -15°C et -10“C en 30 minutes sous agitation à une solution de chlorure d'ammonium (28,4 g, 0,53 mole) dans de l'ammoniaque aqueuse à 28% (355 ml) et de l'éthanol (180 ml). On agite le mélange à -10°C jusqu'au lendemain, puis à la température ambiante (20-25eC) pendant 1 jour.

On soumet le mélange de réaction au partage entre de l'eau (350 ml) et du chlorure de méthylène (350 ml), puis on sature la phase aqueuse au moyen de chlorure de sodium et on l'extrait à nouveau au chlorure de méthylène (300 ml). On combine les extraits organi-~ ques qu'on sèche sur MgSO^ et qu'on évapore sous vide.

On ajuste une solution du résidu dans de l'acétate ~ d'éthyle (1600 ml) à pH 3-4 avec de l'acide acétique pour faire précipiter le composé annoncé au titre sous forme de cristaux qu'on recueille par filtration et qu'on lave à l'acétate d'éthyle. Production 67,6 g (69%). PF. 152-154eC (décomposition). [PF. 150-155eC (décomposition suivant la littérature)].

IR :>)KBr cm-1 3160, 2900, 2360, 2235, 2000, 1665, 1555, 1495, 1415.

UV :AEt0H nm (C) 243 (8500), 265 (épaulement, 5380), max 305 (épaulement, 1400).

RMN:6DMS0_d6 1,88 (3H, s, CH,COOH), 4,15 (3H, s, OCH3), 7,60 (4H, 1).

Analyse pour c4HgN40.CHgCOOH

* calculé C, 38,71; H, 5,41; N, 30,09% trouvé C, 38,71; H, 5,59; N, 29,51% D. 2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétonitrile r* r-v w t 1 1 Λ

On ajoute goutte à goutte de la triéthyl-amine (234 ml, 1,68 mole) à -10°C et ensuite du Br2(41,6 ml, 0,806 mole) en 20 minutes entre -15°C et -10°C à une suspension d'acétate de 2-cyano-2-« méthoxyiminoacétamidinium (125 g, 0,672 mole) dans du méthanol (1250 ml) et on agite le mélange pendant „ 20 minutes. On ajoute à ce mélange goutte à goutte une solution de KSCN (78,3 g, 0,806 mole) dans du méthanol (550 ml) en 1 heure entre -15°C et -10eC. Après agitation à 0-5eC pendant 1 heure, on verse le mélange dans de l'eau glacée (12 litres) pour former un précipité cristallin qu'on recueille par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche à l'air pour obtenir 120 g (98%) du composé annoncé au titre. PF. 263-265°C (décomposition). Le PF. du composé Ç préparé par la Demanderesse est supérieur d'environ 60°C à celui mentionné dans la littérature [PF. 210-215°C (décomposition)], Japan Kokai 57-158769 publié le 30 septembre 1982 de Fujisawa (demande de brevet anglais 6/3/81), mais les données spectrales et microanalytiques relevées par la Demanderesse concordent avec la structure.

IR :\>KBr cm“1 3435, 3260, 3120, 2960 , 2245, 2020, max i t i >> i 1630, 1545, 1455, 1415 UV :>Et0H nm (C) 248 (13300), 310 (3470). max RMN:6DMSO“d6 4,21 (3H, S, OCH,), 8,30 (2H, 1, NH„) ppm ' ' ' 3 ' ' ' ' 2

Analyse pour C^H5N^0S

calculé C, 32,78; H, 2,75; N, 38,23; S, 17,50% trouvé C, 32,76; H, 2,51; N, 38,02; S, 17,50% E. Acide 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-métho-* xyiminoacétique (III-l)

On chauffe à 50-55“C sous agitation pendant 3 heures un mélange de 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-méthoxyiminoacétonitrile (18,3 g, 0,1 mole) dans du NaOH 4N (250 ml). On ajuste le mélange de „ réaction à pH 1 avec H^PO^ et on Ie lave à l'acétate d'éthyle (100 ml), on le sature de NaCl et on l'extrait à trois reprises avec un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne (3:1, 2 x 300 ml et 1 x 200 ml). On combine les extraits, on les sèche sur MgSO^ et on les concentre sous pression réduite. On triture le résidu dans de l'éther isopropylique pour obtenir des cristaux jaune pâle de l'acide annoncé au titre. Rendement 16,8 g (83%). PF. 184-185°C (décomposition).

[PF. 180-182°C (décomposition suivant la littérature)], Japan Kokai 57-158769 publié le 30 septembre 1982 de Fujisawa (demande de brevet anglais 6/3/81), IR :>)KBr cm"1 3460, 3260, 3140, 1725, 1620, 1605, max ' 1545 UV :λΗ2° nm (€ ) 234 (13200), 288 (épaulement, 3620) max i t- ~* F. Chlorhydrate de chlorure de 2-(5-amino-l ,2,4-thia- diazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétyle

On ajoute du PCl^ (41,6 g, 0,2 mole) en une fois à -50°C à une suspension d'acide 2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétique (Ill-l ) (40,4 g, 0,2 mole) dans du chlorure de méthylène sec (400 ml). On agite le mélange pendant 4 heures entre -20°C et -5°C et on le verse dans un mélange de n-heptane et d'éther isopropylique (2:1, 2000 ml). On recueille par filtration le précipité jaune qu'on lave avec le même mélange de solvants et qu'on sèche avec du KOH sous pression réduite pour recueillir 46,0 g (90%) A du chlorure acide annoncé au titre.

* IR cm"1 1775.

max

Préparation No 20

S

N--- C--CONH-T-S N

| I N » 1 * <X N'V^^CH«CH-CH2-C1 C2Hs COOCH(Ph)2 VIII-2 *2 7-[2-(5-Amino-l,2.4-thiadiazol-3-vl)-2-(Z)-éthoxyimi-noacétamido]-3-[3-chloro-l-propényl]-3-céphème-4-•^arboxvlate de diphénylméthyle (VIII-2, isomère 2)

On ajoute peu à peu sous agitation du chlorhydrate de chlorure de 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol- 3- yl)-2-(Z)-éthoxyiminoacétyle (800 mg, 2,95 milli- ' moles) à -10°C à un mélange de N,o-bis(triméthylsilyl)~ acétamide (2,3 ml, 9 millimoles) et de chlorhydrate de 7-amino-3-[3-chloro-l-(Z)propén-l-yl]-3-céphème- 4- carboxylate de diphénylméthyle cristallin (XVIII) (1,338 g, 2,8 millimoles) (de la préparation No 12) dans du chlorure de méthylène (10 ml) et on laisse reposer le mélange pendant 2 heures à 0°C. On dilue le mélange à l'acétate d'éthyle (200 ml), on le lave a l'eau et on l'évapore sous pression réduite. Par trituration du résidu dans l'éther isopropylique, on obtient le produit annoncé au titre VIII-2 qui est une poudre amorphe. Production 1,70 g (95%); PF.>150eC (décomposition).

IR :Ό (KBr) en cm-1 3300, 1780, 1720, 1690, 1380, max ' 1220.

~ UV : λ (CoH_0H) en nm (e) 285 (11000).

“ max z d RMN: 6 (DMSO-dg) en ppm 1,26 (3H, t, 3=1 Hz, CH2CH3), 4,25 (2H, q, J=7 Hz, CH2CH3), 5,90 (1H, d-d, J=4 et 8 Hz, 7-H) , 6,26 (1H, d, J=ll Hz, 3-CH), 6,85 (1H, s.

CHPh2), 9,53 (1H, d, J=8 Hz, 7-NH)

Préparation No 21

^ S

* N-r—C-CONH—|-f V

XX JXX · C2H5 COOCH(Ph)2 .

^ ^ Un m®lange des isomères

E et Z

7—[2 —(5-Amino-l.2,4-thiadiazol-3-yi \ 0 . .

--—1—1-Z ) -ethoxyimxno- ,acétamido]-3-n-iodp^-propénYl]-3-céphfe|lle_4_c!irbti;tv_ late de diphénylméthyle (IX-2)

On agite pendant 10 minutes à la température «i ambiante, puis on laisse reposer à 5°c pendant 3 heures un mélange de VIII-2 (1,90 g, 3 millimoles) (de la préparation No 20) et d'iodure de sodium (1,4 g, 9 millimoles) dans de l'acétone (20 ml), on évapore le mélange sous pression réduite, on le dilue à l'acétate d'éthyle (100 ml), on le lave avec du thiosulfate de sodium à 10% et de l'eau et on l'évapore sous pression réduite. Par trituration du résidu dans l'éther iso-propylique, on obtient 1,82 g (84%) du produit annoncé au titre IX-2 qui est une poudre amorphe brun clair.

IR : O (KBr) en cm“1 3290, 1770, 1720, 1670, 1530, 1370, 1220 UV :λ (CoHc0H) en nm (E1% ) 304 (199) max 25 1 cm

Préparation No 22 m.

* ^ ^ ^

Nvs^*CI^CH-CH2-N^^CONH2 COOCH(Ph)2

XXI-H iodure *E

?-Benzylidèneamino-3-[(E)-3-(4-carbamoylpyridinio)-1- propényl]-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle (XXI-H iodure) (isomère E)

On ajoute du Kl (20 g, 120 millimoles) en * une fois à une solution refroidie du 3-chloropropé- nylcéphème (XVII, isomère Z, 42,8 g, 90 millimoles) : (de la préparation No 16) dans du DMF sec (80 ml) et on agite le mélange à la température ambiante. On observe l'avancement de la réaction au moyen du rapport 1 1¾ des absorptions dans l'UV [E^ (255 nm)/ Εη (320 nm)].

Lorsque le rapport est tombé au-dessous de 1,10 (après 45 minutes), on dilue le mélange avec 800 ml de chlorure de méthylène, on y ajoute du charbon actif (4g) et on le filtre. On lave le gâteau de filtration avec 100 ml de chlorure de méthylène. On ajoute de l'iso-^ nicotinamide (14,64 g) au mélange de filtrat et des liqueurs de lavage et on concentre le mélange sous 1' pression réduite. On laisse reposer le concentré à la température ambiante pendant 1,5 heure et on le lave avec un mélange de toluène et de n-heptane (1:1, 600 ml). On dissout le semi-solide brun résiduel dans du chlorure de méthylène (100 ml) et on ajoute la solution goutte à goutte à de l'acétate d'éthyle (3000 ml) sous vive agitation. Après séchage sur P2°5 sous vide, on recueille sous la forme de 1'iodure 57,37 g (88%) du composé quaternisé annoncé au titre XXI-H. C'est une poudre amorphe jaune. PF. 150-155eC (décomposition).

Ce produit est identique à celui obtenu par iodation au moyen de Nal (préparation No 17).

- Préparation No 23 ; HCl-HjN—|-S ^ CH«CH-CH2-C1 C00CH(Ph)2 XVIII *z

Chlorhydrate de 7-amino-3-(3-chloro-l-propénvl)-3-céphème-4-carboxvlate de diphénylméthyle (isomère Z) (XVIII. chlorhydrate)

On ajoute une solution à 25% de chloroacé-». taldéhyde (69 g, 0,22 mole) dans du chloroforme en une fois à une solution de XVI (80 g, 0,11 mole) dans du chlorure de méthylène (1100 ml) contenant du N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide (16,2 ml, 0,06 mole) à -10°C et on laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain à 5eC. On concentre le mélange à environ 300 ml, on le dilue avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique (1/2, 600 ml). On y ajoute du gel de silice (Wakogel C-100, 60 g) et on filtre le tout sur une couche de Dicalite. On lave le gâteau de filtration avec le même mélange de solvants (200 ml). ^ On combine le filtrat et les liqueurs de lavage et on les concentre à environ 200 ml, on y ajoute du réactif T de Girard (60 g, 0,26 mole) et du HCl 4N (220 ml), puis on ensemence le mélange résultant avec quelques cristaux de chlorhydrate de XVIII. Après 3 heures d'agitation, on recueille par filtration les cristaux résultants qu'on lave à l'eau (500 ml) et à l'acétate d'éthyle (500 ml), puis qu'on sèche sous vide pour obtenir 37 g (70%) du composé annoncé au titre qui est le chlorhydrate de XVIII fondant à >185°C (décomposition). Ce sont des aiguilles jaune pâle. Ce produit est identique à celui obtenu dans la préparation No 12.

Préparation No 24

* HCl* H2N—|-f S

J—N * cr ch«ch-ch2-ci

COOCH (Ph ) 2 XVIII *Z

Chlorhydrate de 7-amino-3-(3-chloro-l-propényl)-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle (isomère Z) (XVIII, chlorhydrate)

On ajoute successivement à 5°C du N,0-bis- * (triméthylsilyl)acétamide (0,135 ml, 0,5 millimole) et XVI (728 mg, 1 millimole) à une solution de chlo-roacétaldéhyde (solution à 25% dans le chloroforme, 628 mg, 2 millimoles) dans du chlorure de méthylène (10 ml). On laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain à 5°C. On évapore le mélange et on le dilue avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopro-pylique (1/2, 10 ml). On sépare les insolubles par filtration et on concentre le filtrat à environ 5 ml.

On ajoute du HCl 4N (2 ml) au concentré qu'on ensemence de chlorhydrate de XVIII et qu'on agite pendant 1 heure à la température ambiante. On recueille par filtration les cristaux qu'on lave à l'acétate d'éthyle * (10 ml) et à l'eau (10 ml), puis qu'on sèche sous vide pour obtenir 384 mg (80%) du composé annoncé au titre qui est le chlorhydrate de XVIII fondant à > 185°C (décomposition). Ce sont des aiguilles jaune.pâle.

Ce produit est identique à celui obtenu dans la préparation No 12.

Préparation No 25

Chlorhydrate de chlorure de 2-(5-amino-l.2,4-thiadia-zol-3-yl)-2-(propén-3-yloxvimino)-acétvle (III-3 sous forme de son chlorhydrate de chlorure d'acide) A. 2-(5-t-Butoxycarbonvlamino-l.2.4-thiadiazol-3-yl)- 2-(propén-3-yloxyimino)acétate de méthyle *

On agite pendant 1 heure à la température t ambiante un mélange de 685 mg (3,37 millimoles) de N-(propén-3-yloxy)phtalimide [préparé suivant E. Grochosaki et J. Jurczak, Synthesis 1976 682] et de 175 mg (3,35 millimoles) d'hydrate d'hydrazine dans 5 ml d'éthanol. On sépare par filtration le précipité résultant et on combine le filtrat et les liqueurs de lavage. On ajoute 967 mg (3,37 millimoles) de 2- (5-t-butoxycarbonylamino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-oxoacétate de méthyle tà la solution et on laisse re- ' poser le mélange pendant 1 heure à la température ambiante, puis on le concentre à 1'évaporateur rotatif. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice. On élue la colonne avec du n-hexane: acétate d'éthyle (4:1) et on combine les fractions contenant le produit principal, puis on les évapore sous pression réduite. Production 514 mg (46%).

PF. 83-86°C.

IR (KBr) en cm"1 3100, 1745, 1710, 1610 max uv : ^mav (C,H,0H) en nm (€) 223 (9700), 242 (10000).

^ RMN: δ (CDC13) en ppm 1,55 (9H, s, BOC-H), 4,40 (2H, d, J=5 Hz, 0-CH2), 5,21 (2H, m, CH2=CH ) , 5,90 (1H, m, -CH=CH2), 9,50 (1H, S 1, NH).

B. Acide 2-(5-t-butoxvcarbonvlamino-l.2,4-thiadiazol- 3- vl)-2-(propén-3-vloxvimino)acétique1^

On chauffe au reflux pendant 30 minutes une solution de 770 mg (2,3 moles) de 2-(5-t-butoxycarbo-nylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(propén-3-yloxy-imino)acétate de méthyle et de 3,5 ml de solution de NaOH 2N (7,0 millimoles) dans 15 ml de méthanol.

On concentre le mélange de réaction sous vide et on le dilue avec 10 ml d'acétate d'éthyle:H20 (1:1). On sépare la couche aqueuse, on l'acidifie jusqu'à pH 2 avec du HCl 6N et on l'extrait à l'acétate d'éthyle *. (2 x 10 ml). On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle sur MgSO^ et on la concentre à l'évapora-c teur rotatif pour obtenir 596 mg (81%) du composé annoncé au titre. PF. 134-135°C (PF. 135-136°C dans la littérature1^).

IR :^max (Nu^ol) en cm_1 315°, 1745, 1710, 1550.

UV :λ (C0H-OH) en nm (£) 223 (11000), 242 (11300).

max 2 5 RMN : 6 (DMSO-dg) en ppm 1,55 (9H, s, BOC-H), 4,77 (2H, d, J=5 Hz, 0-CH2), 5,22 (2H, m, CH2=CH), 6,0 (1H, m, ch=ch2).

1) I. Csendes, et al., J. Antibiotics, 3_6» -1020 (1983 ). c. Acide 2-(5-amino-l,2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-(propén- 3-yloxyimino)acétique (111-3)^

On laisse reposer pendant 1 heure à la température ambiante une solution de 570 mg (1,74 millimole) d'acide 2-(5-t-butoxycarbonylamino-l,2,4-thia-diazol-3-yl)-2-(propén-3-yloxyimino)-acétique dans 6 ml d'acide trifluoroacétique. Par évaporation, puis trituration dans 30 ml d'éther isopropylique, on obtient 376 mg (95%) du composé annoncé au titre. PF. 109°C (décomposition).

IR :Ό (Nujol) en cm-1 3180, 1710, 1545, 1460.

UV : λ (C„H,OH) en nm (£) 245 (13500).

" max 2 j RMN: <5 (DMSO-dg) en ppm 4,77 (2H, d, J=5 Hz, 0-CH2), 5,20 (2H, m, CH=CH), 6,0 (1H, m, CH=CH2).

1) Japan Kokai 57-112396 (13/7/82, Fujisawa) demande de brevet anglais 7935538 (12/10/79).

D. Chlorhydrate de chlorure de 2-(5-amino-l,2.4-thia-diazol-3-yl)-2-(propén-3-yloxyimino)acétyle

On agite pendant 1 heure à 25°C une solution de 350 mg (1,54 millimole) de III-3 et de 410 mg (1,97 millimole) de pentachlorure de phosphore dans du di-chlorométhane (5 ml). On verse le mélange de réaction dans 60 ml de n-hexane et on recueille le précipité Ä par filtration. Production 323 mg.

* IR :A:)max (Nujol) en cm-1 1765.

Préparation No 26 v Chlorhydrate de chlorure de 2-(5-amino-l,2.4-thiadia- zol-3-yl)-2-proparqvloxviminoacétvle (III-4 sous forme de son chlorhydrate de chlorure d'acide) A. 2-(5-t-Butoxycarbonylamino-l.2. 4-thiadiazol-3-vl)7 2- proparqvloxyiminoacétate de méthyle

On agite à 25°C pendant 1 heure et on filtre une suspension de 870 mg (4,32 millimoles) de N-pro- ä pargyloxyphtalimide*^ et de 200 mg (4,0 millimoles) d'hydrate d'hydrazine dans 5 ml d'éthanol. On ajoute au mélange de filtrat et des liqueurs de lavage 1,0 g (3,86 millimoles) de 2-(5-t-butoxycarbonylamino- 2 ) 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-oxoacétate de méthyle . On laisse reposer la solution pendant 1 heure et on la concentre sous pression réduite. Par purification par chromatographie sur gel de silice, puis évaporation, on obtient 319 mg (27%) du composé annoncé au titre. PF. 72-75eC.

IR ( KBr ) en cm-1 3200, 2380, 1745, 1710, 1610.

max i i i i UV : λ (C-H-OH) en nm (£) 235 (12200).

max 2 5 RMN: δ (DMSO-dg) en ppm 1,56 (9H, s, BOC-H), 3,55 (1H, t, J=2 Hz, C = CH) , 4,85 (2H, d, J=2 Hz, -CH^-C =CH ) , 8,9 (1H, s 1, NH).

1) Produit commercialisé, société Aldrich.

2) I. Csendes et al., J. Antibiotics 3£, 1020 (1983).

B. Acide 2-(5-t-butoxycarbonylamino-l,2,4-thiadiazol- 3- yl)-2-proparqyloxyiminoacétique

On chauffe au reflux pendant 30 minutes une solution de 490 mg (1,4 millimole) de 2-(5-t-butoxy-carbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxy-iminoacétate de méthyle et de 2,2 ml de solution aqueuse de NaOH 2N (4,4 millimoles) dans 14 ml de méthanol. On concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle :Η£θ (1:1) ^ à la solution. On sépare la couche aqueuse qu'on acidifie jusqu'à pH 2 avec du HCl 6N et qu'on extrait * à l'acétate d'éthyle (2 x 10 ml). Par séchage sur

MgS04, puis évaporation de la couche organique, on CD.MJ - 128 - obtient 149 mg (89%) du composé annoncé au titre.

PF. 135eC (décomposition).

IR :^max {Nu3ol) en cm_1 3350, 1720, 1670, 1550.

uv : λ v (C,H_0H) en nm (6) 233 (11500 ).

- max à d 1 RMN : <5 ( DMSO-dg ) en ppm 1,55 (9H, s, BOC-H), 3,55 (1H, t, J=2 Hz, C=CH), 4,89 (2H, d, J=2 Hz, CH2CSCH), 9,0 (1H, s, NH).

C. Acide 2-(5-amino-l.2.4-thiadiazol-3-vl)-2-pro- 3 ) parqyloxyiminoacétique (III-4)

On laisse reposer à 25°C pendant 1 heure une solution de 410 mg (1,26 millimole) d'acide 2-(5-t-butoxycarbonylamino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxyiminoacétique dans 5 ml d'acide trifluo-roacétique. Par évaporation, puis trituration du résidu dans 25 ml d'éther isopropylique, on obtient *" 204 mg (72%) du composé annoncé au titre. PF. 156- 158°C (décomposition).

i IR :λ) (Nuiol) en cm“1 3300, 2480, 1730, 1610.

max ·* ' UV : λ (CoHc0H) en nm (6) 234 (12000) max 2 5 RMN: 6 (DMSO-dg ) en ppm 3,52 (1H, t, J=2Hz, C=CH), 4,86 (2H, d, J=2Hz , CH2-C=CH), 8,10 ( 2H, s 1, NH2 ) .

3) Japan Kokai 57-112396 (13/7/82, Fujisawa) demande de brevet anglais 7935538 (12/10/79).

D. Chlorhydrate de chlorure de 2-(5-amino-l. 2.4-thia-diazol-3-yl)-2-proparavloxviminoacétvle

On agite pendant 1 heure à -5°C un mélange de 175 mg (0,07 millimole) de III-4 et de 182 mg (0,88 millimole) de pentachlorure de phosphore dans du dichlorométhane (2 ml). On verse le mélange de réaction dans 30 ml de n-hexane et on recueille le t précipité par filtration. Production 65 mg (34%).

IR :O (Nujol) en cm““ 1770. max J

» Préparation No 27

Chlorhydrate de chlorure de 2-(5-amino-l,2,4-thiadia-zol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacétyle (III-5 sous la forme de son chlorhydrate de chlorure d'acide) A. 2-(5-t-Butoxycarbonylamino-l,2,4-thiadiazol-3-_yl)-2-cyclopentyloxyiminoacétate de méthyle

On agite pendant 1 heure à la température " ambiante, puis on filtre une suspension de 860 mg (3,7 millimoles) de N-(cyclopentyloxyîphtalimide1^ et de 185 mg (3,7 millimoles) d'hydrate d'hydrazine dans 5 ml d'éthanol. On combine le filtrat et les liqueurs de lavage et on les ajoute à 1,06 g (3,7 millimoles) de 2-(5-t-butoxycarbonylamino-l,2,4-thia-diazol-3-yl)-2-oxoacétate de méthyle . On laisse reposer la solution pendant 1 heure à la température ambiante et on l'évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice. Par élution avec du n-hexane: acétate d'éthyle ** (4:1), puis évaporation, on obtient le composé annoncé au titre. Production 906 mg (81%). PF. 115-118°C.

IR : "\) ( KBr ) en cm"1 3200, 1745, 1710, 1550 max ' ' ' UV : λ (CoHc0H) en nm (8) 217 (1800), 252 (7600). max î 5 ' RMN: <5 (CDCl3) en ppm 1,51 (9H, s, BOC-H), 1,60 (8H, s 1, H-^J ), 3,88 (3H, s, OCH3), 4,90 (1H, s 1, ) , 8,70 (1H, s 1, NH) .

1) Brevet EUA 3.971.778 (27/7/76; Glaxo), demande de brevet anglais 49255 (25/10/72).

2) I. Csendes et al. , J. Antibiotics 36_, 1020 (1983).

B. Acide 2-(5-t-butoxycarbonylamino-l,2,4-thiadiazol- * 3-yl)-2-cvclopentvloxviminoacétique

On chauffe au reflux pendant 30 minutes une - solution de 500 mg (1,34 millimole) de 2-(5-t-butoxy- carbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxy-iminoacétate de méthyle et d'une solution de NaOH 2N (2 ml, 4 millimoles) dans 15 ml de méthanol. On éva pore le mélange de réaction et on ajoute à la solution 10 ml d'acétate d'éthyletf^O (1:1). On sépare la couche aqueuse, on l'acidifie jusqu'à pH 2 avec du HCI 6N et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (2 x 10 ml).

On lave la couche organique à la saumure, on la sèche sur MgSO^ et on la concentre sous pression réduite pour obtenir 377 mg (18%) du composé annoncé au titre. PF. 185°C (décomposition).

IR :>)max (KBr) en cm_1 3160 » 1710, 1550.

UV : λ (CoHc0H) en nm (ε) 238 (13300) max 2 5 RMN: 6 (DMSO) en ppm 1,51 (9H, s, BOC-H), 1,70 (8H, s 1, H-^J ), 4,82 (1H, m, ).

C. Acide 2- ( 5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopen- 3 ) tyloxyiminoacétique (III-5, isomère Z)

On laisse reposer pendant 1 heure à la tem-^ pérature ambiante une solution de 348 mg (0,97 milli mole) d'acide 2-(5-t-butoxycarbonylamino-l,2,4-thia-diazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacétique dans 2 ml d'acide trifluoroacétique. On concentre le mélange de réaction sous pression réduite. On triture le résidu dans 5 ml d'éther isopropylique et on y ajoute 10 ml d'hexane pour recueillir 215 mg (86%) du composé annoncé au titre. PF. 162-165°C (décomposition) 3 ) [PF. 160-165°C (décomposition) dans la littérature ].

IR :Λ> (Nujol) en cm"1 3290, 3200, 1710, 1615, 1600.

max J » ' ' ' UV : λ (C«HcOH) en nm (€ ) 238 (13300) max 2 5 RMN: 6 (DMSO-dg) en ppm 1,17-2,10 (8H, m), 4,60-4,98 „ (1H, m), 8,22 (2H, s).

3) Japan Kokai 57-158769 (30/9/82, Fujisawa) demande de brevet anglais 8107134 (6/3/81 ).

D. Chlorhydrate de chlorure de 2-(5-amino-l,2,4-thia- * diazol-3-vl)-2-cvclopentvloxviminoacétvle

On agite pendant 1 heure à la température ambiante une solution de 190 mg (0,74 millimole) de III-5 et de 219 mg (1,0 millimole) de pentachlorure de phosphore dans du dichlorométhane (5 ml). On verse le mélange de réaction dans 50 ml de n-hexane. On recueille le précipité résultant par filtration.

Production 122 mg (60/6).

IR (Nujol) en cm-^ 1760.

max

Préparation No 28 2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-méthoxyiminoacét.ate de benzotriazol-l-yle.

On agite à la température ambiante un mélange de 1-hydroxybenzotriazole (2,7 g, 20 millimoles) et de dicyclohexylcarbodiimide (4,12 g, 20 millimoles) dans 65 ml de DMF. Après 15 minutes, on ajoute III-l (4,04 g, 20 millimoles) au mélange agité à 0°C et on “ poursuit l'agitation pendant 3 heures. On filtre le mélange de réaction pour en séparer l'urée insoluble ; et on lave le gâteau de filtration avec un petit volume de DMF. On combine le filtrat et les liqueurs de lavage et on les verse dans 800 ml d'eau glacée. On recueille le précipité par filtration pour obtenir 5,24 g (82¾) du composé annoncé au titre qui est une poudre gris clair. PF. 189-192°C (décomposition).

IR î'* „ (KBr) en cm-1 1815, 1620, 1540, 1415, 1090, max 1060, 1005, 945, 865, 740.

UV : X (C^Ht-OH) en nm (E^ ) 246 (580), 283 épau- max 25 1 cm c lement (228 ).

a» Α ν V»

Claims (71)

1. Composé de formuie N-r-C-CONH—____^ s \ Ji il! "f ^ R1™ s 'OR2 <y n\î^'ch-ch-ch2-n=q cocß 1 où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical classique protecteur de la fonction amino, R2 représente un atome d'hydrogène, Un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée de l à 4 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle de 3 à 6 ato-^ mes de carbone, un radical de forrnule 4 4 4 v f R COOH R -C-CH=CH-R3, -Ç-C=C-R3, X ou -C-COOH , ^ i5 Ÿ ^ X 3 où R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ou carboxyle, X représente un atome d'halogène ou radical hydroxyle ou alcoxy inférieur et R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical méthyle ou éthyle.ou 4 5 bien R et R pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont unis peuvent représenter un radical cycloalcoylidène de 3 à 5 atomes de carbone et ΘΝ= q * représente un radical ammonio quaternaire, ou sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de ce composé.

2. Composé suivant la revendication 1, dans lequel est choisi entre • ü. . . 4fY‘ . .à» W/ " R17 R17 1 ©I © «T>“ ' T~fv" ·* '"uri % 13 14 15 ou R , R“ et R“ , identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle inférieur, alcé-nyle inférieur, aminoalcoyle inférieur avec la restriction que le radical amino ne peut être porté par - un atome de carbone a,ou hydroxyalcoyle inférieur avec la restriction que le radical hydroxyle ne peut être porté par un atome de carbone a ; 16 , R" représente un atome d'hydrogéné ou radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoyl(inférieur) thio, amino, alcoyl(inférieur)amino, dialcoyl(inférieur )amino, formylamino, alcanoyl(inférieur)amino, carboxyle, hydroxyle, carboxyalcoyle inférieur, car-boxyalcoyl(inférieur)thio, hydroxyalcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur, carbamoyle ou N-alcoyl(inférieur)carbamoylejou bien R*^ peut représenter un radical alcoylène divalent de 3 à 5 atomes de carbone ; 17 R représente un radical alcoyle inferieur, alcoxy-(inférieur)alcoyle inférieur, halogénoalcoyle infé-* rieur, allyle, hydroxyalcoyle inférieur avec la res triction que le radical hydroxyle n'est pas porté par v 1' atome de carbone a, aminoalcoyle inférieur avec la restriction que le radical amino n'est pas porté par l'atome de carbone ce, ou phénylalcoyle inférieur; •j 8 R“ représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy(inférieur)-alcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)thio, amino, al-coyl(inférieur)amino, dialcoyl(inférieur)amino, car-boxyle, hydroxyle, carboxyalcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, formylami-no, alcanoyl(inférieur)amino, carbamoyle ou N-alcoyl-(inférieur)carbamoyle; n représente 1, 2 ou 3; Z représente CKL· ou;lorsque n représente 2, Z peut 4 19 19 représenter aussi S, 0 ou N-R~ , où R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur; et 20 21 R et R , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle ^ inférieur, alcoxy inférieur, alcoyl(inférieur)thio, amino, alcoyl(inférieur)amino, dialcoyl(inférieur)-amino, carboxyle, hydroxyle, hydroxyalcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur, carboxyalcoyle inférieur, carboxyalcoyl(inférieur )amino, alcanoyl(inférieur)amino, carboxyalcanoyl-(inférieur)amino, carbamoyle ou N-alcoyl(inférieur)-carbamoyle.

3. X où R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ou carboxyle, X représente un atome d'halogène ou 4 5, „ radical hydroxyle ou alcoxy inférieur et R et R représentent cha cun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical _ , 4 5 ; methyle ou ethyle,ou bien R et R pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont unis peuvent repré-s senter un radical cycloalcoylidène de 3 à 5 atomes de carbone, B^- représente un atome d'hydrogène ou radical rm u -r T A A classique protecteur de la fonction carboxyle et Z représente un radical chloro, bromo ou iodo, ou un sel, hydrate, solvaté ou ester de ce composé.

3. Composé suivant la revendication 2, dans 2 la formule duquel R représente un radical alcoyle inférieur , cycloalcoyle de 3 à 5 atomes de carbone, 1-carboxycycloalco-l-yle de 3 à 5 atomes de carbone, allyle, propargyle ou carboxyalcoyle inférieur.

4. Composé suivant la revendication 3, qui * est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-métho- xyiminoacétamido 3-3-[3-(triméthylammonio)-1-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, te solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de celui-ci.

5. Composé suivant la revendication 3, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-[3-(l-méthylpyrrolidinio)-1-propén-1-yl]-3-céphème-4-carboxylate, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de celui-ci.

6. Composé suivant la revendication 3, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-[3-pyridinio-l-propén-l-yl]-3-céphème- 4-carboxylate, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de celui-ci.

7. Composé suivant la revendication 3, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]—3 — [3—(3-aminopyridinio)-1-propén-l-yl ]- 3-céphème-4-carboxylate , ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de celui-ci.

8. Composé suivant la revendication 3, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido 3 —3 — [3—(3-formylaminopyridinio)-1-propén-l-yl ]-3-céphème-4-carboxylate, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de celui-ci.

9. Composé suivant la revendication 3, qui ' est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3-[3-(3-aminométhylpyridinio)-1-pro-* pén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de celui-ci.

10. Composé suivant la revendication 3, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-[3-(3-carbamoylpyridinio)-l-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de celui-ci.

11. Composé suivant la revendication 3, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propén-1-yl]-3-céphème-4-carboxylate, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de celui-ci.

12. Composé suivant la revendication 3, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-[3-(2-méthylthiazolio)-l-propén-l-yl]- v 3-céphème-4-carboxylate, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de celui-ci.

13. Composé suivant la revendication 3, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-[3-(2-amino-5-thiazolo[4,5-c]pyridi-nio)-l-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, ou un ester non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de celui-ci.

14. Composé suivant la revendication 3, qui - est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3-[3-(4-hydroxyméthylpyridinio)-1-* propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de celui-ci.

15. Composé suivant la revendication 3, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-[3-(3-hydroxyméthylpyridinio)-1-pro-pén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly- * sable de celui-ci.

16. Composé suivant la revendication 3, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido] — 3 — [3-(4-^N-méthylcarbamoylJpyridinio)-1-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de celui-ci.

17. Composé suivant la revendication 3, qui ^ est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yi)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3-[3-(2,3-propylènepyridinio)-1-pro-.· pén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de celui-ci.

18. Composé suivant la revendication 3, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy-iminoacétamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propén-l-yl ]-3-céphème-4-carboxylate, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de celui-ci.

19. Composé suivant la revendication 3, qui * est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclo- pentyloxyiminoacétamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)- Ξ 1-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de celui-ci.

20. Composé suivant la revendication 3, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxy-iminoacétamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propén-1-yl]-3-céphème-4-carboxylate, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable,, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-a sable de celui-ci.

21. Composé suivant la revendication 3, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propar-gyloxyiminoacétamido 3—3—C3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de celui-ci.

22. Composé suivant la revendication 3, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-[3-(4-carboxypyridinio)-1-propén-l- yl]-3-céphème-4-carboxylate, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de celui-ci.

23. Composé suivant la revendication 3, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy-iminoacétamido]-3-[3-(4-carboxypyridinio)-2-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de celui-ci.

24. Composé suivant la revendication 3,qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]—3 — [3—(3-carboxyméthylpyridinio)- •ht - 1-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de celui-ci.

25. Composé suivant la revendication 3, qui . est le 7-[2-(5-amino~l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido 3-3-C3-(4-carboxyméthylthiopyridinio)-1-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, solvaté, hydrate ou ester physiologiquement hydroly-sable de celui-ci.

26. Composé de formule 11---jj-CONH--{ X0R2 c/~ ”2 COOB1 où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical 2 u classique protecteur de la fonction amino, R repré sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule 4 4 4 R R rnnn R I 3 I 3 v j -C-CH=CH-R , -C-C = C-R , V ou -C-COOH J’ À* Λ

27. Composé suivant la revendication 26, * dans la formule duquel Z représente un radical chloro 7 * ou iodo et R représente un radical alcoyle inférieur, ' cycloalcoyle de 3 à 5 atomes de carbone, 1-carboxycy- cloalco-l-yle de 3 à 5 atomes de carbone, allyle, propargyle ou carboxyalcoyle inférieur, ou un sel, hydrate, solvaté ou ester de ce composé.

28. Composé suivant la revendication 27, 2 dans la formule duquel R représente un radical méthyle, éthyle, cyclopentyle, allyle ou propargyle.

29. Composé suivant la revendication 28, dans la formule duquel B~ représente un atome d'hydrogène ou radical benzhydryle et R" représente un atome d'hydrogène ou radical trityle.

**' 30 - Composé suivant la revendication 29, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-(3-iodo-l-propén-l-yl)-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle, ou un sel, hydrate, solvaté ou ester de celui-ci.

31. Composé suivant la revendication 29, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-étho-xyiminoacétamido]-3-(3-iodo-l-propén-l-yl)-3-céphème- 4-carboxylate de diphénylméthyle, ou un sel, hydrate, solvaté ou ester de celui-ci.

32. Composé suivant la revendication 29, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- r cyclopentyloxyiminoacétamido]-3-(3-iodo-l-propén-l- yl )-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle, ou un sel, hydrate, solvaté ou ester de celui-ci.

33. Composé suivant la revendication 29, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacétamido]-3-(3-iodo-l-propén-l-yl)-3- céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle. ou un sel, hydrate, solvaté ou ester de celui-ci.

34. Composé suivant la revendication 29, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- ~ propargyloxyiminoacétamido]-3-(3-iodo-l-propén-l-yl)- 3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle. u ou un sel, hydrate, solvaté ou ester de celui-ci.

35. Composé suivant la revendication 29, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-(3-chloro-l-propén-l-yl)-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle. ou un sel, hydrate, solvaté ou ester de celui-ci.

36. Composé suivant la revendication 29, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-étho-xyiminoacétamido]-3-(3-chloro-l-propén-l-yl)-3-céphème- i 4-carboxylate de diphénylméthyle. ou un sel, hydrate, solvaté ou ester de celui-ci.

37. Composé suivant la revendication 29, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cy-clopentyloxyiminoacétamido]-3-(3-chloro-l-propén-l-yl)-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle, ou un sel, hydrate, solvaté ou ester de celui-ci.

38. Composé suivant la revendication 29, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacétamido]-3-(3-chloro-l-propén-l-yl)-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle, ou un sel, hydrate, solvaté ou ester de celui-ci.

39. Composé suivant la revendication 29, qui est le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- , propargyloxyiminoacétamido]-3-{3-chloro-l-propén-l-yl )- 3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle.

40. Composé de formule H N—i-r'·' S N * I xxii N 'N^kCH*CH-CH2-N=Q cocß •i , © où -N=Q représente un radical ammonio quaternaire ou un sel, ester, solvaté ou hydrate de ce composé.

41. Composé suivant la revendication 40, dans la formule duquel @N = Q est choisi entre ··& . *<y” ?17 R17 i ©I © •O· ' i- CD.,, r18/ r2(/ R 131415 où R~ , R“ et R“ , identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle inférieur, alcé-nyle inférieur, aminoalcoyle inférieur avec la restriction que le radical amino ne peut être porté par un atome de carbone a,ou hydroxyalcoyle inférieur avec la restriction que le radical hydroxyle ne peut être porté par un atome de carbone tt; - R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoyl(inférieur)-thio, amino, alcoyl(inférieur)amino, dialcoyl(inférieur )amino, formylamino, alcanoyl(inférieur)amino, carboxyle, hydroxyle, carboxyalcoyle inférieur, car-boxyalcoyl(inférieur)thio, hydroxyalcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur, carbamoyle ou N-alcoyl(inférieur)carbamoyle,ou bien R^ peut représenter un radical alcoylène divalent de 3 à 5 atomes de carbone ; 17/ R représente un radical alcoyle inférieur, alcoxy-(inférieur)alcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur, allyle, hydroxyalcoyle inférieur avec la restriction que le radical hydroxyle n'est pas porté par 1' atome de carbone a, aminoalcoyle inférieur avec la restriction que le radical amino n'est pas porté par l'atome de carbone a,ou phénylalcoyle inférieur; 18 Rx représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy(inférieur)-alcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)thio, amino, al-u coyl(inférieur)amino, dialcoyl(inférieur)amino, car boxyle, hydroxyle, carboxyalcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, formylami-no, alcanoyl(inférieur)amino, carbamoyle ou N-alcoyl-(inférieur)carbamoyle; n représente 1, 2 ou 3 ; Z représente CH? ou,lorsque n représente 2, Z peut représenter aussi S, 0 ou N-R , où R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur; et 20 21 R et R “, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoyl(inférieur)thio, ^ amino, alcoyl(inférieurJamino, dialcoyl(inférieur)- amino, carboxyle, hydroxyle, hydroxyalcoyle inférieur, ^ aminoalcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle in férieur, carboxyalcoyle inférieur, carboxyalcoyl(inférieur) amino, alcanoyl(inférieur)amino, carboxyalcanoyl-(inférieur)amino, carbamoyle ou N-alcoyl(inférieur)- carbamoyle, ou un sel, ester, solvaté ou hydrate de ce composé.

42. Composé suivant la revendication 40, dans la formule duquel © N^=Q représente un radical 1- méthylpyrrolidinio.

43. Composé suivant la revendication 40, *' dans la formule duquel © N«Q représente un radical pyridinio.

44. Composé suivant la revendication 40, dans la formule duquel © N^=Q représente un radical 2- amino-5-thiazolo[4,5-cjpyridinio.

45. Composé suivant la revendication 40, dans la formule duquel © représente un radical triméthylammonio.

46. Composé suivant la revendication 40, " dans la formule duquel © NsQ représente un radical 3- aminopyridinio.

47. Composé suivant la revendication 40, dans la formule duquel © N^=Q représente un radical 3-formylaminopyridinio.

48. Composé suivant la revendication 40, ff) _ , dans la formule duquel ^ N^=Q représente un radical 3- carbamoylpyridinio.

49. Composé suivant la revendication 40, dans la formule duquel © représente un radical 4- carbamoylpyridinio.

50. Composé suivant la revendication 40, dans la formule duquel © n==Q représente un radical 3-aminométhylpyridinio.

51. Composé suivant la revendication 40, dans la formule duquel © N^=Q représente un radical '•b. h 2-méthylthiazolio.

52. Composé suivant la revendication 40, dans la formule duquel © n==q représente un radical 3-hydroxyméthylpyridinio. ^ 1 A C

53. Composé suivant la revendication 40, - dans la formule duquel ® N=p représente un radical 4-hydroxyméthylpyridinio.

54. Composé suivant la revendication 40, ί dans la formule duquel ^ N^=Q représente un radical 4-(N-méthylcarbamoyl)pyridinio.

55. Composé suivant la revendication 40, dans la formule duquel © N====Q représente un radical 4-carboxypyridinio.

56. Composé suivant la revendication 40, dans la formule duquel ® NS=Q représente un radical 2,3-propylènepyridinio.

57. Composé suivant la revendication 40, dans la formule duquel © n=q représente un radical 3- carboxyméthylpyridinio.

58. Composé suivant la revendication 40, dans la formule duquel © N==sQ représente un radical 4- carboxyméthylthiopyridinio.

59. Composé de formule r23 R24—Ù y-CH=N--f^S ^ \_/ I xxix N ^R25 $ NVs^XB=CHCH22 cooir* 22 où R représente un atome d'hydrogène ou radical classique protecteur de la fonction carboxyle et - 23 24 25 R , R et R sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical hydroxyle, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et Z représente un radical chloro, bromo ou iodo, ou un sel, solvaté, hydrate ou ester de ce composé.

60. Composé suivant la revendication 59, 22 dans la formule duquel R représente le radical benzhydryle et Z représente un radical chloro ou iodo.

61. Composé suivant la revendication 60, 232425 * dans la formule duquel R , R et R représentent des atomes d'hydrogène.

62. Composé suivant la revendication 61, qui est le 7-benzylidèneamino-3-[3-chloro-l-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle.

63. Composé suivant la revendication 61, qui est le 7-benzylidèneamino-3-[3-iodo-l-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle.

64. Procédé de préparation de composés de formule cocP ou R“ représente un atome d'hydrogéné ou un radical classique protecteur de la fonction amino, R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical de formule 4 4 4. R R R4 I 3 I ο COOH , -C-CH.CH-R , -C-C== C-RJ , \Y ou -C-COOH , i* ^ <S i5 X - 3 où R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ou carboxyle, X représente un atome d'halogène ou radical hydroxyle ou alcoxy inférieur 4 5 et R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical méthyle ou éthyle, ou bien R1 et 5 R , pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, peuvent représenter un radical cycloalcoxy-lidène de 3 à 5 atomes de carbone, et Ä @N=Q représente un radical ammonio quaternaire et des sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables et esters physiologiquement hydrolysables de ces composés, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule ^Àjxnxxc ο I CH*CHCH2Z COOB1 21 2 où R a la même signification que R ou représente un radical de formule COOB1 . . X ? ! \ > OU -C — COOB Y â*2 X CD.MJ - 148 - 5 , 1 où X, R et R sont tels que définis ci-dessus, B re- a présente un radical classique protecteur de la fonc- 2 tion carboxyle, B représente un atome d'hydrogène 't ou radical classique protecteur de la fonction amino, Z représente un radical chloro, bromo ou iodo et m re-" présente zéro ou un 2 avec une amine tertiaire Q=n (ou successivement avec une amine secondaire RR'NH et un composé de formule R"Z) et au cas où m représente 1, la réduction du sulfoxyde de façon classique, puis l'élimination de tous les radicaux de blocage de façon classique. *

65. Procédé de préparation de composés de formule , 1 ou R représente un atome d'hydrogéné ou un radical 2 classique protecteur de la fonction amino, R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en - chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle de 3 à 6 * atomes de carbone ou un radical de formule 4 4 4 R R ΓΟΟΗ R I 3 I 3 ^ .COOH , -C-CH=CH-R , -C-C = C-R .V OU -C-COOH , i «5 /\ *5 R5 R \> R X 3 où R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ou carboxyle, X représente un atome d'halogène ou radical hydroxyle ou alcoxy inférieur et R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical méthyle ou éthyle ou 4 5 bien R et R , pris ensemble avec l’atome de carbone * auquel ils sont unis, peuvent représenter un radical cycloalcoylidène de 3 à 5 atomes de carbone et «K Θ représente un radical ammonio quaternaire et des sels non toxiques pharmaceutiquement accepta- /-Ί t-\ w T i a r\ blés et esters physiologiquement hydrolysables de ces composés, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d’un composé de formule V-rY'S f-vA ©

0. CH«CHCH2-N=Q C00® avec un acide de formule rjXT b2hn ^ or2 * 2 1 ou bien avec un dérivé acylant de cet acide, où R 2 est identique à R ou représente un radical de formule COOB1 R1 « i Λ ou -C— COOB Y *2 X CD.MJ _ ιςη - 5 , 1 où X, R et R sont tels que definis ci-dessus, B“ représente un radical classique protecteur de la fonction carboxyle et B représente un atome d'hydrogène ou 4 radical classique protecteur de la fonction amino. 2

66. Procédé suivant la revendication 64, £ caractérisé en ce qu'on prépare les composés 1-22, 1. le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido 3 — 3 — [3-(triméthylammonio)-1-propén-yl]- 3-céphème-4-carboxylate, 2. le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-[3-(1-méthylpyrrolidinio)-l-propén-1-yl]-3-céphème-4-carboxylate, 3. le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-[3-pyridinio-l-propén-l-yl]-3-cé-phème-4-carboxylate, " 4) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3-[3-(3-aminopyridinio)-1-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, 5. le 7-[2-(5-amino-l#2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]—3—[3 — (3-formylaminopyridinio)-l-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, 6. le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-[3-(3-aminométhylpyridinio)-1-propén-l-yl ]-3-céphème-4-carboxylate, i 7) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3-[3-(3-carbamoylpyridinio)-1-propén-~ 1-yl ]-3-céphème-4-carboxylate, 8. le 7—[2 —(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido 3—3—C 3 —(4-carbamoylpyridinio)-1-propén-l-yl ]-3-céphème-4-carboxylate, 9. le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-[3-(2-méthylthiazolio)-1-propén-lyl]-3-céphème-4-carboxylate, 10. le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-[3-(2-amino-5-thiazolo[4,5-c]pyri-dinio)-l-propén-tyl]-3-céphème-4-carboxylate, 11. le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-imi η o acétamido]-3-[3-(4-hydroxyméthylpyridinio)- 1- ΐ propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, 12. le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- 'Ί iminoacétamido ]—3—[3 — ( 3-hydroxyméthylpyridinio ) -1-pro- pén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, 13. le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]—3—[3-(4-N-méthylcarbamoylpyridinio)- 1-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, 14. le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-[3-(2,3-propylènepyridinio)-1-pro-pén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, % 15) le 7—[2—(5-amino-l,2,4-thiadiazol-37yl)-2-éthoxy- iminoacétamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propén-1-yl]-3-céphème-4-carboxylate, 16. le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclo-pentyloxyiminoacétamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, 17. le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxy-iminoacétamido]—3 — C3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propén-1-yl]-3-céphème-4-carboxylate, 18. le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propar-gyloxyiminoacétamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1- V propén-l-yl]-3-céphème-4-carboxylate, 19. le 7—C2—(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-métho- «' xyiminoacétamido ]-3-[ 3-( 4-carboxypyridinio ) -1-propén- 1-yl]-3-céphème-4-carboxylate, 20. le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy-iminoacétamido]—3 — [3 —(4-carboxypyridinio)-2-propén-l-yl ]-3-céphème~4-carboxylate, 21. le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]—3 — [3 —(4-carboxyméthylpyridinio)-1-pro-pén-l.yl]-3-céphème-4-carboxylate, et 22. le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-[3-(4-carboxyméthylthiopyridinio)-1-propén-l-yl ]-3-céphème-4-carboxylâte,

67. Procédé de préparation de composés de * formule VIII R23 „«-/"Vch-H—ργ8 ’S ' ^“R25 COOR22 22 où R représente un atome d'hydrogène ou radical classique protecteur de la fonction carboxyle et ^ 23 24 25 R , R et R , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical hydroxyle, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et Z représente un radical chloro, bromo ou iodo, v ou d'un sel, solvaté, hydrate ou ester de ces composés, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule II, R24-^ y—CHC II '^R25 2 ^ 2 ^ 2 ^ V où R^ , R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule III, M--f^SXs ni σ cH2m COOR22 22 où R représente un radical classique protecteur de la fonction carboxyle,, pour donner un composé de formule IV, R23 R24—-|^SN IV ï T**5 d^“NV^CH2Cl COOR22 puis la réaction du composé de formule IV avec l'io- —- - - 1 C "S dure de sodium ou l'iodure de potassium pour donner un composé de formule V, N,25 COO R22 puis la réaction du composé de formule V avec la triphénylphosphine pour donner un composé de formule VI, R23 v, r25 <^NNï^sCH2P(Ph)3 COOR22 ou la réaction d'un composé de formule IV avec la triphénylphosphine pour donner un composé de formule VI, puis la réaction du composé de formule VI avec une base pour donner un composé de formule VII, R23 R2*—N ^""nR25 c^~NV^^vCH*P(Ph)3 VH COOR22 lis puis la réaction du composé de formule VII avec ZCf^CHO, où Z représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour donner un composé de formule VIII, __, 1 r 4 R24—CHeN^-f^S ^ ^25 <ô nvs^>x:h-cb-ch2z VIn TooR22 Sî et finalement, si la chose est souhaitée, l'élimination, 22 par des moyens classiques, du radical R protecteur de la fonction carboxyle pour donner l'acide libre correspondant et la conversion de cet acide libre en son sel ou ester.

68. Procédé de préparation de composés de formule - |-- -jj-CONH-j-p > R^HÏT^S^ ^OR2 CK COOB1 où R"*" représente un atome d'hydrogène ou radical clas-sique protecteur de la fonction amino, R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule - 4 4 4 R R R I Ί I ο ΡΟΠΗ I ^ -C-CH=CH-R , -C-C =C-R , \/ OU -C-COOH , 4* ks Λ k5 X 3 où R représente un atome d'hydrogène ou radical al- coyle inférieur ou carboxyle, X représente un atome d'halogène ou radical hydroxyle ou alcoxy inférieur, et R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical méthyle ou éthyle, ou 4 5 - bien R et R , pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, peuvent représenter un radical έ cycloalcoylidène de 3 à 5 atomes de carbone, repré sente un atome d'hydrogène ou un radical classique protecteur de la fonction carboxyle et Z représente un radical chloro, bromo ou iodo , ou d'un sel, hydrate, solvaté ou ester de ces composés, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule I, ΎιΛ J— 1 COOB1 avec un composé de formule II N---C-COOH , 12 1 ou R , R et B‘ sont tels que definis ci-dessus, pour donner un composé de formule III, ; jxctçc . COOB1 puis la réaction du composé de formule III avec l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium pour donner un composé de formule IV, N-r-Ç-CONH-1-^ ή./0 As COOßl puis la réaction du composé de formule IV avec la triphénylphosphine pour donner un composé de formule V, N-r-C-CONH--S S S Q // ^ 11 I Y ..»A.-* v rA»,,, COOB1 V ou bien la réaction d'un composé de formule III avec la triphénylphosphine pour donner un composé de formule V, puis la réaction du composé de formule V avec une base pour donner un composé de formule VI, N r-C-CONH -S S 'S // \\ | i 1 R1Hir\g^s \or2 oA-H'NiiACH-p(Ph)3 COOB1 * VI puis la réaction du composé de formule VI avec ClCt^CHO pour donner un composé de formule VII, J7^T"7iX, COOB1 VII puis la réaction du composé de formule VII avec l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium pour donner un composé de formule VIII, ou la réaction du composé de formule VII avec le bromure de sodium ou le bromure de potassium pour donner un composé de formule IX N-----p-CONH-»-S 6 N .wv v COOB* yjjj N r—C-CONH—i S N i iTt U J IX R HN OR2 y NNy^H«CHCH2Br COOB1 ^ et finalement l'élimination de tous les radicaux de blocage par des moyens classiques et, si la chose A est désirée, la conversion de l'acide libre en son sel ou ester.

69. Procédé de préparation de composés de formule XI HjN-- // © XI N ch-ch-ch2-n=q * * ö cocH %© ou -N==Q représente un radical ammonio quaternaire ou d'un sel, ester, solvaté ou hydrate de ces composés, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule I —CHO I avec un composé de formule II, Vpf'S II 0^ Nv^^CH2C1 C00CH(Ph)2 pour donner un composé de formuie III, Οκ“·”τΓ''Ί COOCH(Ph)2 puis la réaction dü comp0sé de formule III avec l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium pour donner un composé de formule IV, Ott"') COOCH{Ph)2 puis la réaction du composé de formule IV avec la triphénylphosphine,ou la réaction du. composé de formule III avec la triphénylphosphine pour donner un composé de formule V, , ,e N ν^ΧΗ2Ρ (Ph ) 3 COOCH (Ph ) 2 puis la réaction du composé de formule V avec une base pour donner un composé de formule VI, { S N d^"NN^CH-P(Ph)3 VI COOCH(Ph>2 - l£ U; · ta puis la réaction du composé de formule VI avec ClCf^CHO pour donner un composé de formule VII, 0~τΛι COOCH(Ph)2 puis la réaction du composé de formule VII avec l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium pour donner un composé de formule VIII, fi ^ S ^ A vm ο ] nCH*CH-CH2I - COOCH(Ph)2 puis la réaction du composé de formule VIII avec une amine secondaire RR'NH où R et R' représentent chacun un radical méthyle ou forment ensemble la pyrrolidine, pour donner un composé de formule IX, ^ CH'N—-S S N Ix // XH«=CHCH2-N^ ^ ^R* COOCH(Ph)J puis la réaction du composé de formule IX avec R "Y où R" représente une amine tertiaire o==n et Y représente un radical chloro, bromo ou iodo, pour donner un composé de formule X, (3^x0 *θ ff \^>CH=CHCH2 -âî=Q x COOCH(Ph)2 ou bien la réaction du composé de formule VIII avec une amine tertiaire Q5£ N où Q est tel que défini ci-dessus, pour donner un composé de formule X, puis la réaction du composé de formule X avec un réactif T de Girard ou le HCl pour donner un composé de formule XI, et si la chose est souhaitée,la conversion de l'acide libre en un sel, ester, solvaté ou hydrate de celui-ci.

70. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité antibactérienne i efficace d'au moins un composé de formule I ou d'un sel, hydrate ou solvaté de celui-ci, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable.

71. Procédé de traitement d'infections bactériennes chez un mammifère y compris l'homme en manifestant le besoin, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère, en quantité antibactérienne efficace, au moins un composé de formule I ou un sel, hydrate ou solvaté de celui-ci dans un excipient pharmaceutiquement acceptable.