SE470259B - Mellanprodukter till cefalosporiner - Google Patents

Description

161 470 .1259 Ä- 2 *J~tJ- alkynyl, eventuellt substituerad cykloalkyl, cykloalkenyl eller en 0- eller S-haltig 5-ledad heterocyklisk ring, som är substituerad med oxo-grupper: R3 är väte eller alkyl; R4 är väte, acyloxialkyl, acyltioalkylv eventuellt substituerad pyridinioalkyl, eventuellt substituerad hetero- cyklyltioalkyl, alkyl, halogen, hydroxi eller eventuellt substituerad *tiazolioalkylg och Rs är karboxi eller skyddad kerbexi; nea ae: förbehållet et: as a: coo' nar n* a: even- tuellt substituerad pyridinioalkyl eller eventuellt sub- stituerad tiazolioalkyl; och den streckade linjen anger antingen enfenkel- eller dubbelbindning.

Europeiska patentansökan 13 762, publicerad den 6 augusti 1980, överensstämmer därmed och har en liknande beskriv- ning.

De amerikanska patenten 4 381 299 (beviljat 26 april 1983), 4 331 665 (beviljat 25 maj 1982) och 4 332 798 (beviljat 1 juni 1982), vilka vardera baserar sig på moderansökningar till amerikanska patentet 4 390 534, har liknande beskriv- ningar.

B) Europapatentansökningen 62 321, som publicerades den 13 oktober 1982, avslöjar cefem-föreningar med formeln vari R1 är amino eller skyddad amino; R2 är en eventuell substituerad lägre alifatisk kolvätegrupp eller cyklo- alkenylg och gruppen med formeln *s I \ _.&(> ' \/ d' Ä- 3 É .470 259 är en eventuell substituerad heterocyklisk katjongrupp, som innehåller mer än en kväveatom; och farmaceutiskt godtagbara salter därav. Som mellanprodukter avslöjas även föreningar med formeln nL-å-Qf- -coNa-----\/ s/N än: Å-N / \ p' “ I \ X4 en, ns®l gi vari R1 och R2 har ovan angivna betydelser, R4 är en skyddad karboxylgrupp och X- är en syragrupp.

C) Europapatentansökningen 74 653, som publicerades den 23 mars 1983, avslöjar cefem-föreningar med formeln Qa. u ._ S 1 -Qç-c-coun-f-r 3 R lås) 2 -u / caïuf/ R cooe _ 4 R vari R1 är amino eller skyddad amino: R2 är en eventuellt substituerad lägre alifatisk kolväte- grupp, cyklo(lägre~alkyl) eller cyklo(lägre a1kenyl); R3 är lägre alkylamino, N-skyddad(lägre alky1)amino, di(lägre a1ky1)amino, sulfo(lägre alky1)amino, hydroxi- (lägre alkyl)amino, N-skyddad hydroxi(lägre alky1)amino, acyloxi(lägre alky1)| (lägre alköxi)(1ägre alkoxi)(lägre- alkyl), di(lägre alkyl)amino(lägre alkyl), (lägre alky1)- tio(lägre alkyl). (lägre alky1)tio, lägre alkoxi; (lägre alkoxi)(lägre alkoxi), hydroxi(lägre alkoxi)| acyl(1ägre alkyl), hydroxi(lägre a1kyl)tio, di(lägre a1kyl)amino(lägre 470 :1259 3 ¿ é alkyl)tio, N-haltig omättad 5-ledad heterooyklisk grupp, N-haltig omättad 5-ledad heterocyklyltio eller N-haltig omättad 5- eller 6-ledad heterocyklyltio(1ägre alkyl), som kan vara substituerad med lämpliga substituenter: och R4 är väte eller lägre alkyl; är ett salt därav.

D) Amerikanska patentet 4 332 800, som beviljades den 1 juni 1982, avslöjar bl.a. föreningar med formeln s _ Ltïš-šaz w :1:f\'_c§ i 009 J vari R1 är amino eller skyddad amino; R2 är lägre alkyl och X är väte eller karbamoyl.

E) Europapatentansökningen 47 977, som publicerades den 24 mars 1§82, avslöjar cefem-föreningar med formeln (O) m- 'r-fi -coun--_( g L, /7 / ° - “zfä C009 vari n är 0 eller 1: Am är eventuellt substituerad amino: T är en tiadiazolylgrupp (bunden till de andra grupperna via två av sina ko1atomer); R2 är väte, even- tuellt substituerad alkyl, cykloalkyl eller eventuellt substituerad karbamoyl; och R1 är en eventuellt substituerad à åvo 259 tiazolio-, eventuellt substituerad pyrazolio-, tri(lägre alkyl)ammonio- eller pyridiniogrupp med formeln Ra _@,,/ \ c -- b R vari Rê är substituerad lägre alkyl [šubstituenten är cykloalkyl, fenyl, hydroxi, alkoxi, halogen, cyano, karba- moyl, karboxyl eller sulfqj, lägre alkenyl eller karboxi- substituerad lägre alkenyl, lägre alkyltio eller karboxi- substituerad lägre alkyltio, amino eller monosubstituerad amino [šubstituenten är lägre alkyl, lägre alkanoyl eller aminobensensulfoñyl], di(lägre alkyl)amino, substituerad karbamoyl [šubstituenten är lägre alkyl, hydroxi(lägre alkyl), lägre alkoxi, hydroxi eller cyanq], di(lägre alkyl)- karbamoyl, tiokarbamoyl, cykloalkyl, fenyl, hydroxi, lägre alkoxi, halogen, (lägre alkoxi)karboñyl, lägre alkanoyloxi, lägre alkanoyl, karboxyl, sulfo, cyano, nitro eller hydroxi- sulfo(lägre alkyl); Rb är väte eller karbamoyl eller har samma betydelse som Ra; och Rc är väte eller har samma betydelse som Ra; och salter därav.

Ehuru europapatentansökningen 25 017, som publicerades den 11 mars 1981, formellt icke är relaterad till ovan angivna europapatentansökan har den en liknande beskrivning.

F) Europapatentansökningen 30 630, som publicerades den 24 juni 1981, avslöjar 3-vinyl-cefem-föreningar med for- meln 1 S g " \ca-ca2 n: s *E 470-259 F vari R1 är en eventuellt skyddad aminosubstituerad hetero- cyklisk grupp, som även kan innehålla halogen, eller en grupp med formeln 3 R SO2BN vari R3 är lägre alkyl: R2 är karboxi eller skyddad karboxi; och A är lägre alkylen, som kan innehålla en substituent, som utgöres av amino, skyddad amino, hydroxi, oo eller en grupp med formeln =N~0R4, där R4 är väte, cyklo(lägre ' -1 alkenyl), lägre alkynyl, lägre alkenyl [eventuellt substi- tuerad med karboxi eller skyddad karboxif, lägre alkyl .[ëventuellt skyddad med en eller flera karboxi, skyddad karboxi, amino, skyddad amino, cyano, fosfono, skyddad fosfono eller en heterocyklisk grupp, som i sin tur kan vara substitueradf; och salter därav.

Denna ansökan avslöjar specifikt föreningar med formeln / y. ïønfæ vari OR4 är metoxi, karboximetoxi, tert-butoxikarbonyl- metoxi eller 1-tert-butoxikarbonyletoxi.

G) Brittiska patentet 1 399 086, som publicerades den 25 juni 1975, innehåller en generisk beskrivning innefattande ett mycket stort antal med formeln n-Eiío-Na-?;l:::í' 8 _ ' OR: 1/ bon ” ëï* 1 ëvo 259 vari R är väte eller en organisk grupp, R' är en företrande envärd organisk grupp, som är bunden till syret via en kol- aton, B är >S eller >S -bo och P är en organisk grupp.

Enligt den utföringsform kan P bl.a. vara en vinylgrupp med formeln vari R3 och R4 oberoende av varandra kan vara väte, nitril, lägre alkoxikarbonyl eller en substituerad eller osubsti- tuerad alifatisk, cykloalifatisk, aralifatisk eller aroma- tisk grupp. 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl-gruppen är emeller- tid icke identifierad som en möjlig R-substituent och det finns icke något avslöjande eller antydan om att P kan vara en kvaternär ammoniosubstituerad propenylgrupp. De amerikanska patenten 3971 778 och de därur avdelade paten- ten 4 024 133, 4 024 137, 4 064 346, 4 033 950, 4 079 178, 4 091 209, 4 092 477 och 4 093 803 har liknande beskriv; ningar.

H) Europapatentansökningen 88 385, som publicerades den 14 september 1983, avslöjar föreningar med formeln s al -coun-q-í -šnz år* / *s n vari R1 är osubstituerad tiadiazolylg R2 är karboxi(lâgre- alkyl) eller skyddad karboxi(lägre alkyl); R3 är väte, halogen eller lägre alkenyl; och R4 är karboxi eller skyddad karboxi. Ehuru 1-propenyl anges som en av de 47Ûï259 f' v” :I '-' |~ möjliga betydelserna för R3 exemplifierar ansökningen endast föreningar, vari R3 är vite, klor eller vinyl.

I) Amerikanskap patentet 4 307 233, som beviljades den 22 december 1981, avslöjar bl.a. 3-vinylcefalosporinderi- vat med formeln vari Rs bl.a. kan vara alkyl, vinyl, cyanometyl eller en skyddsgrupp såsom 2-metoxiprop-2-yl och R3 och R4 är alkyl- grupper (eventuellt substituerade med hydroxi, alkoxi, amino, alkylamino eller dialkylamino) eller fenylgrupper eller R3 och R4 tillsammans med den kvâveatom till vilken de är bundna kan utgöra en mättad heterocyklisk ring med 5- eller 6 led, eventuellt innehållande en annan heteroatom, som utgöres av N, 0 eller S, och eventuellt substituerad med en alkylgrupp. Föreningarna är användbara som mellan- produkter vid framställning av 3-tiovinylcefalosporinderi- vat. Det finns icke något avslöjande eller antydan om en S-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl-grupp i stället för 2-amino- tiazol-4-yl-substituenten eller om en rkvtternär ammonio- substituerad propenylgrupp som 3-substituentr Den publice- rade brittiska patentansökningen 2 051 062 överensstämmer därmed och har en liknande beskrivning.

J) Europapatentansökningen 53 537, som publicerades den 9 juni 1982, avslöjar bl.a. 3-vinylcefalosporinderivat med formeln ~s. dšwo 259 'ÅTÉ ä” “ß “z s \o- -coof //_N / 'CIM/Ra f s o a \ b \\ *s “s 600,2 34 vari R: och R? är lika eller olika och är väte eller alkyl eller tillsammans bildar en alkylengrupp innehållande 2 eller 3 kolatomer, RE är en syraskyddande gruPP» R2 är en syraskyddande grupp såsom en ester, R3 och R4 är lika eller olika och är väte, alkyl (eventuellt substituerad med hydroxi, alkoxi, amino, alkylamino eller dialkylamino) eller fenyl eller R3 och R4 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en mättad heterocyklisk ring med 5 eller 6 led, eventuellt innehållande en annan heteroatom, som utgöres av N, O eller S, och eventuellt substituerad med en alkylgrupp. Föreningarna är använd- bara som mellanprodukter vid framställning av 3-tiovinyl- eefexeeperinaerivet. Det finns :exe något avslöjade eller an- tydan om en 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl-grupp i stället för 2-aminotiazol-4-yl-substituenten eller om en Lkvaternär ammonio-substituerad propenylgrupp som 3-substituent.

Amerikanska patentet 4 423 214 överensstämmer därmed och har en liknande beskrivning.

K) Europapatentansökan 53 074, som publicerades den 2 juni 1982, avslöjar generiskt ett stort antal 3-vinylcefalo- sporinderivat med formeln R. la-ua' 11 3 259 vari R°u (i en av fl ra utföringsformerl kan vara u WSO- r» u\o S b n: ps âkteriell a] hefqttar de! al' substi-'tï vari Rs l.a. kan ra väte, alkyl, vinyl, cyanometyl, me i nell en oximskyddande grupp åsom trityl, etc. ller en grupp es ger e šl med formeln _- iet endant! 'r s '. av sina l ÅVQOR 5 en lkvflte: n' PP 5 “Jen ”WII uktêrna E kterna GC 'a Substj el' nå vari as och Rbs är ka eller olik 'n ka vara väte. *iadgoi 1 : s aikyl ene: :in en 1 yiengr pp mea eller 3 kel- stitua tomer och Rc äte eller en syrask ddan e grupp: R za er är väte ell yraskydd de orupp sä om metoximetyl: 53 53! R° (i en av fl ra u föri gsfor l k vara metylgrupp, än s är substituerad med en 5- ll r -led d aromatisk I neterocyklisk ring, innehàlle en enda heteroatom, såsom 2- ell r S-pyrid y , 2- er 3- ienyl eller 2 ller 3-furyl: och är en g med formeln 3 bug. c vari R¿ kan vara alkyl, trihaloxnetyl eller eventuellt substituerad fe yl.

Dessa föreningar nes v r llanproduk vid framställ ing av föreningar. vari 3- ubstituenten är en rupp me r formeln ° _! kf 12 ; 470 ï259 '^|-.

Egllständig beskrivning Föreliggande ansökan avser nya cefalosporinderivat, som är potenta antibakteriella medel. Närmare bestämt avser uppfinningen föreningar med formeln u ä ä CONH s _ -1 ,1L~ u \\~ N 1/ GB 2: 311m s , . OR: n-cn-caz-u-Q - c -f ~_ vari R1 är väte eller en konventionell aminoskyddande grupp, R2 är väte, en rak- eller grenkedjig alkylgrupp innehållande en 1-4 kolatomer, en cykloalkyl- eller cykloalkenylring innehållande 3-6 kolatomer eller en grupp med formeln 4 R4 R I 3 I .__ 3 COOH -C-CH=CH-R , -C-C::C-R , eller lås 1125 ?4 f-CÛOH I R5 vari R3 är väte, lägre alkyl eller karboxyl, X är halogen, hydroxi eller lägre alkoxi och R4 och Rs vardera oberoende av varandra är väte, metyl eller etyl eller R4 och R5 till- sammans med den kolatom till vilken de är bundna kan vara en cykloalkylidenring innehållande 3-5 kolatomer och Q -NÉEQ är en ¿kvaternär ammoniogruPP, och ogiftiga farmaceutiskt godtagbara salter och fysiologiskt hydrolyserbara estrar därav. Inom ramen för uppfinningen innefattas även solvat x 4š7Û 259 (inklusive hydrat) av föreningarna med formeln I, liksom de tautomera formerna av föreningarna med formeln I, exem- pelvis 2-iminotiazolin-4-yl-formen av 2-aminotiazol-4-yl- gruppen.

Enligt en annan aspekt avser denna uppfinning ett förfaran- de för framställning av föreningarna med formeln I och vissa mellanprodukter vid deras framställning.

Såsom visas i strukturformeln har föreningarna md formel I-!syn'- eller "Z"-konfiguration-med avseende på alkoxi- iminogruppen. På grund av att föreningarna är geometriska isomerer kan även viss mängd av ”anti”-isomeren vara när- varande. Denna uppfinning innefattar föreningar med formel I, som innehåller minst 90% av 'syn'-isomeren. Företrädes- vis är föreningarna med formeln I "syn"-isomerer, som är väsentligen fria från motsvarande 'anti'-isomerer.

Förutom geometriska isomerer, som är möjliga med avseende på alkoxiiminogruppen, bildar föreningarna med formeln I (och mellanprodukterna med formlerna VIII och IX) även geometriska (cis- och trans-)isomerer runt propenylgruppens dubbelbindning. Både cis ("Z')- och trans ('E')-isomererna av dessa föreningar faller speciellt inom ramen för denna uppfinning.

De ogiftiga farmaceutiskt godtagbara salterna av före- ningarna med formeln I innefattar salter med mineralsyror såsom klorvätesyra, bromvätesyra, fosforsyra och svavel- syra eller med organiska karboxylsyror eller sulfonsyror. såsom ättiksyra, trifluorättiksyra, citronsyra, myrsyra, maleinsyra, oxalsyra, bärnstenssyra, bensoesyra, vinsyra, fumarsyra, mandelsyra, askorbinsyra, äppelsyra, metan- sulfonsyra, bensensulfonsyra, p-toluensulfonsyra och andra syror, som är kända och användes inom penicillin.. och cefalo- sporinområdet. Framställningen av dessa syraadditionssalter utföres medelst konventionell teknik.

I"'\ 470 .7259 i f 14 ; 'a .,'_' Exenmel på fysiologiskt hydrolyserbara estrar av före- ningarna med formel I innefattar indanyl-, ftalidyl-, metoximetyl-, acetoximetyl-, pivaloyloximetyl-, glycyl- oximetyl-, fenylglycyloximetyl- och S-metyl-2-oxo-1,3- dioxolen-4-ylmetylestrar och andra fysiologiskt hydrolyser- bara estrar, som är kända och användes inom penicillin och cefalosporinområdet. Dylika estrar framställes medelst inom tekniken känd konventionell teknik.

Föreningarna med formeln I, vari R1 är väte, uppvisar hög antibakteriell aktivitet mot ölika gramositiva och gram- negativa bakterier och är användbara vid behandling av bakterieinfektioner hos djur, inklusive människa. Före- ningarna med formeln I kan beredas för §arenteralt_bruk på konventionellt sätt under användning av kända farma- ceutiska bärare och excipienter och kan föreligga i enhets- doseringsform eller i multidoseringsbehållare. Kompositio- nerna kan föreliggari form av lösningar, suspensioner eller emültioner i oljehaltiga eller vattenhaltiga vehiklar och kan innehållar konventionella dispergering-, suspenderings- eller stabiliseringsmedel. Kompositionerna kan ävexföre- ligga i form av ett torrt pulver för rekonstituering för användning, exempelvis med sterilt pyrogenfritt vatten.

Föreningarna med formel I kan även beredas som supposito- rier under utnyttjande av konventionella suppositoriebaser, såsom kakaosmör eller andra glycerider.-Föreningarna enligt denna uppfinning kan, om så önskas, administreras i kombi- natidn: med andra antibiotika såsom penicilliner eller andra cefalosporiner. ' När kompositionerna föreligger i enhetsdoseringsform inne- håller de företrädesvis från cirka 50 till cirka 1500 mg av den aktiva beståndsdelen med formelrl. Doseringen av föreningarna med formeln I är beroende av sådana faktorer som.patientens vikt och ålder liksom av sjukdomes speciella natur och svårighetsgrad och avgöres av läkaren. Doseringen vid behandling av en vuxen människa ligger emellertid van- ligen inom intervallet från cirka S00 till 5000 mg per dag, ?~ 1s - fg gåvø 259 beroende på administreringsfrekvensen och -sättet. Vid ' intramuskulär eller intravenös administrering till en vuxen människa är det normalt tillräckligt med en total dos av från cirka 750 till cirka 3000 mg per dag, i av- delade doser, ehuru högre dagsdoser av vissa av föreningarna kan vara önskvärda när det gäller Pseudomonas-infektioner.

Den 'kvaternära ammoniogruppen med formeln G! -pågå kan vara acyklisk, cyklisk eller en kombination av dessa och kan innehålla en eller flera ytterligare heteroatomer, som utgörs av kväve, svavel och syre.

Ett exempel på en acyklisk 'kvaternär ammoniogrupp är en grupp med formeln R6 en -N-R7 I R8 vari RS, R7 och R8 kan vara lika eller olika och exempel- vis kan vara lägre alkyl eller substituerad lägre alkyl, i vilken substituenterna-exempelvis är halogen, amino med det förbehållet att aminogruppen ej kan föreligga på en oI-kolatom, hydroxi med det förbehållet att hydroxi- gruppen ej kan föreligga på en d-kolatom, lägre alkoxi med det förbehållet att alkoxigruppen icke kan föreligga på en0t-kolatom, lägre alkyltio, lägre alkylamino, di- (1agre a1ky1)sm1n°,-karbamay1, 1agre a1xeny1, feny1(1ägref alkyl), fenyl eller substituerad fenyl (vari substituen- terna exempelvis kan vara halogen, hydroxi, amino, lägre alkylamino, di(lägre alkyl)amino, acylamino, lägre alkyl, lägre alkyltio, lägre alkoxi eller liknande). 47Uï259 __.'I'{.

Exempel på cykliska Ckvaternära anunoniogrupper är full- ständigt omättade monocykliska heterocykliska ringsystem och bicykliska heterocykliska ringsystem, där minst en N-haltig ring är fullständigt omättad. Lämpliga cykliska kvateznäfaf. ammonioringsystem innefattar exempelvis så- dana aed formlerna g 9 9 / n GW!! Én/ "" ' 'uy >2 ' \= 10 __ k” - in . n @ ä* s 'N-fi s 'NF-N Rs u » He ' :r _ sXalo _ XR” s Rio _ Rs s -u-u 'W »mmsz-fl” » f ~ U, *° ' O 310 Q\s/ 's s Rio \ n, p I /æ- *a 11 -: 4T'0 259 och liknande, vari R9 och R1° är lika eller olika och exempelvis är väte, halogen,amino, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkyltio, karboxi, hydroxi, lägre alkoxi, (lägre alkoxi)(lägre alkyl), halo(1ägre alkyl), hydroxi- (lägre alkyl), amino(lägre alky1), (lägre a1kyl)amino(1ägre alkyl), di(lägre alkyl)amino(lägre alkyl), lägre alkylamino, di(lägre alky1)amino, karboxi(lägre alkyl), karboxi(lägre alkyllamino, karboxi(lägre alky1)tio, karbamoyl, N-(lägre alkyllkarbanoyl, formylamino, acylamino, acyloxi, fenyl, pyridyl, amidino, guanidino och liknande. Då strukturen hos den heterocykliska ringen så medgéï kan R9 och R1° tillsammans vara en alkylengrupp innehållande 3-S kolatomer, exempelvis propylen.

Exempel på kombinerade acykliska/cykliska Äkvaternära ammoniogrupper innefattar exempelvis sådana med formeln 2G” (fl/Gen (fflen/ an e a __ 81/ ,,1/\J l/ \-/ 312 're/'Pg _ »nn/LJ ' Rn/'V N- (lower) alkyl , W - ef* 311/ U 1/ ' R 4713 à59 :i 1s I' '-1 l- I och liknande, vari R" exempelvis är lägre alkyl, (lägre alkoxi) (lägre alkyl) , hydroxiüägre alkyl) med det för- behållet att hydroxi ej kan föreligga på en d-kolatom, karboxiüägre alkyl) . aminoüägre alkyl) med det förbe- hållet att amino ej kan föreligga på en d-kolatom, lägre a1xeny1, namuagre aixyn , a11y1 och 111 exempelvis är väte, hydroxi, halogen, lägre alkyl, hydroxi (lägre alkyl) f (lägre alkoxi) (lägre alkyl) , haloüägre alkyl), aminoflägre alkyl), lägre alkoxi, lägre alkyltio, lägre alkenyl, amino, lägre alkylamino, di(lägre alkyl) amino, acylamino, acyLoxi, karbamoyl, amidinoüägre a-lkyl) , fenyl, pyridyl, amidino, guanidino och liknande.

Föredragna kvaternära ammoniogrupper är sådana med form- lernal 1: n Qgwu ' ålS RI? .,L___ 9 --a1° ' 4/ 13 RH 5 vari R , är lika eller olika och är lägre alkyl, lägre alkenyl, aminoßägre alkyl) med det förbe- hållet att amino ej kan föreligga på end! -kolatom eller hydroxiüägre alkyl) med det förbehållet att hydroxigruppen ej kan föreligga på en en -kolatom E16 är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, lägre alkyltio, amino, lägre alkylamino, di(lägre alkyDamino, formylamino, och 31 : 19 f .31470 259 (lägre alkanoyl)amino, karboxi, hydroxi, karboxi(l!gre alkyl), karboxi(lägre alkyl)tio, hydroxi(lägre alkyl), halo(lägre alkyl), amino(lägre alkyll, (lägre alkoxi) (lägre alkyl), karbamoyl eller N-(lägre alkyl)karbamoyl eller R16 kan representera en tvâvärd alkylengrupp med 3-5 kolatomer; R17 ar lägre elkyl, (lägre e1kex1)(1agre elkyl), hele (lägre alkyl), allyl, hydroxi(lågre alkyl) med det för- behållet att hydroxigruppen icke föreligger pâßl-kolatomen, amino(lägre alkyl) med det förbehållet att aminogruppen icke göreligger på.a-kolatomen e1ler:§eny1(lägre alkyl); 318 är väte, lägre elkyl, lägre elxexi, (lägre elkgxl) (lägre alkyl), lägre alkyltio, amino, lägre alkylamino, di(lägre alkyl)amino, karboxi, hydroxi, karboxi(lägre alkyl), hydroxi(lägre alkyl), amino(lägre alkyl), formyl- amino, lägre alkanoylamino, karbamoyl eller N-(lägre alkyl)karbamoyl; n är ett heltal från 1 till 3; Z är CH2 eller, när n är 2, kan Z även vara S, O eller N-R19, där R19 är väte eller lägre alkyl; och R2° och R21 är lika eller olika och är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, lägre alkyltio, amino, lägre alkylamino, di(lägre a1kyl)amino, karboxi, hydroxi, hydroxi(lägre alkyl), amino(lägre alkyl), (lägre alkoxi)(lägre alkyl), karboxi(lägre alkyl), karboxi(1ägre alkyllamino, lägre alkanoylamino, karboxi(lägre alkanoyl)amino, karbamoyl eller N-(lägre alkyl)karbamoy1.

Speciellt föredragna kuaternära ammoniogrupper är N- (lägre alkyl)pyrrolidinio (och speciellt N-metylpyrroIi- dinio), tri(lägre alkyl)ammonio(öch speciellt trimetyl- ammonio) , pyridinio), aminopyridinio, formylaminopyridinio, karbamoylpyridinic, amino(lägre alkyl)pyridinio, karboxi- pyridinio, hydroxi(lägre alkyl)pyridinio, N-(lägre alkyl)- karbamcylpyridinio, lägre alkylenpyridinio, 2-metyltia- zolio och 2-amino-5-tiazololl,5-q]pyridinio. 470 ê59 ->x~.f I föreningarna med formel I är speciellt föredragna be- tydelser för R2 lägre alkyl (och speciellt metyl), cykla- alkyl med 3-5 kolatomer, 1-karboxicykloalk-1-yl med 3-5 kolatomer, allyl, propargyl och karboxi(lägre alkyl) (och speciellt 2-karboxiprop-2-yl). De mest föredragna föreningarna enligt uppfinningen är 1) 2) 3) 4) ) 6) 7) 8) 9) ) 7-12-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiimino- acetamidq7-3-[3-(trimetylammonio)-1-propen-1-yl]-3- cefemfá-karboxylat, 7-[2-(5-amino-3,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiimino- acetamidq]-3-L3-(1-metylpyrrolidinio)-1-propen-1-yl7- 3-cefem-4-karboxilat, 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiimino:- 'acetamidqj-3-[3-pyridinio-1-propen-1-yl]-3-cefem-4- karboxylat, 7-[2-(S-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiimino- acetamidq]-3-Å3-(3-aminopyridinio)-1-propen-1-yl7-3- cefem-4-karboxylat, 7-[7-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiimino- acetamidq]-3-[3-(3-formylaminopyridinio)-1-propenf1- yl]-3-cefem-4-karboxylat, _ 7-12-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiimino- acetamidq]-3-ŧ-(3-aminometylpyridinio)-1-propen-1- yl]-3-cefem-4-karboxylat, 7-12-(S-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiimino- acetamidq]-3-[å-(3-karbamoylpyridinio)-1-propen-1- yl]-3-cefem-4-karboxylat, _ 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiimino- acetamidq7-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)-1-propen-1- yl]>3-cefem-4- karboxylat, 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiimino- acetamidq]-3-[3-(2-metyltiazolio)-1-propen-1-y1]-3- cefem-4-karboxylat, 1-12-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiimino- acetamiaoj-s-[ts- (2-am1nc-s-:1azo1q4 , s-cjpyriain m) - 1-propen-1-yl7-3-cefem-4-karboxylat, 11) 12) 13) 14) ) 16) 17) 18) 19) ) 21) 22) ~:.. 21 ¿¶ _ -379 259 7-L?-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)~2-metox1imino- acetam1dq]-3-[3-(4-hydroximetylpyridinio)-1-pzopen- 1-yL]-3-cefem-4-karboxylat, 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiimino- acetamidq]-3-(3-(3-hydoximetylpyridiniø)-1-propen-1- yl]-3-cefem-4-karboxylat, 7-[Z-(S-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)~2-metoxi1mino- acetam1dq]-3-[ä-h4-(N-metylkarbamoyl)pyridinio)-1- propen-1-yL7-3-cefem-4-karboxylat, 7-12-(S-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiimino- acetamidq7-3-[3-(2,3-propylenpyridinio)-1-propen-1-y1]- 3-cefem-4-karboxylat, ' 7-[2-(S-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-etoxiimino- acetamidq]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)-1-propen-1- yl]-3-cefem-4-karboxylat, 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-cyk1opentyloxi- iminoacetamidq]-3-[3-(4-karbamoylpyridínio)-1-propen- 1-yL7-3-cefem-4-karboxylat,_ 7-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-a1lyloxiimino- acetamidq7-3-[§-(4-karbamoylpyridinio)-1-propen-1-yl/- 3-cefem-4-karboxylat, _ 7-Z?-(S-amino-1,2,4-tíadiazåï-3-yl)-2-propargyloxi- iminoacetamidq]-3-[3-(4-karbamoylpyridínio)-1-propen- 1-yl]-3-cefem-4-karboxylat, 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxi1mino- acetamidq]-3-[3-(4-karboxipyridinio)-1-propen-1-y17- 3-cefem-4-karboxylat, 7-12-(S-amino-1,2,4-t1adiazo113-yl)-2-etoxiiminoacet- amidq]-3-l3-(4-karboxipyridinio)-2-propen-1-y1]-3- cefem-4-karboxyíat, _ 7-[2- (s-amino-1 , z , 4-:1aa1azo1-3-y1) -z-neuøximinaacet- amidq]-3-[3-(3-karboximetylpyrídinio)-1-propen-1-y17- 3-cefem-4-karboxylat och 7-12-(5-aminø-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxi1minoacet- amidq]-3-[§-(4-karboximetyltiopyridinio)~1-propen-1- yl]-3-cefem-4-karboxylat. 22 #- 47o"259 a; Det numreringssystem som användes i föreliggande samman- hang för de olika reaktanterna, mellanprodukterna och slutprodukterna är följande: ßlomersk siffra] - Arabisk siffra Bokstav (i förekommande fall) (i förekommande fall) Den romerka--siffran anger huruvida föreningen är en slutprodukt (I) eller en mellanprodukt eller annan reak- tant (alla övriga romerska siffror). De arabiska siffrorna och bokstäverna användes ej i sådana fall där den över- gripande klassen (familjen) av föreningar avses.

Den arabiska siffran anger den speciella betydelsen av substituenten R2. Om den speciella R2-gruppen i fråga 5 innehåller en karboxylgruPP, som är skyddad medelst en konventionell karboxylskyddande grupp, användes ett prim- tecken (')_ efter den arabiska siffran för att ange detta faktum. Om karboxylgruppen är oskyddad användes ej något primtecken. Ett primtecken användes även med den generiska Rz-substituenten- (dvs R ') när man generiskt avser en 122- grflpp, som innehåller en skyddad karboxylgrupp.

Bokstaven i slutet av föreningens nummer avser den speciella betydelsen av den kvaternära ammoniogruppen G ' -ušQ Av bekvämlighetsskäl anges nedan de arabiska siffror och bokstäver som tillskrivs vissa av de föredragna Rz-grupperna och 'z-Jwaternära ammoniogrupperna. nrabísksilffra ~ a* 1 = metyl 2 = etyl 3 = allyl 4 = 'i propargyl = cyklopentyl Bokstav A .

IOWOZZfiNC-GHGGIWUUOU Il za 4: 4?o 259 9 -»sa 1-metylpyrrolidinio pyridinio 2-amino-5-tiazololï,5-Q]-pyridinio trimetylammonio 3-aminopyridinio 3-formylaminopyridinio 3-karbamoylpyridinio 4-karbamoylpyridinio 3-aminometylpyridinio 2-mety1tiazolio- 3-hydroximetylpyridinio 4-hydroximetylpyridinio 4-(N-metylkarbamoyl)pyridinio 4-karboxipyridinio 2,3-propylenpyridinio 3-karboximetylpyridinio 4-karboximetyltiopyridinio Vid den preliminära utvärderingen av föreningarna enligt denna uppfinning bestämdes värdena på den minsta inhibe- 'rande koncentrationen (KIK) för föreningarna medelst den tvåfaldiga agarserieutspädningsmetoden i Mueller-Hinton- agar med avseende på 32 stammar av testorganismer i sex grupper. De geometriska medelvärdena för de MIX-värden som fastställdes vid dessa försök återges i tabell 1. 3 24 470 259 làÜt “'1- I Tabell 1 pöre- gonna, Geometriskt medelvärde av MIX (pa/ml) nina vid dubbe - - nr bindning (Gfl-:IG (GH-Ib (G-PII (G-I-Ib (G-l-Ii (GJ-III (S) (S) (S) (S) (S) (J) 1-12 2/z-1/1 0.26 0.10 - 0.06 0.16 0.23 2.4 1-11 2/2-1/1 0.13 0.36 0.029 0.06 0.11 1.4 1-12 - 2 0.20 0.40- 0.016 0.044 0.11 .1.6 1-13 2/z-1/4 0.36 0.30 0.06 0.11 0.36 3.6 1-1c 2 0.10 0.20 0.0011 0.033 0.061 3.6 1-10 2/4-1/1 0.61 1.4 0.10 0.26 0.46 2.4 1-10 2/z-10/1 0.30 0.63 0.06 0.016 0.26 1.3 1-12 _ 2 0.20 0.40 0.0094 0.029 0.10 1.4 1-12 2 0.16 0.40 0.0094 0.033 0.099 1.2 1-16 2 0.20 0.36 0.0094 0.033 '0.10 1.4 1-12 2 0.20 0.40 0.013 0.043 0.10 0.91 1-11 2 0.90 1.6 0.10 0.20 0.69 3.1 1-10 2 0.11 0.36 0.026 0.016 0.16 156 i 1-1: 2 0.36 0.00 0.029 0.044 0.20 356 1-12 2 0.26 0.61 0.029 0.030 0.16 2.6 _ 1-12 _ 2 0.36 0.10 0.029 0.10 0.11 2.3 1-12 2/2-1/1 1.2 1.6 0.013 0.066 0.30 6.1 1-10 2 0.11 0.36 0.029 0.033 0.11 14 1-22 2 0.20 0.40 0.014 0.061 0.16 1:4 1-zu 2 1.2 2.1 0.016 0.11 0.36 4.1 1-22 2' 1.4 3.1 0.044 0.16 0.69 10 1-32 2 0.23 0.40 0.061 0.10 0.62 1:9 ' 1-42 2 0.26 0.46 0.066 0.11 0.60 2.6 1-62 2 0.13 0.40 0.20 0.46 2.1 4.2 1-12 2 0.3 1.6 0.013 0.001 0.34 14 1-10 2 0.1 0.92 0.0096 0.044 |0.23 14 çvo 259 (G+)-Ia : Penicillin-känslig §¿ aureus (5 stammar) (G+)-Ib Penicillin-resistent §¿ aureus (5 stammar) (G-)-Ia Cefalotin-känslig §¿-ggll (2 stammar), §l¿ gneumoniae (1 stam) och g5¿ mirabilis (2 stammar) Cefalotin-resistent §¿ ggli (3 stammar) och gg; Eneumoniae (2 stammar) §¿'morganii (1 stam), §gE¿ cloacae (2 stammar) och §g¿¿'maroesoens (2 stammar) gg; aeruginosa (7 stammar) i (G-)-Ib (G-)-II (G-)-III Tabell 2 nedan ger skyddsdosensó (PD50) hos möss för-ett antal av föreningarna med formel I med avseende på utvalda uákroorganismer. Tabell 3 ger blodnivåerna av olika före- ningar med formel I vid intramuskulär administrering av testföreningarna till möss vid en dosering av 20 mg/kg. -i-abèiià PDSO (mg/kg) _. _. . _' §¿¿aureus "§ë'coli ' P..aerm ïnosa Förening nr' Sfiïth 'Juhl A9§43A I-1B 0,44 0,028 7,7 . I-13 0,65 0,072 ET I-1C 0,22 0,013 ET I-1G 0,96 0,021 5,92 I-1H 0,39 0,015 3,9 I-1J 0,35 0,029 ET I-1K 0,53 ET ET I-1! 0,96 ET ET I-1N 2,0 ET ET 1-10 0,26 0,17 ET 1-2N 5,0 ET ET ET== ej testad g: za 470 -259 Qgbell 3 cm ”1/2 :wc Förening nr ( ml) (min) (Eg hrlml) I-13 17 21 11 I-1C 21 32 18 I-1D 20 19 11 I-18 23 16 14 I-15 19 16 9,7 I-1K 24 14 14 I-1M 20 23 14 1 I-1N 24 =- 19 18 I-10 28 32 17 I-2N 22 20 12 I-3H 19 47 25 I-4H 27 22 16 I-SH 22 32 18 Enligt en annan aspekt avser denna uppfinning förfaranden för framställning av föreningarna med formel I. De före- dragna förfarandena återges i reaktionsschema 1a, 1b och 1c nedan, medan ett alternativt förfarande visas i reak- tionsschema 2. Förkortningen "Ph" anger fenylgruppen. Så- ledes är -CH(Ph)2~gruppen benshydrylgruppen, som är en föredragen karboxylskyddande grupp. När R2 innehåller en karboxylgrupp är det önskvärt att skydda karboxylgruppen med en konventionell karboxylskyddande grupp såsom t- butylgruppen. Y betecknar klor, brom eller jod. neåkeiónššcfièm' u 82” n 1' / cnzcl ' cooca ma), n \ -coon in Bzuças/ *Konz 'ff 2* *f_- ' }š7o 259 t S N .C--f'CON8 :V !QL iš gk\b 2 N \./' aan S R cnzcz.

C0OCII?b)2 Na! or KI S v-ïší--ä _ CONH----T 3 N S \\OR2 'ÖF-N I/I 2 0 Cfiz: coocs (rn) 2 P (Ph) 3 rum, VI base s . u com: i *KV g _ m 8; s/ \°32 / rasmus ooc nam, Jf1CHäCHO 470 i'2É9 ' s som: / oocnum), 7 fl\ __| / - vu: n: s 022 :á ca-cacnzci ' NaI eller KI :P--T-fi conaï-rs a N _ ß- , N / . _ Elg/LS \°R _ oä- ca-cncnz: - " I n, /a oocamnz y _ mKR ' ' I QÉN (sekundär amin) x; (tart- /5 iår; Q ø n m - com: | m ns nivå s) kw: á'- / a=cacnfr a.

COOCB (Ph) 2 n ^ conz /s yÛ j Å ä k 2 Oóp-tl / . s-cacflggfšn ' - H2" ' oocamnz 29 *ß 4§o 259 avblockering cons-.__]/$ " szn s \°R2 N äæacnzävñ oo == Reaktionsschema 1a visar två alternativa vägar att gå från förening IX till förening XII. Den direkta vägen, som utnyttjar en tertiär amin (XI), är tillåmpbar på fram- ställningen av samtliga föreningar med formel I. Den in- direkta vägen, via förening X, utnyttjar en sekundär amin som reaktant och 'kvaterniseras i efterföljande steg. Den sekundära aminen RR'NH,kan vara acyklisk (exempelvis di- metylamin) eller cyklisk (exempelvis pyrrolidin) och detta in- direkta förfarande är därför lämpligt för framställning av föreningar med formel I, där den 'tvaternära ammonio- gruppen är acyklisk eller "blandat" acyklisk/cyklisk. Denna indirekta väg är icke lämplig för framställning av före- ningar med formel I, vari det kvarternära kvävet är i en fullständigt omättad heterocyklisk ring (exempelvis pyridinio, tiazolio, 2-amino-S-tiazolo[l,5-qjpyridinio och liknande). keaktionssohema 1b II man 'g- ' ao #1» 47of2s9 ÖCH-:ßfs q nu :if-a / cazcz oocatrn), NaI eller KI > s. .

Gen-n Ä N / . Ä a I XIV coocn (än), P (Pm3 P(Ph)3 ø-cn-uw-/s . :e xv 6 COOCB (PN: ba: .s _ Ö* m fl / a-rtvhg ' ooc man, ._ 'f .švo 259 ClCH2C80 S GM / , XVII | j-W / n-cacazcz oocxurn), _- Girard-reagens T eller HC1 32:: xvzz: oå- N / ca-cacnzcl coocatvhlz 2/ \ ffcæn u: H2 Kon: . vin I såsom i schema 1§ Reaktionsschema 1b är en variation av reaktionsschema 1a genom att 7-aminogruppen 1 utgångsmaterialet (II) är skyddad som en Schiffsk bas under de flesta av reaktions- stegen och den ånskade 7-sidokedjesyran tillsättes senare under syntesen. I övrigt är det'a1lmänna förfarandet det- samma. 270 ï259 32 Ik!! "wF-fl Reaktibnsschema 1c S CHIR-1 “II /F .- 0 CE C8 C82C1 C00CB(Ph)2 Qgï eller KI s ca=N--1/ / / of- clwcu-cxzï cooca (Pm 2 _ nn< i R (sekundär amin) XVI! XIX Qäšfl XI (tertlåt ”' amin) -ÅT aa g åvo 259 s nzn-_|/ Å / 0 ca-cacnz-nsq xxx: coca N-acylering meg In n u 'cl 401m I/s u JL \ 8221 5/ ORZ /r-N / 69 ° cs-cacaz-nag «»@ I Reaktionsschena 1c är en ytterligare variation av reak- tionsschema 1b. I reaktionsschemana 1a och 1b är kvater- niseringen av B-sidokedjan det sista steget, medan i reaktionsschema 1c det sista steget är en acylerïng av 7-aminogruppen. Förhållandet mellan reaktionsschema 1a, 1b och 1c visas i följande flödesschema. w ' 34 47Û 259 ”AV-f “Vr-Ir' “T fi°C0ml s I . Ås” kan* :Fíw/:kcnzcz Hall IV COOCH (Ph) 2 un: z°1 coocn (va) , lb i s _ :fis/IL àoíïaonëif-N-aïšlerinv 'f o _ ”man cooca m» 2 vm _ :vin mccain-n, Kvaternisering Kvaternisérirag ä; 'Avbloclærng n, Avblwkerins < 'l-N-acylerirxg I: '3 1c I Q Fërerxing I o "29 Ä wa m: _ 4' ' 35 É fd à7o 259 I reaktionsschema 1a, 1b och 1c har benshydrylgruppen visats som föredragen karboxylskyddsgrupp. Det torde inses av fackmannen att andra karboxylskyddsgrupper, vilka är välkända inom tekniken, kan användas. Den acylerande syran III kan användas i form av ett derivat såsom sin syrahalid, aktiverad ester, blandsyraanhydrid, etc., vilka samtliga är väl kända inom tekniken. Vi föredrar att utnyttja den i form av sin syraklorid. Den acylerande syran III kan även ha sin aminogrupp skyddad med någon av de vanliga aminoskyddsgrupperna, exempelvis N-trityl, N-formyl eller liknande. Den bas som användes för omvandling-av fosfonium- jodiden (VI eller XV) för erhållande av fosforyliden (VII eller xvï) kan vara Naon, Na2co3, :RA-410 (oH')-harts, IRA(C03')-hartsï eller liknande eller en blandning därav.

Den kloracetaldehyd som användes för omvandling av fosforyë liden VII till 3-klorpropenyl-3-cefem-föreningen VIII (eller förening XVI till förening XVII) kan vara den kommersiellt tillgängliga 40-50 %-iga vattenlösningen, en destillerad lösning (exempelvis 70%) eller den vemtenfria aldehyden.

Vi har funnit att förening VIII, framställd från förening VII (schema 1a), typiskt hade ett Z:E-förhållande av cirka 2:1 vid propenyldubbelbindningen. Förening VIII, framställd från förening XVIII (schema 1b), var å andra sidan typiskt nästan uteslutande Z-isomeren. Skillnaden kan icke ligga i den använda vägen utan i de betingelser som utnyttjas vid Wittig-reaktionen (VII till VIII eller XVI till XVII).

Vi har även funnit att användningen av ett lämpligt silyl- reagens, såsom N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid, i Wittig- reaktionen (VII till VIII i schema 1a och XVI till XVII i schema 1b) orsakade en förbättring av utbytena av och renheten hos VIII och XVII. Reaktionen utföres företrädes- vis med 2-5 ekvivalenter av silylreagenset. När klorprope- nylcefemföreningen (VIII) omsattes med NaI i aceton för erhållande av jodpropenylcefemföreningen (IX) isomerise- rades dubbelbindningen i propenylgruppen från 2 till E uder joderingen. En kort reaktionsperiod bibehöll konfi- 47o¿259 36 .hrupvl gurationen hos moderföreningen VIII i stor utsträckning, medan en lång reaktionsperiod primärt gav E-isomeren av förening IX. En alltför lång reaktionstid vid hög tempe- ratur ger emellertid föreningen IX med låg renhet. Vi har funnit att cirka 10 minuter vid 2S°C och 2 timmar vid 5°C ger ren IX i gott utbyte. Vid utnyttjande av reaktionsschema 1c har vi funnit att man vid jodering av förening XIV med NaI erhåller en renare förening om aceton- lösningen spädes med CCI4, när joderingen är i huvudsak fullbordad, och isomeriseringsdelen av reaktionen ut- föres i aceton-CCI4-blandningen. Vid jodering av klor- T propenylcefemföreningen (XVII) till jodpropenylcefemföre- ningen (XIX) utfördes med KI i DMF skedde isomeriseringen av dubbelbindningen från Z till E lika snabbt som joderingen skedde. Hela reaktionen fullbordades inom 45 minuter vid rumstemperatur för erhållande av ren XIX utan spädning med CCl4 under reaktionens förlopp.

Förening XII avblockerades normalt utan rening och slut- produkten (I) renades medelst reversfaskolonnkromatografi under utnyttjande av en glaskolonn innehållande det fyll- material som avlägsnades från en Waters! Associates Prep- PAK-500/C18-patron. ';:~ av s. 9 å7o 259 n com: f l/ s _ RLWJLS/ §\°,2 " / n-caz: 'WII I n 'I ä com: t! n1-an/\s/" \on2 0¿_ / ca-ca-cflgt un' COOCH (Ph) 2 ,I ¶ * com: ¶ | IL!! 1 ge 31.. _ s _/ \°R2 04 _ / B-ca-cnzua q CGI! (Ph) 2 Reduå: inn W s u c coua--I/ _ j' M % ~ J” m, 1_ s 032 0/1" / ca-cn-cnzuaq OOCHGM: 470359 4"' se 'r-r " r-I' N i com: I s Äs/I” \°R2 Ö saa . 04"" / u-csznsg Reaktionsschema 2, som återges i schematisk kortfattade form ovan, liknar reaktionsschema 1a med undantag av att förening XXIII (ekvivalent med förening IX i reaktions- schema 1a) omvandlas till sin S-oxid före kvaternisering.

Föreningen XXV reduceras därefter och den resterande delen av reaktionsschema 2 är som reaktionsschema 1a. I reaktions- schema 2 är det föredraget att skydda aminogruppen på 7-_ sidokedjan med en känd aminoskyddsgruPP| såsom trityl-» Qruppen .

De acylerande syrorna med formel III i föreliggande samman- hang är antingen kända föreningar eller kan lätt framställas nedelst publicerade förfaranden. Europapatentet 7 470, som-publicerades den 12 oktober 1983 (ansökan publicera; 6 februari 1980), exemplifierar framställningen av föreë ningar ed formel III, vari R2 är metyl, etyl, propyl och isopropyl. Amerikanska patentet 4 390 534, vartill hänvisas i vår redogörelse för teknikens ståndpunkt ovan, åskådlig- gör framställningen av en mångfald föreningar med formel III, vari R2 exempelvis är cyklopentyl, 2-cyklopenten-1-yl, allyl, 2-propynyl, 1-tert. butyloxikarbonyl-1-metyletyl, 1-tert. butyloxikarbonyl-1-cyklopentyl, 1-etoxikarbonyl-1- metyletyl, tert. butyloxikarbonylmetyl, 1-tert. butyloxi-1 karbonyl-2-metylpropyl, trityl och liknande. *ß 39 :_ É7Û 259 Förening II häri (7-amino-3-klormetyl-3-cefem-4-karboxylafl, som användes som utgångsmaterial i reaktionsschema 1a, 1b och 1c, är en känd förening.

De tertiära aninerna med formel XI (och de sekundära ami- nerna RRWH) , som användes vid framställning av de kvater- nära ammonioföreningarna enligt denna uppfinning, är an- tingen kända föreningar eller kan lätt framställas av ' fackmannen. Många av aminerna är kommersiellt tillgängliga.

Föreliggande uppfinning avser även ett förfarande för fram- _ ställning av föreningar med formeln 1 J fr fifs i RIK” s °R2 N / a-ca-Cflgàišo' ' cooe - vari 121 är väte eller en konventionell aminoskyddsgrupp, Rz är väte en rak- eller grenkedjig alkylgrupp med 1-4 kol- atomer, en cykloalkyl- ellencykloalkenylring med 3-6 kol- atomer eller en grupp med formeln 1:4 a* cooa -c-ca=cn-a3 , -ï-cëc-n3 , ene; 5 x R - x 1:4 -COOH , 'vari R3 är väte, lägre alkyl eller karboxyl, X är halogen, hydroxi eller lägre alkoxi och R4 och Rs vardera oberoende av varandra är väte, metyl eller etyl eller 124 och Rs till- sammans reddmloalatcln tillvilken de är bundna kan vara en É 40 é 470" 259 ç cykloalkylidenring med 3-5 kolatomer och vari G> -NEEEQ är en kvaternär ammoniogrupp, och ogiftiga farmaceutiskt godtagbara salter och fysiologiskt hydrolyserbara estrar därav, vilket förfarande innebär att man omsätter en före- ning med formeln CONE i \\ 821m s) \oa2' 2:11 vari R2' har samma betydelse som R2 eller är en grupp med formeln cpoßl R4 elhaš -c-coosl X S där X, R4 och RS har ovan angivna betydelser, 31 är en konventionell karboxylskyddsgruPP| B2 är väte eller en konventionell aminoskyddsgrupp, Z är klor, brom eller jod och m är 0 eller 1, med en tertiär amin QÉEEN (eller i tur och ordning med en sekundär amin RR'NH och en före- ning med formeln R'Z) och, om m är 1, reducerar sulfoxiden på konventionellt sätt och därefter avlägsnar samtliga blockeringsgrupper medelst konventionella metoder.

Föreliggande uppfinning avser även ett förfarande för framställning av föreningar med formeln ___" ' m ÅWÛ 259 cowa-_Ks\ N . n " RIQASJ *z ÜF-afiæks-cn-cazçnæo' c vari R1 är väte eller en konventionell aminoskyddsgrupp, az a: väte en rak- eller gaenkeajig anylgrupp mëa 1-4 kolatomer, en cykloalkyl- eller cykloalkenylring med 3-6 kolatomer eller en grupp med formeln :4 f* coon -å-cH=cH-n3 , -c-cšc-R3 , eller lä äs x f4 | RS _ vari R3 är väte, lägre alkyl eller karboxyl, X är halogen, hydroxi eller lägre alkoxi och R4 och 35 vardera oberoende av varandra är väte, metyleeller etyl eller R4 och RS tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna kan vara en cykloalkylidenring med 3-5 kolatomer och G) -NÉEEQ är en kvaternär ammoniogrupp, och ogiftiga farmaceutiskt godtagbara salter och fysiologiskt hydrolyserbara estrar därav, vilket förfarande innebär att man acylerar en förening med formeln -“ 42 'WII "I y _ nzn----1"' á,_. I/V _ 0 CSICHCSZ-NEEQ c°°() xxx: med en syra med formeln --C008 *FTW Å) \=~ slam s °R 111 eller med ett acylerande derivat av nämnda syra, vari R2' har samma betydelse som R2 eller är en grupp med formeln canl ' R eller vari X, R4 och Rs har ovan angivna betydelser, 81 är en konventionell karboxylskyddsgrupp och B2 är väte eller en konventionell aminoskyddsgrupp.

Reaktionerna utföres i ett vattenfritt organiskt lösnings- medel såsom dimetylsulfoxid, hexametylfosforamid, metylen- klorid, kloroform, etyleter, hexan, etylacetat, tetrahydro- furan, acetonitril och liknande eller blandningar av dylika lösningsmedel. Reaktionerna utföres lâmligen vid en tempe- ratur ey från cirka -1o°e t111 cirka +so°c, vi förearar 4? 4: " p évo 259 normalt att utföra reaktionerna vid rumstemperatur. Under kvatërniseringssteget bör åtminstone en mol av den tertiära aminen användas per mol av förening IX. XIV) XXIII eller XXIV; vi.föredrar normalt att utnyttja från cirka 25% till 100% överskott av den tertiära aminen.

Karboxylskyddsgrupper, som är lämpliga för användning som B1 vid reaktionerna ovan, är välkända för fackmannen och innefattar aralkylgrupper såsom bensylf p-metoxibensyl, p-nitrobensyl och difenylmetyl (benshydryl); alkylgrupper såsom t-butylr-haloalkylgrupper såsom 2,2,2-trikloretyl, och andra karboxylskyddsgrupper, som beskrivas i littera- turen, exempelvis i brittiska patentet 1 399 086. Vi före- drar att utnyttja karboxylskyddsgrupper, som lätt kan av- lägsnas genom behandling med syra. Speciellt föredragna karboxylskyddsgrupper är benshydryl- och t-butylgrupperna.

Aminoskyddsgrupper, som är lämpliga för användning som 82, är även väl kända inom tekniken och innefattar trityl- gruppen och acylgrupper såsom kloracetyl, formyl och tri- kloretoxikarbonyl. Aminoskyddsgrupper, som lätt kan avlägs- nas genom behandling med syra, exempelvis tritylgruppen, föredras.

När cefalosporinkärnan användes i form av 1-oxiden (m ='1) framställes 1-oxider medelst kända förfaranden såsom oxida- tion med m-klorperbensoesyra, perättiksyra, natriumwolframat, etc. 1-oxiden kan därefter reduceras medelst kända förfaran- den, exempelvis reduktion av motsvarande alkoxisulfonium- salt med jodidjon i vattenhaltigt medium. Alkoxisulfonium- saltet själv kan lätt framställas genom behandling av 1- oxiden med exempelvis aoetylklorid.

Enligt en annan aspekt avser denna uppfinning nya mellan- produkter med formeln " med formeln 4"' 44 'fvt '* I CHICHCH22 XXVIII vari Z är klor, brom eller jod, R2 är väte, en rak- eller grenkedjig alkylgrupp med 1-4 kolatomer, en cykloalkyl- eller cykloalkenylring med 3-6 kolatomer eller en grupp -c f 1|z4 coon -c-ca=cH-R3 . -g-c =c-R3 . eller s s R R x R4 -è-coon Rs vari R3 är väte, lägre alkyl eller karboxyl, X är halogen, hydroxi eller lägre alkoxi och R4 och RS vardera oberoende av varandra är väte, metyl eller etyl eller R4 och RS till- sammans med den kolatom till vilken de är bundna kan vara en cykloalkylidenring med 3-5 kolatomer, och salter och estrar därav. Föreningar som även innefattas är sådana med formeln XXVIII, där amino- och/eller karboxylgrupperna är skyddade medelst konventionella aminoskydds- respektive karboxylskyddsgrupper.

Enligt ytterligare en annan aspekt avser denna uppfinning nya mellanprodukter med formeln ff 45 f à7o 259 Ras ' s R24 ca-N----1" ng; // / ca-cacazz 9. coonzz xxx: 22 år=väte eller en konventionell karboxylskydds- grupp och n", n" aan 1125 är lika eller olika och är väte, hydroxi, lägre alkyl eller lägre alkoxi, eller ett salt, solvat, hydrat eller ester därav. vari R Enligt ännu en aspekt avser denna uppfinning nya mellan- produkter med formeln //-_N eH-cäßcaz-âäg _ 6 °°° xxx: vari lskïššb är en kvaternär ammoniogrflPPv eller ett salt, ester, solvat eller hydrat därav.

Med uttrycken 'acylamino' och 'acyloxi' avses i fåreliggande sammanhang en acylerad amino- eller acylerad hydroxigrupp, där acylresten är lägre alkanoyl (exempelvis formyl, acetyl, pæopionyl, butyryl, isobutyryl, isovaleryl, etc.), aroyl (exempelvis bensoyl, etc.), lägre alkansulfonyl (exempelvis mesyl, etansulfonyl, etc.) eller arylsulfonyl (exempelvis bensensulfonyl, tosyl, etc.). 3G -c 47d~2s9 -"' 46 Wu' "| ' Med uttrycken 'lägre alkyl', 'lägre alkoxi' och 'lägre alkyltio' (eller liknande) avses rak- eller grenkedjiga alkyl-, alkoxi- respektive alkyltiogrupper (eller lik- nande) med 1-6 kolatomer. Likaledes avser uttrycken 'lägre alkenyl' och 'lägre alkynyl' alkenyl- respektive alkynylgrupper med 2-6 kolatomer.

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande ut- föringsexempel.

Bxemggl1 N-r-fi com: s _ JL" | "\ N / ' 9 xzn s/N QCHB o we a-ca-cuz/-rzo C83 I-LA *Z/E11/1 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiaeol-Å-yl)-2-metoxiiminoacetamidq7F 3-43-(1-metylpyrrolidinio)-1-propen-1-yl]-3-cefem-§-karboxy- 'lat (I~1A)' Till en lösning av 150 mg (0,21 mmol) difenylmetyl-7-[2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacetamidq]-3- (3-jod-1-propen-1-yl)-3-cefem-4-karboxylat (IX-1) Iz/E = 2/1) i 2 ml etylacetat sattes en lösning av 36 mg (0,42 mmol) 1-metylpyrrolidin i 1 ml etylacetat i en portion under omröring. Blandningen omrördes 15 minuter och späddes ned 10 ml isopropyleter för bildning av en fällning, som tillvaratogs genom filtrering. En blandning av det fasta materialet (130 mg), 1 ml myrsyra och 0,1 ml koncentrerad Hcl omrördes vid rumstemperatur. Efter 1 timme koncentre- rades reaktionsblandningen under reducerat tryck, späddes med 20 ml vatten och filtrerades. Vattenlösningen fick. 47 g f ååo 259 passera en reversfaskolonn (fyllning från en patron av PrepPAK-SOOTCw, 100 ml), eluering med vatten och 10% CI-I3OI-I. De önskade fraktionerna tillvaratogs och koncen- trerades i vakuum till en liten volym och frystorkades för erhållande av 13 mg (12%) av den i rubriken angivna föreningen (I-1A) (Z/E=1/1) med en smp. överstigande zso°c (sesnaeraelning). :n nä: om" 3400, 1760, 1660, 1610.

W :lfosfatbuffert (pH 7) m (E18 _) 236 (372), zså 622% max 1 om -n man: P2° 2,31 (413, m, ç "), 3,12 (313, s, u-ca3), 3,6 (514, H _ ppm _ m; 273 & N )p s, 2-11)' 4,1 a, Jäs, cgzn), 4,2 (an, s, ocn3), 5,36 (111, a, J=4,5, 6-11), 5,95 (an, m, 7-11 a. 3-ca=c§), 6,66 (1/211, d, J=1o, s-cn cis), 7.0 H/zn. d, J=16, 3-CH trans). :65:51 2- . ul__|f_c_š_ c°m__._I/s t “zyh s/n Keen, Å_N e; ewa-agg I-18 og 47ó~259 ; +“ 4a 7-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yli-2-metoxiiminoacetamidql- 3-[§-pyridinio-1-propen-1fyll-3-cefem-I-karbogylat (I-18) En blandning av 716 mg (1 mmol) difenylmetyl-7-[2-(5-amino- 1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacetamidq]-3-(3-jod-1- propen-1-yl)-3-cefem-4-karboxylat (IX-1) (E) och 158 mg (2 mmoll pyridin i 1 ml dimetylsulfoxid (DMSO) omrördes 1 timme vid rumstemperatur. Till blandningen sattes 20 ml etylacetat för utfällning av 620 mg av ett fast material, som sattes till 6 ml myrsyra innehållande 60 mg natrium- bisulfit. Blandningen omrördes 30~minuter vid 40°C och koncentrerades till torrhet. Aterstoden upplöstes i 40 ml vatten och viss mängd olösligt material avlägsnades. Vatten- fasen applirerades på en reversfaskolonn (PrepPAK-500/C18, 100 ml) och eluerades med 300 ml vatten och 800 ml av en 5 %-ig vattenlösning av metanol och eluatet övervakades medelst UV (254 nm) och HPLC. De fraktioner (5%-ig vatten- lösning av metanol) som innehöll den önskade produkten kombinerades, koncentrerades till en liten volym och lyofiliserades för erhållande av 40 mg (8%) av den i rub- riken angivna föreningen (I-1B) med en smp. överstigande 2oo°c (sönaeraeining).

In = våg; =m'1 saso, 1760, 1sso, 1soo. uv = §š§:f“tb“ff°”t 'PH 7) um (s}*cm¿ 240 (3521. zse (ass). 26?.(279), 290 (469). uun= 8: §*°"s°'as 3,14 (zu, br-S, 2-H). 4,20 (sn, 8, ocga), ,92 (1n, a, a=4,s, 7-H), s,1s (12, m, 3-cn=cg), 1,04 <1n, a, a=1s, 3-ca trans), 6,2 (zu, m, Py-n3,5). a,s2 (1n, m, vy- H¿), 8,97 (23, m, Py-H2'6). š47o 259 Exegæll 3 N--1-C----coua S JU\ I" “\\ u * 69 32" s! WU; / cs-cn-caz- f \ oß _ *'13 *2/:1-4/1 1-[2- (5-amino-1 , 2 , 4-tiadia zol-3-yl) -Z-metoxiiminoacet- amidoj-3-[3-pyridinio-1-propen-'l-yÜ-3-cefem-4-karboxylat ÉI-1B) 937 mg (1,5 mmol) difenylmetyl-S-[ä-(5-amino-1,2,4-tiadia- zol-B-yl) -Z-me toxiiminoacetamidQY-B- (3-klor-1-propen-1 - yl)-3-cefem-4-karboxylat (VIII-H (2) sattes till en om- rörd lösning av 237 mg (3 mmol) pyridin i 3 nl DMSO inne- hållande 11 mg (0,075 mmol) NaI. Blandningen späddes med ml etylacetat för att separera fällningen, som där- efter tillvaratogs genom filtrering, tvättades med 10 ml etylacetat och torkades för erhållande av 350 mg av den blockerade produkten. Fällningen behandlades med 3,4 ml myrsyra innehållande 34 mg natriumbisulfit under 30 minu- ter vid 40°C. Efter avlägsnande av myrsyran renades åter- stoden medelst reversfaskolonnkromatografi (fyllning från en patron PrepPAK-SOO/Cw, 100 ml) genom eluering med en s-ig vattenlösning av metanol. De fraktioner som inne- höll den önskade produkten kombinerades på basis av HPLC- analys, indunstades under reducerat tryck och lyofilisera- des för erhållande av 41 mg (5,5%) av denz' irrubriken an- givna föreningen (I-1B) (z/E = 4/1) . Smp. överstigande 2oo°c (szsnaeraemmg) . ?' 50 47Û7259 'r-I “I I Ia = väg; cm'1 3300, 1760, 1660, 1600. vv = Aâ§f°'=b“ff°"° 'PH 7) m6 (arom) 231 (366), 260 (3111, zss (369), 266 (3411, 230 (311). nun = &°2° 3,46 6 3,76 (vardera 1a, a, J=16, 2-H), 4,16 PP” (sa, s, ocns). 5,34 (sa, m, cn=ca-cnz a 6-n), ,92 (1a, a, a=4,s, 1-61, 6,56 (4/sn,.d, a=11, 3-ca cis), 7,03 (1/sn, 6, a=16, 3-ca trans), 8,12 _ (211, m, Py-Hsis), 8Fs6 (m, m, Py-H4), 8,82 (2H, m, Py-H276). .

Exemgel 4 s cona II' i ß- Û H N sl' ocaa 0/ N " ca-cucn2- »f 3 2 ' odfia \\ I SIHL "“z I-IC *E 7-[Q-(S-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metox1im1noacet- flfßëflë-ï-ëfßfflf=lfßf=vfsfiië=°l9ßffifvf2xf4fli=ëi°ëf1fz>f9eefrf '1-221-3-cefem*4-karbdxylat'(1-1Cï " " "' En omrörd lösning av 714 mg (1 mmol) difenylmety1-7-[2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metox1iminoacetamidq7- 3-(3-jod-1-propen-1-yl)-3-cefem-4-karbøxylat (IX-1) (E- isomer), 2-aminotiazo1o[Z,5-q]pyri§in (framställd medelst förfarandçt enligt T. Takahashl g§_gl., Pharm. Bull- (Japan), 2, 34 (19S4)I och 1 ml'torr'D!S0 hölls 1 timme 11' 7Û 259 4* vid rumstemperatur. Till reaktionsblandningen sattes 20 ml etylacetat för erhållande av 710 mg av ett gult pulver. 7 ml myrsyra och 70 mg natriumbisulfit sattes till pulvret (100 mg) ocxr-biananingen omaraes 30 minuter v10 4o-4s° .

Efter indunstning triturerades återstoden med 40 ml vatten.

Olösligt material avfiltrerades och filtratet kromatogra- ferades på en reversfaskolonn (PrepPAK-500/C18, 100 ml) med vatten och 10 %-ig metanol som elueringsmedel. De frak- tioner som innehöll den önskade produkten kombinerades och lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck. Lyofili- sering gav den-önskade produkten (I-1C) som ett färglöst amorft pulver av E-isomeren. Utbyte 110 mg (19%). Smp. överstigande 200°C (sönderdelningâ.

Jm' om* 3300, 1760, 1660, 1630, 1600.

IR max uv = lšâïfatbüfert (PH 7) mn (zfcm) 245 (499), zss (206). mm = cggâ°'as*°z° 3,06 (an, s, 0053), 4,90 nu, a, J= 405] 6-H)| 512 m] ,57 (m, m, a-caæg), 5961111, m, v-n), 1,16 (m, a, 0=16I s-ca trans), 8136 & (vardera 13; d; J=7| Py' 8)] s' Py-H)ø mig 'i s s n - / l J “ “mil " Û n :zu s oca / cu-cn-ca -mcrn 3 2 3 3 cooe I-lb sz/3 1 1/1 47000259 " sz 'fvt "'| 7-[2-(S-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacet- amidq]-3-(3-trimetylammonio-1-propen-1-yl)-3-cefem-4- karboxylat (I-1D) Till en lösning av 490 mg (0,68 mmol) difenylmetyl-7-[2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacetamidq]-3- (3-jod-1-propen-1-yl)-3-cefem-4-karboxylat (IX-1) (Z/E = 2/1) i 14 ml etylacetat sattes 13,6 ml av en 0,1 H trimetyl- aminlösning i eter i en portion. Blandningen omrördes 10 minuter och indunstades till torrhet och återstoden tri- turerades med 20 ml eter. Det erhållna fasta materialet (490 mg) sattes till 0,2 ml trifluorättiksyra, som inne- höll en droppe anisol. Efter 1,5 timmars omröring indunsta- des blandningen till torrhet under reducerat tryck och den resterande oljan triturerades med 20 ml eter. Den er- hållna fällningen tillvaratogs genom filtrering och upp- löstes i 20 ml vatten. Visst olösligt material avlägsnades och vattenlösningen eluerades på en C18-reversfaskolonn (fyllning från en patron PrepPAK-500/C18, Waters, 30 ml) under användning av vatten som elueringsmedel. Fraktioner, som innehöll den önskade föreningen, kombinerades och koncentrerades till en liten-volym och lyofiliserades för erhållande av 30 mg (9,2%) av den i rubriken angivna före- ningen (I-1D) (Z/E== 1/1) som ett färglöst amorft pulver med en smp. överstigande 150°C (sönderde1ning).' In = yšâš cm'1 æno,177o, 1s7o, 1605. uv = 1f°sfatb“ff°”t (PH 7) nn (z}*cm) zas (ass), 231 (343). max' nun =. s”2° 3,45 1 3,1 (13, a, a=1s, za), 3,81 (1n, s, PPM ¿9 2-ny, 4,1 (zu, a, a=s, -cgzny, 4,21 (aa, 8, ocas), 5,39 (1n, a, a=4,s, e-n), s,ss (za, m, 3-CH=C§ I 7-H), 6,61 (1/23, Ö, J=11, 3,-CH 018), 7,05 (1/ZH, d, j=16, 3-CH trans). §f 53 ':_ '" àwo 259 §§egg1 6 N *CORE _:- H,H'l¿:;::H-â\\ocn3 ö¿::T1:,c:;š>cacacazçšáïïjânlz 1.12 e: 7-[ä-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacet- amidq7-3-[3-(3-aminopyridinio)-1-propen-1-yl]-3-cefem-d- karboxylat (I-1E) 716 ng (1 mmol) difenylmetyl-7-[?-(S-amino-1,2,4-tiadiazol- 3-yl)-2-metoxiiminoacetamidq]-3-(3-jod-1-propen-1-y1)-3- cefen-4-karboxylat (IX-1) (E)-sattes till en omrörd lös- ning av 188 mg (2 mmol) 3-aminopyridin i 1 ml DMSO. Bland- ningen omrördes 1 timme och späddes med 20 ml etylacetat.

Den erhållna fallningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med etylacetat och torkades för erhållande av 520 ng av ett gult pulver. En blandning av 500 mg av pulv- ret, 5 ml myrsyra och 50 mg natriumbisulfit ømrördes 30 minuter vid 40°C. Blandningen koncentrerades i.vakuum, upp- löstes i 40 ml vatten och filtrerades för avlägsnande av olösligt material. Vattenlösningen krømatograferades på en reversfaskolonn (fyllning av PrepPAK-S00/C18, 100 ml) med en 7,5 8-ig vattenlösning av metanol. De fraktioner som innehöll den önskade föreningen indunstades och lyc- filiserades för erhållande av den i rubriken angivna före- ningen (1-1:) (7 mg, 1,4s), amp. överstigande 1ss°b (sanae:- delning.

J 54 r,| ä, 4705259 n: Jm” an* a4oo, ms, 1615. mo, 1600. mfix uv . lfåf“t'°“ff°f'° W” 7* mn (nfcm) 246 (403), zso (ass). mm = s°z° 3,12. (za, m, z-a), 4,14 (an, s, ocas), s,as PP” (sa, m, s-a a. cnæn-cgz), 5,9 (m, a, a=4,s, 7-H), 6,1 (1H, m, 3-CH=C§), 7,05 (13, d, J=16, 3'CH: tran5)| 8:1 (13: mo Py-H5): 8,54 (1H, br-s, Py-H6), 8,68 (1H, m, Py-H4), 9,4 (13, m, Py-H2).

Behandling av IX-1 (716 mg, 1 mmol) med 324 mg (2 mmol) 3-t-butoxikarbonylaminopyridin medelst ett förfarande liknande det ovan beskrivna gav 12 mg (2,3%) av I-1EJ Exemggl 7 / ocg: oc? c N s ñ-conn-í I (I .

Haft S N\ å" u / ca-cuCflzçN: l. šnaz I-12 az/3 1 1/1 7-Z?-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacet- flviëüfë-ß-šß-ëfßifëflrï-Pfirsiêêfliélfï-Pwaeflfï-ïüfê-ssfsm- 4-karbøxy1afwx-1sy' t' ' ' ' " " ~¿~“_ m blananmg av soo mg (0,1 man aifenynuetyhv-[ä-(s- aminc-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacetam1dq]>3- (3-jod-1-propen-1-yl)-3-cefem-4-karboxylat (IX-1) (2/E= 2/1) och 66 mg (0,7 mmol) 3-aminopyridin 1 1 ml dimetyl- sulfoxid omrördes 20 minuter vid rumstemperatur. Bland- ningen späddes med 10 ml etylacetat och 10 ml eter och wa 1- ëåo 259 den erhållna fällningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med 10 ml eter och torkades. Det kvaternise- rade saltet upplöstes i 3 ml myrsyra innehållande 0,3 ml koncentrerad Hcl och omrördes 1,5 timmar vid rums- temeratur. Blandningen koncentrerades till torrhet under reducerat tryck. återstoden upplöstes:l10 ml 2% HC1 och filtrerades. vattenskiktet kromatograferades på en revers- faskolonn (PrepPAK-500/C18, 100 ml). Efter tvättning med S00 ml vatten eluerades kolonnen med en 5 %-ig vatten- lösning av metanol. De fraktioner som innehöll den i rub- riken angivna föreningen kombinerades, koncentrerades 1 vakuum och frystorkades för erhållande av 15 mg (4,2%) av den i rubriken angivna föreningen (I-1E) (Z/E = 1/1) som ett färglöst amorft pulver. Smp. överstigande 160°C (sönderdelning)Ä m = våg: 01:51 3400, 1765, 1675, 1620, 1600. uv = lfåffatbuffert (PH 7) mn (sffcm) 244 (434), 282 (333). mm = 8D”S°'d6*°2° 3,73 (214, m), 4,14:(3n, s, oca3), 5,35 PP” (an, m, 6-n a. cnæn-cgz). 6,0 (za, m, v-n a. 3-ca=cg), 6,6 (1/2n, a, J=11, 3-cn cis), 7,05 (vaga, J=16, 3,cn trans), 8,08 (13, m, Py-H5), 8,6 IZH, m: PY-H4'6)| 9:4 (131 m: PY'H2)- nxengg i s 3 ,f$ | | E °°“” | , aan/L s/L \oca oàpu / R-cacngÖWCm 3 470 è59 *' se 'l v' ;"| J! 7-(1-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacet- amidq]-3-[3-(3-formylaminopyridinio)-1-propen-1-y1]-3- cefel-4-karboxylat (I-1F).

En blandning av 716 mg (1 mmol) difenylmetyl-7-[2-(5- amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacetamidq]-3- (3-jod-1-propen-1-yl)-3-cefem-4-karboxylat (IX-1) (E) och 244 mg (2 mmol) 3-formylaminopyridin_(framställd medelst förfarandet enligt N. Enomoto gg¿¿l., Bull.

Chem. Soc. Japan, áâ, 2665 (1972)) i 2 ml DMSO omrördes i rumstemperatur 1 timme och hälldes i 290 ml etylacetat.

Fällningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades väl med etylacetat och torkades. En blandning av 500 g av kvaterniserade saltet och 50 mg natriumbisulfit i 5 ml HCOOH omrördes 80 minuter vid 40-50°C och indunstades I till torrhet i vakuum. Återstoden upplöstes i vatten (40 ml), neutraliserades med natriumvätekarbonat och filtrerades för avlägsnande av olösligt material. Det klara filtratet kromatograferades på en reversfaskolonn, PrepRAK-500/C18 (100 ml) med vatten och 5% metanol, 10% metamdq 20% metanol och 30% metanol. De fraktioner som innehöll den önskade föreningen kombinerades, koncentre- rades 1 vakuum och lyofiliserades för erhållande av 16 mg (2,9t) av den 1 rubriken angivna föreningen (I-1F) (E) som ett brunfärgat pulver. Smp. överstigande 170°C (sönder- delning).

IR våg: cm-1 3440(br), 1760, 1670, 1620(br), 1590.

UV : ëågâfatbuffert (pH 7)nm (sltcm) 218 (428), 248 (3621, zso (414;. 6°2°*“““°°s 3,68 (za, br, 2-ny, 4,15 (au, 8, ocua), PP” s,91_(1n, a, a=4,s, 1-n), 6,25 (1n, m, ca=cg-cazy, 6,98 (1n, a, J=1s, 3-ca trans), a,s-1,9 (4n, m, Py-H), 9,3s (m, br, Nflcgo) . _' ha sv i ”470 259 Exegel 9 .fs 3 Mm ~ .æ nzn s/ ocs n / CH-CBCI, \ ' "\'_ C I-IG tg IP' nu 7-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacet- amidq]-3-[3-(3-karbamoylpyridinio)-1-propen-1-yl]-3-cefem- 4-karboxylat (I-1G) Till en lösning av 716 mg (1 mmol) difenylmetyl-7-[ë-(S- amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacetamidq7-3-(3- jodr1-propen-1-yl)-3-cefem-4-karboxylat (IX-1) (E) i 2 ml DMSO sattes 244 mg (2 mmol) nikotinamid och blandningen omrördes 1,5 timmar vid omgivningens temperatur och häll- desri 200 ml etylacetat under omröring. Den erhållna fäll- ninen tillvaratogs genom filtrering. Det.kvatern1serade saltet (500 mg) upplöstes i S ml HCOOH i närvaro av 50 mg natriumbisulfit och blandningen upphettades 40 minuter vid 40-50°C under omröring och;indunstades till torrhet. Ater- stoden upplöstes i 40 ml vatten och ett olösligt fast material avfiltrerades och tvättades med en liten mängd vatten. Filtratet och tvättvätskan kombinerades och krouatograferades på en reversfaskolonn, PrepPAK-500/C18 (100 ml). Efter eluering med vatten och i tur och ordning en 5 %-ig vattenlösning, 10 %-ig 20L%aig-vattenlösning av metanol kombinerades de fraktioner som innehöll det önska- de naterialet, koncentrerades 1 väkuum och frystorkades för erhållande av 21 mg (3,8%! av den i rubriken angivna föreningen (I-1G) (E) som ett gult pulver. Smp. över- stigande 175°C (sönderdelning). i.. 58 47Ût259 t". v' '"'| za = ufifií cm" zaaocbr), 1160, 1610, 1600. w g xânäfatbuffert (pl-I 7? mn (åren) 235 (326), 2" (Sk, 405), 290 (446). una = 6°z°*“aH°°s 3,68 (za, br, 2-H), 4,15 (an, 8, ocna), PP” s,s2 (1n, a, J=4,s, 6-na, 5,45 (13, a, J=7, cuæfl-cgz), 5,86 (m, a, J= 1o 4,s, 1-H), s,1s (1n, a-t, a=1e a 1, f 3-ca=cg), 1,oo (1n, a, a=16, 3-ca trans), 8,23 (1H, mf Py-H5), 9,03 (2H, m, Py-H4&6), 9,34 (1H, s, Py-H2).

Exemgel 10 S _ N u fi CONK l/ - 0 N,1l\ I, n\\°ca ófif- N .z' CHcHcu;§š<ï:j$>-CONE2 az S - 3 coåa ' ' -' I-IH *B 7-12-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiÅinoacetamidq7- Bfläf(4fkarbamoy1pyridipio)-1fpsepen-1-yL?-§fcefem-4fkarb- oxylat (I-13) t ' -" ' e* ' ' ' ' ' Till en omrörd lösning av 716 mg (1 mmoli difenylmety1-7- [2-(S-amino-1,2,4-tiadiazol-Bêyl)-2-metox1iminoacetam1dq]- 3-(3-jod-1-propen-1-yl)-3-cefem-4-karboxylat (IX-1) (E) 1 2 ml torr DMSO sattes 244 mg (2 mmol) isonikotinamid. Bland- ningen omrördes 1 timme vid rumstemperatur och hälldes där- 4 “f š47o 259 efter 1 zoo mi eey1a=a:at. nen ern¿11na°fa11n1ngen :iii- varatogs genom filtrering, tvättade: väl med etylacetat och torkades. En omrörd blandning av det kvaterniserade- materialet (400 mg) och 40 mg natriumbisulfit i 4 ml HCOOH upphettades 1 timme vid 40-S0°C och indunstades till torrhet under reducerat tryck. Det fasta råmateria- let upplöstes i 40 ml vatten. Efter filtrering av olös- ligt material kromatograferades filtratet på en revers- faskolonn (fyllning av PrepPAK/C18, 100 ml) under använd- ning av vatten och en 5 %-ig, 10 %-ig, 20 %-ig och 30 %-ig vattenlösning av metanol som elueringsmedel. De fraktio- ner som innehöll den önskade föreningen kombinerades, in- dunstades och lyofiliserades för erhållande av 21 mg (3,8%) av den i rubriken angivna föreningen (I-1H) (E) som ett blekgult pulver. Smp. överstigande 180°C (sönderdelning) vKBr -1 IR Cm 3340(br), 1760, 1670, 1600.

REX uv = zšgïfatbuffeff (PH 7)nm (n}*em) ßzz (362, zas (452). una = 6D2°*“aH°°s 3,68 (zu, br, 2-n),4ns (an, S, ocn3), PP” 5,33 (1aI a, J=4,s, s-n), 5,46 (za, a, J=1, ca=cn-cgz), s,so (1n, a, a=4,s, 7"H)| d-t' a 7' 7,02 (1H, d. J=16, 3-CH trans¥, 8,43 I 9,09 (vardera 28, d, J=7, Py-H). àaégèi ii s ul ll i conz if' ca¿ua¿ L - azn s-'11 nK“0ca¿ ¿;"' *" cs-carmnš? /' \ 1-11 tg 4702259 É *' so I 7-12-(5-amino-1;2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacet- amidq7-3-[§-(3-aminometylpyridinio)-1-propen-1-yl]-3-cefem- 4-karboxylat (I-11) En blandning av 716 mg (1 mmol) d1fenylmetyl-7-[2-(5- amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiim1noacetamidq]-3- (3-jod-1-propen-1-yl)-3-cefem-4-karboxylat (IX-1) (E) och 516 mg (2 mmol) 3-(t-butyloxikarbonylaminometyl)- pyridin i 2ml DMSO omrördes 30 minuter vid omgivningens temperatur. Blandningen hälldes i 200 ml etylacetat och fällningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades~väl med etylacetat och torkades. En blandning av det kvater- niserade saltet (500 mg) och 50 mg natriumbisulfit i 5 ml HCOOH omrördes 80 minuter vid 40-SOOC och indunstades till torrhet under reducerat tryck. Det resterande fasta materialet upplöstes i 40 ml vatten och blandningen neutra- liserades med natriumvätekarbonat. Olösligt material av- filtrerades och filtratet kromatograferades på en revers- faskolonn (fyllning från en PrepPAK-S00/C18-patron, 100 ml), varvid eluering skedde i tur och ordning med en 5 %-ig, %-ig, 20 %-ig och 30 %-ig vattenlösning av metanol. De fraktioner”som innehöll den önskade föreningen kombinera- des, industades och lyofiliserades för erhållande av 10 mg (1,8%) av deniivrubriken angivna föreningen (I-1I) (E) som ett brunfärgat pulver.

In = fišï cm'1 ssso(br), 1160, 1sso(sk), 1szo(sx). uv = >§§§fà*b“ff°“ 'PH 7' (nPcm) zss (sk, zso), zas (370). mm = c°z°*“°“°°s 3,6: (za, br, z-a), 4,16 (an, s, ocna), PP” s,9a (1n, a, a=1s, 3-ca trans), s,os (13: mr PY'H5): 8:50 (13: mv PY'H4)r 8,80 (28, m, Py-HZI6). evo 259 .EÅLQLIÅ H f conn---Tf's flzliJL-j koola, J'- nïåcnzcncnzçgonaz 1-1: " -s _; 7-[ä-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoaoet- amidq]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)-1-propen-1-yl]-3- cefem-4-karboxylat (I-1H) \ En blandning av 4,1 g (5,7 mmol) difenylmety1-7-[ë-(5- amino-1}2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacetamidq]-3- (3-jod-1-propen-1-yl)-3-cefem-4-karboxylat (IX-1) E- isomer) och 1,4 g (11 mmol) isonikotinanid i 6m1 torr DMSO omrördes 2 timmar vid rumstemeratur under över- vakning medelst TLC (silikagelplatta, CHCl3:CH3OH = 3:1).

Reaktionsblandningen späddes med 100 nl etylacetat för separation av ett gult gummi, som behandlades med l0fml-myr- syra och 390 mg natriumbisulfit vid 45°C under 30 minuter.

Den erhållna lösningen koncentrerades till torrhet. Ater- stoden upplöstes i 100 ml vatten och olösligt material av- lågsnades genom filtrering. Kombinationen av filtrat och vattentvättvätska applicerades'på toppen av en kolonn inne- hållande reversfasfyllning (PrepPAK-500/C18, 120 ml).

Kolonnen eluerades med vatten. Eluatet tillvaratogs i fraktioner om 300 ml och övervakades medelst UV (254 nm) och HWLC (Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, 0,01 M ammonium- fosfatbuffert; pH 7,2 innehållande 20% metanol). Frak- tionerna nr. 4 och 5 kombinerades och koncentrerades till en liten volym. Lyofilisering gav 250 ng (8,1%) av den i rubriken angivna förening I-1H med en smp. överstigande 1so°c (sanaeraeining) . 4703:39 =- ~ sz u' J' I' Spektra visade att produkten var identisk med den som erhölls enligt exempel 10.

Framställning av hgdrokloriden - Till en suspension av 98 mg (0,18 mmol) av förening I-1H i 1 ml metanol sattes 0,1 ml 19 %-ig saltsyra och blandningen omrördes S minu- ter. Till den erhållna gula lösningen sattes 100 ml ace- ton för bildning av en fällning, som tillvaratogs genom filtrering, tvättades med 2 x 10 ml aceton och torkades i vakuum för erhållande av hwäxkloridsaltet av I-18 som ett färglöst pulver. Utbyte 88 mg (79%). Smp. överstigande 19o°c (sönaeraeining). m = nå: ef' aaoo, 1770, 1sso, 1620.

UV z lšgâfatbuffert (pH 7) nm (E:%cm) 227 (385), 286 (374). una = @“2° 2,32 (1n, S, aceton-H), 3,79 (zu, br-S, PP” 2-H), 4,17 an, s, ocn3), 5,34 (1n, a, J=4,s, d] J=7| J=4|5; 7-H)| d-tf i 7' 3-'cH=C§)y d] 51516; B-cg), I 9,1 (vardera 23, d, J=7, Py-H). nxenggi 13 1,s . u -ä coun l I u j N s n2n'L\sf' \\uca3 o/F_' 'I 1-13 *B Ilr 63 47ø 259 7-lä-(S-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoaoet- amidq7-3-[3-(2-metyltiazolio)-1-propen-1-yl]-3-cefem- 4-karbogylat (I-1J) Till en blandning av 714 mg (1 mmol) difenylmetyl-7-[?- (S-anino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metokiiminoaoetamidq7-3- (3-jod-1-propen-1-yl)-3-cefem-4-karboxylat (IX-1) (E) och 198 mg (2 mel) z-meeyiciazei [framställd medelst förfarandet enligt R. P. Kurkjïf E. V. Brown, J. Am.

Chem. Soc., 11, 5778 (19S2L7 i 10 ml torr CHZCI2 sattes Asian, (renhet eos, 217 mg, 1 mmm via -2o°c. niananingen omrördes 30 minuter vid rumstemperatur och filtrerades.

Fällningen extraherades med 3 x 20 ml 10% CH3OH-CHCI3.

De kombinerade extrakten tvättades med 2 x 5 ml salt- lösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades till torrhet för erhållande av en gul återstod, som tri- turerades med isopropyleter och filtrerades för erhållande av 350 mg av den kvaterniserade produkten. En blandning av detta fasta material, 35 mg natriumbisulfit och 3,5 ml myrsyra omrördes 30 minuter vid 40°C. Blandningen koncentrerades för avlägsnande av myrsyran och återstoden späddes med 40 ml vatten. Viss mängd olösligt material avlägsnades genom filtrering. Filtratet applioerades på en reversfaskolonn (PrepPAK-500/C18, 100 ml). Kolonnen eluerades med 200 ml vatten, 400 ml av en 5 8-ig vatten- lösning avmetanol och 300 ml av en 10 t-ig vattenlösning av metanol i tur och ordning. De fraktioner som innehöll den önskade produkten poolades på basis av HPLC-analys (Liohrosorb RP-18, 4 x 300 mm, 0,01 M ammoniumfosfatbüffert pä 7,2 innehållande 20% metanol). Den kombinerade lösningen konoentrerades till en liten volym och lyofiliserades för erhållande 40 mg (7,7%) av den i rubriken angivna före- ningen u-m (s) . smp; zsvereelgenae 195% (eanaeraei- ning). ' 410 _1559 * 64 »1-.1 11.1 1 i' na = ä; cm-'1 asoo, 1160, 1660, 1600. av : Åâgâfatbuffert (pH 7) nm (E1%cm, 238 (442), 292 (4211. man = 6§¿:*”“S°'d6 ;a,o6 (an, s, c1az61-cg31, 3,14 (zu, br-s, 2-H), 4,19 (3H, s, OCH3), 5,92 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,1 (13, m, '- 3-CH=C§), 6,8 (13, d, J=16, 3-CH trans), '8,04 & 8,23 (vardera 1H, d, J=4, f- tiazol-E).

Exempel 14 s N fi com-z-ÉI/ 6669 1-11, *s - 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacet- ”#197 -ëffë- féfhßrdfa=¥iwetv1vïaiëf+fl4ei f? -P¥°1.=e==f1-¥1.Jf?- cefemÉ4*karboxy1at'(I-1L)." m blandning av 1,o1 g (1,5 mi) a1feny1-1-fi-(s-am1n6- 1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminøacetamidq7-3-(3-jod- 1-propen-1-yl)-3-cefem-4-karboxylat (IX-1) (E-isomer), 818 mg (7,5 mmol) 4-hydroximetylpyridin 1 4,5 ml CH3CN øch 3 ml metanol omrördes vid rumstemperatur 1 timme under kväveatmøsfär. Efter avlägsnande av lösningsmedlen genom indunstning triturerades den resterande oljan med isøprøpyleter, tillvaratogs gencm filtrering och tvätta- des med 10 ml av en 3:1-blandning av isopropyleter och i_ 55 2 , *fjf §§7Û 2ɧ9 metanol för erhållande 1,28 g av den kvaterniserade cefemestern som ett gult pulver. En lösning av den kvaterniseradé estern (1,2S g) och 600 mg natriumbi- sulfit i 10 ml 85 %-ig HCOOH omrördes 1 timme vid rums- temperatur under kväveatmosfär. Efter tillsats av S ml 85 2-ig HCOOH omrördes blandningen under samma betingel- ser ytterligare 1 timme. Toluen tillsattes och reaktions- blandningen indunstades azeotropiskt under reducerat tryck. Aterstoden triturerades med aceton för erhållande av 1,17 g av det råa formiatet av den i rubriken angivna _'-,föreningen. En suspension av denna förening (1,15 g) i 100 ml vatten filtrerades för avlägsnande av olösligt material, som tvättades med 2 x 10 ml vatten. Filtratet och tvättvätskorna kombinerades och underkastades revers- faskolonnkromatografi. Kolonnen, som var fylld med fyll- ningen från en(prepPAK-500/C18-patron (Waters) 60 ml), framkallades i tur och ordning med vatten, 5 %=ig meta- nol och 10 %-ig metanol. De fraktioner som innehöll den önskade föreningen kombinerades, koncentrerades under reducerat tryck och utfälldes genom tillsats av aceton för erhållande av 100 mg av den i rubriken angivna före- ningen (I-1L) som ett blekgült'pulver. Till en suspension av pulvret (90 mg) i 9 ml metanol sattes 0,5 ml 1N H61 i metanol och blandningen omrördes vid rumstemperatur och koncentrerades i vakuum. Till koncentratet sattes isopropanol för utfällning av 77 mg av hydrokloriden av den i rubriken angivna föreningen som ett blekgult pulver. smp. averseiganae 19o°c tsanaeraelning). »ššš m' UV _ fosfatbuffert (pH 7) ' *max nn (e), 230 tzzsoo). 264 (sn, 16300) 1 IR , 1775, 1670, 1635, 1530. 8°2° PPM 3,83 (23, br. 2-CH), 4,17 (33, s, OCH3), ,06 (za, s, 1) _§20H), 5,36 (1n, a, J=4,s az, s-n), 5,41 (za, a, J=1 az, cn=cn-cgza, ,94 (13, a, J=4,s sz, 1-n), s,ss_j1n, a-e, NHR 470 ÉÉ9 se =+JJnr J=16 Och 7 Hz, CH=C§CH2)| 7,13 (1H| d, J=16 Hz, C§=CH-CH2), 8,08 och 8,83 (vardera 28, d, J=7 H2, Py-B). 1-zu ' 'E 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-etoxiiminoacetamidq7- 3-[3-(4-karbamoylpyridinio)-1-propen-1-y1]-3-cefem-4-karb- oxyxat (1«zH)' Till en lösning av 200 mg 7-amino-3-[3-(4-karbamoylpyridi- nio)-1-propen-W-yl]-3-cefem-4-karboxylat-hydroklorid (E- isomer) i S ml av en 50 %-ig vattenlösning av aceton sattes portionsvis 190 mg 2-etoxiimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol- 3-yl)acetylklorid-hydroklorid (framställd medelst det för- farande som beskrives i den publicerade japanska patent- ansökningen (Kokai) 57-24389 (2/8/82)) och blandningen in- ställdes på pH 0,5-7,0 med 2 N natriumkarbonat (cirka 1 ml).

Reaktionsblandningen omrördes vid 10°C under 1 timme, sur- gjordes till pH 2 med 1 N saltsyra och indunstades i vakuum. ' återstoden filtrerades och filtratet,kromatograferades på en kolonn av H2-20, som eluerades i tur och ordning med 500 nl vatten och en 25 %-ig vattenlösning av isopropanol.

De fraktioner som innehöll den önskade produkten kombinera- des och indunstades under reducerat tryck. Den oljiga åter- stoden behandlades med 20 ml isopropanol för erhållande av 263 ng (93%) av deníi rubriken angivna föreningen (I-23). 67 fïfiar CD _ NJ 'LTI VD Smp. 170°C (sönderdelning).

Till en omrörd suspension av 225 ng (0,40 mmol) av ovan angivna zwitterjon i 10 ml metanol sattes 1 ml 1 N salt- syra i metanol och blandningen-omrördes 30 minuter vid rumstemperatur. Lösningen filtrerades och koncentrerades under reducerat tryck. Till återstoden sattes 15 nl iso- propylalkohol och den erhållna fällningen tillvaratogs genom filtrering och torkades i vakuun för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som dess hydroklorid. utbyte 146 mg (sve). smp. 16o°c (sazaq;ae1z1zg). upp- skattad renhet 65%.

IR : vKBr max cm'1, 3330, 1780, 16so, 1620. uv = lígïfatbuffert (PH 7) nm (6), 227 (223oo), zss (2280Û). man: &”2° 1,44 (sa, t, J=v az, oca2-cg3), 3,74 (za, PP” br. z, 2-a), 4,45 (za, q, J=7 az, ocg2-ca3), ,36 (m, a, J=41s az, s-a), 5,46 (za, a, ai? az, 3-ca=ca-cgz), 5,92 (1a, d, J=4,5 az, 7-11), 6,20 (m, m, s-caæg), 7,04 (1a, a, a=16 az, s-cgæa), 8,43 (za, a, a=1 az, .Py-HA), 9,10 (2H, d, J=7 Ez, Py-HB). azeg 1 16 ' 7-12-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacet- aaiflal-ßffêf(êfkërbafwïlvvriflßialf?-P¥°Psflf!-2Ufë-; _ cefez-a-xarxsøzyiztxx-flaï (a-izømezr k ' ' Detta exempel visar framställning av förening I-13 via det sista stegen av reaktionsschema 1a eller 1b, där mellanprodukten benshydry1-7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol- 3-yl)-2-metoxiiminoacetamidq7-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)- 1-propen-1-yl]-3-cefem-4-karboxylat-forfiiat (XXVII-18) 470Éš9 ï~ sa \""'v"-1¥v\ I' U isoleras.

A. Benshydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2- metoxiiminoacetamidqj-3-[3-(4-karbamoyl-1-pyridinio)-1- propen-1-yl]-3-cefem-4-karboxylat-formiat (ßëisomer) (XXVII-1H) 0 " En lösning av 34 g (7S% renhet) XII-1H (fa = fen E-isomer) i 200 ml av en 1:1*blandning av aceton och metanol appli- cerades på en kolonn av Arrberlite. IRA-410 (formiatform 340 ml). Kolonnen eluerades med samma lösningsmedelssystem.

Den första fraktionen (1 liter) indunstades till cirka 100 ml av volymen och den bruna återstoden triturerades med 400 ml isopropyleter. Det erhållna pulvret tillvara- togs genom filtrering och torkades i vakuum för erhållande av 29 g (75% renhet medelst HPLC) av den i rubriken angivna föreningen XXVII-1H (E-isomer) som ett brunt pulver med en smp. överstigande 1S0°C (sönderdelning).

Ia = 0:2: cm'1 zsoo, 1780, 1sao, 1630, 1soo. uv = lägg” nu (s'* ) 282 (186). gåtan-dfi/CH30H-d4(1/T) ¿'° (35, 8' OCHB), 5,26' (1n, a, q=4,s az, s-H), 5,43 (za, a, J=7 az, cg2u*), 5,99 (1n, a, J=4,s az, 7-H), 6,5 (18, n, 3-CH=C§)| 6,92 (1H, s, C§Ph2), 7,1 (18, d, J=16 Hz, 3+0§), 7,35 (1ou, m, vh¿g), 8,36 (1n, s, gcoo), 8,46 a 9,12 (2H vardera, d, J=8 Hz, PY-H) i _ a una . JP B. 7-12-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacet- an1ag7¿3-¿3-¶4-garbamqy1¿1-pyriainio)-1-propen-1-yi]-3 cefem=4~karboxylat (I-1H) {E*isomer)-ï ' En blandning av 29 g (75% renhet) XXVII-1H (E-isomer) från .I 'l ¶\r' 69 I 70 259 -f~ steg A och 290 ml 85 8-ig myrsyra omrördes 2 timmar vid rumstemperatur. Indunstning av blandningen gav en brun olja, som triturerades med 500 ml aceton. Pulvret till- varatogs genom filtrering, tvättades med 2 x 100 ml aceton och torkades i vakuum för erhållande av 24(g (50% renhet enligt HPLC) av denii rubriken angivna föreningen som råprodukt. Det bruna fasta materialet behandlades två gånger med 1 liter och 0,5 liter 2-N HCl. De vatten- haltiga extrakten kombinerades och infördes på en kolonn fylld med Diaion HP=20.(1.5 1). Kolonnen tvättades med 8“l_yatten och eluerades med 5 l 3Q,%-ig metanol. Den fraktion som innehöll den önskade produkten indunstades till cirka 30 ml. Koncentratet behandlades med 200 ml aceton för erhållande av en fällning, som tillvaratogs genom filtrering och forkades i vakuum för erhållande av 10,1 g (85% renhet) av den i rubriken angivna före- ningen (zwitterjon-form) som ett gult pulver. Till en suspension av denna produkt i 100 ml metanol sattes 1 N HCl i 55 ml metanol vid rumstemperatur och blandningen omrördes 30 minuter. Den erhållna klara lösningen filtre- rades för avlägsnande av olösligt material, koncentrera- des tillra S0 mlav volymen och utfälldes med 200 ml iso- propanol. Det erhållna pulvret tillvaratogs, tvättades med 50 ml isopropanol och torkades i vakuum för erhållande av 10,5 g (8S% renhet) av den i rubriken angivna före- ningen I-1H (E-isomer) (HCI-salt) med en smp. över- stiganae 1so°c (sanaeraeining). niexguie pulver. nšè5§§1'11 7-12-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacet- miflsl-ëfßf <êfkëïbss°z1wsiëinie>~f1-Pmësflfï-ïë-Yfß- _ _ cefem-4-xašnoxyxst'cr-1a) (B-xsomer) * - ~ - - - ~ ~ -- Detta exempel visar framställningen av förening I-18 via de sista stegen i reaktionsschema_la eller 1b, där mellanprodukten XXVII-13 (formiatet) gi isoleras. 4703259 “' 70 ~*Jflnr En lösning av 27,6 g (38,5 mmol) av IX-1 (E-isomer) och 22,8 g (187 mmol) isonikotinamid i en blandning av 120 ml CB3CN och 100 ml metanol omrördes 1 timme vid rums- temperatur under kväveatmosfär. Efter avdrivning av de organiska lösningsmedlen triturerades den oljiga åter- stoden med isopropyleter för erhållande av 50,5 g av en blandning av det Ékvaterniserade saltet och isonikotin- amid. En lösning av blandningen (S0,3 g) och 16 g natrium- bisulfit i 160 ml 85 %-ig HCOOH omrördes 40 minuter vid rumstemperatur och därefter 1 timme vid 40°C under kväve.

Blandningen indunstades i.vakuum. Den resterande oljan blandades med 50 ml toluen, indunstades azeotropiskt och triturerades med 400 ml aceton för erhållande av 27,8 g av den i rubriken angivna föreningen som en råprodukt.

Detta material behandlades två gånger med 2 N HC1 (1 1 och 0,5 l). Syraextrakten kombinerades och applicerades på en kolonn av HP-20-harts (1,5 1). Kolonnen eluerades med 9 l vatten och 10 l 30 %-ig metanol. De fraktioner som innehöll den önskade föreningen kombinerades och koncentrerades för erhållande av en gul olja, som tritu- rerades med 300 ml aceton för erhållande av 9,35 g av zwitterjonformen av den i rubriken angivna föreningen; Till en suspension av produkten (9,3 9) i 180 ml metanol sattes 1 N HCl i metanol (55 ml) för erhållande av en klar lösning. Lösningen koncentrerades i cirka 100 ml och spädes med isopropanol för utfällning av 9,50 g (ren- het 75%) av den i rubriken angivna föreningen I-1H 18- isomer) som sin hydroklorid. Blekgult amorft pulver med en smp. överstigande 195°C (sönderdelning).- såå-E' 1' ia 7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacet- amiêüfäßf$4f1$=fPa1P°Y¥PY¥1d491°1'lfPmPêlflfYl-Ifif . . cefenflâikarbogylat (I-1H)'(E-isomer)' Detta exempel visar framställningen av föreningen I-1H _25 259 via sista steget (7-N-acylering) i reaktionsschema 1c.

Till en iskyld suspension av 5,0 g (12,6 mol) av 7-amino- cefenhydrokloriden XXII-B (E-isomer) i 100 ml av en 50 %-ig vattenlösning av aceton sattes natriumbikarbonat i små por- tioner. Blandningen pH-värde övervakades medelst en pH- mätare under reaktionen. Till den kalla neutraliserade lösningen (PH cirka 7) sattes 4,0 g (1S,6 mmol) 2-(5- amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacetyklorid-hydro- klorid i små portioner under en tidsrymd av 1 timme och reaktionsblandningens pH-värde hölls inom intervallet 6,8- 7,5 genom tillsats alltefter behov av natriumbikarbonat.

Reaktionen övervakades även medelst tlc. Efter det att all förening XXII-H hade förbrukats surgjordes bland- _ ningen till pH 3 genom tillsats av 2 N klorvätesyra. Bland- ningen filtrerades och filtratet koncentrerades under redu- cerat tryck. Återstoden spâddes med 400 ml aceton för separation av fällningen; som tillvaratogs genom filtre- ring, varvid man erhöll 9,59 g av den i rubriken angivna föreningen som en råprodukt i form av ett ljusgult'pulver.

Uppskattad renhet 40% enligt HPLC. En suspension av rå- produkten (9,5 g) i°150 ml 2 N klorvätesyra filtrerades och filtratet adsorberades på en kolonn av S00 ml HP-20- harts. Efter tvättning med 1,5 l vatten eluerades kolonnen med en 25 %-ig vattenlösning av isopropylalkohol och elua- tet tillvaratogs i 100 ml fraktioner. De önskade frak- tionerna poolades, surgjordes med 10 ml 2 N klorvätesyra och koncentrerades. Den resterande_oljan triturerades med 200 ll isopropylalkohol och fällningen tillvaratogs genom filtrering. Efter torkning över fosforpentoxid erhölls ,18 g av hydrokloriden av den i rubriken angivna före- ningen X-1H (E-isomer) som ett gult amorft pulver. Smp. överstigande 190°C (sönderdelning). Uppskattad renhet 75%. 470 “E59 ï 72 4.1' I' .- gëggpgl 19 Rening och kristallisation av förening I-18 (E-isomer) Förening I-1H-hydroklorid, som erhölls i exempel 16, var ett blekgult amorft pulver med en renhet av 85%.

Förfarande 1 6 g av hydrokloriden med en renhet av 85% upplöstes i 20 ml vatten och fihmeraks genom en celite-dyna. Det bärnsstens: färgade filtratet (pH 2) fick passera en reversfaskolonn (fyllning från en prepPAK-500/C18-patron, Waters; 120 ml), som eluerades med vatten. Eluatet tillvaratogs i 120 ml fraktioner under övervakning medelst HPLCL Fraktionerna 3-5 kombinerades och koncentrerades i cirka 10 ml och ut- fälldes medelst 100 ml aceton för erhållande av 3,3 g av zwitterjonformen av I-1H (blekgult amorft pulver; uppskattad renhet 95%). ' Till en suspension av pulvret med en renhet av«95% (3,2 9) i 32 ml metanol sattes 1 N HCI i 18 ml metanol och bland- ningen omrördes vid rumstemperatur till dess en klar lös- ning erhölls. Lösningen filtrerades och filtratet koncentre- rades till cirka 10 ml. Till koncentratet sattes 100 ml isopæopanol för separation av en blekgul fällning, som tillvaratogs genom fitrering, tvättades med 5 ml isopropa- nol och torkades för erhållande av 2,6 g av HCl-saltet (amorft pulver; uppskattad renhet 95%).

En lösning av hydrokloriden med en renhet av 95% (1 g) i 4 nl vatten inställdes på pH 6,5 med 200 mg natriumväte- karbonat och omrördes 30 minuter. De kristaller som sepa- rerade under omröring tillvaratogs genom filtrering, tvättades med 2 x 5 ml vatten och torkades i vakuum för erhållande av 710 mg av I-13 (zwitterjonform) som blek- fi; 73 Uflïni 259 gula prismor. Smp. överstigande 18500 (sönderdelning).

Mikroanalys visade att föreningen förelog som trihydratet.

In = väg; cm'1, 17ao, 1695, 1660, 1630, 1610. uv = zš:§fa*b“ff°”t 'PH 7'nm (sl 221 (zzoooy, 290 zzsooøa.

NHR g snusa-a6+n2o ppm 3,45 (2H. br, S, 2-H), 3,9 (sn, s, ocg3), 4,99 (18. d, J=4.5 Hz, s-n), 5,16 (zu, a, Jav az, cg2u*),-s,s1 (1n, a, a=4,s az, 7-ny, s,s (1H, d-t,, J=1s 1 1 az, 3-cn-eg), 6,93 (1u, a, J=1s Hz, 3-çg;, 8,18 a 8,89 (vardera 2H, d, J=7 Hz,-Py- H).

Analys beräknat för c21n2°N8o6s2-3n2o= c, 42,14; H, 4,38 N| S' 101711 _ Funnet: C, 42,41; H, 4,35; N, 18,86; S, 11,00.

* Kolonn, Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm: Mobil fas, 0,01 H fosfatbuffert (pH 7,2)/CHBOH = 85/15: Detektering, UV (254 nm).

Förfarande 2 på kristallin I-13 hade erhållits genom förfarande 1 var det möjligt att erhålla den kristallinazwitterjonformen av I-18 direkt från den råa I-1H-hydrokloriden genom till- sats av några få kristaller av ren I*1H som groddkristaller.

En lösning av hydrokloriden med en renhet av 85% (250 mg) i 1 nl vatten behandlades med träkol. Lösningen inställdes på pH 6,5 med 60 mg natriumvätekarhonat och avfärgades med träkol. Filtratet försattes med groddkristaller, som hade erhållits från förfarande 1, och omrördes över natten vid rumstemperatur. De separerade kristallerna tillvara- togs genom filtrering, tvättades med 2 x 2 ml vatten och 4797559 ”. 74 u' n' f torkades under reducerat tryck för erhållande av 170 mg (801 utvinning) av blekgula prismor av I-13 (zwitterjon- forn)'med en smp. överstigande 185°C (sönderdelning), som var identisk med den som erhölls medelst förfarande 1 (vilket kunde visas genom IR, UV och NHR).

Den kristallina zwitterjonformen av förening I-1H var ringa löslig 1 vatten (6 mg/ml i saltlösning vid 23°C).

Exemggl 20 Ü coma--( s e 208 I I' I n B A s /N (m, 0/ cu-cn-cnz- 3 a? \ 1 2 4\ 2 I-lk *E 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacet- amidq]-3-[3-(3-hydroximetylpyridinio)-1-propenyl]-§fcefem- 4-karboxylat (I-1K) (E-isomer)' ' ' ' ' d ” A. Difenylmety1-7-[7-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-y1)-2- metoxiiminoacetamidq]-3-[3-(3-hydroximetylpyridinio)-1- propenyll-3-cefemf4fkarbokylat-jodid ¶$-isomeri_ __ (xII31K) Till en lösning av 1,79 g (2,5 mmol) IX-1 (E-isomer) i 2,5 ml metanol och 7,5 ml CH3CN sattes 545 mg (5 mmol) 3-hydroximetylpyridin och blandningen omrördes 3 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen hälldes i 100 ml etylacetat under kraftig omröring. Den erhållna fällningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med en liten volym etylacetat och torkades för erhållande av 2,06 g (100%) av den i rubriken angivna förening XII-1K som ett brun- färgat pulver. Smp. 170-180°C (sönderdelning). _ 15 70 259 fav 75 flå Ia = omax (nar) 1 cm' 1 11ao, 1125, 1615, 1615, 1sso, 1385, 1225, 1040, 750, 700. uv . :max (cznsoa) 1 nu 1:1* ) zeo (1961. 1 CN NHR 0 8 + 1 317 brus| 2-H)| s, OCHB), 4,70 (28, s, Py-Q§2- ca), s,2s (za, m, cnz-u*), 5,23 11n, a, a=snz, 6-H), s,9o (1x, a, J=sa=, 1-a), 6,34 (1a, m, - 3-ca=qg);fs,as (1n, a, a=1s Hz, 3-ca), 6,89 11a, S, cHPh21, 1,35 (1on, m, Ph-H), 1,9-8,9 (4u, m, Py-H).

B. 7-12-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiimino- acetamidq]-3-[3-(3-nydroximetylpyridinioif1fprogenyLZ- 3-cefemr4-karboxylat (I~1K) (E-isomer)'“' "' En blandning av 2,0 g (2,4 mmol) XII-1K (E-isomer) och 1 g natriumbisulfit i 10 ml 85 %-ig HCOOH omrördes 2 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen koncentre- rades till cirka 5 ml under reducerat tryck. Den oljiga återstoden hälldes i 100 ml aceton under kraftig omröring.

Fällningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med en liten mängd aceton och torkades för erhållande av 1,1 g av ett brunfärgat pulver, som renades genom kolonnkromato- grafi (under användning av fyllningen från en PrepPAK- 500/C18-patron (Waters)) för erhållande av 283 mg (22%) av I-1K som ett amorft pulver. Pulvret kristalliserades ur 48 svavelsyra och aceton för erhållande av 144 mg av den i rubriken angivna föreningen I-1: som färglösa nålar. smp. 1ss-1sa°c (sanaeraelningr. 1 1715, 1saosh, 1eso, 1s3o, 1225, 1045, 850.

IR : Vmax (KBr) i cm 76 'ÜJ JII f ' 47Û "259 uv = um (fasfaubuffere, pa 'n 1 mn (arm) 236,5 (283) 275 Bh, (280), 292,5 (330).

NMR Ü i S; s; 4,97 (2H, S, Py-Q§20H), 5,35 (1H, Ö, J=4Hz| 6-H)| d' J=6,5Hz' cnz-NÜ, 5,92 (m, a, J=4nz, v-H), 6,18 (1H| dftg J=16Hz) J=6|5Hz| 3-cH=cE_)y d; d*fl, J=8HZ, J=6H2, Py°H), 8,60 (1H, å, J=8|Hzy PY:H)| d; J=6Hz| Py- H)| s' Exemgel 21 3 -^ CORE FIS :m9 g \ _ ' _B2u/Ls/L' \°cn3 04"" / cnica-cagrg-conacaa I-1! 'E 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(Z)-metcxiimino- acetanidq]-3-[3-(4-NfmetylkarbameylpyridiniqQ-1fpropenylj- 3-cefem-4-karboxylat (I-1H)"(E-isomer) ' ""' ' ' En blandning av 450 mg (0,62 mmol) difenyl-7-[2-(5-amino- 1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(3-jod-1- propenyl)-3-cefem-4-karboxylat (IX-1) (E-isomer) och 215 mg (1,58 mmol) 4-N-metylkarbamoylpyridin [framställd medelst förfarandet enligt M. Samejima, Yakugaku Zasshi, QQ, 1706 (1960)J 1 2 ml acetonitril omrördes 5 timmar vid rumstempe- ratur under kväveatmosfär. Blandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden triturerades med eter för erhållande av 530 mg av det kvaternära saltet. En bland- ning av det fasta materialet och 150 mg natriumbisulfit -u :70 259. i 2 nl 85 8-ig myrsyra omrördes 4 timmar och upphettades därefter 30 minuter vid 40° . Blandningen indunstades under reducerat tryck. återstoden triturerades med aceton och råprodukten tillvaratogs genom filtrering. Råprodukten kromatograferades på en kolonn av HP-20 (1,5 x 18 cm) och kolonnen eluerades med vatten och en 30 S-ig vattenlös- ning av metanol. Det metanoliska eluatet indunstades under reducerat tryck och återstoden frystorkades för erhållande av 140 mg av ett amorft pulver, som ytterligare renades medelst HPLC (kolonn: Lichrosorb RP-18, lösningsmedel: % aetanol) och èluatet från HPLC frystorkades för erhållande av 60 mg (18%) av den i rubriken angivna pro- dukten I-1M. Smp. 180-183°C (sönderdelning). Uppskattad renhet: 80%. 1 :R = u (xßr) i cm' 1760, 1660, 1600. max UV : lmax (fosfatbuffert, pH 7) i nm (¿) 230 (22100), 286 (22100).

NHR : 3020) i ppm 3,08 (33, s, C0NHC§3), 3,72 (2H, s, 2-H), 4,16 (3H, s, OCH3), 5,35 (1E, d, J=4,5Hz), 6-H), 5,95 (1H, d, J=4,5Hz, 7-H), 7,00 (1H, d, J=16Hz, 3-CH), 8,35 (23, d, J-682, pyridin-H), 9,05 (ZH, d, J=16Hz, pyridin-H).

Exegel 22 n' I ---coun:\/ s rank s: ben, unïåcnzcn-cnåø-cooa I-ll *E/2 I 7/I 47nïå59 i» va -ßmllf' 7-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacet- amidq]-3-[3-(4-karboxipyridinio)-1-propenyl]-3-cefem-4- karboxylat (I-18) s Till en omrörd suspension av 340 mg (2,8 mmol) isonikotin- syra i 3,5 ml torr DMF sattes 0,7 ml (2,8 mmol) N,0-bis- (trimetylsilyl)acetamid under kväveatmosfär. Till den er- hållna klara lösningen sattes 720 mg (1 mmol) difenylmetyl- 7-12-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacetamidq]- 3-(3-jod-1-propenyl)-3-cefem-4-karboxylat (IX-1) (E-isomer) i en portion och den röda lösningen omrördes 1,5 timmar - vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen sattes droppvis till en omrörd mättad natriumkloridlösning (S0 ml), som innehöll 150 mg natriumtiosulfat. Den gula fällningen till- varatogs genom filtrering, tvättades med vatten och torka- des för erhållande 722 mg av ett blekgult pulver. Pulvret (700 mg) och natriumbisulfit (70 mg) upplöstes i 5 ml 85 %-ig myrsyra och"lösningen fick stå 1,5 timmar vid rumstemperatur. Blandningen suspenderades i 50 ml toluen och koncentrerades. Aterstoden triturerades med 70 ml ace- ton och fällningen isolerades genom filtrering för er- hållande av 421 mg_av ett gult pulver. Detta råa pulver (400 mg) suspenderades i 2 ml vatten och till suspensionen sattes natriumbikarbonat. Den erhållna mörka lösningen adsorberades på en kolonn innehållande 50 ml fyllning från en PrepPAK/C18-patron (Water's System 500) och kolonnen eluerades med 200 ml vatten. Eluatet fraktionerades i tio“fraktioner (20 ml vardera) och de önskade fraktionerna (fraktionerna nr. 4-7) kombinerades, surgjordes till pH 3 med 2N klorvätesyra och koncentrerades. återstoden tri- turerades med 30 ml aceton och fällningen tillvaratogs genom filtrering för erhållande av 201 mg (37%) av den i rubriken angivna föreningen I-1N som ett gult pulver.

E/z = 1/1; so: renhet. smp. averstiganae 1s9°c (sönder- delning). -_~ 19 4í0 259 1 n: = v x (mr) 1 cm' 1710, 1665, 1600. ma UV : Ämax (fosfatbuffert, pH 7= i nn (z) 227 (22500), 290 (22100).

NHR : ;(D20 + NaHC03) i ppm 3,7 (28, br.s), 4,15 (33, s), ,32 (13, d, J=4Hz), 5,39 (28, d, J=6Hz), 6,14 (1H, d-t, J=15,5 och 6Hz), 7,03 (18, d, J=15,5Hz), 8,31 (23, d, J=7Hz), 8,94 (28, d,_J=7H2).

Exemgel 23 N H ä com: i/ s I 1 .Banks \oca3 fp” / ages-ena- c I-10 *E 7-[2-(5-aminø-1,2,4-tiadia20l~3-yl)-2-(Z)-ñet0XiiminO- acetanidq]-3-[3-(2,3-cyklopentenopyridinio)f1fpropenyl]-_ 3-cefem-4-karboxyïat (I-10)'(E-isomerl " ' ' En blandning av 450 mg (0,62 mmol) difenylmetyl-7-[2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacetamidq]- 3-(3¿jod-1-prcpenyl)-3-cefem-4-karboxylat (IX-1) (E- isomer) och 217 mg (1,83 mmol) 2,3-cyklopentenopyridin i 2 ml acetonitril omrördes under kväveatmosfär 4 timmar vid rustemperatur. Efter indunstning under reducerat tryck triturerades blandningen med eter för erhållande av 560 mg av det Ikvaternåra saltet. En blandning av det fasta materialet och 2 ml 85 8-ig myrsyra omrördes 3 timmar under kväve vid rumstemperatur och upphettades därefter 30 minuter vid 40°C. Blandningen indunstades under reducerat tryck och triturering av återstoden gav 391 mg râprodukt, som renades genom kromatografi på en 4 'f o "#25 9 . so **JJJr kolonn av HP-20 (1,5 x 18 cm). kolonnen eluerades med vatten och en 30 %-lg vattenlösning av metanol. Avdriv- ning av det metanollska eluatet under reducerat tryck, följt av frystorkning gav 160 mg av ett amorft pulver, som :enades ytterligare medelst HPLC (kolonn: Lichrosorb, lösn1ngsmede1:10% metanol). Eluatet från HPLC frystorka- des för erhållande av 50 mg (15%) av den 1 rubriken an- givna produkten I-10. Smp. överstigande 190°C (sönder- delning). Uppskattad renhet: 75%. 1 (krm 1 en' nes, 1610, 1eoo.

IR : Ümax UV : )max (fosfatbuffert, pH 7) i nm (E) 235 (20000), 283 (25000).

NMR ; 5(D2O + NaHC03) i ppm 2,2-2,6 (2H, m, -CH2-), 3,1- 3,6 (4H, m, -CH2-), 3,72 (ZH, s, 2-H), 4,17 (3n, ocH3), ,33 (1H, d, J=4,5Hz, 6-H), ,90 (1H, d, J=4,5Hz, 7-H), 6,75 (1H, d, J=16Hz, 3-CH), 7,65-8,2 (3H, m, pyridin-H). mange; 24 _ NT-fiàcom: s . 'l / g 9 ”a” S ° ca-cn-c -Q èzns C009 B; ooa I-ZN 1-5 ? a1 Ä "~ 420 259 7-12-(5-amino-1,2,4-t1adiazol-3-y1)-2-(2)¿etoxiim1no- acetamidq]-3-[3-(4-karboxipyridiniø)-1-propenyl]-3- cefem-4-karboxylat (I-2N, E-isomer) Odh 7-12-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(Z)-etoxiimino- acetamidq]-3-[3-(4-karboxipyridinio)-1-propenyl7-3- cefem-4-karboxylat (I-ZN, Z-isomer) ""'d":' Till en kyld blandning av 1,0 ml (4,12 mol) BSA och 506 mg (4,12 mmol) isonikotinsyra sattes 1,0 g (1,37 mmol) IX-2 [från förberedningsexempel 21) och blandningen omrördes 2 timmar vid rumstemperatur under kväve. Bland- ningen hälldes i 20 ml 10 %-ig Na2S203 för utfällning av 1,3 g av det kvaternära saltet, som tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. En bland- ning av det fasta materialet och 0,3 g natriumbisulfit i ml 98 %-ig myrsyra upphettades 1 timm vid 40°C och in- dunstades under reducerat tryck. Återstoden triturerades med aceton och filtrerades för erhållande av 900 mg rå- prodnkt (E-propenylisomer:Z-propenylisomer = 2:1). Sepa- ration av isomererna utfördes medelst HPLC (kolonn: Lichrosorb, lösningsmedel, 15% metanol). De snabbrörliga fraktionerna från HPLC tillvaratogs, indunstades under reducerat tryck och frystorkades för erhållande av 44 mg (utbyte 6%) av E-propenylisomeren av I-2N. De långsammare fraktionerna gav 32 mg 1utbyte 4%) av 2-propenylisomeren av I-2N vid ett liknande förfarande.

I-ZN, E-isomer smp. >2oo°c 1sßna.) -1 u (KBr) i cm 1765, 1660, 1620, 1380.

IR ma! UV jmax (vatten 1 nm (1) 228 (22200), 291 (23600). 170ï*2s9 1 sz *inf ÅJr ' 111111 1 Swzo) 1 ppm 1,45 (311, t, a-snz, 0112053), 3,72 IZH, s, 2-H), 4,45 (23, q, C§2CH3), ,40 (111, <1, a=411z, 5-11), 5,90 (111, a, J=411z, 7-11), 7,05 (111, a, J=1511=, s-cm, 0,30 (211, d, J=611z, ry-a), 0,95 (211, a, 0=e11z, 151-11).

I-ZN, Z-isomer smp: >z00°c (Sesam 111 = wmax (mr) 1 ¿í,'L,17eo;'1ss0(sk)., 1620, 1370.

UV : Åmax (føsfatbuffert, pH 7) i nm (E) 225 (22400), 275 (sh, 16000). 111111 = 80:20) i ppm 1,45 (311, 1:, J=711z, cnzcg3), 3,50 (111, d, J=17Hz, 2-H), 3,75 (1H, d, J=17Hz, 2-111, 5,30 (111, a, .1=411z, 6-11), 5,95 (1H, d, J=4Hz, 7-H), 6,62 (1H, d, J=11Hz, a-cn), 8,35 (211, d, J=611z, Py-H), 8,92 (211, d, J=611z, Py-n).

Exemggl 25 n 001111 f 8 1 J! K 2.11). 1 BZR s 311 -cn-Cflzo/ Gooe ca-cn-caz-Q-comz . 2 1-311 f: |,~“ I švß 259 7-12-(amino-1,2,5-tiadiazol-3-yl)-2-(propen-3-yloxiimino)- acetamidq]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)-1-propeny1]-3-cefem- 4-karboxylat (I-38) (E-isomer) I Till en lösning av 35 mg (0,08 mol) 7-amino-3-[3-(4-karba- moylpyridinio)-1-(E)-propenyl]-3-cefemrá-karboxylat-hydro- klorid i 2 ml av en S0 %-ig vattenlösning av aceton sattes S2 mg 2-[S-amino-1,2,4-tiadiazo1-3-yl)J-2-(propen-3-yloxi- imino)acetylklorid-hydroklorid (från förberedningsexempel ) och-blandningen inställdes på pH 6,5-7,0 med 2N natrium- karbonat. Blandningen omrördes 1 timme vid rumstemperatur, surgjordes till pH 2 med 1N klorvätesyra och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden kromatograferades på en kolonn av HP-20-harts, som eluerades med 300 ml vatten och % CB30H-H20. De fraktioner som innehöll produkten kombi- nerades ochfindunstades under reducerat tryck. återstoden, 73 mg, renades på en kolonn av reversfasbärare, som uttogs ur en PrepPAK-500/C18-kolonn (Waters, 30 ml). Kolonnen eluerades i tur och ordning med vatten, 5% metanol, 10% metanol och 20% metanol. De fraktioner som innehöll produk- ten kombinerades och lyofiliserades får erhållande av 26 mg (62%) av den 1 rubriken angivna praauxten 1-sa. smp. 16o°c (sönderdelning).

In v (xsr) 1 am'1 34oo, 1765, 1680, 16os, 1400.

I! max uv = :max (fosfacbuffere, pa 1) 1 nm ge) 226 124600), zss Izzsoo). nun = 6 (nzo) 1 ppm 3,15 (zu, s, 2-H), 5,41 (1n, a,_a¿saz, 6-u). 5,50 (4n, m, cnzu* a cn=çg2), _ .98 (1a, d, J=5nz, 7-n), 6,20 (13, m, 3-ca=cg), 7,09 (1n, a, a=17nz,-3-ca), 8,50 (za, a, J=7az, Py-H), 9,16 (za, a, J=7nz, Py-H). 47of259 .Wiel-f ÜÃ- J JJ 'v Exempel 26 coma-_.I/s .%"'“ /' åk ? 3"°"2 com: coó9 7-12-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-propargyloxi1mino- _ acetamidq]-3-[ä-(4-karbamoylpyridinio)-1fpropenylZf3f_ cefem-4-karboxylat (I-4H) (E-isomer) ' C íg2CE5CB _ z-la .z Till en lösning av 86 mg (0,19 mmol) 7-amino-3-[3-(4- karbamoy1pyridinio)-1-(E)-propenyl]-3-cefem-4-karboxylat- hydroklorid (XXII-H) i 2 ml av en 50 %-ig vattenlösning av aceton sattes 63 mg 2-propargyloxiimino-2-(S-amino- 1,2,4-tiadiazol-3-yll-acetylklorid-hydroklorid (från förberedningsexempel 26). Suspensionen hölls vid pH 6,5- 7,0 med Zflanatriumkarbonat och omrördes 1 timme vid rums- temperatur. Reaktionsblandningen surgjordes till pH 2 med 1N klorvätesyra och koncentrerades 1 vakuum. Ater- stoden späddes med 30 ml vatten, neutraliserades med natriumvätekarbonat och filtrerades. Filtratet överfördes till toppen av en kolonn, som var.packad med reversfas- bärare (30 ml), som hade uttagits ur en PrepPAK-500/18- patron (Waters). Kolonnen eluerades i tur och ordning med vatten, 5% metanol; 10% metanol och 20% metanol. De fraktioner som innehöll produkten kombinerades och lyo- filiserades för erhållande av 13 mg (128) av den i rub- riken angivna produkten I-4H. Uppskattad renhet 70%. smp. 1so°c. :m = “max (Kax) 1 em'1 3400, 2120, 1165, 16ao, 1.610.

. .I 85 : 4¶; 259 UV : lhax (fosfatbuffert, pH 7) 1 nm (E) 229 (24000) 288 (21200).

NHR C(D20) 1 ppm 3,78 (28, s, 2-H), 5,15 (2H, d, J=1Hz, -cgz-rr-zcn). 5.40 un. a. a-sm, s-ar. s.sfl (za. m. cg-rfn 5.98 us, a, nam, v-m, s,2o nu, m, s-cnæg), 1,05 (m, a, a=17az, a-cg), a,so (za, a, Jflnz, Py-H), 9,16 (ZH, d, J=7Hz, Py-H).

Exempel 27 « n -c com: JS M1 1 - @ 82 s E cp'- o/â cH-cH-cRïuÖ- com-Iz I-SB *E 7-12-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-cyklopentyloxiimino- acetåmidq]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)-1-progenylz-Bfcefemf 4-karboxylat (I-SH) (E-isomer) 0 - Till en omrörd lösning av 139 mg (0,31 mmol 7-amino-3-[3- (4-karbamoylpyridinio)-1-propenyl]-3-cefem-4-karboxylat- hydroklorid i 3,5 ml av en 50 %-ig vattenlösning i ett is- kylhad_sattes portionsvis 120 mg (0,44 mmol) 2-l5-amino- 1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-cyklopentyloxiiminoacetylklorid- hydroklorid (från förberedningsexempel 27). Blandningen instilldes på pH 6,5-7,0 med 2N natriumkarbonat (0,9 ml) och omrördes 1 timme vid 10°C. Reaktionsblnndningen sur- gjordes till pH 2 med 1N HCl och indunstades under reducerat tryck. återstoden kromatograferades på en kolonn av HP-20- harts (20 ml) och eluerades i tur och ordning med 300 ml vatten och 30% CHBOH-H20. De fraktioner som innehöll pro- dukten kombinerades och koncentrerades i vakuum. Åter- stoden behandlades med 60 ml aceton för erhållande av 111 ng (83%) av den i rubriken angivna föreningen I-SH. uv 86 'iwl JJ f ' 470 239 Smp. 160°C (sönderdelninq). Uppskattad renhet 70%.

In = vaax (nar) =m'1 3400, 1110, 1eao, 1sos, 1sao. Ämax (fosfatbuffert, piifl) :l mn (6) 224 (23300), 286 (24600).

CO man sumso-as) 1 ppm 1,1o (an, br.s, u-Q ), 4,68 nu, H 1G brßs; )I d; J=snzy 0 _- _- s-H), 5,30 (zu, m, cn2n*), s,s1 (1n, d-d, J=5Hz & 7Hz, 7-8), 6,20 (1H, m, 3-cn=cg), 7,08 (1a, a, J=17Hz, 3-ca), ' 8,34 (za, a, J=7nz, Py-H), 9,11 (za, a, J=7Hz, Py-H), 9,38 (1H, a, J=1nz, 7-Na).

Exemæl 28 1-1? *E 7-[2- (5-am1no-1 , 2 , 4-tiadiazo1-3-y1) -Z-metoxiiminoacetamiâqï- 3-[3- (B-karboxime tylgyr idinic) - fptqpsnyqfifcç ters-fd flgatls- _ oxylat (I-1P) (E-isomer) ' ' t ' ' " " "" " t " A. Difenylmetylfl-R- (5-amino-1 , 2 A-tiadiazol-B-yl) -2- metoxiimipoacetamidqlß-[B- (3-lgsrlgqxtxguetylpyrj.§iqto§.f1f prøpenyll-ß-cefem-é-karboxylat (XII-TP, jodïd, 'E-'isomefl Till en suspension av 0,89 g (5 mmol) â-karboximetylpyridin- hydroklorid i 10 m1 CHZCIZ sattes 4,97 m1 (18 mmol) L __... 4?o 259 N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid och blandningen omrördes vid rumstemperatur till dess en klar lösning erhölls. Till lösningen sattes 1,79 g (2,5 mol) IX-1 och blandningen fick stå vid rumstemperatur. Efter 3 timar tillsattes 3 ml metanol till den kylda blandningen och lösningen indunstades i vakuum för erhållande av en olja, som tri- turerades med etylacetat för erhållande av 2,28 g av den i rubriken angivna föreningen XII-1P som ett brunfärgat pulver. Smp. 161°C (sönderdelning). 6 1 IR : Vhaš'(KBr) i cm- 1780, 1720, 1675;=1630, 1530, 1385, 1225, 1045, 755, 700. . 1% UV . Ämax (CZHSOH) 1 nm (E1 cm) 295 (188).

- NMR : 8(DMSO + D20) i ppm 3,70 (2H, br.s, 2-H), 3,90 (SH, S, OCH3 É Py-CHZCO), 5,25 (3H, m, -CHZN å 6-H), 5,92 (1H, d, J=4,5Hz, 7-H), 6,35 (13, m, 3-CH=C§-), 6,90 (1H, d, J=16Hz, 3-CH), 6,92 (18, s, CHPh2)} 7,35 (10H, m, Ph-H), 8,8-9,0 (43, m, PY-H).

B. 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiimino- acetamidq]-3-[3-(3-karboximetylgyridiniolf1fgrogeng177 3-cefem-dfikarboxylàt (I-1Pï Eflisomer' "~ ~ "' En blandning av 2,28 g XII-1P (jodid) och 1,1 g natrium- bisulfit i 10 ml 85 %-ig HCOOH omrördes 2 timmar vid rums- temperatur. Reaktionsblandningen koncentrerades till cirka ml under reducerat tryck. Den oljiga återstoden triture- rades med 100 ml aceton för erhållande av 1,22 g råprodukt, som renades medelst kolonnkromatografi (B-20, 420 ml) för erhållande av 533 mg av den i rubriken angivna föreningen I-1? (38% utgående från IX-1) som ett blekgult amorft pulver. Smp. 165°C (sönderdelning). É; - 88 4700259 18414,' 1 1110, 1610, 1000, 1580, 1385, 1140. 1040. “ x (kßr) 1 cm IR ma (fosfatbuffert, pH 6,2! 1 um (E:*cm) 234 (374), 277 sk (390?. 290 (402).

UV : Ähax NHR gwzo + uancoa) i ppm 3.78 (211, s. z-a), 3,92 (za, . Py-CBZCO). 4,22 (an, s, 00143). 5.40 (m, a, J=4nz, s-n), .44 (28. d. J=s,snz, -caz-nfi, : ,97 un, a, J=4nz, 7-11), 8,20 (1H, d-t, J=16 0 6,5Hz, 3-cH=c§). 7,08 (1838, a=1saz, s-ca), 8,11 un, d-d, J=8 8 7112, Py-HS), 8,53 (1H, d, J=8Hz, Py-H4), 8,82 (18, d, J=7Hz, Py-Hö), 8,86 (18, s; c u c som: ,1E\ U §\\ cäl--L * Q) aan s/ ocaa :eca-cn-cnz-»IÜ-sægzgoog I-10 'E 7-17-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacet- amiâq]-3-[§-(4-karboximeçy1t19py;§d§piq)-1fp;qp?py;Z-§f cefem-4-karbo lat (I*1Q) (E-isomerï ' “" A. 01feny1mety1-1-[2- (s-am1nO-1 ,2,4-81aa1'=z01-s-y1)- 2-metoxiim1noacetamidq]-3-13-(4-karbøximetyltiof pyridinio)-1-prøpenyl]-3fcefiem-8-karbqxylaç_(X;If1Q. j°dïd'.E_Is°mer _ . _'Ä Å. '° Û _ ï....'.. x E70 259 Till en suspension av 0,88 g (5 nmol) 4-karboximetyltio- pyridin i 10 ml CHZCI2 sattes 5 ml (18 mmol) N,0-bis(tri- metylsilyl)-acetamid och blandningen omrördes vid rums- temeratur till dess en klar lösning erhölls. Till lös- ningen sattes 1,79 g (2,5 mol) IX-1 (E-isomer) och bland- ningen fick stå vid rumstemperatur. Efter 3 timmar sattes 3 ml metanol till den kalla blandningen och lösningen in- dunstades i vakuum för erhållande av en oljig återstod, som triturerades med etylacetat för erhållande av 2,43 g av den i rubriken angivna föreningen XII-1Q (jodid) som ett brunfärgat pulvern Smp. 155°C (sönderdelning).

IR : V max (xsr) 1 cm'1 1780, 1720, 1670, 1625, 1525, 1385, 1225, 1115, 1040, 755, 700. uv (cznsoa) 1 nm (s1*cm) 312 (299). Ämax NMR : $(DMSO-ds + D20) 1 ppm 3,70 (ZH, br.s, 2-H),_3,93 (3H, s, OCH3), 5,07 (ZH, m, caz-u*), s,za (1n, a, a=ssz, 6-H), 5,90 (1n, a, J_snz,,1-n), 6,29 (1u, m, 3-cs=cg)f s,a1 (18, d, J=16Hz, 3-CH), 6,91 (1H, s, Cflhz), 7,35 (10H, m, Ph-B), 7,88 a 8,58 (vardera 28, d, J=6Hz, Py-H).

B. 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-91)-2-metoxiimino- acetamidq]-3-[3-(4-karboximetyltiopyridinio1-1-_ propggxlz-3-cefem-4-karboxylat~(I-1Q) (E-isomer) En blandning av 2,43 g av XII-10 (iodid) och 1,1 g natrium- bisulfit i 10 ml 85 %-ig HCOOH omrördes 2 timmar vid rums- temperatur. -Reaktionsblandningen koncentrerades till cirka S ml underrreducerat tryck. Den oljiga återstoden triturerades med 100 ml aceton, filtrerades och torkades för erhållande av 1,39 g råprodukt, som renades medelst kolonnkromatografi su 470259 +J~Å\r (HP-20, 20 ml) för erhållande av 577 mg av den 1 rubriken angivna föreningen I-10 (398 utgående från IX-1) som ett blekgult amorft pulver. Smp. 188°C (sönderdelning).

IR : “max (KBI) i cm.1 1765, 1670, 1625, 1530, 1380, 1110, 1035.

X (fosfatbufferc, pa 6,2) 1 nu (n}*cm) 234 (459), 310 (678).

UV : Äha NMR :-8 (D20 + NaHCO3) i ppm 3,79 (2H, br.s, 2-H), 4,10 (2H, s, S-CH2), 4,23 (3H, s, OCHB), 5,25 (zu, d, J=6,5Hz, cnz-N ), 5,39 (1n, a, J=4,oHz,_ 6-H), 5,97 (1H, d, J=4Hz, 7-H), 6,18 (1H, d-t, J=15,5Hz & 6,5Hz, 3-CH=C§), 7,05 (1H, d, J=15,§ Hz, 3-CH), 7,84 & 8,55 (vardera 2H, d, J=7Hz, Py-H).

Exegggl 30 _ u' 'fä conz i"s _ n n¿u'J\~s»f“ \“oca3 ¿4"'" “«" cn:ca-ââššg c°¿9 \L_.

- HA °=/z'- 1/1 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metox11minoacet- amiêflï-B-.lë-!1-=!\@*=¥!P¥¥r°11f1-2¥°P~f=fl>r%Ifê-°@f@=!=-4f karboxy1ac-sulfat (I-1x,'su1fa:ï ~~ 3 - A. D1feny1mety1-7-[2-(5-amino-1;2,4-tiadiazo1-3-y1)-2- metoxiiminoacetamidq]-3-[3-(1-mety1pyrrq1id;n§9)f1- p;openyL]-3-cefem-4-karboxylat (XII-1A, jodid)' | 1' 1 1 91 9; š4?ß 259 I Till en kall lösning av 21,5 9 (30 mmol) difenylmetyl-7- 12-(S-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacetamidq7- 3-(3-jod-propenyl)-3-cefem-4-karboxylat (IX-1) (från för- beredningsexempel 14) i 300 ml etylacetat sattes droppvis en lösning av 2,55 g (30 mmol) 1-metylpyrrolidin i 30 ml etylacetat under 1 timme vid -5 till 0°C under omröring.

Efter omröring ytterligare 10 minuter tillvaratcgs den erhållna fällningen genom filtrering och tvättades med 200 ml kloroform för erhållande av 23,0 g (95,8%) av den i rubriken angivna föreningen (IX-1A, jodid) med en smp. överstigande 17S°C ísönderdelning).

IR = vmax (Kur) 1 cm'1 3300, 1780, 1130, 1885, 1815. uv = :max (cznsony 1 nm (s}%cm) 218 (435), 295 (188).

B. Difenylmetyl-7-j2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2- metoxiiminoacetamidq]-3-[3-(1-metylpyrrolidinio)-1- _ _ . _. ._ _. .. k. .. .. grogenglZ-3-cefem~4-karboxylat (XII-1A, klorid) 23 g (28,7 mmol) av föreningen XII-1A (jodid) upplöstes i 230 ml av en 1:1:blandning av aceton och metanol och applicerades på en kolonn av Pnberliüe: IBA-HO (klorid- form, 230 ml), som förbehandlades med samma blandlösnings- medel. Kolonnen framkallades med lösningsmedlet och de fraktioner som innehöll den önskade föreningen kombine- rades och koncentrerades till en oljig återstod, som triturerades med 300 ml etylacetat för erhållande av 17,9 g (87,7%) av den i rubriken angivna föreningen (xx:-1A, kioria) maa en amp. av 19o°c fsanaeraelningy. 1 In = vmax (nar) 1 em' 3380. 1180, 1880, 1620. _ 1: av . lmax 1c2n5oa) 1 nu (E, cm) 220 (369), 290 (232). 47oï259 f 92 =¥JJJr C 7-Ä?-(5-amino-1,214-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiimino- acetamidq]-3-[3-(1-metylpyrrolidinio)-1-propenyl7-3- cefem-4-karbogylatsulfat (I-1A, sulfat En blandning av 17,8 g (25 mmol) av föreningen XII-1A (klorid) i 178 ml 85 %-ig myrsyra omrördes 2 timmar vid rumstemperatur under kväveatmosfär. Blandningen indunsta- des i vakuum och den ojiga återstoden triturerades med aceton för erhållande av 9,80 g rå I-1A. Koncentrering av filtratet och acetontvättvätskorna gav ytterligare 2,95 g rå I-1A. Två satser av råmaterialet-kombinerades och extraherades med 1 1 respektive 0,5 l ZN klorväte- syra. De kombinerade extrakten adsorberades på en 1,5 1 kolonn av Diaion HP-20-harts, som eluerades med vatten och en 30 %-ig vattenlösning av metanol. De önskade frak- tionerna tillvaratogs och indunstades i vakuum till en oljig återstod, som triturerades med 200 ml isopropanol och 200 ml aceton i tur och ordning för erhållande av 7,09 g av ett ljusgult pulver. Detta material (6,80 g) upplöstes i 20 ml vatten och underkastades därefter kolonn- kromatografi över fyllningen från en PrepPAK-500/C18-kolonn (90 ml) under användning av vatten och en 10 8-ig vatten- lösning av metanol som elueringsmedel. Eluatet tillvara- togs i 20 ml fraktioner under övervakning medelst HPLC.

Zkolonn, Nucleocil SSC-ODS-262, 8 x 100 mm; mobil fas, _ 0,013 fosfatbuffert (pH 7,2)/CHBOH = 90:10; detektering, UV (254 nm)]. Fraktionerna 4-10 kombinerades, indunstades under reducerat tryck och lyofiliserades för erhållande av 2,28 g av ett gult pulver (E/Z = 7/1, 70% renhet) (sats 1). Fraktionerna 11-85 upparbetades på samma sätt som beskrivits ovan för erhållande av 3,27 g av ett gult pulver (E/Z = 5/1, 70% renhet) (sats 2). En portion av sats 1 (1,0 g) renades genom återkromatografering på fyll- ningen från en PrepPAK-S00/C18-patron (90 ml). kolonnen eluerades i tur och ordning med vatten och en 5 8-ig vattenlösning av metanol. Det eluat som innehöll den önskade föreningen koncentrerades och lyofiliserades för _æ-\ /fifi I _- -5 išn 259 erhållande 638 mg (E/z = 7/1, 80% renhet) av ett gult pulver. Ytterligare en portion av sats 1 (1,14 g) uppar- betades på samma sätt för erhållande av 880 mg (E/2 2 7/1, 80% renhet) av ett gult pulver. De tvi :enade pro- verna kombinerades och en portion (1,45 g) upplöstes i ml 1N svavelsyra. Lösningen späddes med 315 mg aceton uder omröring. Den krämiga fällningen tillvaratogs genom filtrering, varvid man erhöll 1,48 g av den i rubriken angivna föreningen (I-1A, sulfat) (E/Z = 7/1, 80% renhet) med en smp. överstigande 185°C (sönderdelning). .v g- in s= qmax (xsr) 1 cm'1 3380, 3ooo, 1165, 1615, 1630, 1535, 1390, 1115.

Uv = lmåx (fosfatbuffert, pa 7 ) 1 nm (s) 236 1199001, 291,5 (zzsoo).

H mm = 5 (nzo + nanco3) i ppm 2,36 (411, br., 1, 3,15 (3H, s, CH :N ), 3,62 (SH, brl, 2-a och Hu: | ), 3,83 (1n, br., 2-H), 4,13 (za, d, J=8Hz, cnznï), 4,22 (33, s, ocna), ,39 (1H, d, J=4,5Hz, 6-H), 5,96 (1a, d, J=4,saz, 7-n), 6,00 (1n, m, 3-cH=çg), 6,67 (1/Sn, a, J= 10Hz, 3-CH, cis), 7,04 (7/BH, d, J=16Hz, 3~CH, trans). 47n'E59 i' 94 lån' I, Exemggl 31 f . couu 0 " | | Ü | \ 11 / * 9 52,; s 0:33 ofi CB-CB-Cflz-N (C83) 3 C I-ID *B/3 ' 10/1 7-[Q-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacet- amidq]-2-[3-trimetylammonio-1-propenyl]-3-cefem-4- karboxylat (I-1D) l A. Difenylmetyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-y1)- 2-metoxiiminoacetamidQ]-3-(3-trimety1amnonio-1- _ Qrppenyl)-3-cefem-4-karboxylat (XII-1D, jodid) Till en lösning av 13,0 g (19 mmol) difeny1metyl-7-[ï- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacetamidq]- 3-(3-jodpropenyl)-3-cefem-4-karboxylat (IX-1, från för- beredningsexempel 10) i 38 ml torrt etylacetat sattes 1,75 ml (19,1 mmcl) 1,1N trimetylamin i etylacetat vid -5°C och blandningen omrördes 1 timme vid -5°C. Den er- hållna fällningen avfiltrerades, tvättades väl med CHCI3 och torkades för erhållande av 12,5 g (88%) av den i rubriken angivna föreningen (XII-1D) som jodiden. -1 In = vmax (nar) 1 cm ssoo, 1165, 1120, 1665.

UV (CZHSOH) i nm (l) 300 (18400). ÄEEX B. Difenylmety1-7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-y1)-2- met°xi1m;n°a°etam¿d9Z'3f(3Üt??m??Y;§mW9“1?'?fP?9P??Y;)' 3-cefem§4-karbogylat'(XII-TD;'k1drid) år” 12,5 g av jodiden XII-1D upplöstes i 60 ml metanol-aceton i- 95 _: tån 259 (1:1) och'fick passera en kolonn av jonbytarharts (IBA-410 (Cl°), 125 ml1« kolonnen eluerades med 300 ml metanol- aceton (1:1) och eluatet indunstades i vakuum och triture- rades med 300 ml isopropyleter för erhållande av 10,4 g (91%) av det'"kvaternära saltet (XII-1D, klorid). 1 IR : 0 (KBr) i cm- max 3300, 1765, 1710, 1665.

Uv >max(C2H50H) 1 um (a) 298 (1s1oo1.

C. 7-[2-(5-amino-1,2¿5-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiimino- acetamido]-3-13-trimetylammonio-1-propenyl2-3-cefem- 4-karboxylat (I-1D, sulfat, E-isomer) En lösning av 10,4 g (16,0 mmol) XII-1D (klorid) i 20,8 ml 85 %-íg myrsyra fick stå 3 timmar vid rumstemperatur och koncentrerades i vakuum. Aterstoden behandlades med 210 ml isopropanol och fällningen avfiltrerades. Det fasta materia- let (10,1 g) triturerades med 210 ml vatten och neutrali- serades med natriumbikarbonat. Suspensionen avfiltrerades och filtratet kromtograferades på en kolonn av HP-20 (300 ml), som eluerades i tur och~ordning med 1000 ml- vatten, 200 ml 10 %-ig metanol och 150 ml 30 %-lg metanol.

De fraktioner som innehöll den önskade firodukten kombine- rades och koncentrerades under reducerat tryck. återstoden renades medelst reversfaskromatografi. Kolonnen packades med fyllningen från en PrepPAK-500/C18-kolonn, (Waters, 200 ml). Eluering i tur och ordning med 600 ml vatten och 200 ml 30 %-ig metanol, följt av koncentrering av de frak- tioner som innehöll den önskade produkten, gav 2,52 g (18%) av den i rubriken angivna föreningen. En lösning av zwitterjonprodukten (1,5 g) i 5 ml 1N svavelsyra sattes portidnsvis till 300 ml aceton och den erhållna fällningen filtrerades och torkades. Utbytet av I-1D-sulfat.var 1,42 9 (eos). rarnalianae E/z var approximativt 10/1 räknat på HPLC. ae -,,1¿, 70 3259 -1 :R . “max (xar) 1 cm mo, 1165, 1665. uv = Ämx (fosfatbuffert, pa 7), 1 mn (s) 231 nssoo), 293 (22400). ma = 8 (nzo) 1 ppm 3.25 (en, s, NflcHB), 3,94 (za, s, z-H), 4,14 (zu, a, J=7Hz, cnzrffl, 4,23 (sa, s, o-CH3), 5,42 (13, d, J=4,5Hz, s-m, s,oo (m, a, J=4,snz, v-m, 6,23 ' ma, a-t-,-_. a=v a 1snz, a-cn=cg), 7,23 - (1H, d, J=16Hz, 3-CH). com: s N cnícu-cxzçuí/S-connz c I-18 *B Exemggl 32 fw. nzn s) \0CB3 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacet- amidq]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)-1fpropenyl]f3-çefemf§- karboxyiat (I-m, s-'isomefl _ ~ ~- Till en blandning av 397 mg (1 mmol) 7-amino-3-[3-(4- karbamoylpyridinio)-1-(E)-propenyl/-3-oefem-4-karboxylsyra- hydroklorid (XXII-H) och 168 mä (2 mmol) natriumbikarbonat i vattenhaltig DMF (3,5 ml vatten och 7,5 ml DMT) sattes 479 mg (1,5 mmol) bensotriazol-1-yl-2-(5-amino-1,2,4- tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacetat (från förberednings- exempel 28). Blandningen omrördes 3,5 timmar vid rumstempera- tur. Reaktionsblandningen inställdes på pH 3-4 med 3N HCl och späddes med 200 ml aceton för erhållande av en fällning, som tillvaratogs genom filtrering. Råprodukten upplöstes 1 en liten volym vattenhaltig THF ochflösningen inställdes på pH 6,8 med natriumvätekarbonat, behandlades 1 259 med avfärgande kol, koncentrerades till cirka 1 ml och försattes med groddkristaller av kristallin I-18. Efter omröring över natten tillvaratogs den kristallin fäll- ningen genom filtrering för erhållande av den i rubriken angivna föreningen I-13 (zwitterjonforn)~ Utbyte 83 mg ' (161). smp. överstigande 1as°c (eanae:ae1n1ng). Fysikalisk/ kemiska data för denna produkt var identiska med de för föreningen enligt exempel 10.

Förberedningsexempel 1 Defenylmety1-7-[ï-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-lfyll-2fmetoki- iminoacetamidgl-3-klormetyl-3-cefem-4-karoboxylat (IV-1) Till en omrörd suspension av 2,1 g (10 mmol) 2-(5-amino- 1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoättíksyra (III-1) i so m1 ter: cazclz sattes 2,09 g (10 mmol) Pcls vid -3o°c och blandningen omrördes 20 minuter vid från -15 till -20°C.

Till ovan angivna syrakloridlösning sattes en lösning av 4,5 g (10 mmol) difenylmetyl-7-amino-3-klormetyl-3-cefem- 4-karboxylat-hydroklorid (II) i 50 ml CH2Cl2, som innehöll g (so mme1) u,o-š1e-(tr1mety1e11y1)eeetem1a, via -3o°c.

Efter omröring 1 time vid -10°b, koncentrerades blandningen för avlägsnande av CHZCI2 och späddes med 200 ml etylacetat.

Blandningen tvättades i tur och ordning med 2 x 40 ml av en 10 %-ig vattenlösning av natriuvåtekarbonat, 2 x 20 nl vatten och 10 ml saltlösning och torkades över magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avdrevs i vakuum och den erhållna oljiga återstoden (10 g) upplöstes i 20 nl CHCI3 och kromatograferades på en silikagelkolonn (Wako-gel C-200, 100 g innehållande 10 ml 1/1,5 M fosfatbuffert pH 7) under användning av 1 - 3 t metanol-CHC13. De fraktioner som innehöll den i rubriken angivna föreningen indunstades för erhållande av 5,7 g (95%) av IVH1 som ett gult amorft pulver. Smp. överstigande 140°C (sönderdelning). 470 "259 WJ~H\f In = väg: em'1 3300, 1180, 1720, 1660. 1620. vv = lfišfinnm te) 245 (1800). zeo (seen). nun = &3:â°'ds s,sa (za, Aaq, 2-uy, 3,94 (an, s, ocgay, 4,42 (ZH, 8, 3-CH2); 5,22 (13, d, J=4,5, 'H): 5:92 (13, å-Ö, J=Å,5 & 6, 7-H), 5,93 (13: s! CÃPIIZÛ; 7,35 ÜÛH), m, Ph-H), 8,1 (zu. br-s, NHZ). 9,58 un, d. m, v-uu).

Förberedningsexempel 2 Difenylmetyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadia;olf3fy1)f2f_ __ __ metoxiiminoacetamidgz-3-jodmetyl-3-cefem-4~karboxylat (V-1) En blandning av 5,7 g (9,5'mmol) av IV-1 från förberednings- exempel 1 och 4,3 g (29 mmol) NaI i 50 ml torr aceton om- rördes 5 minuter vid rumstemperatur. Blandningen koncent- rerades under reducerat tryck och den erhållna oljan skakades med en blandning av 100 ml etylacetat och 10 ml vatten. Det organiska skiktet separerades och tvättades i tur och ordning med 10 %-igt (vikt/volym) natriumtio- suífat'och saltlösning. Efter torkning avlägsnades etyl- acetatet 1 vakuum, varvid man erhöll 6,1 g (93%) av den i rubriken angivna föreningen (V-1) som ett gult amorft pulver med en smältpunkt överstigande 120°C (sönderdel; ning).

In = väg; cm" aaoo. 1780. 1725, 1680, 1620. uv lššgn um (e) 245 (11ooo), 282 (12ooo). una = 8:::°'°s 3,72 (za, Asq, 2-a), 3,94 (an, S, ocns), 4,23 (za, s, 3-cuz). s,z1.q1n, a, a=4,s, 6-H), s,s9 (1n, a-a, J=4,s a 6, 1-n), 6,94 (1a, S, cgpnz), 1,35 (1on, m, rn-H), 8,12 (za, br-S, NH2), 9,65 (1n, a, a=s, 1-un). Ä- - 99 _: 420 259 Förheredningeexempel 3 Difenylmetyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2- metoxiiminoacetamidqj-3-trifenylfosfoniometyl-3-cefem- a-kubøg1atjoala (v1-1 y _ En blandning av 690 mg (1 mmoll av VB1 från förberednings- exempel 2 och 786 mg (3 mmol) trifenylfosfin i 20 ml etyl- acetat omrördes vid rumstempratur över natten. Det fasta material som utföll tillvaratogs, tvättades med 2 x 10 ml etylacetat och torkades, varvid man erhöll 950 mg (1003) -f av fosfoniomjodiden VI-1. Smp. 186°C (sönderdelning).

In 0:2: cm'1 3300, 1780, 1710, 1680, 1610. uv - Aâšgnnm (a) 268 (1s000), 275 (13oo0), 300 (7300). mm = êggâwde 3,52 (an, br-s, znl, 3,94 (sa, s, 0053), ,34 un, a, J=4,s, s-n), 5,9 un, m, v-n), 6,3 un, s), 1,3 non, m, rh-m, 7,0 usa, m, Ph-H).

Pörberedningsexempel 4 nifenyimez-.yl-v-[ä- (s-amino-1 , 2 , -i-uaaia zol-s-yi) -z-meaoxi- m1“°a°°t°m1997'3'Ût¥?f'?'?1'¥?°§?°Fë“¥?1§?“?'Petïlïf3ï?e??m' 4-karbogylat (VII-1ï " ' ' ""' ' En blandning av 952 mg (1 mmol) av VI-1 från förberednings- exempel a, soo mg mmnw. :na-no (of-form) och 4 m1 m natriumhydroxid i 10 ml CH2C12 omrördes 1 timme vid rums- temperatur. Blandningen filtrerades och det separerade organiska skiktet torkades över magnesiumsulfat och koncent- rerades under reducerat tryck. Den erhållna oljan triturera- des med etylacetat och den erhållna gula fällningen till- varatogs genom filtrering för erhållande av 740 mg (90%) av den i rubriken angivna föreningen VII-1. Smp. överstigande 1ao°c (szsnaeraelning) . - 470ï2s9 Ä- 100 **JJJr za = våg: em" 3400, 1150, 1630.

UV låšgflnm (6) 266 112000), 216 110000). 364 (23000).

Förberedningsexempel 5 Difenylmetyl-7-L2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxi- iminoacetamidq]-3-(3-klor-1-propen-1-yl)-3-cefem-4fkarboryf_ lat (VIII-1) ' 3' ' ' ' ' Till en lösning av 6,9 g (8,4 mmol) VII-lefrån förberednings- exempel 4 sattes 3 g magnesiumsulfat och 810 mg (8,4 mmol) 40 %-ig kloracetaldehyd. Blandningen omrördes 1,5 timmar vid rumstemperatur och filtrerades därefter. Filtratet eluerades på silikagel (Wakogel C-200, 100 g innehållande ml 1/1,5 M fosfatbuffert) under användning av CHCI3 och CHCI3 innehållande metanol. De fraktioner som innehöll den önskade produkten (0,5-1% metanol-CHCl3) indunstades i vakuum för erhållande av 1,6 g (30%) av den i rubriken an- givna föreningen VIII-1 som ett gult amorft pulver, som var en blandning av 2- och E-isomererna med avseende på klorpropenylgruppen (Z/E=2/1 enligt NHR). Smp. överstigande 130°C (sönderdelning).

IR väg; cm'1 3300, 1760, 1125, 1660, 1620. vv = lššga max (6) 240 120000), 206 112000). una = &g::É'¿6*°2° 3,56 6 3,6 (m, 2-3), 3,94 (sn, S, oca3), 4,16 (0, J=1,s, cgzci), 5,26 (1n, a, a=4,5, 6-n), 5,61 11a, a, a=4,s, 1-g), 6,26 12/aa, a, a=11, 3-eg 616-a), 6,12 (1/3n, 0, a=16, 3-eg trans-ny, 6,01 (2/3n, 6, cgpnzæ, 6,92 (1/sn, 6, cgvnz). 7,4 (1on, m, nu-sa. ï- 101 g: män 259 Eörberedningsexegggl 6 Difenylmetyl-7-bensylidenamino-3-[1trifenylfosforanyli- den)netyl]-3-cefem-4-karboxylat (XVI) Till en lösning av 60 g (70 mmol) difenylmetyl-7-bensyli- denanino-3-Åïtrifenylfosfonio)metyl]-3-cefem-4-karboxylat- jodid (XV) [ïramställd medelst förfarandet enligt den publicerade japanska patentansökningen (Kokai) S6-86187 (7/31/811] i 350 ml CH2Cl2 sattes 140 ml 18 natriumhydr- axla och as g ambanflne man-410 (oa'-form) via s°b. siana- ningen omrördes 1 timme vid 5°C och filtrerades. Det or- ganiska skiktet separerades, torkades över magnesiumsulfat, koncentrerades till en volym av cirka 100 ml och utfälldes ned 500 ml etylacetat. Det erhållna gula fasta materialet tillvaratogs genom filtrering och torkades i vakuum för erhållande 48 g (94%) av den.i rubriken angivna föreningen XVI med en smp. av 195-198°C (sönderdelning). in = v:§§em'1 1110, 1620.

Förberedningsexempel 7 Difsflvlmefivlflfb°fl$Yl1°§“a@4“9f3f¶3?¥19¥'1fP¥9P?P'1fYll'_ 3-cefem-4-karboxglat'(XVII)' " " = 3' ' Till en omrörd lösning av 2,9 g (4 nmol) XVI från för- beredningsexempel 6 i en blandning av 40 ml CH2Cl2 och ml vatten sattes 800 mg vattenfri kloracetaldehyd vid rumstemperatur. Till blandningen sattes ytterligare 800 ng kloracetaldehyd i tre portioner under en tidsrymd av 1 timme medan blandningens pH-värde hölls mellan 6 och 9 genom tillsats av 1N natriumhydroxid. Efter 15 minuter avlägsnades vattenskiktet och det organiska skiktet torka- des över magnesiumsulfat. Avdrivning av lösningsmedlet gav en röd olja, som upplöstes i 80 ml av en 1:2-blandning av etylacetat och isopropyleter. Lösningen tvättades i 47ølÉ59 - 102 +J~Hïr tur och ording med 10 ml av en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och 10 ml vatten. Efter torkning över magnesiumsulfat gav avlägsnande av lösningsmedlet 3,3 g av en gul olja. En lösning av oljan i 50 ml CB2Cl2 filtre- rades med hjälp av silikagel (12 g, Wakogel C-200) inne- nallanae 1/1,5 n fosfatbuffert (1;2 mi, pa 6,4) och a111xa- gelen tvättades med 50 ml cH2C12. Filtratet och tvätt- vätskorna kombinerades och indunstades till torrhet. Ater- stoden triturerades med n-hexan för erhållande av 1,7 g (80%) av den i rubriken angivna föreningen (XVII) som ett gult pulyer. NMR-spektrum visade att klorpropenylgruppen hade z-konfiguration. Smp. överstigande S0°C (sönderdelning).

IR = v:::cm" 3400, 1715, 1720, 1630. uv = Jššïfl nm (a) 253 (11ooo), zss 411000). zss (1oooo), 213 (sann), 2a1 (vooo). zeo (saoo). una = 6ggâ9'°s 3,63 (za, br-S, 2-ny; 4,0 (za, m, cgz-ci), ,42 (zu, m, s-u a 3-cu=cg), 5,12 (1n, a, a=4,s, 1-H), 6,27 (1a, a, a=11, 3-ca), s,as (1n, S, çgpnz), 4,33-(1ou, m, en-H).

Framställning av vattenfriklgracetaldehvd Vattenfri kalciumklorid sattes till en kyld lösning av 50 ml av en 50 8-ig vattenlösning av kloracetaldehyd under omröring i syfte att separera den i tvâ skikt.

Kloracetaldehydhydratskiktet(1)(det övre skiktet) separe- rades och späddes med 100 ml CHCl3, blandades med 20 g magnesiumsulfat, upphettades till aterflöde under 5 minu- ter och filtrerades. Lösningsmedlet och vattnet avlägs- nades azeotropiskt (kokpunkt 56-64°C) (2) och återstoden destillerades för erhållande av vattenfri kloracetaldehyd (3), kakpunxt 70-az°c/760 mm. *' 103 Ü' I' “ul- f 470 259 film -1 väg: cm 1720.

IR : (1) R.P. Kurkjy, E. V. Brown, J. Amer. Chem. soc., 11, 5778 (1952). (2) S. Trippett, D. H. Walker, J. Chem. Soc., 1961 1266. (3) H. O. House, V. K. Jones, G. A. Frank, J. Org, Chem., 22, 3327 (1964). u, Förberedningsexempel 8 Difenylmetyl-7-amino-3-(3-klor-1-propen-1-yl)-3-cefem-4- karboxylat (RVIII) En lösning av 180 mg (0,34 mmol) XVII från förberednings- exempel 7 i 10 ml etylacetat sattes till en lösning av 251 IQ (1,5 mmol) Girard reagens T [1karbcximetyl)- trimetylammoniumkloridhydrazin] i 10 ml CH30H innehållande 0,25 ml ättiksyra vid 5°C. Efter omröring 30 minuter vid °C koncentrerades blandningen för avlägsnande av metano- len och 20 ml etylacetat tillsattes därefter. Etylacetat- lösningen tvättades i tur och ordning med 2 x 5 ml vatten, ml av en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och ml saltlösning och torkades över magnesiumsulfat. Av- drivning av lösningsmedlet gav 145 mg (97%) av den i rub- riken angivna föreningen XVIII (2-isomer) som ett gult pulver. Smp. överstigande 100°C (sönderdelning). _ ma: -1 IR . un: cm 3400,1770, 1720. uv = 1:22” mn (s) zsz mom. :se (aaoo). zoo uooo), 214 Mooon zas uoooi. . -c 470 §s9 104 HFI' JJ f Förberedningsexemggl 9 Difenylmety1-7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxi- iminoacetamidq]-3-(3-klor-1-prcpen-1-yl)-3-cefem-4- karboxylat (VIII-1) En blandning av 10,1 g (50 mmol) 2-(5-amino¥1,2,4-tiadia- zol-3-yl)-2-metoxiiminoättiksyra (III-1) och 10,! g (50 moi) Pcis 1 1oo m1 torr cazciz amraraes vid -7 till -1s°c under 2 timmar. Den klara lösningen hälldes i 500 ml n-hexan för erhållande av en fällning. Det organiska skiktet kasse- rades genom dekantering och det kvarvarande fasta materialet triturerades med 100 ml n-hexan. Den gula fällningen till- varatogs genom filtrering och torkades i vakuum för er- _ hållande av 12,5 g (99%) av syrakloriden med en smp. av 80°C (sönderdelning).

In . v::í°1 cm'1 1770. mg (0,1 mmol) av syrakloriden sattes till en lösning av 44 mg (0,1 mmol) av XVIII (Z-isomer) från förberednings- exempel 8 i 5 ml torr CHZCI2 vid rumstemperatur under om- röring. Efter 30 minuter koncentrerades blandningen under reducerat tryck och späddes med 20 ml etylacetat och 5 ml av en mättad vattenlösning av natriumvâtekarbonat. Det organiska skiktet tvättades med 5 ml av en mättad vatten- lösning av natriumvätekarbonat, 5 ml saltlösning, 5 ml %-ig saltsyra och 5 ml saltlösning. Lösningsmedlet torkades över magnesiumsulfat och lösningen indunstades till torrhet för erhållande av produkten som ett gult skum. Skummet renades medelst silikagelkolonnkromatografi (Wakogel C-200, 1 g innehållande 0,1 ml 1/1,5 H fosfat- buffert pH 6,4) genom eluering med en 100:1-blandning av CH2Cl2 och metanol för erhâ}lande_av 31 mg (50%) av den i rubriken angivna föreningen VIII-1 (2-isomer) som ett gult pulver. Smp. överstigande 150°C (sönderdelning). 7' 105 Ir 1 ¿70 259 In = väg: cm'1 2400, 1775, 1720, 1675, 1630. uv = åfišgfl um 161 240 1170001. 200 1100001. nun = 6°"s°'“6 3,6 (za, n, 2-a), 3,92 (aa, 6, 0-ena), ppm 4,0 (za, n, cg2c11, 6,27 (za, m, 6-n 6 s-cn=qg1, s,aa 116, 6-6, a=4,s 6 10, 7-n), 6,26 116, 0, a=11, 3-eg), 6,6: 11n, 6, cgpnzn, 7,33 11on, m, rn-u). 6,0 (zu, br-S, unz), 9,57 (1n, a, J=1o, 7-Nu).

Förberedningsexempel 10 Difenylmetyl-7-[?-(S-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxi- iminoacetamidq]-3-(3-jod-1-propen-1-yl)-3-cefem-4-karboxylat (IX-1) “ En lösning av 480 mg (0,77 mmol) VIII-1 från förberednings-_ exempel 5 (Z/E = 2/1) i 10 ml torr aceton innehållande 346 mg (2,3 mmol) Nal omrördes 30 minuter vid omgivningens temperatur. Reaktionsblandningen indunstades under redu- cerat tryck. Den erhâllna oljan fördelades mellan 50 ml etylacetat och 10 ml vatten. Det övre skiktet tvättades i tur och ordning med 10 ml av en 10 %-ig (vikt/volym) vattenlösning av natriumtiosulfat och 10 ml saltlösning och torkades över magnesiumsulfat. Avdrivning av lösnings- medlet gav 540 mg (98%) av den i rubriken angivna föreningen IX-1 (Z/E = 1/1) som ett rödaktigt amorft fast material med en smp. överstigande 120°C (sönderdelning).

In = våg; =m'1 3300, 1700, 1720, 1660, 1620. uv = 1:22” cm'1 (6) 240 1210001, 290 112000). nun = ;”"s°'”z° 3,67 (za, n, 2-n), 6,29 11n, a, a=4,s, ppm 6-u), 5,95 (13, a, J=4,s, 7-H), 6,27 11/za, a, J=11, 3-ca cis), 6,72 (1/za, d, J=16, 3fCH trans), 6,87 G 6,96 (vardera 1/zu, s, cgphz). 7,4 (1on, m, Ph-H). 470 259 106 '?JJJf Förberedningsexemgel 11 Difenylmety1-7-[§-(S-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxi- iminoacetamidq]-3-(3-jod-1-propen-1-yl)-3-cefem-4-karboxylat (Ix-1) En blandning av 5,6 g (9 mmol) VIII-1 (Z-isomer) från för- beredningsexempel 9 och 4 g (27 mmol) Nal i 100 ml torr aceton omrördes 1,5 timmar vid rumstemperatur. Blandningen indunstades och den resterande oljan späddes med 90 ml etylacetat. Btylacetatskiktet tvättades med 10 ml av en %-ig (vikt/volym) vattenlösning av natriumtiosulfat och 10 ml vatten. Avlägsnande av det över magnesiumsulfat torkade lösningsmedlet gav en gül olja, som solidifierade genom triturering med isopropyleter. Filtrering av fäll- ningen gav 4,3 g (67%) av den i rubriken angivna före- ningen IX-1 som E-isomer. Smp. överstigande 165°C (sönder- delning).

In - väg; cm'1 3400, 17eo, 1125, 1seo, 1610.

Et°" nm (2) 240 11sooo), 291 111oooí.

UV NEX nun = :°”S°°¿s*°2° 3,90 (su, s. ocu3). 5,25 (1a, m, 6-n), ppm s,9s (1u, m, 1-a), 6,1; (a, a=1s, 3-ca trans), 6,96 (18, s, Cg-Phz), 7,4 (1081 m, Ph-H).

Pörberedningsexempel 12 BeflSh-YflfYI-Y-wiflfé-B-ßfklmï-ïfP?ë>Psf!-1fvl-ï-êf°a#evfflf karboxylat (2-isomer)'(XVIII) '“"' ' " Förening XVIII är den gemensamma mellanprodukt som utnyttjas i reaktionsschema 1b och 1c. w -e 107 gg É7Û 259 A. Benshydryl-7-bensylidenamino-3-trifenylfosfoniometyl-3- cefem-4-karboxylatklorid (XV) Till en suspension av 200 g (0,44 mol) benshydryl-7-amino- 3-klormetyl-3-cefem-4-karboxylathydroklorid (II-hydroklorid) i 940 ml CH2Cl2 sattes 440 ml 1N natriumhydroxid vid rums- temperatur. Blandningen skakades 10 minuter och det orga- niska skiktet separerades. Till det organiska skiktet sattes 75 g magnesiumsulfat och 51 g (0,48 mol) bensalde- hyd och blandningen fick stå 3 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades och det olösliga materialet tvättades med 200 ml CH2Cl2. Kombinationen av filtrat och tvättvätskor för- sattes med 126 9 (0,48 mol) trifenylfosfin. Blandningen koncentrerades till en volym av cirka 400 ml och fick stå 4 dagar. Den erhållna viskösa oljan späddes med 1 1 etyl- acetat och triturerades för separation av den i rubriken angivna föreningen XV som ett blekgult kristallint pulver, som tillvaratogs genom filtrering och torkades i vakuum. utbyte 322 g (96%). smp, 1ss-1eo°c qsanaeraelningn. za = 0:2: cm'1 1180, 1720, 1630. uv = 1§§¿°1z nm ta» zso (241oo).

B. Benshydryl-7-bensylidenamino-;-lïtrifenylfosforanyliden)- metyl]-3-cefem-4-karbogylat'(XVI)_' " ' ' En blandning av 322 g (0,42 mpl) XV och 252 ml SN natrium- karbonat i 1,61, CH2Cl2 omrördes kraftigt under 15 minuter vid rumstemperatur. Det organiska skiktet separerades, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till en volym av cirka S00 ml. Koncentratet sattes till 1 l aceton under omröring för erhållande av ett ljusgult kristallint pulver, som tillvaratogs genom.fi1trering, vad vid man er- höll 237 g (78%) av XVI med en smp. av 195-198°b (sönder- delning). ~ 30 47:) E59 *i 108 *ßdflfif in = väg; cm'1 1110, 1s2o. uv = âgšclz nn (s) 254 (zaooo), sas xzzooo). s°°°1s 2,ss a 3,16 (zu, Asq), s,oo (1a, a, J=4 az), ppm d] J=4 32)] d; 32); 6195 s)| 7|2"7|8 m)' 8): NHR C. Benshydryl-7-amino-3-[klor-1-propen-1-yl]-3-cefem-4- karboxylat-hydroklorid (Z-isomer) (XVIII-hydroklorid) Till erråtloppskokande lösning av 214 g (0,294 mol) XVI och 40 ml (0,15 mol) N,O-bis-(trimetylsily1)acetamid i 2,9 1 torr CH2Cl2 sattes droppvis under omröring 93 g (0,59 mol) av en 50 %-ig lösning av kloracetaldehyd i CHCI3 under en tidsrymd av 15 minuter. Efter det att blandningen hade fått stå 30 minuter koncentrerades den till torrhet.

Till den resterande oljan sattes 1,5 1 CH2C12, 99 g (0,59 mol) Girard reagens T och 300 ml av en 10 %-ig vatten- lösning av saltsyra och blandningen omrördes 1 timme vid rumstemperatur, Det organiska skiktet tvättades med 200 ml vatten ocn med 200 ml av en mättad natriumkloridlösning, torkades över magnesiumsulfat, behandlades med 5 g träkol och filureraaes. riitratet xyiaes till -1o°c och benanaia- des med 300 ml 1N klorvätesyra i metanol. Blandningen om- ~rördes 30 minuter vid rumstemperatur och koncentrerades till en volym av cirka 300 ml. Koncentratet späddes med 400 ml etylacetat och försattes med groddkristaller av XVIII-hydroklorid. Efter 2 timmar tillvaratogs de av- skilda kristallerna genom filtrering, tvättades med 200 ml etylacetat och torkades i vakhum för erhållande av 74 g (53%) av den i rubriken angivna föreningen XVIII som dess hydroklorid med en smp. överstigande 185°C (sönderdelning).

Blekgula nålar. rn =_ våg: cm'1 zsao, 11ao, 1120. f 109 3; š7o 259 uv = lägg” nu (a) zss (asoo). nun = $°"5°'d6 3,73 (3H, br, s, 2-n), 3,97 (za, m, cgzciy, ppm 5,22 (131 d, J=4,5 Ez, 6-H), 5,37 (18, d, J=4|5 Hz: 741): 5:77 nu! m: 3'ca*c§)| 6145 (1n, a, J=11nz, 3-og), 6,88 (1n, s, cgvhz), 7,33 (103, br, s, Phfg).

Analys beräknat för C23H21N2O3SCl'HCl: C, 57,87; H, 4,65; N, 5,87; S, 6,72; ' Cl, 14,85.

C, 57,62: H, 4,53: N, 5,70; S, 6,64; Cl, 14,89.

Funnet: Förberedningsexempel 13 Benshydryl-7-[2-(S-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxi- iminoacetamidq]-3-[3-klor-1-propen-1~yl]f3fcefemf4-naröoxy- lat (Z-isomer) (VIII-1) ' Till en omrörd lösning av 20 g (42 mol) XVIII (Z-isomer) i 420 ml CH2Cl2 innehållande 34 ml (125 mmol) N,O-bis- trimetylsilyl)acetamid sattes 15,2 g (59 mmol) 2-(5-amino- 1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoacetylklorid-hydroklorid i 3 portioner under en tidsrymd av 30 minuter vid från -10 1111 o°c. slananingen omraraes ao minute: vid o-s°c och koncentrerades under reducerat tryck. Den resterande bruna oljan upplöstes i 420 ml etylacetat och lösningen tvättades i tur och ordning med 3 x 15 ml av en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat, 15 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid, 15 ml 10 %-ig saltsyra och 15 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och koncentrerades till en volym av cirka 50 ml. Till koncentra- tet sattes 200 ml n-heptan för erhållande av 28,5 g (90% renhet) av den i rubriken angivna föreningen VIII-1 (2- isomer) som ett färglöst pulver. Snp. överstigande 150°C (sönderdelning). 470¿2s9 110 42- ,f ._« "._ _; in ~§§; cm" saoo, 17ao, 11gg, 1sao. 1620.

II vv = Aššgfl nm (s) 240 (2oøop;,2as (12ooo).

NMR ¿a°°t°“'ds a,s (zu, m, 2-n), 3,95 (an, s, ocga), PPm 400 (zur m: cšzcln: 5:32 NH; Ö, J*4|5 az, s-ny, s,s2 (1a, m, 3-ca-og), s,oa (1n, a, a=4,s az, 1-a). s,sz (1n, a, J=l1 Hz, 3-CH), 6,87 (1H, s, c§Ph2), 1,33 (1on, br, S, vn-a). ._ Förberedningsexempel 14 Benshydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxi- iminoacetamidQ]-3-[3-jod-1-propen-1-yl]-3-cefem-§-karboxy- lat (E-isomer) (IX-1) En blandning av 28,5 g (90% renhet) av VIII-1 (Z-isomer) och 19 g natriumjodid i 420 ml torr aceton omrördes 10 minuter vid rumstemperatur och fick stå 2 timmar vid +5°C.

Blandningen koncentrerades under reducerat tryck. Till åter- stoden sattes 420 ml etylacetat och 30 ml av en 10%-ig (vikt/volym) vattenlösning av natriumtiosulfat och bland- ningen skakades. Det organiska skiktet tvättades med 30 ml vatten, torkades över magnesiumsulfat och indunstades till en volym av cirka 50 ml. Koncentratet späddes med 200 hl n-heptan för erhållande av 30,6 g(9S% renhet) av den i rubriken angivna föreningen IX-1 (E-isomer) som ett gult pulver med en smp. överstigande 120°C (sönderdelning).

In = všší auf* s4uo, 1180, 1725, 1sao, 1620. uv' = aššga nn (c) :os (1sooo).

NHR g sacetøn-ds m] 2-3,; sg ppm Åyo d; J=8 Hz' d| à=4,s az 6-H), 6,03 (1n, a-a, a=4,s a 111 : æào 259 8 Hz, ändradestill dublett J=4,5 Hz med D20, 7-H), 6,32 un: dit: 01515 I 8 H2: aæagcšy: 6079 UH; å; J*15 H2, 3-og), 6,98 (1H, s, cgvnz), 7,35 (1on, m, Ph-a), 7,63 (zu, br, s, försvann med D20, Ngz), 8,52 (18, d, J=8 Hz, för- svann med D20, 7-Ng).

Förberedningsexempel 15 Benshydryl-7-[2-(5-amino~1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiimino- acetamidq]-3-[3-(4-karbamoyl-1-pyridinio)-1-propen-1fyl]-3- ggfem-4-karboxylat-jodid (E-isogggl (XII-1H) »*" Till en suspension av 30,5 g IX-1 (E-isomer) och 26 g (212 mmol) isonikotinamid och 120 ml CH3CN sattes 100 ml CH30H till dess blandningen blev klar. Lösningen omrördes 2 timmar under kväveatmosfär vid rumstemperatur och kon- centrerades till cirka 100 ml under reducerat tryck. Det resterande halvfasta materialet triturerades med 200 ml isopropyleter. Lösningsmedlet avlägsnades genom dekate- ring och det resterande gula pulvret tvättades med 120 ml av en 3 :'1-blandning av isopropyleter och mtanol. Pulvret tillvaratogs genom filtrering och torkades i vaknum för erhållande av 36 g (758 renhet uppskattat genom BPLC) av den i rubriken angivna föreningen XII-18 (E-isomer) som ett ljusgult pulver med en smp. överstigande 150°C (sönderdelning).- Ia = våg; cm" asoo, 1780. 1120, 1680, 1s2o. uv = 1:23” nm (z}*cm) 282 (110). nun = ;°"s°'°6 3,72 (za, m, 2-a), 3,90 (sn, 3, ocgai, PPN ,25 (sa, m, 6-a a qg2n*), 5,9 (1n, a-a, J=4,5 q 8 Hz, ändrades till en dublettï J=4,S Hz vid D20 tillsats, 7-H), 6,35 (18, m, 3-CH=Q§), 6,89 (1H, s, Q§Ph2), 6,9 (13, s, J=16 Hz, 3-Cg), 7,35 (103, m, Ph-H), 112 s 6,06 (25, br, 8, försvann vid D20, Ngz), 8,21 (ZH, br, s, försvann vid D20 - tillsats, NH2), 8,36 a 9,07 (vardera 28, d, J=6 Hz, Py-H), 9,57 (18, d, J=8 Hz, försvann vid D20 - tillsats; 7-NH).

Förberedningsexempel 16 Benshydryl-7-bensylidenamino-3-13-klor-1-propen-1-yl]-3- cefem-4-karboxylat (XVII) (Z-isomer) Till en iskyld,blandning av 13,4 g (28 mmol) av den kristal- lina 7-amino-cefem-mellanprodukten XVIII (Z-isomer) och 3,3 g (31 mmol) bensàldehyd i 150 ml etylacetat sattes droppvis 56 ml (28 mmol) 0,5N natriumhydroxid under en tidsrymd av 20 minuter för att hålla reaktionsblandningens temperatur under 10°C. Blandningen omrördes under kylning ytterligare 15 minuter och det organiska skiktet separera- des, tvättades med 2 x 100 ml av en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat och torkades över magnesiumsulfat.

Till den torkade lösningen sattes en liten mängd träkol och blandningen filtrerades. Filtratet koncentrerades till torrhet. Den resteradeßoljan upplöstes i*S0 ml kol- tetraklorid och koncentrerades ånyo. Detta förfarande upp- repades tre gånger och blandningen övervakades medelst reversfas-TLC för att bekräfta att all utgângs-7-amino- cefalosporin hade omvandlats till den Schiffska basen.

Avlägsnande av lösningsmedlet i vakuum gav 16,45 g av den i rubriken angivna föreningen XVII (Z-isomer) som ett blekgult pulver (uppskattad renhet 85%) med en smp. av 74°C (sönderdelning). Produkten användes i efterföl- jande steg utan rening. øxßf cmf1 1180, 1125, 1635.

IR : max _ cn c1 1: uv . in; 2 mn (31 cm) 257 (400). man . “m3 6,18 (m, a, J=11 az).

PPN -c 113 " æào 259 görberedningsexempgl 17 Benshydryl-7-bensylidenamino-3-13-(4-karbamoyl-1-pyridinio)- 1-propen-1-ylZ-3-cefem-4-karbogylat-jodid (XXI-H) (E-isomerl Till en kyld blandning av 16,4 g av 3-klorpropen§lcefem- föreningen XVII (2-isomer) i 5 ml aceton sattes droppvis en lösning av 6,3 g (42 mmol) natriumjodid i 30 ml aceton under 10 minutervunder kväveatmosfär och blandningen om- rördes vid rumstemperatur. Reaktionen övervakades genom mätning av UV-absorptionsförhållandet [É1% (255 nm)/ 1 cm s” (azo nmJ. när detta farhananae naaae ett-våras undâï 1,30 (efter 45 minuter) späddes blandningen med 400 ml koltetraklorid och fick stå vid rumstemperatur.

När förhållandet nådde ett värde under 1,10 (efter 3 timmar) koncentrerades blandningen till halva sin volym. Koncentra- tet behandlades med en liten mängd träkol och diatomacëjord och filtrerades. Filterkakantvättadesmed100 ml av en 1:1-blandning av metylenklorid och koltetraklorid. Till den kombinerade lösningen av filtratuoch tvättvätskor sattes en lösning av 3,5 g (28,7 mmol) isonikontinamid i 20 nl dimetylformamid och blandningen koncentreaades under reducerat tryck. Koncentratet fick stå 1,5 timmar vid rumstemperatur och tvättades ned 3 x 100 ml isopropyl- eter. Den resterande bruna halvfasta substansen upplöstes i 50 ml metylenklorid och lösningen sattes droppvis under omröring till 1,5 l etylacetat. Den erhållna fällningen tillvaratogs genom filtrering och tvättades ned 200 ml etylacetat. Efter torkning över fosforpentoxid i vakuum erhölls 17 g av den i rubriken angivna förening XXI-H (E-isomer). Gult amorft pulver. Smp:'150-1SS°C (sönder- delning). Uppskattad renhet 80% enligt NHR.

“KBr -1 cm 1775, 1725, 1690, 1635.

IR : ma: uv = igšclz nm (sfcm) zsa (335) 298 (255). *i 114 "I nun = J°"S°'°s 3,4-3,8 (zu, b:.), s,2s (za, br.», 5,41 ppm (1u, a, a=4 az), s,1s (1n, a, a=4 az), 6,93 (13, 8), 6,97 (1a, a, a=1s az), 1,3- 1,S (1SH, br. s), a,4o (za, a, a=s,s az), 9,15 (2H, d, J=6,5 Hz).

Förberedningsexempel 18 7-amino-3-[3-(4-karbamoyl-1-pyridinio)-1-propen-1-yl]-3- cefem-4-karboxylat (XXII-H) (E-isomer) Till en suspension av 17 g av den "kvaterniserade cefem- föreningen XXI-H i 25 ml 85 %-ig myrsyra sattes droppvis ml koncentrerad klorvätesyra och blandningen omrördes 1,5 timmar vid rumstemperatur och behandlades med en liten mängd träkol. Blandningen filtcerades och tvättades med ml 85 %-ig myrsyra. Filtratet kombinerades med tvätt- vätskan och_hälldes i 1 l aceton under omröring. Den er- hållna fällningen tillvaratogs genom filtrering för er- hållande av 9,52 g av en gulfärgad råprodukt. Till en sus- pension av råmaterialet (9,5 9) 1 50 ml vatten sattes en liten mängd träkol och blandningen filtrerades. Filtratet sattes droppvis under omröring till 700 ml isopropylelko- hol. Den erhållna fällningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med en liten mängd metanol (30 ml) och torkades för erhållande av 7,58 g av den i rubriken angivna före- ningen XXII-H (E-isomer) som hydrokloriden. Ljusgult pul- ver. Uppskattad renhet 85% enligt UV. Smp. 173-188°C (sönderdelning). rn = våg; am'1 1795, 1680, 1620, 1s7s, 1s4o.

UV : ;fosfatbuffert (pH 7)nm (E1% ) 294 (¿57)_ max 1 cm 115 _¿ š47o 259 m = c°z°*”°1 3,az (za, a), 5,11 un, a, a-s m), ppm 5.:: (za, a, .1-1 az), 5,42 ma, a, a-s az), 6,31 un, a-z, a=1s a. 1 az), 1,2: (13, d, J=16 Hz), 8,34 (ZH, d, J=7 Hz), 9,00 (za, a, a=1 az).

Förberedningsexempel 19 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2°fl8t0Xiimin0a09tylklqriå- hydroklorid (III-1_§9m sin syraklorid-hydroklorid' ._ A. 2-cyano-2-metoxiiminoacetamid Till en omrörd blandning av 252 g (3 mol) fl-cyanoacet- amid och 414 g (6 mol) natriumnitrit i 600 ml vatten sattes 371 ml (10 mol) ättiksyra vid 5-10°C under 1,5 timmar. Bland- ningen omrördes ytterligare 1,5 timmar och inställdes=på pH 8,5 med 6N natriumhydroxid. Till blandningen sattes 568 ml (6 mol) dimetylsulfat vid 15-20°C och blandningen omrördes 1,5 timmar vid 45°C. Reaktionsblandningen inställ- deszpå pH 8,5 med GN natriumhydroxid och fick stå vid 5°C 'över natten för separation av fällningen, som tillvaratogs genom filtrering, tvättades med kallt vatten och lufttorka- des för erhållande av 292 g (77%) av den i rubriken angivna föreningen som bruna nålar med en sap. av 170-172°C.

IR : Våg: cm.1 3400, 3180, 1720(Sh), 1715, 1690, 1615, 1570. uv A25: am (e) 238,5 (szso), zsa (sk. sam. man a; amsæds 4,20 (an, a, oca3), 1,ss (za, br. m2).

PPN _ Analys beräknat för C4H5N302: C, 37,80: 8, 3,97: N, 33,06_ Funnet: C, 37,13; H, 3,75: N, 32,51. ~_ i 116 e B. 2-metoxiiminoprgpandinitril En omrörd blandning av 88,9 g (0,7 mol) 2-cyano-2-metoxi- iminoacetamid, 70 g natriumklorid och 97 ml (1,05 mol) fosforoxiklorid i 350 ml torr 1,2-dikloretan åtloppskoka- des 16 timmar. Det olösliga materialet avfiltrerades genom en dicalite-dyna och tvättades med dikloretan. Filtratet och tvättvätskan kombinerades och hälldes under omröring i 1,5 l isvatten för sönderdelning av överskottet av fos- foroxiklorid. Den organiska fasen tvättades med 500 ml %-ig natriumbikarbonat, 3 x 500 ml vatten och 50Q,ml ~av en mättad natriumkloridlösning och torkades över magne- siumsulfat. Filtratet destillerades under reducerat tryck för erhållande av 61,5 g (81%) av den i rubriken angivna föreningen,rsom kokade vid 62°C/24 mm Hg. (Litteraturvärde kokpunkt 47-4a°c/12 mm Hg).

In = vššffkefilm cm“1 3020, 2960, 2245, 2o2o, 1s3o, 1455, mao. mm = gcmls 4,35 (an, s, ocns).

PPN _ _ C. 2-cyano-2-metoxiiminoacetamidiniumacetat Till en lösning av 28,4 g (0,53 mol) ammoniumklorid i 355 ml av en 28 S-ig vattenlösning av ammoniak och 180 ml etanol sattes droppvis en lösning av 58,0 g (0,S3 mol) 2-metoxiiminopropandinitri1 i 120 ml metanol vid -15 till -10°C under en tidsrymd av 30 minuter under omröring. Bland- ningen omrördes vid -10°C över natten ochfidärefter vid om- givningens temperatur (20-25°C) under en dag. Reaktions- blandningen fördelades mellan 350 ml vatten och 350 ml CH2Cl2 och vattenfasen mättades med natriumklorid och extraherades ånyo med 300 ml CHZCI2. De organiska extrakten kombinerades, torkades över magnesiumsulfat och indunstades i vakuum. En lösning av återstoden i 1,6 l etylacetat in- ställdes på pH 3-4 med ättiksyra'för utfällning av den i rubriken angivna föreningen som kristaller, vilka till- ,- e x fr 111 ¿ E70 259 varatogs genom filtrering och tvättade: med etylacetat. utbyte 61,6 q (6911. snp. 1sz-4°c «eanaerae1nnng1.¿L1ee,,,- turvärde: smp. 150-155°C (sönderdelningL2.

IR ušfií en" 3160, zsoo, zaso, zzss, zøoo. 1665, 1sss, 1495, 1415. uv = Jâšgfl nn fe) 243 (ssoo1, zss (ex, ssso1, :os (ex, 14001. una-e 8°"s°'ds 1.88 (sa, e, cg3ceon1, 4,15 (sn, e, ocn31, ppm fl brn)o Analys beräknat för C4H6N4O'CH3C0OH: C, 38,71; H, 5,41: N, 30,09 Funnet: C, 38,71; H, 5,59; N, 29,51.

D. 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminof acetonitril ~ ~ ' Till en suspension av 125 g (0,672 mol) 2-cyano-2-metoxi- iminoacetamidiniumacetat i 1,25 1 metanol sattes dropp- vie 234 ni (1,ss mel) rr1ery1en1n vid -1o°c eeneaarefeer 41,6 ml (0,806 mol) brom uder 20 minuter vid -15 till -1o°c een b1enan1ngen enrßraee zo minuter. r111 b1ena- ningen sattes droppvis en lösning av 78,3 g (0,806 mol) xscu 1 sso ni nerenei unaer 1 :inne via -15 till -1o°c.

Efter omröring vid 0-5°C under 1 timme hälldes blandningen i 12 l isvatten för bildning av en kristallin fällning, som tillvaratogs genom filtrering, tvättade: med vatten och lufttorkades för erhållande av 120 g (98%) av den i rub- riken angivna föreningen. Smp. 263-5°b (sönderdelning). snp. far den frenera11ae föreningen ar eirxe so°c högre än den smp. som anges i litteraturen (Japanska publice- rade patentansökan Kokai 57-158769; 210-!5°C (sönderdelning)) men våra spektral- och mikroanalysdata är i överensstämmelse med strukturen. 118 J 47Û”259 f In = väg; cm" 3435, 3260, 3120, 2960, 2245, 2020, 1630, 1545, 1455, 1415. uv = lfišga nm (e) 240 113300), 310 13470). una = 8°"s°'¿s 4,21 (au, S, ocn3>, 3.30 (zu, br. un21.

PPN Analys beräknat för CSHSNSOS: C, 32,78; H, 2,75; N, 38,23; S, 17,50.

Fhnnet: C,-32,76; H, 2,51; N, 30,02; *' ' A, 17,50.

E. 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxiiminoättik- syra (III-1) En blandning av 18,3 g (0,1 mol) 2-(5-amino-1,2,4-tiadia- zol-3-y1-2-metcxiiminoacetonitril) i 250 ml 4N natrium- hydroxid upphettades 3 timmar vid 50-55°C under omröring.

Reaktionsblandningen inställdes på pH 1 med fosforsyra och tvättades med 100 ml etylacetat, mättades med natrium- klorid och extraherades tre gånger med en blandning av etylacetat och tetrahydrofuran (3:1, 2 x 300 ml och 1 x 200 nl). Extrakten kombinerades, torkades över magnesium- sulfat och koncentrerades under reduceratrtryck. Åter- stoden triturerades med isopropyleter för erhållande av blekgula kristaller av den i rubriken angivna syran. Ut- byte 16,3 g (0311. smp. 134-1ss°c (sanaeraelning). (Litte- raturvärde;(japanska publicerade patentansökningen'Kokai sv-153169; smp. 130-1s2°c (sönaerae1n1ng)).

In = väg: =m'1 3460, 3260, 3140, 1125, 1020, 1605; 1s4s. uv = ägg: um ts) 234 1132001, 233 (sk, 30201. och induns' terstoden 1 lukten VI; o smpn ÖVÛ EKBr) i c1 zznsøu) 1 de) i. p; ngel 2 121 é eter gav 1,82 g (84%) av den i rubriken angivna produkten IX-2 somnett ljusbrunt amorft pulver. 1 m = vmx (man 1 an' 3290. 1170, 1120, 1610, 1530, 1310, 1220. uv .1 xmax 102115011) 1 nn (sPcm) 304 (1991.

Förberedningséxegpel 22 tQCæN-øfs p Q) oy-N /. caIca-caz- /_\ mi; C00C8(Ph)2 Difenylmetyl-7-bensylidenamino-3-(TE)-3-(4-karbamoyl- pyridinio)-1-propenyl]-3-cefem-4-karboxylat (XXI-H jodid) W (E¿isomer) Till en kyld lösning av 42,8 g (90 mmol) av 3-klorpropenyl- cefemföreningen (XVII, Z-isomer) (frân förberedningsexem- pel 16) 1 so m1 torr om* sattes 20 g (120 mi) x: 1 en portion och blandningen omrördes vid rumstemperatur. Reake tionen övervakades medelst UV-absorptionsförhâllandet lbšgcm (255 nm)/ Ešgcm (320LI. När förhållandet udersteg 1,10 (efter 45 minuter) späddes blandningen med 800 ml netylenklorid, behandlades med 4 g aktivt kol och filtre- rades. Filterkakan tvättades med 100 ml CH2Cl2. Till kombi- nationen av filtrat och tvättvätskor sattes 14,64 g iso- nikotinamid och blandningen koncentrerades under reducerat tryck. Koncentratet hölls 1,5 timmar vid rumstemperatur och tvättades med 600 ml av en 1:1-blandning av toluen och n-heptan. Det resterande bruna halvfasta materialet upplöstes i 100 ml CH2Cl2 och lösningen sattes droppvis 470 å59 - 122 -»J«,m~ till 3 l etylacetat under kraftig omröring. Efter tork- ning över 9205 i vakuum erhölls 57,37 g (88%) av den kvat¿rg1geg¿4¿' i rubriken angivna produkten XXI-H som jodiden. Gult amorft pulver. Smp. 150-155°C ísönderdel- ning). Denna produkt var identisk med den som erhölls genom jodering med Na! (föröeredningsexempel 17).

Förberedningsexempel 23 S c1.g2g-_.__1fñ' _ --N * Öâ I, CHICH*Cflá'C1 COOCH(Ph)2 XVIII_ *Z Difenylmetyl-7-amino-3-(3-klor-1-propenyl)-3-cefem-4- karboxylat-hydroklorid (Z-isomer) (XVIII, hydroklorid) En 25 %-ig lösning av 69 g (0,22 mmol) kloracetaldehyd i CHCI3 sattes till en lösning av 80 g (0,11 mol) XVI i 1,1 l CH2Cl2 innehållande 16,2 ml (0,06 mol) N,0-bis- (tr1mety1s11y1)acetam1a via -1ø°c 1 en portion och biana- ningen fick stå över natten vid 5°C. Blandningen koncent- rerades till cirka 0,3 l, spåddes med ett blandlösnings; medel av etylacetat och isopropyleter (1/2, 0,6 1), be- handlades med silikagel (Wakogel C-100, 60 g) och filtre- rades genom en dicalite-dyna. Filterkakan tvättades med samma lösningsmedelssystem I 0,2 l) Kombinatet av filtrat och tvättvätska koncentrerades till cirka 0,2 l, behand- lades med Girard reagens T (60 g, 0,26 mel) och 220 ml 4N HCl och försattes med några groddkristaller av XVIII- hydroklorid. Efter omröring 3 timmar tillvaratogs de er- hållna kristallerna genom filtrering, tvättades med 0,5 l vatten och 0,5 1 etylacetat och torkades i vakuum för erhållande av 37 9 (70%) av den i rubriken angivna XVIII- ? 123 430 259 hydrokloriden med en smp. vid >18S°C (dönderdelning). Blek- gula nålarzlbenna produkt var identisk med den som erhölls i förberedningsexempel 12.

Förberedningsexempel 24 flC1'Ü2fl ' 1 CE-Cn°C82'C1 - coocntvn), f 1/ XVIII *Z Difenylmetyl-7-amino-3-(3-klor-1-propenyl)-3-cefem-4- karboxylat-hydroklorid (Z-isomer) (XVIII, hydroklorid Till en lösning av 628 mg (2 mmol) kloracetaldehyd (25 %-ig lösning i CHC13) i 10 ml CH2Cl2 sattes 0,135 ml (0,5 mmol) N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid och 728 mg (1 mmol) XVI i tur och ordning vid 5°C. Blandningen fick stå över natten vid 5°C. Blandningen indunstades och späddes med en blandning av etylacetat och isopropyl- eter (1/2, 10 ml). Olösligt material avlägsnades genom filtering och filtratet koncentrerades till cirka 5 ml.

Koncentratet behandlades med 2 ml JN HCI, försattes med groddkristaller av XVIII-hydroklorid och omrßrdes 1 timme vid rumstemperatur. Kristallerna tillvaratogs genom filtre- ring, tvättades med 10 ml etylacetat och 10 ml vatten'och torkades i vakuum för erhållande av 384 mg (80%) av den i rubriken angivna XVIII-hydroklorfldeimed en smp. av >185°C (sönderdelning). Blekgula nålar. Denna produkt var iden- tisk med den som erhölls i förberedningsexempel 12. 478 ê59 124 I' "'|» x' Förberedningsexempel 25 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-y1)-2-(propen-3-yloxiimino)- acetylklorid-hydroklorid (III-3 som dess syrakloridhydro- klorid) A. Hetyl-2-15-t-butoxikarbonylamino-1,2,4-tiadiazo1-3- Y1)-2-(propen-3-yloxiimino)acetat En blandning av 685 mg (3,37 mmol) N-(propen-3-yloxi)- ftalimid Jframställdfmedelst förfarandet enligt E.

Grochosaki & J. Jurczak, Synthesis 1976 682] och 175 mg (3,35 mmol) hydrazinhydrat i 5 ml etanol omrördes 1 timme vid rumstemperatur. Den erhållna fällningen avfiltrerades och filtratet och tvättvätskorna kombinerades. Till lös- ningen sattes 967 mg (3,37 mmol) metyl-2-(S-t-butoxi- karbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-oxoacetat och bland- ninge fick stå 1 timme vid rumstemperatur och koncentrera- des nedelfiten rotationsindunstare. återstoden renades medelst silikagelkromatografi. Kolonnen eluerades med n-hexan/etylacetat (411) och de fraktioner som innehöl1_ huvudprodukten kombinerades och indunstades under reduce- rat tryck. utbyte 514 mg (461). smp. aa-as°c. 1 :n = x (nar) 1 en' 3100, 1145, 1110, 1610; “NB w = Max (cznsos) 1 mn (e) 223 (9100). 242 410000). agsnz| n| m; brus' NH).

B. 2-(S-t-butoxikarbonylamino-1,2,4-tiadiazo1-3-yl)-2- (propen-3-yloxiimino)ättiksyra1) En lösning av 770 mg (2,3 mmol metyl-2-(5-t-butoxikarbonyl- 3* 125 % 4§7f} 2ɧ9 amino-1,2,4-tiadiazo1-3-yl)-2-(propen-3-yloxiimino)acetat och 3,5 ml av en ZN natriumhydroxidlösning (7,0 mol) i ml metanol átloppskokades 30 minuter. Reaktionsbland- ningen koncentrerades i vakuum och späddes-med 10 ml av en 1:1-blandning av etylacetat och vatten. Vattenskiktet separerades, surgjordes till pH 2 med 68 saltsyra och extraherades med 2 x 10 ml etylacetat. Btilacetatlösningen torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades medelst en rotationsindunstare för erhållande av 596 mg (81%) av den i rubriken angivna föreningen. Smp. 134-135°C (littera- turvärde1): smp. 135-136°C. (uujol) 1 cm'1 3150, 1745, 1710, 1sso.

IR : Vmax UV (CZHSOH) i nm (E) 223 (11000), 242 (11300). ÄHIEX NMR : §(DMSO-ds) i ppm 1,55 (9H, S, BOC-H), 4,77 (ZH, d, 11:51:12; m; cg2=cH), 6,0 (1n, m, çg=cn2). 1) I. Csendes, et al., J. Antibiotics, §§, 1020 (1983).

C. 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-¶progenf3fylogif_ iminø)-ac:1ksyra_(111-s)') En lösning av 570 mg (1,74 mmol) 2-(5-t-butoxikarbony1- amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(propen-3-yloxiimino)ättik- syra i 6 ml trifluorättiksyra fick etå 1 timme vid om- givningens temperatur. Indunstning följt av triturering med 30 ml isopropyleter gav 376 mg (95%) av den i rubriken angivna föreningen. Smp. 109°C (sönderdelning).

In = vmax (uujoi)-1 cm'1 31so, 1110, 1545, 1460.

UV : Ämax (CZHSOH) i nm (G) 245 (13500).

NHR 3 i d' J:5Hzp (2H, m, C§=CB), 6,0 (1H, mi C§=CH2). 1 070¿259 126 -}J;,j~ 1) Japan Kokai S7-112396 (7/13/82, Fujisawa) Brit. ansök. 7935538 (10/12/79).

D. 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(propen-3-y1oxi- imino)-acetylklorid-hydroklorid en iasning av 350 mg (1,s4 mmøl) av 11:-3 och 410 mg (1,97 mmol) fosforpentaklorid i 5 ml diklormetan omrördes 1 timme via zs°c. neaktionsbiananingen naiiaes 1 so m1 n-hexan och fällningen avfiltrerades. Utbyte 323 mg. 1 IR : Q (Nuiol) i cm' 1765. ma!! Fërberedningsexempel 26 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-propargylogiiminoaoetyl kloríd-hydroklorid (III-4 som sin syraklorid-hydroklorid) A. Hetyl-2-(5-t4butoxikarnonylanino-1,2,§ftiadiazol-df yl)-2-prgpargyloxiiminoacetat En suspension av 870 mg (4,32 mmol) N-propargyloxiftalimid1) och 200 mg (4,0 mol) hydrazinhydrat i 5 ml etanol omröfdes 1 timme vid 2S°C och filtrerades. Till kombinationen av filtrat och tvättvätskor sattes 1,0 g (3,86 mmol) mety1-2- (5-t-butoxikarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-oxoacetatz).

Lösningen fick stå 1 timme och koncentrerades under reduce- rat tryck. Rening medelst silikagelkromatografi, följt av indunstning, gav 319 mg (278) av den i rubriken angivna produkten med smp. 72-75°c. 1 In 1 “max (nar) 1 am' 3200, zsao, 1145, 1110, 1610. uv = )hax (czason) 1 nm (6) 235 (12200). man . Hansa-ds) 1 ppm 1,56 (911, s. soc-H). 3,55 un, t, Jzzazy d; J=2Hz| 'ï 3 121 ¿ š470 259 1) Kommersiellt tillgänglig, Aldrich. 2) I. Csendes et al., J. Antibiotics §§, 1020 (1983).

B. 2-(5-t-butoxikarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2- propargyloxiiminoättiksyra En lösning av 490 mg (1,4 mmol) metyl-2-(5-t-butoxikarbonyl- amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-propargyloxiiminoacetat och 2,2 ml av en 2N vattenlösning av natriumhydroxid (4,4 mmol) i 14 ml metanol åtloppskokades 30 minuter. Reak- tionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck och en 1:1-blandning av etylacetat och vatten sattes till lös- ningen. Det separerade vattenskiktet surgjordes till pH 2 med 6N saltsyra och extranerades med 2 x 10 ml etylacetat.

Torkning över magnesiumsulfat, följt av indunstning av det organiska skiktet, gav 149 mg (89%) av den i rubriken an- givna produkten med smp. 135°C (sönderdelning).

In = vhax tuujol) 1 cm" saso, 112o, 1s1o, 1sso. üv { Ina: (cznson) 1 nn (e) 233 (11soo). nu = scnuso-as) 1 ppm 1,ss (en, s, soc-aæz 3,55 (1n. t, J=2Hz| d] J=2Hzp Cgzcššflflly 9|0 (1H, S, NH).

C._ 2-(S-amino-1,2,4-tiadiagol-3-gl)-2-proPargyloxiimino- ätfiksyra (I1;§4)3* En lösning av 410 mg (1,26 mmol) 2-(5-t-butoxikarbonyl- amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-propargyloxiiminoättiksyra i Shml trifluorättiksyra fick stå 1 timme vid 25°C. In- dunstning följt av triturering av återstoden med 25 ml isopropyleter gav 204 mg (72%) av den i rubriken angivna föreningen. smp. 1ss-1ss°c (sönaeraelning).

S. 128 -3-,| ..-,,_,f - IR : Q (Nuj01) 1 cm_1 3300, 2480, 1730, 1610. måX uv = 2,” (cznsoa) 1 mn m 234 nzooo).

NHR z SUJHSO-Gs) i ppm 3,52 UH, t, J=2H2, CÉCH), 4,85 (zap d] J=2Hz| (ZH, br.S, NH2). 3) Japan Kokai S7-112396 (7/13/82, Fujisawa) Brit. ansök. 1935538 (10/12/19).

D. 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-propargy1oxiiminc- acetylklorid-hydroklorid En blandning av 175 mg (0,07 mol) av III-4 och 182 mg- (0,88 mmol) fosforpentaklorid i 2 ml diklormetan omrördes 1 timme vid -5°C. Reaktionsblandningen hälldes i 30 ml n-hexan och fällningen avfiltrerades. Utbyte 65 mg (34%). 1 In = X (nujol) 1 em' 1110. “ma Förberedniggsexempel 27 2-(5-anino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-cyk1openty1oxiimino- acetylklorid-hydroklorid (IIIe5 som sin syraklorid-hydro- _ _ .K ._ _ ._ _. _. .. ._ klorid) " ' ' ' ' ' ' A. Hetyl-2-(5-t-butoxi§arbony1amino-1,2,§-tiadia;o1f3-_ yl)-2-cyklopentyloxiiminoacetat En suspension av 860 mg (3,7 mmól) N-(cyk1openty1oxi)- fta11m1a17 och 1ss mg (3,1 mmoia hyarazxnnyarat 1 s mi etanol omrördes 1 timme vid omgivningens temperatur och filtrerades. Filtratet och tvättvätskorna kombinerades och sattes till 1,06 g (3,7 mmol) mety1-2-(5-t-butoxi- karbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-oxoacetatz). Lös- ningen fick stå 1 timme vid rumstemperatur och koncentre- rades 1 vakuum. Aterstoden renades medelst silikagel- koionnkromatografi._Eluering med en 4:1-blandning av- _15 :_ 129 f tvn 259 n-hexan och etylacetat, följt av indunstning, gav den i rubriken angivna produkten i ett utbyte av 906 mg (81%) och med amp. 115-11a°c. 1 :R = vmax (nar) 1 cm' szoo, 1745, 1710, 1sso. uv = ähax 1c2n5on) 1 nn te) 217 (1800). zsz (7600).

NMR : i s; Bæ-HQ' brøs; -- HU )| 3:88 (än: 5: 0CH3)| 4:90 H (111: br-s: ß )r 8170: UH, bI-S, 0 o 1) U.S. Patent 3 971 778 (7/27/767 §laXO)| Brit. ansök. 49255 (10/25/72). 2) I. Csendes et al., J. Antibiotics §§, 1020 (1983).

B. 2-(5-t-butoxikarbonylamino-1,2,4-tiadiagol-3fgl)72f çyklopentyloxiiminoättiksyra En lösning av 500 mg (1,34 mmol) metyl-2-(5-t-butoxi- karbonylamino-1,2;4-tiadiazol-3-yl)-2-cyklopentyloxiimino- acetat och 2 ml av en 2N natriumhydroxidlösning (4 mol) i 15 ml metanol åtloppskokades 30 minuter. Reaktionsbland- ningen indunstades och 10 ml av en 1:1-blandning av etylacetat och vatten sattes till lösningen. Vattenskiktet separerades, surgjordes till pH 2 med 68 saltsyra och extra- herades med 2 x 10 ml etylacetat. Det organiska skiktet tvättades med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reduçerat tryck för erhållande av 377 mg (78%) av den i rubriken angivna föreningen med sm. 18S°C (sönderdelning). 4701259 3- 130 J' I' '~'|- ' in uhax (xsra 1 cm'1 3160, 1110, 1ssø. uv = lhax (cznsoa) 1 um (s) ass 1133001.

NMR : 3(DMSO) i ppm 1,51 (SH, s, BGC-H), 1,70 (BH, br.s, H H-(IJ ), 4,62 (1a, m, >< »Z 0 C. 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-cyk1opentyloniimino- ättikgyra (III-S, Z-isomer)3) ~“ En lösning av 348 mg (0197 mmol 2-(5-t-butoxikarbonylamino- _1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-cyklopentylcxiiminoättiksyra i 2 ml trifluorättiksyra fick stå 1 timme vid rumstemperatur. Reak- tionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck. Åter- stoden triturerades med 5 ml isopropyleter och 10 ml hexan för erhållande 215 mg (86%) av den i rubriken angivna före- ningen. Smp. 162-165°C (sönderdelning) (litteraturvärde3): smp. 160-165°C (sönderdelning)). ' Ia = “max (nujci) 1 cm'1 szso, szoo, 1110, 1615, 1soo. uv = lhax (cznson) 1 nm (a) zss (13zoo). nun = 3(nuso-as) 1 ppm 1,11-2,10 (sa, 1), 4,60-4,98 (1n, m), 8,22 (28, s). 3) Japan Kokai S7-158769 (9/30/82, Fujisawa) Brit. ansök. s1o7134 (3/s/81). ' n. 2-(s-amino-1.2.4-tiaaiazqi-3-yi)72-éyxiçpçgtyiogi-_ iminoacetylkloridëhydroklcrid "' ' -' En lösning av_190 mg (0.74 mol) III-S och 219 mg (1,0 mmol) fosforpentaklorid i 5 ml diklormetan omrördes 1 timme vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen hälldes i 50 ml n-hexan. Den erhållna fällningen tillvaratogs i i 1:1 .¿ "" ÄYO 2.59 genom filtrering. Utbyte 122 mg (60%). 1 IR 1760.

Q (flujol) i cm' max Förberedningsexempel 28 Bensotriazo1-1-yl-2-(S-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2- metoxiiminoacetat En blandning av 2,7 g (20 mmol) 1-hydroxibensotriazol och 4,12 gf(20 mmol) dicyklohexylkarbodiimid i 65 ml DMF om- rördes vid rumstemperatur. Efter 15 minuter sattes 4,04 g (20 mmol) av III-1 sattes till den omrörda blandningen vid 6°C och omröringen fortsattes 3 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades för avlägsnande av den olösliga karbamiden och filterkakan tvättades med en liten volym DMF. Filtratet och tvättvâtskorna kombinerades och hälldes i 800 ml is- vatten. Fällningen tillvaratogs genom filtrering, varvid man erhöll 5,24 g (82%) av den i rubriken angivna före- ningen som ett ljusgrått pulver. Smp. 489-192°C (sönder- delning). o (nar) 1 em'1 1a1s, 1620, 1540, 1415, 1o9o, IR max 1060, 1005, 945, 865, 740. av = Amax (cznsoay 1 nn (n}*cm) 246 xsao), zassx (228).

Claims (6)

10 15 20 25 30 35 47o*2s9 ” : 132 PATENTKRAV.

1. Föreningar med formeln n " n 18 filflisfloai* b °.V“'!' /lß-cflßä: vari R* är väte eller en konventionell aminoskyddsgrupp, R” är väte, en rak eller grenkedjig alkylgrupp med 1-4 kolatomer, en cykloalkyl- eller cykloalkenylring med 3-6 kolatomer eller en grupp med formeln 4 4 coon -f-ca-cn-n3, -f-csc-na , b ene: 5 5 n n x 4 Pf~C00H 0 Rs vari R” är väte, lägre alkyl eller karboxyl, X är halogen, hydroxi eller lägre alkoxi, och R“ och Rs oberoende av varandra är väte, metyl eller etyl eller R* och Rs till- sammans med den kolatom till vilken de är bundna är en cykloalkylidenring med 3-5 kolatomer, B* är väte eller konventionell karboxylskyddsgrupp och Z är klor. brom eller 10 15 20 25 30 35 É70 259 133 jod, och salter. hydrat. solvat och estrar därav.

2. Föreningar enligt krav 1, K ä n n e t e c k n a d e därav, att Z är klor eller jod ocn R* är lägre alkyl, cykloalkyl med 3-5 kolatomer, 1-karboxicykloalk-1-yl med 3-S kolatomer, alkyl, propargyl eller karboxitlâgre alkyl), och salter, hydrat, solvat och estrar därav.

3. Föreningar enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R” är metyl, etyl, cyklopentyl, allyl eller propargyl.

4. Föreningar enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d e därav, att B* är väte eller en benshydrylgrupp och R* är väte eller en tritylgrupp.

5. Föreningarna difenylmetyl-7-I2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2- metoxiiminoacetamido1-3-(3-jod-1-propen-1-yl)-3-cefem-4- karboxylat, difenylmetyl-7-I2-(S-amino-1,2,4-tiadiazo1-3-yl)-2- etoxiiminoacetamído1-3-(3-jod-1-propen-1-yl)-3-cefem-4- karboxylat, difenylmetyl-7-I2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-cyklo~ pentyloxiiminoacetamido1-3-(3-jod-1-propen-1-yl>-3-cefem-4- karboxylat, difenylmetyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-allyl- oxiiminoacetamido]-3-<3-jod-1-propen-1-yl)-3-cefem-4- karboxylat, dífenylmetyl-7-I2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-propar- gyloxilmlnoacetamido]-3-<3-jod-1-propen-1-yl)-3-cefem-4- karboxylat, difenylmetyl-7-I2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxi- iminoacetamido]-3-(3-klor-1-propen-1-yl>-3-cefem-4- karboxylat, difenylmetyl-7-l2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-etoxi- 10 15 20 25 30 35 4707259 134 iminoacetamido1-3-(3-klor-1-propen-1-yl)-3-cefem-4- karboxylat, difenylmetyl-7-(2-(5-amíno-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-cyklo- pentyloxiímínoacetamido1-3-(3-klor-1-propen-1-yl>-3-cefem-4- karboxylat, difenylmetyl-7-[2-t5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-al1yl- oxiiminoacetamido1-3-(3-klor-1-propen-1-yl)-3-cefem-4- karboxylat och difenylmetyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-propar- gyloxiiminoacetamido1-3-(3-klor-1-propen-1-yl)-3-cefem-4- karboxylat; och salter, hydrat, solvat och estrar därav enligt krav 1.

6. Förfarande för framställning av föreningar med formeln ma; “vf vari R* är väte eller en konventionell aminoskyddsgrupp. R” är väte, en rak- eller grenkedjig alkylgrupp med 1-4 kol- atomer. en cyxloalxyi- eller cyxloalkenylring med 3-6 kol- atomer eller en grupp med formeln 4 ä* ° coon .?-gg=çg-33 L -ïšcëäëc-R3 2 eller 1:5 i R x <1 10 15 20 25 3 O 35 i .šwo 259 135 vari R” är väte, lägre alkyl eller karboxyl, X är halogen, nydroxi eller lägre alkoxi och R* och R* vardera oberoende av varandra år väte, metyl eller etyl eller R“ och R* tillsam- mans med den kolatom till vilken de är bundna år en cyklo- alkylidenring med 3-5 kolatomer, B* är väte eller en konven- tionell karboxylskyddsgrupp och Z är klor, brom eller jod, eller ett salt, hydrat, solvat eller ester därav, k ä n - -n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening med formeln I än :E I" än cunl med en förening med formeln II _ N-X-íæmw I y \ N 11: MIN . \ S/ m vari R*, R* och B* nar ovan angivna betydelser, för erhål- lande av en förening med formeln III . S _ _ N .e-mmm _HZ ëmágšf-&\W3 n\1;l?§§1 . - uns- därefter omsätter föreningen med formeln III med natrium- jodid eller kaliumjodid för erhållande av en förening med formeln IV 10 15 20 25 30 35 .på \J CD ßà\"" tfi \C) u' n' '~ | 136 .1.;Å?rfi::°”ïf§¿r, W “ därefter omsätter föreningen med formeln IV med trífenylfos- fin för erhållande av en förening med formeln V 'Ttf--t-W-f' == A5; NR:- oru / ”gr-unna V coon! - alu eller omsätter föreningen med formeln III med trifenylfosfin för erhållande av en förening med formeln V, därefter omsät- ter föreningen med formeln V med en bas för erhållande av en förening med formeln VI _ därefter omsätter föreningen med formeln VI med ClCH=CHO för erhållande av en förening med formeln VII R; 10 15 20 'I 'v "ln ' \J CD |\J 01 \C) 137 därefter omsätter föreningen med formeln VII med natriumjodld eller kaliumjodid för erhållande av en förening med formeln VIII eller omsätter föreningen med formeln VII med natrium- bromid eller kaliumbromid för erhållande av en förening med fDrm6ln IX än s DNB ...mlvjl-Læ, ° j och slutligen avlägsnar samtliga blockeringsgrupper pá kon- ventionellt sätt och, om sà önskas, omvandlar den fria syra- föreningen till ett salt eller en ester därav.