FR2529556A1 - Nouvelles cephalosporines a activite antibiotique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DES CEPHALOSPORINES. ELLES REPONDENT A LA FORMULE GENERALE I OU R REPRESENTE 3- OU 4-CARBAMOYLE OU L'HYDROGENE ET LEURS SELS ATOXIQUES ET ESTERS METABOLIQUEMENT LABILES ET ATOXIQUES. LES COMPOSES EN QUESTION MANIFESTENT UNE ACTIVITE ANTIBIOTIQUE A LARGE SPECTRE ET POSSEDENT UNE ACTIVITE INHABITUELLEMENT ELEVEE CONTRE LES ORGANISMES GRAM-POSITIFS ET GRAM-NEGATIFS, Y COMPRIS LES SOUCHES PRODUCTRICES DE B-LACTAMASES. (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

La présente invention concerne des perfectionnements

relatifs aux céphalosporines L'invention a plus parti-

culièrement trait à de nouvelles céphalosporines et à leurs

dérivés qui possèdent une activité antibiotique intéressante.

Les composés de la nature des céphalosporines dont il

sera question dans le présent mémoire sont appelés en réfé-

rence au "céphame'' d'après l'ouvrage J Amer Chem Soc, 1962, 84, 3400, le terme ''céphème '' se rapportant à la

structure céphame de base qui comporte une double liaison.

Les antibiotiques du genre des céphalosporines sont largement utilisés pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les ttres humains et les animaux et sont tout particulièrement intéressants pour le

traitement de maladies provoquées par des bactéries qui ré-

s Lstent à d'autres antibiotiques, comme des composés de la nature des pénicillines et pour le traitement de patients

sensibles aux pénicillines Dans de nombreuses circons-

tances, il est souhaitable d'employer un antibiotique du type des céphalosporines qui manifeste une activité tant contre les microorganismes Gram-positis que contre les microorganismes Gram-négatifs et on a consacré d'importantes

rncherches à la mise au point de divers types d'antibio-

tiques du genre céphalosporines à large spectre C'est alnrsi, par exemple, que le mémoire descriptif du brevet britannique N 1 399 086 décrit une nouvelle classe de céphalosporines qui contiennent un groupe 7 P-(aoximino

éthérifié)-acylamido, le groupe oximino possédant,-la confi-

guration syn Cette classe de composés antibiotiques se caractérise par une activité antibactérienne élevée contre toute une série d'organismes Gram-positifs et Gram-négatifs, associée à une stabilité particulièrement élevée vis-à-vis

des p-lactamases engendrées par divers organismes Gram-négatifs.

La découverte de cette classe de composés a stimulé la

poursuite de recherchesdans le même domaine, destinées à dé-

couvrir des composés possédant des propriétés améliorées, par exemple, vis-à-vis de classes particulières d'organismes,

plus spécialement des organismes Gram-négatifs.

Le mémoire descriptif du brevet britannique N 1 604 971 décrit toute une gamme d'antibiotiques de la nature des

céphalosporines dans lesquelles la chaine latérale en posi-

tion 7 p peut être choisie, entre autres, parmi un groupe 2-( 2aminothiazole-4-yl)-2-(oxyimino 'éthérifié)acétamido,

o le groupe éthérifiant, entre de nombreuses autres signi-

fications possibles, peut être un radical alkyle substitué par un groupe cycloalkyle, bien qu'il ne soit donné aucune

illustration spécifique de composés comportant un tel groupe.

Le radical en position 3 peut également se choisir parmi un grand nombre de possibilités et un éventuel substituant en position 3 est un radical pyridiniumméthyle à substitution

facultative, bien que l'on ne donne aucune illustration spé-

cifique de la préparation de composés comportant un tel sub-

stituant en position 3.

Le mémoire descriptif du brevet britannique N 2 025 398 A

décrit, entre autres, le composé qu'est le ( 6 R,7 R)-7-Lt Z)-2-

( 2-aminothiazole-4-yl)-2-( 2-carboxyprop-2-oxyimino)acétamido 7-

3-( 1-pyridiniîmméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate, que l'on connait à l'heure actuelle sous l'appellation de "ceftazidime''

D'autres composés de la nature des céphalosporines, qui pos-

sèdent un radical 2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-(oxyimino éthé-

rifié)acétamido en position 7 P sont décrits, par exemple, dans les mémoires descriptifs des brevets britanniques N 1 536 281

et 1 576 625.

La demanderesse a découvert à présent que par le choix

d'un radical (Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-cyclopropylmé-

thoxyimino-acétamido en position 7 p en combinaison avec un

groupe pyridiniumméthyle ou un groupe 3 ou 4 carbamoylpyri-

diniumméthyle en position 3, on pouvait obtenir des composés

de la nature des céphalosporines possédant une activité par-

ticulièrement avantageuse (qui sera décrite plus en détail dans la suite du présent mémoire) contre toute une série

d'organismes pathogènes que l'on rencontre couramment.

Par conséquent, la présente invention a pour objet des antibiotiques du genre des céphalosporines qui répondent à la formule générale (I) NH 2 s N N H H C CoNH OCH 2 e CH 2 N 2 Coe dans laquelle R représente un groupe 3 ou 4 carbamoyle ou un atome d'hydrogène ainsi que les sels atoxiques et les

esters métaboliquement labiles et atoxiques de ces composés.

Les composés conformes à la présente invention sont des

isomères syn La forme isomère syn se définitpar la confi-

guration du groupe

-O CH 2

par rapport au radical carboxamido Dans le présent mémoire, la configuration syn se représente en structure par la formule NH 2

S N

\ C CO NH-

N

OCH 2 -

Il faut bien comprendre quétatlt donné que les-composés

conformes à la présente invention sont des isomères géomé-

triques, un certain mélange à l'isomère anti correspondant

peut se présenter.

La portée de la présente invention s'étend également aux solvates (plus particulièrement les hydrates) des composés de la formule (I) et de leurs sels atoxiques La portée de la présente invention s'étend également aux sels atoxiques et aux solvates des esters métaboliquement labiles et atomiques des composes de la formule (I) On peut aisément saisir que

les solvates doivent ttre pharmacologiquement compatibles.

Les composés conformes à la présente invention peuvent exister sous des formes tautomères (par exemple eu égard au radical 2-aminothiazolyle) et il est bien évident que la portée de la présente invention s'étend également à ces formes

tautomères, par exemple la forme 2-iminothiazolinyle.

Les composés conformes à la présente invention mani-

festent une activité antibiotique à large spectre, tant in vitro qu'in vivo Ces composés exercent une activité élevée à la fois contre des organismes Gram-négatifs et Gram-positifs

parmi lesquels de nombreuses souches productrices de p-lacta-

mases Les composés en question sont également dotés d'une stabilité élevée vis-à-vis des P-lactamases engendrées par

toute une gamme d'organismes Gram-négatifs et Gram-positifs.

On a découvert que les composés suivant la présente invention exerçaient une activité élevée contre des souches de Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis et des espèces de Streptococcus comprenant les souches productrices de pénicillinase de ces bactéries Gram-positives Cette

ertivité est associée à un effet élevé contre divers orga-

mes appartenant à la classe des entérobactériacées-(par e;o-ine souches d'Escherichia coli, de Klebsiella pneumoniae, d'Fnterobacter cloacae, de Serratia marcescens, de Proteus

mirabilis et de Proteus indole-positifs, comme Proteus vul-

garis,,Proteus morganii et des espèces de Providence), et aux

souches d'Haemophilus influenzae et d'Acinetobacter calco-

aceticus, tout comme à une bonne activité contre des espèces de Pseudomonas Cette combinaison d'activité élevée contre des organismes Gram-positifs et d'une activité élevée contre des organismes Gramnégatifs, que possèdent les composés

suivant la présente invention, est particulièrement inhabi-

tuelle. Les sels atoxiques qui peuvent se former par la réaction du groupe carboxyle présent dans les composés de la formule (I) comprennent des sels obtenus avec des bases inorganiques comme des sels de métaux alcalins (par exemple sels de

sodium et de potassium) et des sels de métaux alcalino-

terreux (par exemple sels de calcium), des sels obtenus avec des acides aminés (par exemples sels de lysine et d'arginine) des sels obtenus avec des bases organiques (par exemple sels

de procalne, de phényléthylbenzylamine, de dibenzyléthyléne-

diamine, d'éthanolamine, de diéthanolamine et de N-méthyl-

glucosamine) D'autres sels atoxiques comprennent des sels d'addition d'acides, par exemple ceux formés avec les acides

chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phospho-

rique, formique et trifluoracétique Les sels peuvent éga-

lement se présenter sous la forme de résinates obtenus, par exemple, avec une résine de polystyrène ou une résine en un copolymère de divinylbenzène et de polystyrène réticulé, contenant des groupes acide sulfonique ou des groupes amino quaternaire, ou une résine contenant des groupes carboxyle,

par exemple une résine d'acide polyacrylique On peut uti-

liser les sels avec des bases solubles (par exemple les sels de métaux alcalins, tels que les sels de sodium) des composés de la formule (I) dans le domaine thérapeutique, en raison de la rapide répartition ou distribution de ces sels dans le corps après leur administration Cependant, lorsque l'on sohaijte obtenir des sels insolubles des composés de la

fornrmale (I) en vue d'une application particulière, par ex-

emple pour la fabrication de préparations dépôt, on peut obtenir ces sels de manière classique, par exemple à l'aide

d'amines organiques convenables.

Les esters métaboliquement labiles et atoxiques que l'on peut former par estérification du groupe carboxyle du composé

apparenté de la formule (I) comprennent les esters acyloxy-

alkyliques, par exemple les esters alcanoyloxy-méthyliques ou-éthyliques, tels que les esters acétoxy-méthyliques ou

-éthyliques ou pivaloyloxyméthyliques et les esters alcoxy-

carbonyloxy-alkyliques, par exemple les esters (alcoxy inférieur)carbonyloxy-éthyliques, tels que les esters éthoxycarbonyloxy-éthyliques Outre les dérivés du type

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ester susmentionné, la portée de la présente invention s'étend également aux composés de la formule (I) sous la forme d'autres équivalents physiologiquement compatibles, c'est-à-dire des composés physiologiquement compatibles qui, tout comme les esters métaboliquement labiles, se transfor-

ment in vivo en le composé antibiotique apparenté de la for-

mule (I).

Ces sels et esters et d'autres dérivés encore, comme les sels obtenus avec les acides toluène-p-sulfonique et méthane-sulfonique et les esters avec les radicaux t-butyle ou diphénylméthy 2 eestérifiants, peuvent s'utiliser en tant qu'intermédiaires pour la préparation et/o la purification

des composés de la formule (I) conformes à la présente in-

vention, par exemple, lors de la mise en oeuvre des procédés

décrits ci-dessous.

Il faut bien comprendre que les composés conformes à la présente invention se présentent habituellement sous la forme d'une bétaine contenant un groupe carboxylate et un radical pyridinium positivement chargé et que, par conséquent, les esters et les sels des composés de la formule (I) avec des bases seront associés à un anion A 7 pour équilibrer la charge positive existant sur le noyau pyridinium Un tel anion devra

également être atoxique et peut provenir de n'importe les-

quels des acides décrits plus haut, qui sont susceptibles

d'engendrer des dérivés de la nature des sels atoxiques.

Le composé conforme à la présente invention que l'on préfère en raison de sa puissante activité antibiotique est le composé de la formule (I) susmentionnée dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à savoir le composé de la formule NH 2 2 Cl (Ia)

N OC O

C C NH C 2 2 ca c 2 et les sels atoxiques et les esters métaboliquement labiles et atoxiques qui en dérivent Le composé de la formule (la) possède les propriétés antibiotiques générales énoncées plus haut à propos des composés de la formule générale (I) Plus particulièrement, on a constaté que le composé en question présentait une excellente activité in vitro contre des souches

de Staphylococcus aureus et de Staphylococcus epidermis, as-

sociée à une puissante activité contre des organismes Gram-

négatifs Les propriétés antibactériennes in vitro du composé précité ne sont pas compromises par le sérum humain et on a

également découvert que les concentrations inhibitrices mini-

males n'étaient, dans l'ensemble, pas affectées par des ino-

cula accrus Le composé est rapidement bactéricide aux concen-

trations proches des concentrations inhibitrices minimales.

In vivo, les infections expérimentales provoquées chez des

souris par des organismes Gram-positifs, y compris Staphylo-

coccus aureuset des organismes Gram-négatifs, y compris Escherichia coli, ont pu être traitées avec succès par le composé de la formule (la) Les essais de toxicité aiguë

effectués avec le composé sur des souris ont donné des va-

leurs de la LD 50 supérieures à 2,0 g/kg lorsque le composé

était administré par la voie sous-cutanée On n'a pas ob-

servé de manifestation de néphrotoxicité chez les souris

aux doses sous-cutanées de 2,0 g/kg.

On peut utiliser les composés conformes à la présente invention pour le traitement de diverses maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux, comme les infections des voies respiratoires et les

infections des voies urinaires.

Suivant une autre de ses particularités, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé

antibiotique de la formule générale ( 1) telle que précédem-

ment définie, ou d'un sel atoxique ou d'un éther métabolique-

ment labile et atoxique d'un tel composé, caractérisé en ce que (A) on acyle un composé de la formule H H _ -j H S 2 NCH 2 t < > R (II)

O R

CO e Z Lans laquelle R possède les significations qui lui ont été attribuées plus haut, B représente >S ou > S O (a ou) O et la ligne en traits interrompus qui établit un pont entre

les positions 2,3 et 4, indique que le composé est une sub-

stance du type céph-2-ème ou céph-3-ème 7 ou un sel, par exemple un sel d'addition d'acide (engendré, par exemple,

avec un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, brom-

hydrique, sulfurique, nitrique ou phosphorique ou avec un

acide organique, tel que l'acide méthanesulfonique ou toluène-

p-sulfonique),ou un dérivé N-silylique de celui-ci, ou un co posé correspondant possédant un radical de la formule OR 1 en position 4 Z R 1 représente un atome d'hydrogène vu un groupe bloquant la fonction carboxyle, par exemple le rt -e d'un alcool aliphatique ou araliphatique estérogène ou:un phénol, silanol ou stannanol estérogène (ledit alcool phénol, silanol ou stannanol contenant, de préférence, de 1 à atomes de carbone 27 et comportant un anion associé E-, tel qu 'un anion halogénure, par exemple chlorure ou bromure, ou trifluoracétate, avec un acide de la formule

S N(III)

C.COGH

il NI\ Nk OCH 2

(das lquele R 2 représente un radical amiino ou amino pro-

(daé), lau uelle u e opoé uae N gn cln tégé)y courunseldu oposd, ouavcuaenacat (B) on fait réagir un composé de la formule N H Ht B<v C CoNH il -H X

N - 2

oc 2 -O

(dans laquclle R 2 B et la liene en traits iuterrompus pos-

sèdent les sig it:L Catîo Ts ouiî leur ont été attribuées plus

haut, R 5 re-présrmnte -ur ïedhdoèeou un rad: cal blo-

qu an tla fonctions car î= 1 7 L X rcîpré_sente le reste rempla-

-: -ab 1 e d'un composé nucléophlle, -ar exemple un radical ac'e-

o ou dîchloracétcxy ou inn a-tomne d 1 ha 11 ogène, -lel cu'un

-'omne de chlore, de rrsi duc'iode) ou la-L se- clin tkel Compo-

,sur un composa de py-ridine de la forwiale

-

(d:ns laquelle R pcs Féde les sign-ificatirns qui lui ont été attr ibu des plus haut), pu ii si cuel se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans

chaque circonstance, o)rocède à la mise en oeuvrre de ni Um-

port-L-e lesquelles des -re'actioris quix suivent, en n'importe quel ordre convenable: î) conversion deun isomère A 2 en liîsomère A 3 souhaité, hi) réduction d'un composé dans lequel B représente :> S O, pour ftbrmer un caiposé dans lequel B e St >S, iii) conversion d'un groupe carboxyle en une fonction ester métaboliquement labile et atoxique, iv) formation d'une fonction sel atoxique et v) enlèvement de n'importe quels groupes bloquant la fonction carboxyle et/ou protégeant la fonction N. On peut mettre les réactions susmentionnés i) à V) en oeuvre de manière classique. Dans le procédé (A) décrit ci-dessus, la matière de départ de la formule (II) est, de préférence, un composé

dans lequel B représente S, et la ligne en traits inter-

rompus représente une substance du type céph-3-ème Une

matière de départ de ce genre, qui s'est révélée être par-

ticulièrement appropriée pour la mise en oeuvre du procédé

(A) est le dichlorhydrate du ( 6 R,7 RP-7-amino-3-( 1-poyridinium-

n Séthyl) -céph-3-ème-4-carboxylate.

Les agents acylants que l'on peut utiliser pour la pré-

paration de composés de la formule (I) comprennent des halo-

gênures d'acides, plus particulièrement les bromures ou chlo-

rures deacides On peut préparer ces agents acylants par la -;.S'action d'un acide (III) ou d'un sel de ce dernier sur un

agent d'halogénation, par exemple le pentachiorure de phos-

plate, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle.

On peut utiliser des acylations utilisant des halogénures d:;- c'des dans des milieux réactionnels aqueux et non aqueux, c-_d Sment à des températures de -50 à + 50 Co, de préférence de -40 à + 300 C, si on le souhaite, en présence d'un agent fixant les acides Les milieux réactionnels appropriés comprennent des cétones aqueuses, comme l'acétone aqueuse, des alcools aqueux, tels que l'éthanol aqueux, des esters, tels que l'acétate d'éthyle, des hydrocarbures halogénés,

tels que le chlorure de méthylène, des amides, tels que le di-

méthylacétamide, des nitriles, tels que l'acétonitrile ou des mélanges de 2 ou plus de 2 de ces solvants Comme agents

fixant les acides appropriés, on peut citer des amines ter-

tiaires (par exemple triéthylamine ou diméthylaniline), des

bases inorganiques (par exemple carbonate de calcium ou bi-

carbonate de sodium) et des oxyranes, tels que des oxydes de 1,2-alkylène inférieur (par exemple oxyde d'éthylène ou oxyde de propylène), qui lient l'halogénure d'hydrogène libéré au

cours de la réaction d'acylation.

On peut utiliser les acides de la formule (III) eux-

mêmes à titre d'agents d'acylation pour la préparation de composés de la formule (I) Les acylations qui font appel aux acides (III) se mettent avantageusement en oeuvre en

présence d'un agent de condensation, par exemple un carbodi-

imide, tel que le NN'-dicyclohexylcarbodiimide ou le N-éthyl-

N'-y-diméthylaminopropylcarbodiimide, un composé carbonylé, tel que le carbonyldiimidazole, ou un sel d'isoxazolium, tel

que le perchlorate de N-éthyl-5-phénylisoxazolium.

On peut également procéder à l'acylation avec d'autres dérivés amidogènes d'acides de la formule (III), tels que, par exemple, un ester activé, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte (par exemple engendré avec l'acide pivalique

ou avec un haloformiate, comme un haloformiate d'alkyle infé-

rieur -; Des anhydrides mixtes peuvent également être formés

avec -_s acides du phosphore (par exemple les acides phospho-

riqfle ou phosphoreux), l'acide sulfurique ou des acides aliphatiques ou aromatiques sulfoniques (par exemple l'acide toluène-p-sulfonique) Un ester activé peut commodément être

formé in situ en utilisant, par exemple le 1-hydroxybenzo-

triazole en présence d'un agent de condensation, comme on l'a précédemment décrit On-peut également préformer l'ester activé. Les réactions d'acylation qui font intervenir les acides libres ou leurs dérivés amidogbnes susmentionnés, s'effectuent

avantageusement dans un milieu réactionnel anhydre, par ex-

emple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le di-

méthylformamide ou l'acétonitrile.

Un autre procédé d'activation consiste, par exemple, à faire réagir un acide de la formule (III) sur une solution ou une suspension préformée en ajoutant un halogénure de carbonyle, plus particulièrement le phosgène ou le chlorure d'oxalyle, ou un halogénure de phosphoryle, comme l'oxychlorure de phosphore, un solvant, tel qu'mun hydrocarbure halogéné, par exemple le

chlorure de méthylène, contenant un (acyl inférieursamide ter-

taire, tel que le N,N-diméthylformamide La forme activée de l'acide de la formule (III) peut ensuite être mise en réaction sur un composé du type 7amino de la formule (II) dans un solvant convenable ou dans un mélange de solvants approprié, par exemple un alcanol, tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol en solution aqueuse ou l'alcool industriel

dénaturé au méthanol, en solution aqueuse On peut commodé-

ment mettre la réaction d'acylation en oeuvre à des tempra-

tures qui varient de -50 à + 50 C, de préférence de -40 à + 30 C, si on le souhaite en présence d'un agent fixant les acides, par exemple une substance telle que décrite plus haut

(par exemple la triéthylamine).

Si on le souhaite, on peut réaliser les réactions d'acy-

lation susmentionnées en présence d'un catalyseur, tel que la

4-d dim 6thylaminopyridine.

l*th on le souhaite, on peut préparer les acides de la úor-2 I (III) et les agents d'acylation qui y correspondent

et lez "t 1 iliser sous la forme de leurs sels d'addition d'aci-

des Ainsi, par exemple, on peut commodément employer les

chlorures d'acide sous forme de leurs sels du type chlorhy-

drate et les bromures d'acides sous forme de leurs sels du

type br 6 mhydrate.

Un composé pyridinique de la formule (V) peut servir de

substance nucléophile pour déplacer toute une série de sub-

stituants X d'une céphalosporine de la formule (IV) Dans

une certaine mesure, la facilité de ce déplacement est pro-

portionnelle au p Ka de l'acide HX dont-le substituant provient.

Par conséquent, des atomes ou des groupes X qui dérivent

d'acides forts tendent, en général, à être plus aisément dé-

placés que des atomes ou groupes qui proviennent d'acides plus faibles La facilité du déplacement dépend également, dans une certaine mesure, du caractère précis du substituant

R dans le composé de la formule (y).

Le déplacement de _X par le composé pyridinique de la formule (y) peut commodément s'effectuer en maintenant les -5 réactifs en solution ou en suspension La suspension se réalise avantageusement en utilisant de I à 10 moles du

composé pyridinique.

L Tes réactions de déplacement nueléophile peuvent commo-

dément se mettre en oeuvre sur les composés de la formule (IV) dans laquelle le sub-is,' t-itant X est un atome d'halogène

ou un groupe acyloxy, par exemple tels que décrits ci-dessous.

Gr 2,ue S y 9 o

Les composés de la formule (IV) dans laquelle X, repré-

sente un radical aé' sont' des matières de départ commodes

à utiliser pour "La m Jisz en ceuvre de la réaction de déplace-

ment nucléophile sur le composé Dyr-id-irïîque de la formule (V).

D' autres matières de ec 5 pa, t qui appartien-ne-xt à cette classe ccrrenentlee fot isé e la (oml IV) dans laquelle X

6,rsente eres-t 'A b V -Acice stu ubsetiiué' par exem-

l'cd ho tce 3 aied oaéietc l'acide

Les rêéacti 1 ons 3 de déplacement sur des composés de la for-

ià uit (IV) p Gss& nt es s-b ns de cette classe, plus urt Iculièrczinert dans r e réserte le radical

ecto:, itre iec:È,-Lées -,pala prs;d ions io-

dure c;u:Lsoryenate l em; réactiorïn-e 1 Les réac-

tions de ce type sont d 4 ar r Ltes a c e plus amples détails dans' les rmé moires decbtf es br 3 vots brit'am-úîiqes N 01

I 132 621 et I 1 '71 603.

Le substituant X peuit également provenir do l acide

formique, d'un acide haloform que, comme l'acide chlorofor-

mnique, ou d'un acide carbamique.

Lorsque l'on utilise un composé de la formule (IV) dans laquelle X représente un radical acétoxy ou acétoxy substitué, il est généralement souhaitable que le symbole 'R 3 dans la

* formule (IV) représente un atome d'hydrogène et que B repré-

sente S Dans ce cas, la réaction s'effectue avantageuse-

ment dans un milieu aqueux, de préférence un p H de 5 à 8,

plus particulièrement de 5,5 à 7.

Le procédé décrit ci-dessus, qui fait appel aux composés de la formule (IV) dans laquelle X représente le reste d'un

acide acétique substitué, peut se mettre en oeuvre de la ma-

nière décrite dans le mémoire descriptif du brevet britan-

nique N I 241 657.

Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente le radical ac 6 toxy, la réaction se réalise commodément à une température de 30 C à 110 C, de

préférence de 50 à 80 C.

Halogènes On peut également commodément utiliser des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente mun atome de chlore, de brome ou d'iode, a titre de matières de départ pour la mise -n oeuvre de la réaction de déplacement nucléophile sur le composé pyridinique de la formule () orsque l'on utilise

-es composés de la formule (IV) de cette classe, B peut re-

2 rsenter > S O et R 3 peut représenter un groupe blo-

-r.lant la fonction carboxyle La réaction se met commodément

en oeuvre dans un milieu non aqueux qui comprend, de préfé-

rence, un ou plusieurs solvants organiques, avantageusement

d Ngwne nature polaire, comme des éthers par exemple le di-

-xarne ou le tétrahydrofurannee des esters, par exemple l'acétate d'éthyle, des amides, par exemple le formamide et les N,Ndiméthylformamide et des cétones, par exemple l'acé

tone Dans certains cas, le composé pyridinique peut lui-

même constituer le solvant D'autres solvants organiques appropriés sont décrits avec de plus amples détails dans le mémoire descriptif du brevet britannique N I 326 531 Le milieu réactionnel ne doit être ni extrêmement acide, ni extrêmement basique Dans le cas de réactions effectuées sur des composés de la formule (IV) dans laquelle R 3 représente un radical bloquant la fonction carboxyle, le produit du type 3-pyridiniumméthyle sera formé sous forme de l'halogénure sel correspondant qui peut, si on le souhaite, être soumis à une ou plusieurs réactions d'échange ionique pour obtenir un sel comportant l'anion souhaité. Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV)

dans laquelle X représente un atome d'halogène tel que dé-

crit plus haut, on réalise commodément la réaction à une

température de -10 à + 50 C, de préférence de + 10 à + 30 C.

On peut séparer le produit réactionnel du mélange ré-

actionnel qui peut contenir, par exemple, une' matière de départ du type des céphalosporines non modifiée et d'autres substances, par mise en oeuvre de toute une série de procédés

comprenant la recristallisation, l'ionophorèse, la chromato- graphie sur colonne et l'utilisation d'échangeurs d'ions

(par exemple en mettant en oeuvre des résines de chromato-

graphie ou d'échange d'ions) ou des résines macroréticulaires.

On peut transformer un dérivé du type ester de A 2 _ u 6 p losporine> obtenu par mise en oeuvre du procédé suivant la prisente invention>en le dérivé A 3 correspondant souhaité, par e,,ple, par traitement de lbster A 2 par une base, comme

la pyridine ou la triéthylamine.

On peut également oxyder un produit de la réaction du

type céph-2-ème pour obtenir le 1-oxyde de céph-3-ème corres-

pondant, par exemple par la réaction sur un peracide, par exemple l'acide peracétique ou l'acide m-chloroperbenzo Yque, on peut subséquemment réduire le su Ifoxyde ainsi obtenu de la manière décrite dans la suite du présent mémoire, en vue

d'obtenir le sulfure de céph-3-ème correspondant voulu.

Lorsque l'on obtient wu composé dans lequel B représente >S O, ce composé peut être transformé en le sulfure

correspondant, par exemple, par réduction du sel d'acyloxy-

sulfonium ou d'alcoxysulfonium correspondant, préparé in situ, par la réaction sur, par exemple le chlorure d'acétyle dans

le cas d'un sel d'acétoxysulfonlum, la réduction étant ef-

fectuée par, par exemple, dudithionite de sodium ou par un ion iodure, comme dans une solution d'iodure de potassium

dans un solvant miscible à l'eau, par exemple l'acide acé-

tlque, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide On peut effectuer

la réaction à une température qui varie de -20 à + 50 C.

On peut préparer les esters métaboliquement labiles des composés de la formule (I) par la réaction d'un composé de la formule (I) ou d'un sel ou d'un dérivé protégé de ce composé, sur l'agent estérifiant approprié, tel qu'un halogénure d'acyloxyalkyle (par exemple l'iodure), la réaction s'effectuant commodément

dans un solvant organique inerte, tel que le diméthylforma-

mide ou l'acétone, cette réaction étant suivie, lorsque cela se révèle nécessaire, de l'élimination de n'importe quels

groupes protecteurs.

On peut former les sels avec des bases des composés de 1 _ f-' îmule (I) en faisant réagir un acide de la formule (I)

-: ô base convenable Ainsi, par exemple, on peut prépa-

rer Ra sels de sodium ou de potassium en utilisant le sel

du type 2-éthylhexanoate ou du type bicarbonate respectif.

On peut préparer les sels d'addition d'acides en faisant

réagir un composé de la formule (I) ou un ester métabolique-

ment labile d'un tel composé, sur l'acide approprié.

Lorsque l'on obtient un composé de la formule (I) sous la forme d'un mélange d'isomères, on peut obtenir l'isomère syn, par exemple, par mise en oeuvre de procédés classiques,

comme par cristallisation ou par chromatographie.

Pour l'emploi à titre de matièresde départ pour la pré-

paration de composés de la formule générale (I) conformes à la présente invention, on utilise, de préférence, des composés de la formule générale (III) et des anhydrides et halogénures d'acides qui y correspondent, sous leur forme isomère syn, ou sous la forme de mélanges des isomères syn et des isomères

anti correspondants, qui contiennent au moins 90 % de l'iso-

mère syn.

Les acides de la formule (III) et leurs dérivés consti-

tuent eux-mêmes de nouveaux composés et il est bien évident que la portée de la présente invention s'y étend également. On peut les préparer par l'éthérification d'un composé de la formule R 2

S 5 (VI)

25 i C COR N \OH (dans laquelle R 2 possède les significations qui lui ont été attribuées plus haut et R 4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle) ou d'un sel d'un

tel composé, par réaction sélective sur un composé de la for-

ule générale T.CH 2 -(V Il) (dans laquelle T représente un atome d'halogène, tel que le c Llore, le brome ou l'iode, un radical sulfate ou sulfonate, tel que tosylate), cette etherification étant suivie de

l'élimination de n'importe quel groupe R 4 bloquant la fonc-

tion carboxyle On peut procéder à la séparati Qn des iso-

mères, soit avant, soit après la réaction d'éth 6 rificatîon de ce genre On met commodément la réaction d'êthérification en oeuvre en prêsenced'une base, par exemple le carbonate

de potassium ou l'hydrure de sodium et on la réalise, de pre-

férence dans un solvant organique, par exemple le sulfoxyde de diméthyle, un éther cyclique, tel que le tétrahydrofurane

ou le dioxane, ou un amide N,N-disubstitué, comme le diméthyl-

formamide Dans ces conditions, aconfiguration du groupe oxy-

imrn dmere sensiblement mn modifiée par la mise En oeuvre la réac-

tion d'éthérification Lorsque l'on utilise le composé de la formule (VI) sous la forme d'un acide libre ou d'un sel avec

une base, on procède généralement à la réaction d'éthérifica-

tion en présence d'une base forte, par exemple le t-butylate de potassium, une quantité suffisante de base forte étant ajoutée pour former un bianion Au surplus, on doit effec- tuer la réaction en présence d'une base si l'on utilise un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule (VI)> la quantité de base suffisant à neutraliser rapidement l'acide

en question.

On peut également préparer des acides de la formule (III) en faisant réagir un composé de la formule: R 2 s S 4 (VIII)

CO COOR 4

2 4

(dans laquelle R et R possèdent les significations précé-

demment indiquées) sur un composé de la formule

H 2 N O CH 2 (IX)

suivie de l'élimination de n'importe quel radical R 4 bloquant la fonction carboxyle et, si cela se révèle nécessaire, de la

séparation des isomères syn et anti.

On peut convertir les acides de la formule (III) en les anhydrides et halogénures d'acides correspondants et en les

sels d'addition d'acides par mise en oeuvre de procédés clas-

siques, par exemple, de la manière décrite plus haut.

Lorsque X représente un atome d'halogène (c'est-A-dire de chlore, de brome ou d'iode) dans la formule (IV), on peut préparer les composés de départ du type céph-3-ème d'une

manière classique, par exemple par halogénation d'un 1 P-

oxyde d'amino-3-méthylc 6 ph-35-ème-4-carboxylate 7 p-protégé, élimination du groupe protégeant la fonction 7 P, acylation

du composé 7 P-amino ainsi obtenu pour former le radical 7 p-

acylamido, par exemple d'une manière analogue à celle décrite

252 9556

à propos du procédé (A) cl-dessus, suivie de la réduction du

groupe 1 P-oxyde ultérieurement au cours de la suite des opé-

rations Cette façon de faire se trouve décrite dans le

brevet britannique N T 1 326 551 On peut préparer les compo-

sés du type céph-2-ème correspondants par le procédé décrit dans la demande de brevet néerlandais publiée N 6 902 015, par la réaction d'un composé du type 3-méthylcéph-2-ème sur le N-bromosuccinimide, de façon à obtenir le composé du type -bromométhylcéph-2-ème correspondant. Lorsque X représente un groupe acétoxy dans la formule (IV), on peut préparsr les matières de départ de ce genre,

par exemple, par l'acylation de l'acide 7-aminocéphalospora-

nique, par exemple d'une manière analogue à celle décrite à propos de la mise en oeuvre du procédé (A) susmentionné On peut préparer les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente d'autres radicaux acyloxy par l'acylation des composés 3-hydroxyméthyliques correspondants que l'on peut

préparer, par exemple, par l'hydrolyse des composés 3-acétoxy-

méthy-iques appropriés, par exemple de la manière décrite,

note, rnt, dans les mémoires descriptifs des brevets britan-

niç' N 1 474 519 et I 551 212.

On peut également préparer les matières de départ de la

formule (II) de manière classique, par exemple, par déplace-

ment nucléophile du composé 3-acétoxymélthylique correspondant par le nucléopnile convenable, par exemple, de la manière décrite dans le mémoire descriptif du brevet britannique N 1 028 563, ou par la mise en oeuvre du procédé décrit dans le mémoire descriptif du brevet britannique N 02 052 490 A. Un autre procédé de préparation des matières de départ de la formule (II) se caractérise par la déprotect-ion d'un composé

7 P-amino protégé correspondant, réalisée d'une manière clas-

sique, par exemple en utilisant P C 115

Il faut bien comprendre que, dans le cas des transfor-

mations susmentionnées, il peut se révéler nécessaire de protéger n'importe quels radicaux sensibles présents dans la molécule du composé en question, afin d'éviter l'apparition de réactions secondaires indésirables Par exemple, au cours de la mise en oeuvre de n'importe lesquelles des séquences

réactionnelles énumérées plus haut, il peut se révéler né-

cessaire de protéger le radical NH 2 du groupement aminothia-

zolyle, par exemple par tritylation, acylation (par exemple chloracétylation ou formylation), protonation ou par mise en oeuvre de n'importe quel autre procédé classique Le groupe protecteur peut ultérieurement être enlevé par l'intermédiaire de n'importe quelle méthode commode qui ne provoque pas de dégradation ou décomposition du composé souhaité, par exemple dans le cas d'un radical trityle, par l'utilisation d'un acide carboxylique éventuellement halogéné, par exemple l'acide acétique, l'acide formique, l'acide chloracétique

ou l'acide trifluoracétique, ou en utilisant un acide miné-

ral, par exemple l'acide chlorhydrique ou des mélanges de Ces acides, de préférence en présence d'un solvant protique, Del que l'eau ou, dans le cas d'un groupe chloracétyle, par

traitement par la thiourée.

Les radicaux bloquant la fonction carboxyle utilisés pour

la préparation de composés de la formule (I) ou pour la pré-

paration de matières de départ nécessaires) sont avantageuse-

ment des radicaux que l'on peut aisément séparer au cours

d'une étape appropriée de la suite des réactions, commodé-

ment au cours de la dernière étape Cependant, dans certaines circonstances, il peut être commode d'utiliser des groupes 0 bloquant la fonction carboxyle, métaboliquement labiles et atoxiques, comme les radicaux acyloxyméthyle ou acyloxyéthyle

(par exemple acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ou pivaloyloxy-

méthyle) et conserver ceux-ci dans le produit final de façon-à obtenir un ester convenable d'un composé de la formule (I) Les groupes bloquant la fonction carboxyle appropriés sont bien connus des spécialistes de cette technique, une liste de groupes carboxyle bloqués illustrative figurant dans le mémoire descriptif du brevet britannique N 1 399 086 Les groupes carboxyle bloqués préférés sont les radicaux aryl

(alcoxy inférieur) carbonyle, tels que p-méthoxybenzyloxy-

carbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle et diphénylméthoxy-

carbonyle, des radicaux (alcoxy inférieur) carbonyle, tels que tbutoxycarbonyle et des radicaux halo (alcoxy inférieur) carbonyle, tels que 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle Le radical bloquant la fonction carboxyle peut subséquemment être enlevé

par mise en oeuvre de n'importe lesquels des procédés appro-

priés décrits dans la littérature technique, ainsi, par exemple, on peut appliquer dans de nombreux cas une hydrolyse

catalysée par un acide ou une base, tout comme on peut pro-

céder à des hydrolyses à catalyse enzymatique.

On peut présenter les composés antibiotiques conformes à la présente invention en vue de leur administration sous n'importe quelle forme appropriée, par analogie aux formes d'administration utilisées pour d'autres antibiotiques et, par cunséquent, la portée de la présente invention s'étend également à des compositions pharmaceutiques qui comprennent

au moins un composé antibiotique conforme à la présente in-

vention, convenant à l'utilisation en médecine humaine ou vétérinaire En Anue de leur emploi, on peut préparer ces compositions de manière classique à l'aidé de n'importe quels

excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires.

On peut présenter les composés antibiotiques conformes à la présente invention sous forme de compositions convenant à l'injection et ces préparations peuvent prendre la forme de doses unitaires, être introduites dans des ampoules ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, au besoin avec un conservateur additionnel Les compositions peuvent également adopter des formes comme des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux

ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composi-

tion, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation

et/ou de dispersion L'ingrédient actif peut aussi se présen-

ter sous la forme d'une poudre convenant à la reconstitution de la composition pharmaceutique voulue à l'aide d'un véhicule convenable, par exemple l'eau apyrogéne stérile, avant son emploi. Si on le souhaite, ces compositions pulvérulentes peuvent contenir une base atoxique convenable, afin d'améliorer la solubilité dans l'eau de l'ingrédient actif et/ou d'assurer que lorsque la poudre est ajoutée à l'eau de reconstitution,

le p H de la composition aqueuse ainsi obtenue soit physiolo-

giquement compatible La base peut également être présente

dans l'eau servant à reconstituer la composition pharmaceu-

tique avec la poudre La base peut être, par exemple, une

base inorganique, comme le carbonate de sodium, le bicarbo-

nate de sodium ou l'acétate de sodium, ou une base organique,

comme la lysine ou l'acétate de lysine.

Ci peut également présenter les composés antibiotiques sous 2 cerme de suppositoires contenant, par exemple, des bases pour suppositoires classiques, telles que le beurre de cacao

ou d'autres glycérides.

Les compositions destinées à l'usage en médecine vétéri-

naire peuvent, par exemple, se présenter sous la forme de

préparations intramammaires dans des bases à libération ra-

pide-ou retardée de la substance médicamenteuse.

Les compositions peuvent contenir à partir de 0,1 %, par exemple de 0,1 à 99 %)de la matière active, en fonction du

mode d'administration Lorsque les compositions se présen-

tent sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient, de préférence, de 100 à 3000 mg d'ingrédient actif, par exemple de 200 à 2000 mg de cet ingrédient actif La dose quotidienne destinée au traitement de l'être humain adulte varie, de préférence, de 200 à 12 000 mg, par exemple de 1000 à 9000 mg de principe actif par jour, en fonction, entre autres; de la nature de l'infection et du mode et de la

fréquence de l'administration Dans l'ensemble, on peut re-

courir à l'administration par la voie intraveineuse ou intra-

musculaire, par exemple en utilisant de 400 à 4000 mg par jour de l'ingrédient actif pour le traitement de l'être humain adulte Pour le traitement d'infections à Pseudomonas, des doses quotidiennes supérieures peuvent être nécessaires On comprendra parfaitement que, dans certaines circonstances, par

exemple pour le traitement de nouveaux-nés, il peut être sou-

haitable de n'utiliser que des doses unitaires et des doses

auotidiennes réduites.

On peut administrer les composés antibiotiques suivant

la présente invention en combinaison à d'autres agents théra-

peutiques, comme des antibiotiques, par exemple des pénicil-

lines ou des céphalosporines.

Les exemples qui suivent illustrent la présente invention.

Dans ces exemples, toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius L'abréviation DMSO désigne le sulfoxyde de diméthyle Le Sorbsil U 30 est un gel de silice fabriqué par la société Joseph Crosfield and Son de Warrington, Lancashire, Angleterre L'Amberlite LA-2 est une résine échangeuse d'anions liquide faiblement basique, l'Amberlite XAD-2 est

une résine macroréticulaire non fonctionnelle, ces deux ré-

sines étant fabriquées par la société Rohm et Haas de Ph Philadelphie, E U A. Preéparation 1

(Z)-2-Cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)-

acétate d'éthyle

On a agité du (Z)-2-hydroxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-

4-yl)acétate d'éthyle, chlorhydrate sel ( 30 g) avec du bromure de cyclopropylméthyle ( 13,5 g) dans du sulfoxyde de diméthyle ( 150 ml) contenant du carbonate de potassium ( 30 g) à 21 , sous atmosphère d'azote, pendant 7 heures On a réparti le

mélange entre du chlorure de méthylène et de l'eau On a ex-

trait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène et on a lavé les solutions organiques réunies avec de l'eau Après séchage à l'aide de sulfate de magnésium, on a concentré la solution et on l'a introduite dans une colonrne de gel de silice Sorbsil U 30 ( 200 g) On a procédé à l'élution du contenu de la colonne avec de l'acétate

d'éthyle ( 10 à 30 %) dans de l'éther de pétrole (P E 40-600).

L'évaporation des fractions appropriées a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre ( 20,9 g); kmax (éthanol) 23415 nm (Em 1 % 403); n 254,5 nm (E m 302); 259,5 nm 1 % 1 C% in 1 lm 1 % (Elcm 267); 265 nm (Elcm 229); 271,5 nm (Ecm 190) et 294 nm (Elcm 111); vmx (CH Br 3) 3398 (NH), 1730 (ester),

1593 et 1491 cm (double liaison aromatique).

Préparation 2

Acide (Z)-2-cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-

4-yl)acétique On a dissous le produit de la préparation 1 ( 20 g) dans de l'éthanol ( 200 m)) et on y a ajouté de l'hydroxyde de sodium ( 2,12 g) dans de l'eau ( 40 ml) On a porté le mélange

au reflux pendant 45 minutes, au cours desquelles la préci-

pitation s'opéra On a chassé une certaine partie de l'étha-

nol (environ 150 ml) par distillation et on a refroidi le

résidu On a réparti le mélange entre du chlorure de mé-

thylbne et de l'eau contenant de l'acide chlorhydrique 2 N ( 70 ml) On a lavé la couche organique à l'eau, chaque couche aques e étant réextraite avec une quantité supplémentaire de

chlorure de méthylène On a séché les couches organiques ré-

unies à l'aide de sulfate de magnésium et on les a évaporées de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 20 g);_ Ainf (éthanol) 234,5 nm (E 1 383); 259,5 nm (E 1 242); 266,5 nm 1 cm ( 2 l cm E 1 1 226) et 272,5 nm (Ea 217); ax (Nujol) 3260 (N) et l 6 Scmn (acide) M

1685 cm-l (acide).

Préparation 3

( 6 R,7 R)-3-Bromométhyl-7-(Z -2-cyclopropylméthoxyimino-2-

( 2-tritylaminothiazole-4-yl)-acétamido 7-céph-3-ème-4-

carboxylate de diphénylméthyle On a ajouté du chlorure d'oxalyle ( 0,37 ml) à une solution de N,N-diméthylformamide ( 0,38 ml) dans du chlorure

de méthylène ( 10 ml) à -20 , sous agitation et sous atmos-

phère d'azote On a agité le mélange sous refroidissement à l'eau glacée pendant 10 minutes, puis on l'a refroidi

jusqu'à -20 On a ajouté de l'acide (Z)-2-cyclopropyl-

méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acétique ( 1,94 g) et on a agité la solution sous refroidissement à l'eau glacée, pendant 10 minutes, avant de la refroidir à -20 On a ajouté

une suspension de ( 6 R,7 R)-7-amino-3-brométhylcéph-3-ème-4-

carboxylate de diphénylméthyle ( 1,98 g) dans du chlorure de méthylène ( 10 ml) contenant de la N,N-diméthylaniline ( 1,76 ml) Une solution limpide se forme lorsque l'on a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à 21 en l'espace d'une heure On a lavé la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, chaque liqueur de lavage étant réextraite avec une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène et on a séché les extraits réunis avec du sulfate de magnésium et on les a évaporés Jusqu'à un petit volume On a filtré la solution à travers du Sorbsil U 30 ( 50 g) dans de l'acétate d'éthyle et on a évaporé l'éluat On a cristallisé le résidu ( 3,54 g) dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole (P.E 40 à 60 ), de manière à obtenir le composé indiqué dans

le titre 2,43 g);P F 135 à 147 , 71 -11,9 (C 0,6, CH C 13).

EXEMPLE 1

( 616 R,7 R)-7-/TZ)-2-( 2-Aminothiazole-4-Yl)-2- c clopropylméthoxy-

iminoacétamido 7-3-( 1-pyridiniumméthyl)céph-3-ème-4-carboxy-

late, dichlorhydrate sel

On a ajouté du chlorure d'oxalyle ( 0,74 ml) à une solu-

tion agitée de N,N-diméthylformamide ( 0,76 ml) dans du chlo-

rure de méthylène ( 20 ml) à -20 , sous atmosphère d'azote.

On a agité le mélange sous refroidissement à l'eau glacée

pendant 10 minutes et on l'a ensuite refroidi jusqu'à -20 .

On a ajouté de l'acide (Z)-2-cyclopropylméthoxyimino-2 ( 2-

tritylaminothiazole-4-yl)acétique ( 3,87 g), et on a agité la solution sous refroidissement à la glace pendant 10 mi- nutes On a refroidi la solution jusqu'à -20 et on l'a

ajoutée à une solution de dichlorhydrate de ( 6 R,7 R)-7-amino-

3-( 1-pyridiniumméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate dihydraté ( 3,04 g) dans de l'alcool industriel dénaturé au méthanol ( 24 ml) et de l'eau ( 6 ml) contenant de la diéthylamine ( 4,7 ml) à -7 , sous vigoureuse agitation On a laissé la

solution se réchauffer jusqu'à 21 en l'espace de 15 minutes.

On l'a ensuite lavée à deux reprises avec de l'eau, en pro-

cédant chaque fois à une réextraction à l'aide de chlorure de méthylène On a séché les couches organiques réunies avec du sulfate de magnésium et on les a évaporées jusqu'à obtention d'une huile gommeuse que l'on a triturée avec de l'éther diéthylique pour obtenir un solide ( 4,58 g) On a dissous ce solide ( 4,31 g) dans de l'acide formique et on y a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré ( 1,6 ml) Après agitation pendant I heure à 21 , on a filtré le mélange et on a soumis le g&teau de filtration à une lixiviation à l'acide formique On a évaporé les filtrats réunis et on a trituré le résidu avec de l'acétone de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 3,20 g); Z 7721-38,0 (c 1,26, DMSO); Max (tampon à p H 6) 255 rim (Elm 307); f 240 nm,

E 1 % 287) et 289,5 nm (Ec 1 %m 128).

c 1 lcm

EXEMPLE 2

(a) ( 6 R,7 R)-3-Acétoxyméthyl-7-/t Z)-2-cvyclopropylmétho Xyimino)-

2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl-)acétamido 7-céph-3-ème-4-

carboxylate de t-butyle

On a ajouté du chlorure d'oxalyle ( 0,74 ml) à une solu-

tion de diméthylformamide ( 0,76 ml) dans du chlorure de méthylène ( 20 ml) à -20 , sous agitation et sous atmosphère d'azote Après 10 minutes d'agitation sous refroidissement à la glace, on a refroidi le mélange jusqu'à -20 et on y a

ajouté de l'acide (Z)-2-cyclopropylméthoxyimino-2 ( 2-trityl-

aminothiazole-4-yl)acétique ( 3,88 g) Après 10 minutes de refroidissement à l'eau, on a refroidi la solution jusqu'à

-20 et on y a a Jouté une solution de 3-acétoxyméthyl-7-

aminocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle ( 3,28 g) dans du

chlorure de méthylène ( 20 ml) contenant de la N,N-diméthyl-

aniline ( 2,52 ml) On a agité la solution à 21 pendant I heure On a ensuite lavé la solution successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, en procédant

chaque fois à une extraction par du chlorure de méthylène.

On a séché les solutions organiques réunies sur du sulfate

de magnésium, on les a concentrées et on les a chromatogra-

phiées sur du Sorbsil U 30 ( 150 mg) dans de l'acétate d'éthyle ZTO à 40 % dans de l'éther de pétrole (P F 40-6 o 007 pour donner le composé indiqué dans le titre ( 5,79 g); J 721 + ,30 (c 1,11, CHC 13), max (CH Br 3) 3400 (NH), 1790

(p-lactame), 1729 (esters) et 1689 et 1512 cm 1 (amide).

(l) Acide ( 6 R,7 R)-3-acotoxvméthyl-7-f CZ)-2-( 2-aminothiazole-

4-yl)-2-cyclopro Dylméthoxyimino 7 acétamidocéph-3-ème-4-

carboxylique, chlorhydrate sel On a dissous le produit de l'étape (a) ( 5, 60 g) dans de l'acide formique ( 22 ml) et on a ajouté de l'acide

chlorhydrique concentré On a agité la solution à 21 pen-

dant 1 heure et on a filtré le mélange On a soumis le gâteau de filtration à une lixiviation à l'acide formique et on a ajouté les filtrats réunis à de l'éther diisopropylique agité ( 620 ml) On a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé à l'éther diisopropylique et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre

( 3,73 g), ZL 721 + 37,25 (c 0,59, DMSO), max (Nujol) 3700-

2300 (hm, et OH), 1780-(P-lactame), 1725 (ester et acide)

et 1662 et 1543 cm-1 (amide).

* (c) ( 6 R,7 R)-7-/TZ)-2-( 2-Aminothiazole-4-yl)-2-cyclopropyl-

méthoxyiminoacétamido 7-3-( 4-carbamoyl-1-pyridiniumméthyl)-

cénh-3-ème-4-carboxylate On a mélangé le produit de l'étape (b) ( 1,58 g) à du bicarbonate de sodium ( 500 mg) et on a lentement ajouté de l'eau ( 2 ml) sous chauffage jusqu'à 50 , opération qui a

provoqué la formation d'un sirop On a ajouté de l'iso-

nicotinamide ( 1,45 g), cette addition étant suivie de celle de bicarbonate de sodium supplémentaire pour ajuster le p H du mélange à 7,0 On a ajouté de l'iodure de sodium ( 6,67 g) et on a chauffé la solution jusqu'à 80 sous agitation On a maintenu cette solution à 80 pendant 3, 5 heures On a laissé refroidir le sirop et on l'a dilué avec de l'acétone

( 250 ml) sous agitation On a recueilli le solide par fil-

tration et on l'a lavé convenablement à l'acétone pour le sécher ensuite sous vide On a dissous le solide dans de l'eau et on a introduit la solution dans une colonne de résine Amberlite XAD-2 On a élue la colonne avec de l'eau et ensuite de l'éthanol à 25 % dans de l'eau On a analysé PO 20 les fractions en examinant leurs spectres UV et on a réuni les fractions appropriées d'éluat pour les évaporer ensuite jusqu'à l'obtention d'une huile On a trituré cette huile avec de l'acétone de façon à recueillir le composé indiquédam e titre ( 360 mg); Xmax (p H 6 tampon au phosphate) 231

1 %

nm (E 1 CM 338); Xinfl 251,5m E 1 308) et 292 1 % 1 cm nm (E 1 CM 146); vmax (Nujol) 1775 (B-lactane) 1680 1 cm Imaxm

(amide) et 1615 cm 1 (carboxylate).

Example 3

( 6 R,7 R)-7-l(Z)-2-( 2-Aminothiazcie-4-yl)-2-cyclopropyl-

méthoxyiminoacétamidol-3-( 1-pyridiniummethyl)ceph-3-eme-4-

carboxylate On a agité le dichlorhydrate sel du composé indiqué dans le titre ( 420 mg) avec de l'eau ( 5 ml) et de l'acétate d'éthyle ( 4 ml), et on a ajouté, goutte à goutte, de la résine Amberlite LA-2 ( 0,6 ml), en vue d'ajuster le p H du mélange à 5,2 On a extrait la couche organique par une quantité supplémentaire d'eau et on a lavé les couches aqueuses

réunies à l'acétate d'éthyle L'évaporation a permis d'ob-

tenir une gomme que l'on a triturée avec de l'acétone de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre ( 270 mg); p 721 69,7 % (c 1, 14, DMSO); max (tampon à p H 6) 256 nm

(.E 1 % 362) 1 %-

(lcm 362); infl 241 nm (E 1 Cm 34 o) et 292 nm (Elm'145).

EXEIMPLE 4

(a) ( 1 S, 6 R,7 R)-3-Bromométhyl-7-/ Z)-2-cyclopropylmthox-

imino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl acétamido 7 céph-3- ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, 1-oxyde

On a dissus du ( 6 R,7 R)-3-bromométhyl-7-e)-2-cyclopropyl-

méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamid 27 céph-

3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle ( 1,2 g) dans du chlorure de méthylène ( 10 ml) eton a ajouté de l'acide

3-chloroperbenzolque ( 292 mg) sous agitation et refroidis-

sement à l'eau glacée Après 30 minutes, on a lavé la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau (à deux reprises) Après séchage à l'aide de sulfate de magnésium, on a concentré la solution et on l'a purifiée sur une colonne de Sorbsil U-30 ( 50 g) que l'on a éluée à l'acétate d'éthyle ( 50 à 80 %) dans de l'éther de

pétrole (P E 40 à 600), de manière à obtenir le composéisdi-

2 21

qu dans le -titre ( 270 mg); lalD -69 > 7 % (c 1,14, DMSO); kmax(p H 6 Iimpon à 256 nm (Elm 362); infl 241 max lcm infl 1 c 1

nm (El% 340) et 292 nm (Elcm 145.

cm ( 1 cm

(b) ( 1 S, 6 R,7 R)-7-/Z)-2-Cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-tri-

tylaminothiazole-4-yl)acétamidoz-3 21-pyridiniumméthyl) céph-3-ème-4carboxylate de diphénylméthyle, 1-oxyde, bromure

On a dissous le produit de l'étape (a) dans de la pyri-

dine ( 0,2 ml) et on a agité la solution à 210 pendant environ

2,5 heures On a dilué la solution avec de l'éther diéthy-

lique ( 8 ml) et, après agitation pendant 10 minutes, on a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé à l'éther diéthylique et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 90 mg); ZE 721-65,2 (c 1,38, CH C 13); >max (Nujol) 3700-3100 (NH et H 20), 1803 (P-lactame), 1727

(ester), 1682 + 1514 (amide) et 1028 cm-1 (sulfoxyde).

(c) ( 6 R,7 R)-7-/t Z)-2-Cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-trityl-

aminothiazole-4-yl)acétamido 7-3-( 1-pyridiniumméthyl)céph-

1 C 3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, halogénure mixte Sous agitation, on a mis du bromure de 1-oxyde de ( 15,

6 R,7 R)-7-JZ)-2-cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-tritylamino-

thiazole-4-yl)acétamido 7-3-( 1-pyridiniumméthyl)céph-3-ème-

4-carboxylate de diphénylméthyle ( 300 mg) en suspension avec de l'iodure de potassium ( 0,24 g) dans de l'acétone ( 2 ml), sous refroidissement à l'eau glacée On a a Jouté du chlorure d'acétyle ( 0,1 ml) Après agitation sous refroidissement nendant environ 1,5 heure, on a versé la solution dans une solution de métabisulfite de sodium ( 0,12 g) dans de l'eau

( 15 ml) On a recueilli le précipité ainsi obtenu par fil-

tration, on l'a lavé à l'eau et à l'éther diéthylique et on l'a séché de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre ( 300 mg): q max (Nujol) 3700-3100 (NH), 1790 (P-lactame), 1721 (ester) et 1689 et 1518 cm l(amide); T (d 6-DMSO) contenant 1,03, 1,33 et 1,82 (protons pyridinium), 3,08 (COOCH), 3,23 (proton thiazole), 4,05 (d,d, J 9 et 5 HZ; 7-H) et 6, 08 (d,

J 6 HZ; NOCH 2-).

(d) ( 6 R,7 R)-7-/TZ)-2-( 2-Aminothiazole-4-yl)-2-cyclopropyl-

méthoxyiminoacétamido 7-3-( 1-pyridiniumméthyl)céph-3-ème 4-carboxylate, dichlorhydrate sel

On a mélangé du ( 6 R,7 R)-7-Lt Z)-2-cyclopropylméthoxyimino-

2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido 7-3-( 1-pyridintum-

méthyl)céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, halogénure mixte ( 200 mg), à de l'acide formique ( 0,8 ml) à 21 et on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré ( 0,06 ml) On a agité le mélange à 210 pendant 2 heures et on l'a ensuite

filtré On a soumis le gâteau de filtration à une lixivia-

tion à l'acide formique et on a ajouté les filtrats réunis à de l'acétone ( 10 ml) et de l'éther ( 3 ml) On a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé et séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 22 mg) dont les caractéristiques spectroscopiques ressemblaient à celles du

produit de l'exemple 1.

EXEMPLE 5

(a) ( 6 R,7 R)-7-/TZ)-2-Cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-tritylamino-

thiazole-4-yl)acétamido 7-3-( 1-pyridiniumméthyl)-céph-2-

ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, bromure

On a dissous ( 6 R,7 R)-3-bromométhyl-7-JZ)-2-cyclopropyl-

méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl,)acétamido 7 céph-3-

ême-4-carboxylate de diphénylméthyle ( 100 mg) dans de la pyridine ( 0,2 ml) et on a agité la solution à 210 pendant

3 heures On a dilué la solution à l'aide d'éther diéthyli-

que ( 8 ml) et, après 10 minutes, on a recueilli le précipitéS par filtration, on l'a lavé à l'éther diéthylique et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (loomg);vmax (Nujol) 3390 (NH), 1809 (B-lactame), 1730 max-1 _ 1

(ester) et 1682 et 1513 cm (amide); T(d 6-DMSO) en-

globait 1,00, 1,42 et 1,93 (protons pyridinium), 3; 05 (COOCH), 3,21 ( 2H), 3,24 (proton thiazole),

4,42 (d,d, J 9 et 5 HZ; 7-H) et 6)12 (d,J 6 HZ; NOCH 2->.

(-o' (JS, 6 R,7 R)-7-/TZ)-2-Cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-trityl-

aminothiazole-4-yl)acétmido 7-3-( 1-pyridiniumméthyl)ccéph-

3-4 me-4-carboxylate de diphénllméthyle, 1-oxyde, bromure

On a dissous du bromure de ( 6 R,7 R)-7-j Z)-2-cyclopropyl-

O méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido 7-3-(l-

pyridiniumméthyl)céph-2-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle ( 300 mg) dans du chlorure de méthylène ( 5 ml), sous agitation et refroidissement à la glace On a ajouté de l'acide 3-chloroperbenzo 7 que ( 70 mg) Après 1, 5 heure, on a lavé la solution avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau et on l'a séchée sur du sulfate de magnésium On a évaporé la solution jusqu'à l'obtention d'une gomme que l'on a triturée avec de l'éther diéthylique pour obtenir un solide On a dissous ce solide dans du chlorure de méthylène ( 5 ml) et on a ajouté une quantité supplémentaire d'acide 3-chloroperbenzoique à des intervalles de 30 minutes On a lavé la solution avec une solution de bicarbonate de sodium, O avec une solution de méthabisulfite de sodium et avec de

l'eau et on l'a ensuite séchée sur du sulfate de magnésium.

Après l'évaporation, on a trituré les résidus avec de l'éther diéthylique de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, brut ( 230 mg) On a purifié un échantillon du produit par chromatographie sur du Sorbsil U 30 ( 5 g) dans du méthanol et un mélange de propanol et d'eau pour obtenir le composé

indiqué dans le titre dont les caractéristiques spectrosco-

piques ressemblaient à celles du produit de l'exemple 4 (b).

On peut réduire et déprotéger le produit de l'exemple 5 (b) de la manière décrite dans l'exemple 4 (c) et 4 (d), de

façon à obtenir le dichlorhydrate sel du ( 6 R,7 R)-7-1 JZ)-2-

( 2-aminothiazole-4-yl) -2-cyclopropylméthoxyiminoacétamido 7-3-

( 1-pyridiniunmméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate.

EXEIMPLE A

Poudre sèche pour injection

Il faut introduire du ( 6 R,7 R)-7-ZZ)-2-( 2-aminothiazole-

4-yl)-2-cyclopropylméthoxyimino) acétamido 7-3-( 1 -pyridinium-

mét'yl)céph-3-ème-4-carboxylate de manière aseptique dans des

fioles en verre, le contenu de chaque récipient étant équiva-

lent à 500 mg de la matière pure anhydre Il faut purger les espaces supérieurs des fioles avec-de l'azote stérile Il faut fermer les fioles en se servant de disques ou bouchons de caoutchouc et de recouvrements métalliques, appliqués par sertissage, de façon à empocher un échange gazeux ou toute entrée de microorganismes On peut dissoudre le produit dans

de l'eau pour injection ou tout autre véhicule stérile appro-

prié peu de temps avant son administration.

On donnera ci-après des résultats d'essais pharmacolo-

giques effectuésavec les composés suivants.

Composé A

( 6 R,7 R)-7-l-(Z)-2-( 2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropyl-

méthoxyiminoacétamido 7 -3-( 1-pyridiniumméthyl)céph-3-ème-4-

carboxylate, dichlorhydrate.

Composé B

( 6 R,7 R)-7- (Z)-2-( 2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropyl-

méthoxyiminoacétamido 7 -3-( 4-carbamoyl-1-pyridiniumméthyl) céph-3-ème-4carboxylate. 1 Détermination de la concentration inhibitrice minimale (CIM) On prépare une série de dilution par deux à partir de solutions d'essais fraichement préparées du composé testé dans 1 ' agar Isosensitest avec ou sans enrichissement et on les verse dans des boites de Petri On inocule les plaques

à l'aide d'un inoculateur multipoint avec un inoculum conte-

nant approximativement 105 unités formant colonie des micro-

organismes indiqués au tableau I, dont beaucoup des micro-

organismes,isolés en clinique On détermine la plus faible

concentration qui inhibe la croissance (CIM) en microgram-

mes/ml après 18 heures d'incubation à 37 C.

l -Ucr, crg anisne Compose testé

1 -

i

1 E

-1 i J i

TABLEAU I

gid q g/Mi au reu S 85 3 13 2 Or 25 2 S e Did is 88-r O 13 O 5 S t c c a 1 S 850 125 62 E.coli Ml-l 1193 E 015 2 E.coli 2138 E 0125 2

E.coli DCO 1850 E 0, 25 2 -

E.coli DC 2 1852 E 0125 5 03 E.coli 851 E Oi 25 1 Entcloacae 19 4 Et 31 62 Ent cloacae P 99 + 1051 E 8 62 Erltclaacae P 99 1321 E 1 2 ,-leb aero Zeies SHV-1 197 CE 1 4 Kleb aero -eies KI 1082 E 8 31 Klab aerogenes M 1522 E 0)25 1 Cit diversus 2046 E 2 8 Serratia marcescens 1324 E 0)25 2 Providence sp 1497 E O 25 1 Pr.vulgaris 1805 E 1 4 Pr.morganii 1375 E 1 1 Pr.=ra'oilis 431-E 1 2 A.calccacetîc,-,s 1955 E 4 16

16 31

rs.aeruginosa 1615 E Psaeruginosa 150 E 4 16 Ps.aeru cnosa 1371 E 015 2 P. e-Ifluenae 17-M-1 17 SQE 0106 0113

0 CG O 13

H e-lf lue-izae 118 '+E 1 1 2 Protection de la souris (DE 50) On a administré à des groupes de 5 souris des microorganismes par voie intrapéritonéale dans 0,5 ml d'une suspension de levure inactivée à 1,5 % Deux doses du composé testé sont administrées par voie souscutanée 1 et 5 heures après le microorganisme, dans 0,2 ml de solution physiologique On compte le nombre de survivants jours après l'inoculation du microorganisme et l'activité du composé testé est exprimé en DE 50 La souche de E Coli

est utilisée comme souche sensible aux céphalosporines.

TABLEAU II

i DE 5 on /kg/dose Composé testé Microorganisme A B Staph aureus 853 E 2 ? 1 612 Ecoli 851 E Or 4 08 3 Stabilité aux /2 > -lactamases On a déterminé par spectrophotométrie la stabilité aux -lactamases en suivant l'absorption UV du noyau ( -lactame (normalement dans la région 260-265 nm) pour le composé testé en présence d'enzyme partiellement purifiée Les valeurs sont exprimées par comparaison avec la Céphaloridine (à qui on a attribué la valeur 1 vis à vis

de chaque enzyme).

TABLEAU III

t l Enzyflme Com:osé testé

A B

P 99 30 -30

Ki 1618 30

TEM 28, 4 > 30

PC 1:-30 -30

4 Toxicité a) On a administré le composé testé A dans une solution aqueuse de carbonate de sodium par voie sous cutanée à une dose unique de 2 g/kg à des groupes de 6 souris femelles CRH albino (pesant 16-18,5 g) On a observé les animaux

pendant 2 jours.

Le composé A ne provoque aucune mort dans le groupe des souris Le composé testé a donc une DL 50 supérieure à

2 g/kg.

b) On a administré le composé testé B dans une solution physiologique contenant de la carboxyréthylcellulose

sodique et du bicarbonate de sodium, par voie intrapéri-

tonéale à une dose unique de 500 mg/kg à des groupes de souris femelles CR 4 albino (pesant 18 à 22 g).

On a observé les animaux pendant 14 jours.

Le composé B ne provoque aucune mort dans le groupe de souris la DL 50 de ce composé est donc supérieure

à 500 mg/kg.

i co

Claims (4)

REVENDICATIONS

1 Céphalosporines à activité antibiotiques ré-

pondant à la formule générale suivante: 2 <CoH CH 2 2 Co C 2 (dans laquelle R représente un radical 3 ou 4-carbamoyle ou un atome d'hydrogène), ainsi que les sels atoxiques et les

esters métaboliquement labiles et atoxiques de ces composés.

2 ( 6 R,7 R)-7-ZLZ)-2-( 2-Aminothiazole-4-yl)-2-cyclopro-

pylméthoxyiminoacétamido 7-3 ( 1-pyridiniumméthyl) céph-3-ème-

4-carboxylate.

3 Sels atoxiques et esters métaboliquement labiles et

atoxiques du composé suivant la revendication 2.

4 Formes à fonction N protégée et à groupe carboxyle

bloqué des composés suivant la revendication 1.

5 Procédé de préparation d'un composé suivant la reven-

dication 1, caractérisé en ce que: (A) on acyle un composé de la formule H H B

H 25 N

o 4 L Cli 2 r 19 R (II).

N -CH 2 _

CO Oe (dans laquelle R possède les significations qui lui ont été attribuées dans la revendication 1, B représente >S ou > 3 S O et la ligne en traits interrompus qui établit un pont entre les positions 2,3 et 4, indique que le composé est une substance du type céph-2-ème ou céph3-ème) ou un sel ou

un dérivé N-sylilique d'un tel composé, ou un composé cor-

respondant-possédant un groupe de la formule -COOR 1 en posi-

tion 4 (o R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle) et possédant un anion E associé, avec un acide de la formule S/

S\= 2 ' (III)

C COOH

-l N\ OCH 2 R 2 (dans laquelle R 2 représente un groupe amino ou amino protégé) ou avec un sel d'un tel acide, ou avec un agent acylant qui y correspond, ou bien (B) on fait réagir un composé de la formule

4 N H H

B (IV)

C.CO NH

Il 3 H X

N T N 2

N OCH 2 O-

C 2- COOR 3

(dans laquelle R 2, B et la ligne en traiteés interrompus pos-

sèder l les significations qui leur ont été attribuées plus

haut, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical blo-

quant la fonction carboxyle et X représente le reste rempla-

çable d'un nucléophile), ou un sel d'un tel composé, sur un composé pyridinique de la formule: 3 00 \N 2 t n(V) K (dans laquelle R possède les significations qui lui ont été attribuées dans la revendication 1, puis, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque circonstance, on met en oeuvre n'importe lesquelles des réactions qui suivent, en n'importe quel ordre approprié: i) conversion d'un isomère A 2 en l'isomère A 3 souhaité, ii) réduction d'un composé dans lequel B représente S O pour former un composé dans lequel B représente ' S, iii) conversion d'un groupe carboxyle en une fonction ester métaboliquement labile et atoxique, iv) formation d'une fonction sel atoxique et v) élimination de n'importe quels groupes bloquant la fonction carboxyle et/ou protégeant la fonction N. 6 Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le composé de la formule (II) est le dichlorhydrate

de ( 6 R,7 R)-7-amino-3-( 1-pyridiniumméthyl)-céph-3-ème-4-

carboxylate 7 Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre d'ingrédient actif, au moins

un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à

3, en association avec un excipient ou véhicule pharmaceu-

itique. 8 Acide de la formule (III) telle que définie dans la revendication 5, ainsi que ses sels, esters et dérivés

r 6 actifs.