NO832375L - Cephalosporin-antibiotika. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbedringer i eller ijforbindelse med cefalosporiner. Nærmere bestemt vedrørerjden nye cefalosporinforbindelser og derivater derav med verdi-full antibiotisk aktivitet.

Cefalosporinforbindelsene i foreliggende beskrivelse er navngitt under referanse til "cepham" etter J. Amer. Chem. Soc. , 1962, 8_4, 3400 idet uttrykket "cephem" refererer til den [grunnleggende cephamstruktur med en dobbeltbinding.

Cephalosporinantibiotika brukes meget i behandling av sykdommer som forårsakes av patogene bakterier hos mennesker og dyr, og er spesielt anvendelige i behandling av sykdommer som forårsakes av bakterier som er resistente mot andre antibiotika,såsom penicillinforbindelser, og i behandlingen av penicillinsensitive pasienter. I mange tilfeller ønskes det å anvende et cephalosporinantibiotikum som viser aktivitet både mot grampositive og gramnegative mikroorganismer og et betydelig forskningsarbeide er nedlagt i utvikling!

av forskjellige typer bredspektrede cephalosporinantibiotika.

I

Således beskrives f.eks. i britisk patent nr. 1.399.086 en

ny klasse cefalosporinantibiotika som inneholder en Ifi- faC-

i foretret oksimino)acylamidogruppe, hvilken oksiminogruppe har synkonfigurasjon. Denne klasse antibiotikaforbindelser erkarakterisert vedhøy antibakteriell aktivitet mot en|

rekke grampositive og gramnegative organismer koblet med spesielt høy stabilitet overfor -laktamaser dannet av forskjellige gram-'negative organismer.

i Oppdagelsen av denne forbindelsesklassen har stimulert vjidere forskning på det samme området i forsøk på å finne forbindelser som har forbedrede egenskaper, f.eks. mot spesielle klasser av organismer, spesielt gramnegative organismer.

I britisk patent nr. 1.604.971 beskrives en lang rekke cefalosporinantibiotika hvori 7^-sidekjeden kan velges fra : blant annet en 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(foretret oksyiminol acetamidogruppe, hvori etergruppen, blant mange mulige...b'etyd-

ninger, kan være en alkylgruppe substituert med en cyklo-p

i alkylgruppe, selv om det ikke er noen spesifikk eksemplifi-sering på forbindelser med en slik gruppe. 3-stillingen jean også velges fra et stort antall alternativer og en mulig] 3- substituent er en eventuelt substituert pyridiniummetyl-gruppe, selv om det igjen ikke er noen spesiell eksemplifi-sering på fremstillingen av forbindelser med en slik 3-substituent.

i Britisk patent nr. 2.025.398A beskriver blant annet forbindelsen (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksy-

l prop-2-oksyimino)acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4- karboksylat, som nå er kjent under det allminnelige navn "ceftazidime". Ander cefalosporinforbindelser med en 2-(2-aminotiazol-4-yl ).-2-(foretret oksyimino) acetamido gruppe i 7/^-stilling er f. eks. beskrevet i britisk patent nr. 1.536.281 og 1.576.625.

Det er nå funnet at ved å velge en (Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)

-2-cyklopropylmetoksyiminoacetamido gruppe i 7/5-st ill ingen i kombinasjon med enten en pyridiniummetyl eller en 3- ell|er 4-karbamoylpyridiniummetylgruppe i 3-stilling, kan man oppnå cefalosporinforbindelser med spesielt fordelaktig aktivitet (beskrevet i nærmere detalj nedenunder), mot et bredt område vanlig forekommende patogene organismer. Følgelig tilveiebringes cefalosporinantibiotika med den generelle formel (I)

] ahvtoomr , R og betiykr ke-etn ok3- siesklle er sal4t-kear rbog amoiyklkger-utpopke sieskle lemr eetat bohyldskr)iogen-

labile estere derav. I

Forbindelsene ifølge forbindelsen er synisomere. Synisomer-formen er definert ved konfigurasjonen til

gruppen i forhold til karboksamidogruppen. I foreliggende beskrivelse betegnes synkonfigurasjonen strukturelt som

Det vil være klart at fordi forbindelsene ifølge oppfinnelsen er geometriske isomere, kan noe blanding med den tilsvarende antiisomer forekomme.

i Oppfinnelsen omfatter også solvatene (spesielt hydratend) av forbindelsene med formel (I) og deres ikke-toksiske salter. Den omfatter også ikke-toksiske salter og solvater av metabolsk labile estere av forbindelsene med formel (I). Det vil være selvsagt at solvatene bør være farmakologisk akseptable.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i tautomere former (f.eks. med hensyn til 2-aminotiazolyjl-gruppen), og det vil være klart at slike tautomere former, f.eks. 2-iminotiazolinylformen faller inn under omfanget av oppfinnelsen.

i ;

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser bredspektret.anti-_ biotisk aktivitet både in vitro og in vivo. De har høy aktivitet både mot grampositive og gramnegative organismer innebefattet mange -laktamaseproduserende stammer. Forfcjind-eisene har også høy stabilitet mot^-laktamaser dannet av en rekke gramnegative og grampositive organismer.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er funnet å vise høy aktivitet mot arter av Staphylococcus aureus, Staphylococcus| epidermidis og Streptococcus familier innebefattet peniqill;.-naseproduserende arter av disse grampositive bakterier. Dette har forbindelse med høy aktivitet mot forskjellige medlemme]: av Enterobacteriaceae (f.eks. arter av Escherichia colij Klebsiella pneumoniae, Citrobacter diversus, Enterobactér i cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabilis og indoiposl-tive Proteus organismer såsom Proteus vulgaris, Proteus morganii og Providence arter), arter av Haemophilus influen-zae, og Acinetobacter calcoaceticus såvel som god aktivitet - mot Pseudomonas arter.

Denne kombinasjon av høy aktivitet mot grampositive organismer med høy aktivitet mot gramnegative organismer hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen er spesielt uvanlig.

Ikke-toksiske saltderivater som kan dannes ved reaksjon av den tilstedeværende karboksylgruppe i forbindelse med formel (I)., innebefatter uorganiske basesalter såsom alkali| metallsalter (f.eks. natrium- og kaliumsalter) og jordalkali-metallsalter (f.eks. kalsiumsalter); aminosyresalter i (f.eks. lysin- og argininsalter); organiske basesalter (f.eks. prokain, fenyletylbenzylamin, dibenzyletylendiamin, etano<j>l-amin, dietanolamin og N-metylglukosaminsalter). Andre ikke-toksiske saltderivater innebefatter syreaddisjonssalter, f.eks. dannet med saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre og salpetersyre, fosforsyre, maursyre og trifluoreddiksyre.I Saltene kan ogsa foreligge i form av resinater dannet med f.eks. en polystyrenharpiks eller kryssbundet polystyrendi-vinylbenzenkopolymerharpiks inneholdende amino eller kvartærh ,nære aminogrupper eller sulfonsyregrupper, eller med en !harpiks inneholdende karboksylgrupper, f.eks. en polyakryl- syreharpiks. Løselige basesalter (f.eks. alkalimetallsalter såsom natriumsaltet) av forbindelsene med formel (I) kan brukes for terapeutiske formål p.g.a. den raske fordeling av slike salter i legemet etter administreringen. Hvor imidlertid uløselige salter av forbindelser (I) er ønskejt for en spesiell anvendelse, f.eks. for bruk i depotprepatater, kan slike salter dannes på vanlig måte, f.eks. med tilsvarende organiske aminer.

i Ikke-toksiske metabolsk labile esterderivater som kan dannes ved forestring av karboksylgruppen i moderforbindelsen med formel (I) innbefatter acyloksyalkylestere, f.eks. lavere alkanoyloksy-metyl eller -etylestere såsom acetoksymetyl eller -etyl eller pivaloyloksymetylestere. I tillegg til de ovennevnte esterderivater innebefatter foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I) i form av andre fyjsio-logisk akseptable ekvivalenter, f. eks. fysiologisk aksepj-table forbindelser som i likhet med metabolsk labile estere

i overføres in vivo i den antibiotiske moderforbindelse med formel (I)..

Disse og andre salt- og esterderivater såsom saltene med toluen-p-sulfonsyre og metansulfonsyrer eller esterene med t-butyl eller difenylmetyl forestrende grupper kan anvendes som mellomprodukter i fremstillingen og/eller rensningen^ av foreliggende forbindelser med formel (I), f.eks. i fremgangs-måtene beskrevet nedenfor.

Det vil være klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen normalt foreligger i form av et betaininneholdende en po;si-tivt ladet pyridiniumgruppe og en karboksylatgruppe, og derfor vil estere og salter av forbindelser med formel (I) med baser være forbundet med et anion A for å balansere den positive ladning på pyridiniumringen. Et slikt anionj vil også være ikke-toksisk og kan utledes fra enhver syre som er beskrevet ovenfor som vil danne ikke-toksiske salt-der ivater.

j! Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen i kraft av sjin

sterke antibiotiske aktivitet er sådanne forbindelser mei<>>formel (I) ovenfor hvor R betyr et hydrogenatom, dvs. forbindelser med formelen:-

og de ikke-toksiske salter og de ikke-toksiske metabolsk labile estere derav. Forbindelsen med formel (Ia) har de,

gffouenr nnerefoet rlbale t indafnoetrlibsbeinnioe dteilmsskeed e n vgegeinesneerr skeualptl mer feorrksmoem et l ein r (I vb)e i. tsk rSr o peevasekit etliovt vihetnaetr fomran

mot arter av Staphylococcus aureus og Staphylococcus epiderr midis sammen med høy aktivitet mot gramnegative organismer, j De in vitro antibakterielle egenskapene til forbindelsen har ikke sammenheng med menneskeserum og det er også funnet at j de minimale inhiberende konsentrasjoner påvirkes generelt ikke av øket inokula. Forbindelsen er raskt baktericid i konsentrasjoner nær de minimale inhiberende konsentrasjoner 1 In vivo, har eksperimentelle infeksjoner hos mus med gram-positive organismer innebefattet Staphylococcus aureus cg gramnegative organismer innebefattende Escherichia coli med hell blitt behandlet med forbindelsen med formel (Ia). Akutte toksisitetsprøver med forbindelsen i mus ga LD5QJver-dier over 2,0 g/kg når forbindelsen ble gitt subkutant. Ingen tegn på nefrotoksisitet ble observert hos mus i sub-kutane doser på 2,0 g/kg.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan brukes for å behandle en rekke sykdommer forårsaket av patogene bakterier hos mennesker og dyr, såsom luftveisinfeksjoner og urinveis-infeksjoner.

Ifølge et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en! fremgangsmåte ved fremstilling av en antibiotisk forbindelse med generell formel (I) som forut angitt eller et ikke-toksisk salt eller ikke-toksisk metabolsk labil ester deravkarakterisert vedat man

1 (A) acylerer en forbindelse med formelen

(hvor R er som ovenfor definert; B er eller ^S ^0 (c<- eller |3-) ; og den brutte linje som forbinder 2-, 3-, og4-stillingene indikerer at forbindelsen er en cef-2-em eller cef-3-em forbindelse) eller et salt, f.eks. et syre-i addisjonssalt (f.eks. dannet med en mineralsyre såsom saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre eller en organisk syre såsom metansulfonsyre elller p-toluensulfonsyre) eller et N-silylderivat derav, eller — ' ! 1 en tilsvarende forbindei lse med en gruppe med formel - CO!OR i 4-stillingen (hvor R er et hydrogenatom eller en karboksylblokkerende gruppe, f.eks. resten av en esterdannende alifatisk eller aralifatisk alkohol eller en esterdannende fenol, silanol eller stannanol (idet alkoholen, fenolen,;

silanolen eller stannanolen fortrinnsvis inneholder 1-20i karbonatomer)) og med et tilhørende anion E såsom et halid}

i f.eks. klorid eller bromid eller trifluoracetatanion med en syre med formelen

I :_ j

(hvor R 2 er en amino- eller beskyttet aminogruppe), eller et salt derav eller med et acyleringsmiddel tilsvarende dette; eller

(B)_ omsetter en forbindelse med formelen

(hvor R 2, B og den brutte linje er som forut definert; 3 R betyr hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe; i og X er en utskiftbar rest av en nukleofil, f.eks. en acetoksy eller dikloracetoksygruppe eller et halogenatom såsom klor, brom eller jod) eller et salt derav, med en. pyridinforbindelse med formelen

(hvor R er som ovenfor angitt); hvoretter om nødvendig og/eller ønsket i hvert enkelt tilfelle, en av de følgende

: reaksjoner utføres i enhver passende rekkefølge; . _J __

i) overføring av A 2 -isomeren i den ønskede A 3-isomer,

ii) reduksjon av en forbindelse hvor B er ^S —^ 0 under dannelse av en forbindelse hvor B er ^S,

i

i

iii) overføring av en karboksylgruppe i en ikke-toksisk i

metabolsk labil esterfunksjon,

iv) dannelse av en ikke-toksisk saltfunksjon, og

v) fjerning av enhver karboksylblokkerende og/eller N-beskyttende gruppe.

Ovennevnte reaksjoner i) til v) kan utføres på vanlig måte.

I den ovenfor beskrevne fremgangsmåte (A) er utgangsmaterialet med formel (II). fortrinnsvis en forbindelse hvor B er

og den brutte linje betyr en cef-3-em forbindelse. Et slikt utgangsmateriale som er funnet å være spesielt egnet for bruk i fremgangsmåten (A) er (6R,7R)-7^amino-3-(1-pyridinium-metyl)-cef-3-em-4-karboksylat dihydroklorid.

Acyleringsmidler som kan anvendes ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) innebefatter syrehalogenider spesielt syreklorider eller bromider. Slike acyleringsmidler kan fremstilles ved å omsette en syre (III) eller et salt derav med et halogeneringsmiddel f.eks. fosforpentaklorid, tionylklorid eller oksalylklorid.

Acyleringer som anvender syrehalogenider kan. utføres i i i vandige eller ikke-vandige reaksjonsmedium, gjerne ved temperaturer fra -50 til +50°C, fortrinnsvis -40 til +30°C, oI ra, ønsket i nærvær av et syrebindende reagens. Egnede reaksijonar-medier er vandige ketoner såsom vandig aceton, vandige alko-holer såsom vandig etanol, estere såsom etylacetat, halo-generte hydrokarboner såsom metylenklorid, amider såsom dimetylacetamid, nitriler såsom acetonitril eller blandinger

I av to eller flere slike løsningsmidler, Egnede syrebindende

' reagenser innebefatter tertiære aminer, f.eks. trietylaijnin_

eller dimetylanilin), uorganiske baser (f.eks. kalsiumkarbo-nater eller natriumbikarbonat), og oksiraner såsom lavere 1,2-alkylenoksyder (f.eks. etylenoksyd eller propylenoksyd) som binder hydrogenhalognid frigjort i acyleringsreaksjonen.

Syrer med formel (III) kan i seg selv brukes som acyleringsmidler ved fremstilling av forbindelser med formel (I). Acyleringer med syrer (III) utføres helst i nærvær av et. kondenseringsmiddel, f.eks. et karbodiimid såsom N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid eller N-etyl-N'-y-dimetylaminopropyl-karbo--diimiid; en karbonylforbindelse såsom karbonyldiimidazol;

eller et isoksazoliumsalt såsom N-etyl-5-fenylisoksazolium-perklorat.

Acylering kan også utføres med andre amiddannende derivater

av syrer med formel (III) såsom f.eks. en aktivert ester,

et symmetrisk anhydrid eller et blandet anhydrid (f.eks.

dannet med pivalinsyre eller med et halogenformat, såsom et lavere alkylhalogenformat). Blandede anhydrider kan ocså dannes med fosforsyrer (f.eks. fosforsyre eller fosforsyrlinger), svovelsyre eller alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer (f.eks. p-toluensulfonsyre). En aktivert ester kan lett dannes in_ situ ved f .eks. å bruke 1-hydroksybenzotriazol i nærvær av et kondensasjonsmiddel som ovenfor angitt. Alternativt kan den aktiverte ester dannes forut.

Acyleringsreaksjoner hvor det inngår frie syrer eller deres ovenfor nevnte amiddannende derivater utføres gjerne i et vandig reaksjonsmedium, f.eks. metylenklorid, tetrahydro-

furan, dimetylformamid eller acetonitril.

i j

En alternativ aktiveringsmetode er f.eks. å omsette en syre med formel (III) med en løsning eller suspensjon dannet forut ved å tilsette et karbonylhålogenid, spesielt oksalylklorid eller fosgen, eller et f osf orylhalogenid såsom fosforoks}j-klorid til et løsningsmiddel såsom et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, inneholdende et lavere acyl tertiæramid såsom N,N-dimetylformamid. Den aktiverte form av syren med formel (III) kan deretter omsettes med en 7-aminqfprbind_4lse_ med formel (II) i et egnet løsningsmiddel eller blanding av . løsningsmidler, f .eks. en alkanol såsom en alkohol, f .eks1, en vandig etanol eller vandig metanoldenaturert sprit. Acyle-ringsreaks jonen kan lett utføres ved temperaturer fra -50j° t:.l +50°C, fortrinnsvis -40° til +30°C, om ønsket i nærvær.av et syrebindende middel, f.eks. som beskrevet ovenfor (f.eks. trietylamin).

Om ønsket kan ovennevnte acyleringsreaksjoner utføres i nærvær av en katalysator såsom 4-dimetylaminopyridin.

Syrene med formel (III) og de tilsvarende acyleringsmidler

kan om ønsket fremstilles og anvendes i form av sine syreaddisjonssalter. Således kan f.eks. syreklorider lett anvendes som hydrokloridsaltene og syrebromidene som hydrobromid-saltene.

En pyridinforbindelse med formel (V) kan virke som en nukleofil for å erstatte en lang rekke substituenter X fra et cefalosporin med formel (IV). I noen grad har lettheten av

i utskiftingen forbindelse med pK a til syren HX fra hvilken<i>1substituenten er avledet. Således har atomer eller grupper X avledet fra sterke syrer i allminnelighet tendens til lettere å fortrenges enn atomer eller grupper avledet fra svakere syrer. Lettheten av fortrengningen har også i noen grad sammenheng med den nøyaktige karakter til substituenten R i forbindelsen med formelen (V).

Fortrengningen av X med pyridinforbindelsen med formel (V) kan lett utføres ved å holde reaktantene i løsning eller suspensjon. Reaksjonen utføres fordelaktig ved å bruke fra 1 til 10 mol av pyridinforbindelsen.

Nukleofile substitusjonsreaksjoner er lette å utføre på cisse forbindelser med formel (IV) hvor substituenten X er et halogenatom eller en acyloksygruppe, f.eks. som nedenfor omtalt.

Acyloksygrupper

Forbindelser med formel (IV). hvor X er en acetoksygruppe er velegnede utgangsmaterialer for bruk i den nukleofile sui-stitusjonsreaksjonen med pyridinforbindelsen med formel (V). Alternative utgangsmaterialer i denne klassen er forbindelser med formel (IV) hvori X er resten av en substituert eddiksyre f.eks. kloreddiksyre, dikloreddiksyre og trifluoreddiksyre.

Substitusjonsreaksjoner på forbindelser (IV) med X substituenter av denne klasse, spesielt i det tilfellet hvor X er en acetoksygruppe, kan lettes ved å ha jodid- eller tio-cyanationer i reaksjonsmediet. Reaksjoner av denne type er beskrevet i nærmere detalj i britisk patent nr. 1.132.621 og 1.171.603.

Substituenten X kan også avledes fra maursyre, halogenmaur-syre såsom klormaursyre eller en karbaminsyre.

Når man bruker en forbindelse med formel (IV) hvori X betiyr

en acetoksy eller substituert acetoksygruppe, er det i allminnelighet fordelaktig at gruppen R 3 i formelen (IV) er et hydrogenatom og at B er ^S. I dette tilfellet utføres reaksjonen med fordel i et vandig medium, fortrinnsvis ved en pH 5 til 8, spesielt 5,5 til 7.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte som anvender forbindelser med formel (IV) hvori X er resten av en substituert eddik- | syre, kan utføres som beskrevet i britisk patent nr. 1.241.657.

Vaced etoå kbsyrgurkue ppfoer, buitnfdøerleses r rmeaed ksfjoonrmen el le(tIVt ) vhed voren i X temepr erean tur på 30°C til 110°C, fortrinnsvis 50° til 80°C.

Halogener

Forbindelser med formel (IV) hvori X er et klor, brom eller jodatom kan også lett brukes som utgangsmaterialer i den| nukleofile substitusjonsreaksjonen med pyridinforbindelsdn med formel (V). Når man brukes forbindelser med formel (IV) i denne klasse, kan B bety ^S —^0 og R"* kan bety en kartoksyl-" blokkerende gruppe. Reaksjonen utføres lett i et ikke vandig medium som fortrinnsvis omfatter et eller flere organiske løsningsmidlér, med fordel av polar natur såsom étere,

f. eks. dioksan eller tetrahydrof uran, estere, f. eks. etylace--tat, amider, f.eks. formamid og N,N-dimetylformamid og ketoner f.eks. aceton. I visse tilfeller kan pyridinforbindelsen i seg selv utgjøre løsningsmiddelet. Andre .egnede organiske løs-, ningsmidler er beskrevet i nærmere detalj i britisk patert ni:. 1.326.531. Reaksjonsmediet bør verken være ekstremt surt eller ekstremt basiskt. I det tilfellet reaksjoner utførds på forbindelser med formel (IV) hvori R 3 er en karboksylblokkerende gruppe vil 3-pyridiniummetylproduktet dannes som det tilsvarende halogenidsalt, hvilket om ønsket kan underkastes en eller flere ionebytterreaksjoner og gi et

salt med det ønskede anion.

Når man bruker forbindelser med formel (IV) hvori X er

et halogenatom som ovenfor beskrevet, utføres reaksjonen lett ved en temperatur på -10° til +50°C, fortrinnsvis +10° til +30°C.

Reaksjonsproduktet kan skilles fra reaksjonsblandingen som f.eks. kan inneholde uendret cefalosporinutgangsmateriale og andre substanser ved en rekke metoder omfattende omkrysta!.-lisering, ionoforese, kolonnekromatografi og bruk av ione-byttere (f.eks. ved kromatografi på ionebytterharpikser)

eller makroretikulære harpikser.

Et A 2-cefalosporinesterderivat erholdt ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan overføres i det tilsvarende ønskede ^ a 3 -derivat ved f.eks. behandling av/S 2 -esteren med en bais<e>såsom pyridin eller trietylamin.

Et cef-2-em reaksjonsprodukt kan også oksyderes til det tilsvarende cef-3-em 1-oksyd, f.eks. ved omsetning med en pqrsyre, f . eks. pereddiksyre eller m-klorperbenzosyre, og det resu'l-

<1>terende sulfoksyd kan deretter reduseres som beskrevet i det følgende og gi det tilsvarende ønskede cef-3-em sulfid.

Når en forbindelse erholdes hvori B er —5> 0 kan denne over-føres i det tilsvarende sulfid, f.eks. ved reduksjon av

det tilsvarende acyloksysulfonium eller alkoksysulfoniumsalt fremstilt in situ ved reaksjon med f.eks. acetylklorid i tilfelle av et acetoksysulfoniumsalt, idet reaksjonen f.eks. utføres med natriumditionitt eller med jodidion som i en løsning av kaliumjodid i et vannblandbart løsningsmidd el, f.eks. eddiksyre, aceton, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller dimetylacetamid. Reaksjonen kan utføres v^d en temperatur fra -2 0°C til +50°C.

Metabolsk labile esterderivater av forbindelser med formél (I) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I), eller et salt eller beskyttet derivat derav med det tilsvarende forestringsmiddel såsom et acyloksyalkylhalogenid,

i (f.eks. jodid) lett i et inert organisk løsningsmiddel såsom dimetylformamid eller aceton, om nødvendig etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgrupper.

j Basesalter av forbindelser med formel (I) kan dannes vedjom-setning med en syre med formel (I) med en tilsvarende base. Således kan f.eks. natrium- eller kaliumsalter fremstilles

I

ved a bruke det respektive 2-etylheksanoat eller hydrogeri-karbonatsalt. Syreaddisjonssalter kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I) eller et metabolsk labilt esterderivat derav med den tilsvarende syre.

i Hvor en forbindelse med formel (I), erholdes med en blanding av isomere, kan synisomeren erholdes f.eks. ved vanlige metoder såsom krystallisering eller kromatografi.

For bruk som utgangsmaterialer ved fremstillingen av forbindelser med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen, anvendes fortrinnsvis forbindelser med den generelle formel (III) og tilsvarende syrehalogenider og anhydrider i sine synisomere former eller i form av blandinger av synisomerene og de svarende antiisomere som inneholder minst 90% av synisomerenl

Syrer med formel (III) og deres derivater er i seg selv rye forbindelser-og utgjør et videre trekk ved foreliggende oppfinnelse. De kan fremstilles ved foretring av en forbindelse med formel

(hvor R er som forut angitt og R betyr hydrogen eller én 2 4 I karboksylblokkerende gruppe) eller et salt derav ved selek-tiv omsetning med en forbindelse med den generelle forme!.

(hvor T er halogen, såsom klor, brom eller jod; sulfat; eller sulfonat, såsom tosylat), etterfulgt av fjerning av4I

enhver karboksylblokkerende gruppe R . Separasjon av isomere kan utføres enten før eller etter slik foretring. Foretringsreaksjonen er lett å utføre i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat eller natriumhydrid, og utføres fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksyd, en cyklisk eter såsom tetrahydrofuran eller dioksan, eller et N,N-disubstituert amid såsom dimetylformamid. Under disse

i betingelser er konfigurasjonen til oksyiminogruppen hoved-sakelig uforandret ved foretringsreaksjonen. Når forbindelsen med formel (VI) anvendes i form av en fri syre eller et salt med en base utføres f oretringsreaksjonen gener el j: i

nærvær av en sterk base,, f.eks. kalium t-butoksyd, idet tilstrekkelig base tilsettes til å danne et dianion. Vidére bør reaksjonen utføres i nærvær av en base hvis et syre-addisjonssalt av en forbindelse med f.ormel (VI) brukes,

idet mengden av base er tilstrekkelig til raskt å nøytralisere foreliggende syre.

Syrer med formel (III) kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel

2 4 (hvor R og R er som forut definert) med en forbindelse med formel

etterfulgt av fjerning av enhver karboksylblokkerende gruppe R 4, og hvor nødvendig separasjon av syn og antiisomerene.

Syrene med formel (III) kan overføres i de tilsvarende syrehalogenider og anhydrider og syreaddisjonssalter ved vanlige metoder, f.eks. som beskrevet ovenfor.

Når X er et halogenåtom (f.eks. klor, brom eller jod) i formel (IV), kan cef-3-em utgangsforbindelsene.fremstilles på vanlig måte, f. eks. ved halogenering av et 7/J -beskyttet 'amino-3-metyl-cef-3-em-4-karboksylsyreester i l^-oksyd, ! fjerning av 7|S-beskyttelsesgruppen, acylering av den.resiil-_ terende 7/3-aminof orbindelse under dannelse av den ønskede 7^-acylamidogruppe, f.eks. på en anlog måte med fremgangs-

måte (A) ovenfor, etterfulgt av reduksjonen av lp-oksydgruppen 1se.n3e2r6e .5i 31s. eDkve entsielnsv. aDreentdte e ecr efb-e2-skem revfoet rbi indbreiltseir sk kpan atefrnt emr-r.

stilles ved metoden fra hollandsk patentsøknad nr. 6.902.013 .ved omsetning av en 3-metylcef-2-em forbindelse med N-brcm-succinimid til den tilsvarende 3-brommetylcef-2-em forbir.d-else.

Når X i formel (IV) er en acetoksygruppe, kan slike utgangsmaterialer f.eks. fremstilles ved acylering av 7-aminocefalo-sporansyre, f.eks. på analog måte med fremgangsmåte (A) ovenfor. Forbindelser med formel (IV) hvori X betyr andre acylokisy-grupper kan fremstilles ved acylering av de tilsvarende i-hydroksymetylforbindelser, hvilke f.eks. kan fremstilles ved hydrolyse av de tilsvarende 3-acetoksymetylforbindelser, f.eks. som beskrevet i britisk patent nr. 1.474.519 og 1.531. 212.

Utgangsmaterialer med formel (II) kan også fremstilles på vanlig måte, f.eks. ved nukleofil substitusjon av den tilsvarende 3-acetoksymetylforbindelse med det tilsvarende

i nukleofil, f.eks. som beskrevet i britisk patent nr. 1.028.563, eller ved den metode som er beskrevet i britisk patent nri<.>2.052.490A.

En videre metode for fremstillingen av utgangsmaterialene

med formel (II) omfatter spaltning av en tilsvarende beskyttet Ifi-aminoforbindelse på vanlig måte, f.eks. ved bruk av<p>ci5.

Det vil være klart at i noen av de ovennevnte omdannelser

vil det være nødvendig å beskytte alle sensitive grupper i det foreliggende molekyl for å unngå uønskede bireaksjoner. F.eks. kan det under alle reaksjonssekvenser som er omtalt ovenfor være nødvendig å beskytte NH2gruppen i aminotiazoly1-|resten, f.eks. ved tritylering, acyler,ing (f.eks. kloracetyl-ering eller formylering), protonisering eller annen vanlag

metode. Beskyttelsesgruppen kan deretter fjernes på enhver vanlig måte som ikke forårsaker nedbrytning av den ønskede forbindelse, f.eks. i tilfelle av en tritylgruppe ved å bruks en eventuelt halogenert karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, maursyre, kloreddiksyre eller trifluoreddiksyre eller bruke en mineralsyre, f.eks. saltsyre eller blandinger av slike syrer, fortrinnsvis i nærvær av et protisk løsningsmiddel såsom vann, eller i tilfelle av en kloracetylgruppe, ved behandling med tiourea.

Karboksylblokkerende grupper som brukes i fremstillingen av forbindelsene med formel (I) eller i fremstillingen av nød-vendige utgangsmaterialer er ønskelige grupper som lett kan spaltes av på et formålstjenlig trinn i reaksjonssekvensen,

.gjerne i det siste trinn. Det kan imidlertid være hensikts-messig i noen tilfeller å anvende ikke-toksiske metabolsk labile karboksylblokkerende grupper såsom acyloksymetyl elle,r etylgrupper (f.eks. acetoksy-metyl eller -etyl eller pivaloyl-oksymetyl). og bibeholde disse i det endelige produkt for å

gi et tilsvarende esterderivat av en forbindelse med formel (<I>)..

Egnede karboksylblokkerende grupper er velkjente og en liste over representative blokkerte karboksylgrupper er å finne i britisk patent nr. 1.399.086. Foretrukne blokkerte karbok-

i sylgrupper er aryl-lavere-alkoksykarbonylgrupper såsom pj-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksycarbonyl og difenylmetoksykarbonyl; lavere-alkoksykarbonylgrupper såsom t-butoksykarbonyl; og lavere halogenalkoksykarbonylgrupper såsom 2,2,2-trikloretoksykarbonyl. Den karboksylblokkerende gruppe kan deretter fjernes ved en av de egnede metoder som er beskrevet i litteraturen, således kan f.eks. syre- eller basekatalysert hydrolyse anvendes i mange tilfeller i likhet med enzymatisk katalyserte hydrolyser.

De antibiotiske forbindelser ifølge oppfinnelsen kan formuleres for administrering på enhver vanlig måte analogt med

.andre antibiotika. Oppfinnelsen innebefatter derfor farma-søytiske blandinger omfattende en antibiotisk forbindelse

ifølge oppfinnelsen tilpasset for bruk i human eller veterinærmedisin. Slike blandinger kan presenteres for bruk på vanlig måte ved hjelp av enhver nødvendig farmasøytisk bærer eller fortynningsmiddel.

De antibiotiske forbindelser ifølge oppfinnelsen kan f.eks.

[ formuleres for injeksjon og kan foreligge i enhetsdoserings-form, ampuller eller i flerdosebeholdere, om nødvendig ved

■hjelp av et tilsatt preserveringsmiddel. Blandingene kan også ha slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige bærere, og kan inneholde formuleringsmidler såsom suspenderings-, stabilise::ings-og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform for rekonstituering med en egnet bærer , t f. eks. sterilt, pyrogenfritt vann før bruk.

Om ønsket kan slike pulverformuleringer inneholde en egnet ikke-toksisk base for å forbedre vannløseligheten til deli aktive bestanddel og/eller sikre at når pulveret rekonstitueres med vann, blir pH i den resulterende vandige formu-lering fysiologisk akseptabel. Alternativt kan basen foreligge i det vann hvormed pulveret rekonstitueres. Basen can f. eks. være en uorganisk base såsom natriumkarbonat, natirium-II bikarbonat eller natriumacetat, eller en organisk base såsom lysin eller lysinacetat.

De antibiotiske forbindelser kan også f.eks. formuleres som suppositorier som f.eks. inneholder vanlige suppositorie-baser såsom kokossmør eller andre glycerider.

Blandinger for veterinærmedisin kan f.eks. formuleres som "intramammary" preparater i enten lengevirkende eller raskt frigjørende baser.

Blandingene kan inneholde fra 0fl% og oppover, f.eks. 0,1-

9 9% av det aktive materiale, avhengig av administrerings-måten. Når blandingene omfatter doseringsenheter, vil hver i enhet fortrinnsvis inneholde 100-3000 mg av den aktive bestanddel, f.eks.- 200-2000 mg. Den daglige dose for beh^nd- .I 1li2n0g 00 amv gv, okfs.neke sm. en1n0e0s0k-e9r 00v0 iml g foprrt. rdinagns, vaivs helnigggig e fimra idl2e0r0t-idI av infeksjonens art og administreringsveien og hyppighetén. Generelt vil intravenøs eller intramuskulær administrering .anvendes, f.eks. ved bruk av 400 til 4000 mg pr. dag av den aktive bestanddel i behandling av voksne mennesker. Ved be-,handling av Pseudomonas infeksjoner kan høyere daglige doser i være nødvendig. Det vil være klart at i noen tilfeller, f.eks. ved behandling av neonater, kan mindre doseringsenheter og daglige doser være ønskelig.

De antibiotiske forbindelser ifølge oppfinnelsen kan gis i kombinasjon med andre terapeutiske midler såsom antibiotika, f.eks. penicilliner eller andre cefalosporiner. •De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er i °C; DMSO er dimetylsulfoksyd. Sorbsil U30 er en kiselgel fremstilt av Joseph Crosfield and Son of Warrington,

i Lancashire, England. Amberlite LA-2 er en svakt basisk flyt-ende anionbytterharpiks; Amberlite XAD-2 harpiks er en ikke-funksjonell makroretikulær harpiks, begge fremstilt av R<bhm og Haas i Philadelphia, USA.

. Mellomprodukt 1

Etyl ( Z)- 2- cyklopropylmetoksyimino- 2^( 2^ tritylaminotiazol-4- yl). acetat

Etyl (Z)-2-hydroksyimino-2-(2^tritylaminotiazol^4-yl)acetat, hydrokloridsalt (30 g) ble rørt med 13,5 g cyklopropylmetyl-<:>bromid i 150 ml dimetylsulfoksyd inneholdende 30 g kaliuinkar-bonat under nitrogen ved 21°C i 7 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Det vandige sjiktet ble ekstrahert.med mer metylenklorid og de kombinerte organiske løsninger ble vasket med vann. Etter tørking med magnesiumsulfat ble løsningen konsentrert og fylt i en kolonne avjSorbsil U30 kiselgel (200 g). Kolonnen ble eluert med etylacetat (10 til 30%) i petroleter (kp. 40-60 o C). Inndampni1n<g>

av de riktige fraksjoner ga tittelforbindelsen (20,9g);<A>maks(etanoll 234 , 5nm (E^ 403);X.nfl254 ,5 nm (E^m3(32), 259, 5 nm (E^° 267), 265nm (Er* 229)., 271, 5nm (E7° 190) og 294nm (E7* 111) ;>J , (CHBr-,) 3398 (NH) , 1730 (ester)'

lem ' _^maks 3

og 1593 og 1491cm (aromatisk dobbelbinding).

Mellomprodukt 2

( Z)- 2- cyklopropylmetoksyimino- 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl) eddiksyre.

Produktet fra Mellomprodukt 1 (20g) ble oppløst i 200 ml etanol og 3,12 g natriumhydroksyd i 40 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 45 minutter, hvorunder utfelling fant sted. Noe av etanolen (ca. 150 ml) ble destil-lert fra og resten ble avkjølt. Blandingen ble fordelt i mellom metylenklorid og vann som inneholdt 2N saltsyre (po ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann idet hvert vandig sjikt ble tilbakeekstrahert med mer metylenklorid.

De kombinerte organiske sjikt ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet hvilket ga tittelforbindelsen (20 g);

*infl |etano1) 234,5nm (E** 383) 259,5nm (E^<*>m242), 266,5 ^ (Elcm 226 > °9 272,5nm (E^ 217);^maks (Nujol) 3260

(NH). og 1685cm (syre).

i

J

Mellomprodukt 3 Dif enylmetyl ( 6R, 7R).- 3- brommetyl- 7- ( Z ) ; ^- cyklo- propylmetoksy-imino^- ( 2- tritylaminotiazol- 4- yl).- acetamido). - cef- 3- em- 4-karboksylat

Oksalylklorid (0,37 ml) ble satt til en løsning av 0,38jml N,N-dimetylformamid i 10 ml metylenklorid ved -20°C under røring av nitrogen. Blandingen ble rørt med isvannkjøling i 10 minutter før ny avkjøling til -20°C. (Z)-2-cyklopropylmetoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)eddiksyre (1,94 g) ble tilsatt og løsningen ble rørt under isvannskjøling i 10 minutter før ny avkjøling til -20 o C. En oppslemming å^v dif enylmetyl (6R, 7R).-7-amino-3-brommetylcef-3-em-4-karboksylat (1,98 g) i metylenklorid (10 ml inneholdende N,N-dimetylanilin (1,76 ml) ble tilsatt. En klar løsning ble dannet ettersom blandingen fikk oppvarmes til 21°C over| 1 time. Løsningen ble vasket med fortynnet saltsyre og vann, hver vask ble tilbakeekstrahert med mer metylenklorid og

de samlede ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet til et lite volum. Denne løsningen ble filtrert gjennom Sorbsil U30 (50 g) i etylacetat og eluatet ble j inndampet. Resten (3,54 g) ble omkrystallisert fra dietyleter - petroleter (kp. 40 til 60 o C) hvilket ga tittelfor! - bindelsen (2,4 3g). smp. 135 til 147°, M^- 11, 90 (c 0,6', CHC13).

■I

i i i

i •

i

I

j

i

Eksempel 1

( 6R, 7R)- 7-(( Z)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- cyklopropyl- metoksy-Imlnoacetamido)- 3-( 1- pyridiniummetyl) cef- 3- em- 4- karboksylat, dihydrokloridsalt

Oksalylklorid (0,74 ml) ble satt til en omrørt løsning av ,0,76 ml N,N-dimetylformamid i 20 ml metylenklorid ved -20°C under nitrogen. Blandingen ble rørt med isvannskjøling i 10 minutter og deretter avkjølt igjen til -20°C. (Z)-2-cyklopro:-pylmetoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)eddiksyre (3i,87 g) , ble tilsatt og løsningen ble rørt i et isbad i 10 minutter. Løsningen ble igjen avkjølt til -20°C og satt til en løsning av ( 6R, 7R)-7-amino-3- (1-pyridinium-metyl) cef-3-em-4-karbbj ksyjI-,latdihydroklorid, dihydrat (3,04g) i 24 ml metanoldenaturert sprit og 6 ml vann inneholdende 4,7ml trietylamin ved -7°C under kraftig røring. Løsningen fikk oppvarmes til 21°C i løpet av 15 minutter. Den ble deretter vasket 2 ganger méd vann og hver gang tilbakeekstrahert med metylenklorid. De i kombinerte organiske sjikt ble tørket med magnesiumsulfat og ■ i inndampet til en gummiaktig olje som ble revet med dietyl- j eter og ga et fast stoff (4,58 g) . Dette faste stoff (4,31 g) ble oppløst i maursyre og 1,6 ml konsentrert saltsyre blb tilsatt. Etter en times røring ved 21?C ble blandingen filtrert og filterkaken ble utvasket med maursyre. De samlede filtrater ble inndampet og resten ble revet med aceton hvilket ga tittelforbindelsen (3,20g);; K)^<1->38,0° (c 1,26, DMSO) ;;<*>maks (pH 6Puffer) 255 r™ (E<*>^ 307); ^ ±n£ 240 nm, (E^ 287) og 289,5nm (Éi* 128).. i| Eksempel 2 i

( a) t- butyl ( 6R, 7R)- 3- acetoksymetyl- 7-(( Z)- 2-( cyklopropylmetoksyimino) - 2- ( 2- tritylaminotiazol- 4- yl). acetamido) - cef- 3-em- 4- karboksylat J<1>

<!>i Oksalylklorid (0,74 ml) ble satt til en løsnio ng av 0,76 mj l i! dimetylformamid i 20 ml metylenklorid ved -20 C under røring av nitrogen. Etter 10 minutters røring med isvannkjøling ble blandingen avkjølt igjen til -20 C og (Z)-2-cyklopropyl-j j metoksyimino-2-( 2-tritylaminotiazol-4-yl).eddiksyre (3,88| g) J

<*>Etter 10 minutter med vannkjøling ble løsningen avkjølt (igjen

til -20OC og en løsning av t-butyl 3-acetoksymetyl-7-aminocef-<3>- em-4-karboksylat (3,28 g) i 20 ml metylenklorid inneholi d-' -

ende N,N-dimetylanilin (2,52 ml) ble tilsatt. Løsningen ble rørt ved 21°C i en time. Løsningen ble deretter vasket i| rekkefølge med fortynnet saltsyre og vann, hver gang tilbiake-ekstrahert med metylenklorid. De samlede organiske løsninger

.ble tørket med magnesiumsulfat, konsentrert og kromatogrLfert

på Sorbsil U30 (150 g) i etylacetat (10 til 40% i petroleter

'(kp. 40 - 60°C)) hvilket ga tittelforbindelsen (5,79 g);

D — 3 maks 3 '

(«^)^1+25,3° (cl.11, CHC1^),V (<C>HBr,)3400 (NH),1790 (p-laktam), 1729 (estere), og 1689 og 1512 cm (amid).

( b) ( 6R, 7R) - 3- acetoksymetyl- 7- ( ( Z)..- 2- ( 2- aminotiazol- 4- yl) - 2- cyklopropylmetoksyimino) acetamidocef- 3- em- 4- karboksylsyre, hydrokloridsalt ,

Produktet fra trinn (a) (5,60g) ble oppløst i 22 ml maur,syre

og 1,69 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Løsningen bjle rørt ved 21°C i 1 time og blandingen ble filtrert. Filterkaken ble utvasket med maursyre og de samlede filtrater jble satt til 620 ml omrørt diisopropyleter. Utfellingen ble 'oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørket hvilket ga tittelf orbindelsen (3,37g), i*)^ 1 +37,25° (c !0,59, DMSO),^ IT\ci.KS (Nujol) 3700-2300 (NH-, j og O- H) , 1780 ((3-lakitam) , 1725 (ester og syre) og 1662 og 1543 cm (amid).

I

( c). ( 6R, 7R).- 7-( Z).- 2 - ( 2- amino tiazol- 4- yl) - 2- cyklopropyl- metok-syiminoacetamido) - 3-( 4- karbamoyl- l- pyridiniummetyl)- cef- 3- em-4- karboksylat

Produktet fra trinn (b) (1,58 g) ble blandet med 500 ng natriumbikarbonat og 2 ml vann ble tilsatt langsomt under oppvarming til 50°C, hvorpå en sirup dannet seg. Isonikotinamid (1,J45 g) ble tilsatt etterfulgt av ytterligere natriumbikarbonat jfor å justere blandingens pH til 7,0. 6,67 g natriumjodid ble tilsatt og løsningen ble oppvarmet til 80°C under røring.

Denne løsning ble oppvarmet ved 8 0°C i 3,5 timer. Sirupen

: fikk avkjøle og ble fortynnet med 250 ml aceton under røring.

<1>Det faste stoff ble samlet ved filtrering og ble vasket jgodii

med aceton og tørket i vakuum. Det faste stoff ble opplø!s<t>

i vann og satt på en kolonne av Amberlite XAD-2 harpiks. Kolonnen ble eluert med vann og deretter 25% etanol i vann. Fraksjonene ble undersøkt ved UV spektroskopi og riktigejporsjoner av eluatet ble slått sammen og inndampet til en olje. Denne oljen ble revet med aceton og ga tittelforbind-eisen (360mg) , Amaks (pH6 f osf atpuf f er) 231 nm (E^ ° 33,8), \nfl 251'5nm (Elcm308)°9292 ™ (Eicm146); g maks (Nuj°1] 1775 ((3-laktam)., 1680 (amid) og 1615 cm"<1>(karboksylater) .

Eksempel 3

( 6R, 7R).- 7- ( ( Z) - 2- ( 2- aminotiazol- 4- yl) - 2- cyklopropyl- metoksy-iminoacetamido ).- 3- ( 1- pyridiniummetyl) cef- 3- em- 4- karboksylat

Dihydrokloridsaltet av tittelf orbindelsen (420 mg) ble rjørt

'■i med vann (5 ml) og 4 ml etylacetat og Amberlite LA-2 harjpiks (0,6 ml) ble tilsatt dråpevis for å justere blandingen til pH 5,2. Det organiske sjikt ble ekstrahert med ytterligere vann og de samlede vandige sjikt ble vasket med etylacetat. Inndampning ga en gummi som ble revet med aceton, hvilket

ga tittelf orbindelsen (270 mg); (<*:) 21-69 ,7% (c 1,14, DMSO) ; a (PH6 puffer) 256 nm (E^% 362); X. P1 241 nm (e]% 340) maks ^ ■) o lcm mfl lem '

og 292 nm (EV* 145) .

3 lem I

i ! Eksempel 4

( a) Difenylmetyl ( IS, 6R, 7R)- 3- brommetyl- 7-( ( Z ).- 2- cykld-propylmetoksyimino- 2- ( 2- tritylaminotiazol- 4- yl ). acetamido) cef- 3- em- 4- karboksylat, 1- oksyd. i

Difenylmetyl (6R,7R)-3-brommetyl-7-(Z)-2-cyklopropylmetoksy7imino-2- ( 2-tritylaminotiazol-4-yl ).acetamido) cef-3-em-4-karboksylat (l,2g) ble oppløst i metylenklorid (10 ml) og 3-klorperbenzosyre (292 mg) ble tilsatt under røring og isvannkjøling,. Etter 3 0 minutter ble løsningen vasket med vandig natrium-bikarbonatløsning og vann (to ganger). Etter tørking med magnesiumsulfat ble løsningen konsentrert og renset på en j kolonne av Sorbsil U-30 (50 g) som ble eluert med etylacetat (50 til 80%) i petroleter (kp. 40-60°C) til å gi tittelforbindelsen (l,lg); ( <<) 21 +14,2°.(c 1,23, CHC13) ;_Xinf]_ 244,5nm (E^<*>m260) 258, 5 nm (E^m232), 266 nm (E** 225),

og 272 nm {e}% 214).

. 3 lem (b)Difenylmetyl ( 1S, 6R, 7R).- 7-( ( Z) - 2- cyklopropyl- metoksy-imino- 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl) acetamido)- 3-( 1- pyridii nium-metyl) cef- 3- em- 4- karboksylat, 1- oksyd, bromid.

Produktet i trinn (a) ble oppløst i pyridin (0,2 ml) og løsningen ble rørt ved 21 o C i ca. 2,5 timer. Løsningen b<i>le fortynnet med dietyleter (8 ml) og etter røring i 10 minutter ble presipitatet oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket til å gi tittelforbindelsen (90 mg);

(«^)21-65,2° (c 1,38, CHCl,,);^ , (Nujol) 3700-3100 (NH og HO), 1803 ((3-laktam) , 1727 (ester), 1682 + 1514 (amid) og

-1

1028 cm (sulfoksyd).

(c) Difenylmetyl ( 6R, 7R)- 7-(( Z).- 2- cyklopropylmetoksyimino-2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl) acetamido)- 3-( 1- pyridinium-j metyl) cef- 3- em- 4- karboksylat, blandet halid j

Difenylmetyl (1S,6R,7R) -7-((Z)-2-cyklopropylmetoksy-imino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl) cef-3-em-4-karboksylat, 1-oksyd, bromid (300 mg) ble rørt i løsning med kaliumjodid (0,24 g) i aceton (2 ml) med isv' annI-kjøling. Acetylklorid (0,1 ml) ble tilsatt. Etter rørin<g>Imed kjøling i ca. 1,5 timer, ble løsningen helt i natrium-metabisulfitt (0,12 g\ oppløst i vann (15 ml). Det resul- i terende presipitat ble oppsamlet ved filtrering, vasketj med vann og dietyleter og tørket til å gi tittelforbindelsen (300<mg>)<;»>,. (<N>ujol) 3700-3100 (NH) , 1790 ((S-laktam)!, 1721 (ester) og 1679 og 1518 cm<-1>(amid).; t (d^-DMSO) inne-! holder 1,03, 1,33 og 1,82 (pyridiniumprotoner), 3,8 (COOCH), 3,23 (tiazolproton) , 4,05 (d,d J 9 og 5HZ; 7-H) og 6,0 81 (d,j J 6HZ; NOCH2~)

(d) ( 6R, 7R).- 7- ( ( Z) - 2- ( 2- aminotiazol- 4- yl) - 2- cyklopropylmetoksy iminoacetamido) - 3-( 1- pyridiniummetyl) cef- 3- em- 4- karboksylat, dihydrokloridsalt

Difenylmetyl (6R,7R)-7-((Z)-2-cyklopropylmetoksy-imino-2r(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)cef-. 3- em-4-karboksylat, blandet halid (200 mg) ble blandet mted m(a0u,r0s6 ymre l) (b0l,e 8 mtlil) svated t. 2B1 o lC andog ingkoenn sbenlte rreørt rt hyvded rok21l°oC ridi satoltj!

timer og så filtrert. Filterkaken ble bleket med maursyre og de kombinerte filtrater ble tilsatt aceton (10 ml) og eter (3 ml). Presipitatet ble oppsamlet ved filtrering, vasket oc tørket og ga tittelforbindelsen (22 mg) hvis spektroskopaske karakteristika lignet på de til produktet i eksempel 1.

i Eksempel 5 i '■( a) Difenylmetyl ( 6R, 7R)- 7-( ( Z )- 2- cyklopropylmetoksyimino- . 2- ( 2- tritylaminotiazol.- 4- yl) acetamido) - 3- ( 1- pyridiniummetyl) ,-cef-2-em-4-karboksylat,bromid i

Difenylmetyl ( 6R, 7R).-3-brommetyl-7-( (Z ) -2-cyklopropylI-metoksyimino-2- ( 2-tritylaminotiazol-4-yl) acetamido) cef-3!-em-4- karboksylat (100 mg) ble oppløst i pyridin (0,2 ml) og] nløet snmined gedn ibetlye lerøtrer t v(e8 d ml21 ) o C og i et3 tetr imteri . mLinøustntienr gebn lbe lpe refosri1tpyin--

tatet oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter ogttørket til å gi tittelf orbindelsen (100 mg) ;v> • , (Nujol) 3390 (NH), 1809 (p-laktam), 1730 (ester) og 1682 og 1513 cm j (amid);T(dg—DMSO) innebefatter 1,00, 1,42 og 1,93 (pyridiniumprotoner), 3,05 (COOCH), 3,21 (2-H), 3,24 (tiazolproton), 4,42

(d,d, J 9 og 5HZ; 7-H) og 6,12 (d,J 6HZ; NOCH2~).

(b) Difenylmetyl ( IS, 6R, 7R)- 7-(( Z)- 2- cyklopropylmetoksy- imino-2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl) acetamido)- 3-( 1- pyridiniummetyl) cef- 3- cm- 4- karboksylat, 1- oksyd, bromid. i !

I

Difenylmetyl (6R,7R)-7-((Z)-2-cyklopropylmetoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-pyridinium-metyl)1 cef-2-em-4-karboksylat, bromid (300 mg) ble oppløst i metylenklorid (5 ml) med røring og isvannkjøling. 3-klorperbenzosyre (70 mg) ble tilsatt. Etter 1,5 timer ble løsningen vasket med natriumbikarbonatløsning og vann og tørket med magnesium- . sulfat. Løsningen ble inndampet til en gummi som ble revet med dietyleter til å gi et fast stoff. Dette faste stoff ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og ytterligere 3-klorperbenzosyre (2x50 mg) ble tilsatt ved 30 minutters inter-

l ■ i v.aller. Løsningen ble vasket med natriumbikarbonatløsning, \

riatriummetabisulfittløsning og med vann, og så tørket méd I magnesiumsulfat. Etter inndampning ble resten revet med dietyleter til å gi den rå tittelforbindelse (230 mg).

En prøve av produktet ble renset ved kromatografi på Sorbsil U30 (5g) i metanol og propanol-vann blanding til å gi tittel-p få ord be indi ep lr so ed n ukhvteit s i speekktsremopsekol p4is(bke ). karakteristika lignet

Produktet i eksempel 5(b) kan reduseres og beskyttes som i eksemplene 4(c) og 4(d) til å gi (6R, 7R)-7-( ( Z )-2-( 2-aminotia- .'

i i zol-4-yl)-2-cyklopropylmetoksy-iminoacetamido)-3-(1-pyrii-diniummetyl)cef-3-em-4-karboksylatdihydrokloridsalt. j..! j ...j.i;

i

! • I

I i

j

I

i

• i

i j j j

<!>

i

■

Eksempel A

Tørt pulver for injeksjon

Fyll sterilt ( 6R, 7R).-7-( (Z )-2-( 2-aminotiazol-4-yl)-2-(cyklopropylmetoksyimino).acetamido) -3- (1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboksylat aseptisk i glass idet innholdet i hver beholder er lik 500 mg av det vannfrie rå materialet. Rens hettene med sterilt nitrogen. Lukk glassene ved bruk av gummiskiver eller plugger og metallforseglinger, tilført ved krymping,

for å forhindre gassutveksling eller inntrengning av mikroorganismer. Produktet kan konstitueres ved å oppløse i vann for injeksjoner eller annet egnet sterilt utstyr kort tid før administrering.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel

(hvori R betyr en 3- eller 4-karbamoylgruppe eller et hydrogenatom; R <2.> betyr en amino eller beskyttet aminogruppe; B er ^S eller ^ S —? 0; og den prikkede linje som binder sammen 2-, 3- og 4-stillingene indikerer at forbindelsen er en cef-2-em eller cef-3-em forbindelse) eller et salt derav eller en tilsvarende forbindelse med en gruppe med formel -C00R i 4-stillingen (hvori R"^ er et hydrogenatom eller en karboksylblokkerende gruppe) og som har et forbundet anion E , hvilken fremgangsmåte omfatter(A) å acylere en forbindelse med formelen

(hvori R, B og den prikkede linje er som ovenfor definert) eller et salt eller N-silylderivat derav, eller en tilsvarende forbindelse med en gruppe med formel -C00R i 4-stillingen (hvori R er som ovenfor definert) og har et. forbundet anion E , med en syre med formel

(hvori R 2 er som ovenfor definert), eller et salt derav, ellei med et acyleringsmiddel svarende dertil; eller(b) omsette en forbindelse med formel

(hvori R 2, B og den prikkede linje er som ovenfor definert; R betyr hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe; og X er en omplasserbar rest av en nukleofil) eller et salt derav, med en pyridinforbindelse med formelen

(hvori R er som ovenfor definert)..

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel

(hvori R er som definert i krav 1) eller et ikke-toksisk salt eller ikke-toksisk metabolsk labil ester derav, hvori pm nødvendig og/eller ønsket etter fremgangsmåte (A) eller (B) en hvilken som helst av de følgende reaksjoner, i en hvilken som helst passende sekvens utføres:- i) omdannelse av en A 2 -isomer til denø nskede A 3-isomer, ii) reduksjon av en forbindelse hvori B er S ■—?> 0 for å danne en forbindelse hvor B er S, iii) omdannelse av en karboksylgruppe til en ikke-toksisk metabolsk labil esterfunksjon, iv) dannelse av en ikke-toksisk saltfunksjon, og v) fjerning av en hvilke som helt karboksylblokkerende og/eller N-beskyttende grupper. i

3. Fremgangsmåte ifølge enten kravene 1 og 2 hvori denø nskede forbindelse med formel (I <1> ) er (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-: aminotiazol-4-yl)2-cyklo-propylmetoksyiminoacetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)-cef-3-em-4-karboksylat og ikke-toksiske! salter og ikke-toksiske metabolsk labile estere derav. ;4. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de fore-I| gående krav hvori forbindelsen med formel (II) er (6R,7R)-7-amino-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboksylatdihydro-klorid.....